Dr Diószeghy Péter Debrecen, 2012. november 22.
Intravénás Immunglobulin • Humán plasmából előállított, steril, tisztított IgG készítmény. • Összetétel: 95% IgG, nyomokban IgM és IgA cytokinek (solubilis CD4, CD8, HLA moleculák) • Első klinikai alkalmazás – 1952 immunhiányos állapotban – 1981 ITP
Hatásmechanismus HUMORÁLIS • Az autoantitestek képződésének gátlása • Autoantitesteket neutralizáló anti-idiopathiás antitestek • CD5 pozitív B-sejtek gátlása polyreactiv autoantitestek szintézisének csökkenése • Monocyták/macrophagok Fc-receptorainak blokkolása antitest-függő cytotoxicitás befolyásolása • A complement kaszkád felépülésének gátlása • Az aktivált complement hatásának semlegesítése • Immunglobulinok catabolismusának fokozása
Hatásmechanismus
CELLULARIS • T-sejt aktivitás gátlás T-sejt receptor ellenes antitestek révén • Antigén felismerés gátlása Solubilis CD4, CD8, MHO molekulák • Suppressor T-sejt működés fokozódása • CD8 funkció helyreállítása • Cytokinek expressiójának modulálása IL-1, TNF-α produkciója csökken • Keringő pathogen cytokinek suppressiója, szintézisük down-regulációja
Mellékhatások • Gyakoriság 10 % • Infusio alatt – fejfájás – borzongás – myalgia – mellkasi dyskomfort – hypotonia, hypertonia
• Infusió után – Fáradékonyság – Láz – Hányinger – hányás
Mellékhatások
• Serum viscositas növekedés – Thromboemboliás szövődmények stroke, myocardium infarctus, thrombosis, tüdőembolia • Migrén provokáció • Asepticus meningitis (neutrophil pleocytosis) • Bőrreakciók urticaria, pruritus, petechiák, alopecia • Anaphylaxiás reakció (IgA hiányos egyének!) • Renalis tubulus necrosis Rizikócsoport: vesebetegség, diabetes, idős kor • Izületi fájdalmak
IvIg Neurológiai Betegségekben • Neuromuscularis betegségek – Guillain-Barre szindróma (GB) – Chronicus gyulladásos demyelinisatios polyneuropathia (CIDP) – Multifocalis motoros neuropathia – Paraproteinaemiás neuropathia (IgM variáns) ? – Myasthenia gravis – Eaton-Lambert syndroma – Dermatomyositis, polymyositis – Stiff person szindróma (SPS)
IvIg Neurológiai Betegségekben • Központi idegrendszeri betegségek – Acut disseminált encephalomyelitis – Sclerosis multiplex – Opsoclonus myoclonus – Rasmussen szindróma – Gyermekkori therápia resistens epilepsia? – Gyermekkori streptococcus infekcióhoz társuló autoimmun neuropsychiatriai megbetegedés (PANDAS)
Ahol még nem tisztázott • Paraneoplasiás kórképek – neuromyotonia, – cerebellaris degeneratio, – limbicus encephalitis o NMDA receptor encephalitis o AMPA (Glu1, Glu2) receptor encephalitis o GABAB receptor encephalitis o Anti-LGI1 encephalitis (ADAM22 - LGI1 - ADAM23 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex)
– sensoros neuropathia. • Neuromyelitis optica
IvIg kezelés nem javasolt DIAGNÓZIS
Tanulmány Beteg
Autismus
3
27
Adrenoleucodystrophia
1
12
Amyotrophiás lateralsclerosis
2
16
Critical illness polyneuropathia
2
19
Diabeteses mono-, polyneuropathia
5
68
Inclusios testes myositis
3
78
Ellentmondó
Therápia resistens gyermekkori epilepsia
2
71
Ellentmondó
POEMS (polyneuropathia, organomegali, endocrinopathia, M-protein, bőrelváltozás)
3
4
Kevés adat
Postpolio szindróma
2
162
Ellentmondó
Kevés adat
Paraproteinaemiás neuropathia Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS)
• Peripheriás neuropathiák 10 %-ban van paraprotein • IgM paraproteinaemiás neuropathia – MGUS neuropathiák 60 %-a – Distalis szimmetrikus demyelinisatiós polyneuropathia – IvIg biztonságos és némi rövid tartamú hatása van • IgG v. IgA paraproteinaemiás neuropathia • Proximális és distalis gyengeség, érzészavar • Kevés bizonyíték van az IvIg terápiával kapcsolatban
MGUS neuropathia
• EFNS ajánlás az IvIg kezeléssel kapcsolatban – Kezdeti terápiának tekinthető IgM MGUS-ban – Rutin alkalmazása nem javasolt, de szignifikáns károsodás és gyors rosszabbodás esetén adható, bár hatékonysága nem tekinthető bizonyítottnak. – CIDP-re emlékeztető neuropathiában a paraproteinaemia kimutatása nem indokol a paraproteinaemia nélküli CIDP-től eltérő megközelítést. • AAN ajánlás – Lehetséges, hogy az IVIg hatástalan az IgM paraproteinaemiás neuropathiában, de enyhe hatás nem zárható ki. – Nincs elegendő bizonyíték az IvIg kezelés hatékonyságának megállapításához.
Eaton-Lambert myastheniás szindróma Autoimmun betegség – Antitesek a NMJ feszültség függő Ca++ csatornáival szemben. Csökken az ACh felszabadulás. Klinikai tünetek – Izomgyengeség (proximális izmok), atrophia – Fáradékonyság Paraneoplasiás kórkép Egy placebo kontrollos vizsgálat – 10 beteg – Javulás: vitalkapacitás, végtag ereje, – Antitest titer csökkent. ANA és EFNS ajánlás
Dermatomyositis Egy vizsgálat 15 beteg, biopsiával igazolt dg., akik nem reagáltak a korábbi kezelésekre. Izomerő, Barthel Index javulás Szövettan – csökkenő infiltráció Ajánlás (EFNS) – Második vonalbeli terápia: steroiddal kombinálva, steroidra korábban nem reagáló betegeknél. – IVIG + immunosuppressiv terápia a steroid adag csökkentésére. – Monoterápiban nem javasolt – Életet fenyegető állapotban első vonalbeli terápia IVIG + immunosuppressiv kezelés.
Stiff person szindróma (SPS) – Ritka betegség. – Folyamatos motoros egység aktivitás, progressiv spasmus, rigiditás, kóros testtartás jellemzi. – Autoimmun mechanismusok: glutaminsav decarboxiláz elleni antitestek (GAD) (epiphenomen?). – Több klinikai vizsgálat eredménye pozitív. Ajánlás (EFNS) – Diazepámra és/vagy baclofenre nem javuló esetekben, ha szignifikáns a rokkantság.
Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) Definíció – Acut egyfázisú demyelinisatiós betegség. – Vírus, baktérium fertőzés, vakcináció után. Klinikum Multifokális neurológiai tünetek (ataxia, paresis, dysarthria/dysphagia). IVIG Kezelés http://www.health-pic.com – Esetismertetések, kis sorozatok: kezdeti kezelésként gyermekben és felnőttben is hatásos. – Másodvonalbeli kezelésként, steroidra nem reagáló esetekben. – Korai kombinált kezelésekkel is van kedvező tapasztalat: steroid +IVIG, Steroid+IVIG+PE . EFNS ajánlás: nagydózisú sterioid kezelésre nem reagáló esetekben javasolt, a ciklusok ismételhetők.
Chronicus focalis encephalitis (Rasmussen encephalitis) Definíció – 1958-ban leírt chronicus encephalitis. – Oka nem ismert. – GluR3 antitestek (AMPA receptor altípus). Klinikum – Befolyásolhatatlan fokális epilepsia. – Progressiv féloldali cerebralis atrophia, hemiparesis. – Cognitiv hanyatlás. Kezelés – Antiepilepticumok, – subtotalis hemispherectomia, – Iv. methylprednisolon – kb. 2 év orálisan IvIg: – átmenetileg, rövid ideig. – hosszútávú kezelésre nem ajánlott.
http://moon.ouhsc.edu
Sclerosis Multiplex (SM) Négy randomizált, kettősvak tanulmány, RRSM • Éves RR csökkenés 59%, EDSS szignifikánsan kedvező hatás (Fazekas et al. 1997) • Éves RR csökkenés 63% (Achion et al. 1998) • IvIg 0.2 v. 0.4 g/kg 4 hetente csökkenti az éves RR-t (Lewanska et al. 2002). • IvIg 2.0 g/kg 4 hetente every 4 weeks on new Gadoliniumenhancing lesions (Sorensen et al 1998) Metaanalízis (Sorensan et al 2002): Szignifikánsan csökken az éves RR és a betegség progressziója. Ajánlás: másodvonalbeli therápia. PRIVIG tanulmány (Fazekas et al. 2007): Az előző megfigyeléseket nem erősítette meg. CIS (Achiron et al. 2004): csökkenti a konverziót a biztos SM-be.
Sclerosis Multiplex
EFNS ajánlás
• Az IVIG még jelenleg is másod-, harmadvonalbeli therápiának tekinthető RRMS-ben, ha az immonmodulánsok mellékhatását a beteg nem tolerálja. • Terhességben, amikor más kezelés nem alkalmazható. • Secundaer progressiv SM-ben nem javasolt. • Acut exacerbatióban methylprednisolonhoz adva nem javítja a hatást: nem javasolt. • CIS-ben nincs elegendő adat (bár egy közlemény kedvező hatást ír).
Neuromyelitis optica (NMO) Definíció A központi idegrendszer súlyos, autoimmun (Anti-AQP4 antitest), demyelinisatióval, necrosissal járó, relapszáló betegség. Spectrum betegség.
Eugene Devic (1858-1930)
IvIg kezelés Immunosuppressiv kezelésre nem reagáló vagy súlyos relapsus esetén az IVIG rövid és hosszú távon is hatásos lehet (Neurology 2012). Az IVIG hatásos lehet a relapsusok megelőzésében és hozzájárulhat a neurológiai tünetek javulásához (Canad J Neurol Sci 2004) EFNS Nincs ezzel kapcsolatos ajánlás.
Limbicus encephalitisek (Ideggyógy Sz. 2011.) NMDA receptor encephalitis Klinikum Prodroma: vírus infekciónak megfelelő tünetek. II-fázis: acut psychosis, magatartás változás. III-fázis: terápia rezistens epilesiás rohamok, centrális hypoventilatio, vegetatív instabilitás, tudatzavar. IV fázis: orofaciális hyperkinesis V fázis: javulás v. halál Ovarium teratomával társulhat. Kezelés – Steroid, PLEX – IVIG Esetismertetések (Nat Clin Pract Neurol. 2007; The American J Psychhiatry, 2011)
Retrospektív áttekintés (Journal of Clin Apheresis, 2011): 8 beteg PLEX + IVIG jobb, mint egyedül, v fordítot sorrendben
Limbicus encephalitisek
AMPA (Glu1, Glu2 alegység) receptor encephalitis (Ann. Neurol, 2009)
Nem jellemző a dyskinesis, a vegetativ instabilitás, a hypoventilatio Tüdő, emlő, thymus tumorral társulhat. GABAB receptor encephalitis (Lancet Neurology, 2010, Neurology 2011)
Epilepsziás roham (vezető tünet), zavartság , memóriazavar. Kissejtes tüdőrákkal társulhat. Anti-LGI1 protein encephalitis (Lancet Neurology, 2010; NDT Plus, 2011, J Neurology 2011)
(ADAM23 - LGI1 - ADAM22 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) Temporalis epilepszia, myoclonus, hyponatraemia.
Diagnosztika 1. Szerológia 2. Képalkotó diagnosztika 3. Elektrofiziológia
Szerológia Antitestek kimutatása • Onconeuralis Hu, Yo, Ri, CV2, Ma2, amphiphysin • AChR, MuSK • Feszültég függő Ca++ csatorna • Peripheriás idegek komponensei (gangliosid, glycolipid, glycoprotein) • NMDA receptor • AMPA receptor • GABA B receptor • LGI1 protein • GAD (glutaminsav decarboxiláz)
Szerológia Liquor vizsgálat • Lymphocytás pleocytosis • Fehérje – sejt disszociáció • Fehérje frakciók
Limbicus encephalitis GABA B receptor encephalitis (Lancaster E. et al.: Lancet Neurology, 9:67–76. 2010)
Limbicus encephalitis Feszültségfüggő K csatorna elleni antitestek (Kayser M. et al: Am J Psychiatry, 167:1039–1050. 2010)
Limbicus encephalitis, Feszültségfüggő K csatorna elleni antitestek (Rosenfeld M, Dalmau J.: The Oncologist,15:603–617, 2010) Kezelés előtt Kezelés után
NMDA receptor encephalitis
Hansel et al. Seizure, 20:266–270 (2011)
Polyneuropathiák felosztása pathológia alapján Normális
Előrehaladott demyelinisatio „onion bulb”
Korai demyelinisatio „onion bulb”
Axon pusztulás Normális
EMG és pathológia Demyelinisato
Axon károsodás
Vezetési sebesség motoros-sensoros
Jelentősen csökkent
Normális vagy enyhén csökkent
Amplitudó Motoros-sensoros
Mérsékelten csökkent
Csökkent
Nincs v. minimális denervatio
Kifejezett denervatio
EMG Folyamat dinamikájának követése (regeneratio)
Vezetési blokk n. ulnaris csukló
könyök alatt könyök felet hónalj
Temporalis diszperzió n. peroneus
Elektrofiziológia Altípustól függően motoros > sensoros v. motoros/sensoros demyelinisatio > axon károsodás. Gyors változás - ismétlés néhány napon belül Demyelinisatio jelentősen csökkent vezetési sebesség, megnyult distalis latencia és F-hullám latencia, condukciós blokk, temporális disperzió, normális v. enyhén csökkent amplitudó. Axonális károsodás: nagy amplitudó csökkenés, normális v. enyhén csökkent vezetési sebesség.
Acutum Motoros Axonalis Neuropathia (AMAN)
Motoros axon
Acetyl-coenzym A + Cholin Cholin acetiláz ACh
Ca++
MAP EPP ← Depolarisatio ACh receptor Motor end-plate
ACh
Cholinesterase ecetsav + cholin ACh
Repetitiv ingerlés Myasthenia gravis
Amplitudó Kezdeti Decrement
Aktiválás után 1 perc után Facilitatio exhaustio
3 perc után
Mire adnak választ az egyes paraméterek? 1. inger sorozat
Decrement
max.innerv. után
posttetaniás facilitatio
1 perc után
posttetaniás exhaustio
3 perc után
posttetaniás exhaustio
• Első potenciál
működőképes motoros végkészülékek száma
• Decrement
a betegség súlyosságával arányos
• Facilitatio
receptorok állapota (várható therápiás hatás)
• Exhaustio
myastheniás gyengeség, fáradékonyság mértéke
Repetitiv ingerlés Eaton-Lambert syndroma n. ulnaris – m. digiti minimi
n. axillaris – m. deltoideus
Stalberg
SFEMG elektród
Azonos motoneuron által innervált két izomrostról regisztrált potenciál pár csúcsai közötti idő intervallumnak az egymást követő kisülések során megfigyelhető variabilitása (Jitter – transmisio variabilitása).
Ocularis myasthenia
Mi lehet a perspektíva? • Paraneoplasiás kórképek – neuromyotonia, – cerebellaris degeneratio, – limbicus encephalitis o NMDA receptor encephalitis o AMPA (Glu1, Glu2) receptor encephalitis o GABAB receptor encephalitis o Anti-LGI1 encephalitis (ADAM22 - LGI1 - ADAM23 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) – sensoros neuropathia. • Neuromyelitis optica
Mi lehet a perspektíva? • Paraneoplasiás kórképek – neuromyotonia, – cerebellaris degeneratio, – limbicus encephalitis o NMDA receptor encephalitis o AMPA (Glu1, Glu2) receptor encephalitis o GABAB receptor encephalitis o Anti-LGI1 encephalitis (ADAM22 - LGI1 - ADAM23 + VGKC + AMPA receptor = VGKC-komplex) – sensoros neuropathia. • Neuromyelitis optica A már elfogadott ritka kórképekben a finanszírozás biztosítása.
