Stollingsproblematiek bij hematologische aandoeningen

20-jan-2016

Stollingsproblematiek bij hematologische aandoeningen

1


Prof. Dr H.C.J. Eikenboom Prof. Dr F.W.G. Leebeek

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam:

H.C.J. Eikenboom

Organisatie:

LUMC



Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling

☐

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Type van verstrengeling / financieel belang

Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:

20-jan-2016


3

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam:

F.W.G. Leebeek

Organisatie:

ErasmusMC

☐

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Type van verstrengeling / financieel belang

Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:

CSL Behring, Baxter

Ontvangst van honoraria of adviseursfee:

geen

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:

geen

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):

geen

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):

consultant UniQure

Wetenschappelijke adviesraad:

geen

20-jan-2016


4

Casus trombocytose 35 jarige vrouw VG: 2015: myeloproliferatieve neoplasie: Hb 10.7 mmo/l, Ht 0.53 l/l , ery 7.03 x 10e12/l MCV 75 fl T 602 x 10e9/l, L 10.0 x 10e9/l JAK2 pos Beenmerg niet verricht Geen cardiovasculaire risicofactoren Gestart met aderlaten en ascal

5


20-jan-2016

Casus trombocytose Patiente moet ingreep ondergaan Behandeladvies gevraagd Broer bekend met VWD type 1 Anamnese: ISTH BAT 4 (normaal)

6


20-jan-2016

Casus trombocytose Conclusie: beeld past bij MPN; voorkeur Essentiele Trombocytose Von Willebrand ziekte • Erfelijk of verworven?

• Type 1 of 2 ? Operatie gepland binnen 1 week • Pre-operatief beleid • Corrigeren hemostase

(verhoogd risico op (fatale) bloedingen)

• Trombose profylaxe?

(verhoogd risico op (fatale) trombose)

Ruggeri M et al. Blood 2008 7


20-jan-2016

Oorzaken en risicofactoren voor trombose in MPN

Krehet S, et al Ann Hematol 2014 8


20-jan-2016

Oorzaken en risicofactoren voor bloeding in MPN Bloedingen 15% over periode van 2 jaar Prevalentie bloedingen lager dan trombose Hoger risico bloedingen bij : • Aspirine gebruik • Leukocytose • Extreme trombocytose • Verworven VWD • Oudere patienten

Kander E, et al Int J Hematol 2015 9


20-jan-2016

Richtlijn behandeling MPN

Nederlands Tijdschrift Hematologie 2011 10


20-jan-2016

Risico indeling en therapie

11


20-jan-2016

Trombose in laag risico ET: geen voordeel Asp

Alvarez-Larran A, et al. Blood 2010 13


20-jan-2016

Trombose in hoog risico ET:

Alvarez-Larran A, et al. BJH 2013 14


20-jan-2016

IPSET score: trombose in ET

Barbui T, et al Blood 2012; Finazzi G,et al Blood 2014 15


20-jan-2016

Nieuwe risicofactoren voor trombose bij ET

Barbui T, et al. Blood Cancer J 2015 16


20-jan-2016

Verworven von Willebrand ziekte bij ET Meestal bij trombocytenaantal >1000 x10e9/l Verbruik van VWF door binding aan trombocyten/ ADAMTS13 ? Vermindering HMW Multimeren (type 2 def) Verlaagde VWF Ristocetine / Antigeen ratio

Van Genderen P, et al Br J Hematol 1996;Rupa et al Int J hematol 2015 17


20-jan-2016

Behandel algoritme ET

Bij patienten met verlaagd VWF Voorzichtig met Aspirine!

Tefferi and Barbui T, Am J Hematol 2015 18


20-jan-2016

Casus vervolg Aspirine was al gestart (met daarna stijging trombocyten aantal) Gezien verworven VWD: stop ascal

Start hydrea 2 dd 1000 mg, reductie trombocytenaantal (nog) geen normalisatie VWF factor Operatie na toediening FVIII/VWF concentraat: goede respons, geen bloedingen LMWH profylaxe

19


20-jan-2016

20


20-jan-2016

Casus • 27 jarige man wordt opgenomen met verwarring, braken en hoofdpijn • CT-scan cerebrum toont bloeding occipitaal en rechts parietaal met compressie van de ventrikel.

Casus, aanvullende diagnostiek • Hb 5 mmol/L • Leuko 12 x 109/L •

90% blasten met Auerse staven

• Trombo 15 x 109/L • • • •

PT 23 sec APTT 39 sec Fibrinogeen 2,5 g/L D-dimeer 4800 ng/mL

• Overwegingen ? • FISH t(15;17), acute promyelocyten leukemie

22


20-jan-2016

Casus, initiële behandeling • Fresh frozen plasma

• Trombocytentransfusie, streef > 50 x 109/L • Overige maatregelen ? • Tranexaminezuur 100 mg/kg/dag als continu infuus • Tretinoine (ATRA): 45 mg/m2/dag

23


20-jan-2016

Casus, beloop • Volgende dag was er somnolentie, afasie, visusdaling ten gevolge van retinale bloedingen • Op MRI toename van de bloedingen

• Recombinant factor VIIa (Novoseven) •

90 µg/kg, 6x à 2 uur

• Start idarubicine 12 mg/m2/dag

Casus ontleend aan Nosari et al, Leukemia and Lymphoma 2012; 53:160-1 24


20-jan-2016

Acute promyelocyten leukemie - APL APL ongeveer 10% van alle AML Sinds all-trans retinoic acid (ATRA) (en arsenicumtrioxide-ATO) langdurige remissie 70-80% Echter nog steeds hoog percenatge vroeg overlijden (early death <30 dagen) • Ongeveer 5-10% in multicenter studies • Tot wel 30% in populatiestudies (dus ook inclusief patienten niet in trials)

25


20-jan-2016

Fatale bloedingen bij APL

• Oorzaak van vroeg overlijden is in 2/3 van de gevallen bloeding • Bloedingen 2/3 CZS en 1/3 pulmonaal Breccia et al, Thromb Res 2014;133:S112-116 26


20-jan-2016

Fatale trombo-embolie bij APL

• 5-10% van APL patiënten overlijdt door trombo-embolie • DVT, longembolie, myocard infarct, ischemisch CVA Breccia et al, Thromb Res 2014;133:S112-116 27


20-jan-2016

Coagulopathie bij APL

Kwaan et al, Best Pract Res Clin Haematol 2014;27:11-18 28


20-jan-2016

De promyelocyt bij APL

• Tissue factor met factor VII activeert factor X • Cancer procoagulant activeert factor X (zonder factor VII) • Anexine A2 bindt tissue plasminogeen activator en plasminogeen en stimuleert plasminevorming (60x toename) en fibrinolyse

Breen et al. Br J Haematol 2011;165:24-36

29


20-jan-2016

Rol van annexine A2 in fibrinolyse

Avvisati Blood 2012;120:4-6 30


20-jan-2016

Management coagulopathie • Start zo snel mogelijk met ATRA • Vermijd invasieve procedures • Trombocytentransfusie >30 x 109/L (profylaxe), >50 x 109/L (bloeding) • Plasma, streef fibrinogeen >1,5 g/L • Tranexaminezuur, geen evidence dat het bloedingen voorkomt, wordt wel vaak gegeven • Heparine, niet effectief ter bestrijding DIS • Fibrinogeenconcentraat • Recombinant geactiveerd factor VII (Novoseven) • Recombinant trombomoduline (TM) • • 31

Remt trombine door vorming TM-trombine complex TM-trombinecomplex met plasmine activeert TAFI, daardoor remming fibrinolyse Stollingsproblematiek bij hematologische aandoeningen

20-jan-2016

32


20-jan-2016

Casus Multipel Myeloom (2010) 61-jarige man A: moeheid, pijn heup en sternum

LO: bleek, drukpijn sternum Voorgeschiedenis: 2009 fractuur Th.12 2010: acuut myocard infarct

33


20-jan-2016

Diagnostiek Perifeer bloed: anemie

• M-proteine: IgG-Kappa 47 g/l • Milde nierinsufficientie, geen hypercalciaemia

Beenmerg • Morfologie: 40% plasma cellen • Immunologie: monoclonale plasmacellen, Kappa

• Cytogenetica: FISH +9 , verlies P53 Multiple osteolytische laesies

humerus, mandibula pathologische fractuur sternum 34


20-jan-2016

Conclusie Multipel Myeloom IgG-Kappa, SD stadium IIIB, symptomatisch met fractuur sternum, multipele osteolytische laesies. Therapieplan:

• Bortezomib / doxorubicine / dexamethason (4 x) • Hoge dosis Melfalan gevolgd door ASCT

• Tromboseprofylaxe ?

35


20-jan-2016

Incidentie van arteriele trombose in MM

Libourel E, et al. Blood 2010 36


20-jan-2016

Veneuze trombose bij MGUS en MM

MM

MGUS

population

Kristinsson S Y et al. Blood 2008;112:3582-3586 ©2008 by American Society of Hematology

37


20-jan-2016

Veneuze trombose bij MM zonder tromboprofylaxe

De Stefano V, et al. Semin Thromb Haemostas 2014 38


20-jan-2016

Etiologische factoren voor trombose in MM Patient en ziekte gerelateerde factoren

• Hoge leeftijd, CVC, immobilisatie, etc • Hoge tumor load • Inflammatoire cytokines (IL-6)

• Chromosoom 11 afwijking • Lichte keten ziekte Behandelings –gerelateerde factoren • dexamethason • Multi-agent chemotherapie • Immunomodulatoire drugs (IMIDs) • Erythropoietine gebruik 39


20-jan-2016

Stollingsafwijkingen en MM Verhoogde P-selectine spiegels

dexamethason

Hoog FVIII en VWF waarden

thalidomide

Verhoogde trombine generatie

doxorubicine

Verworven APC resistentie Verhoogd Microparticle associated-TF Hoog fibrinogeen Vertraagde fibrinolyse

40


20-jan-2016

Randomized trial in lenalidomide-treatment

Larocca A, et al. Blood 2012 41


20-jan-2016

Richtlijn trombose profylaxe (MWG/ EMWG/ IMWG)

Zweegman S, et al Ned t Hematologie 2015 42


20-jan-2016

Casus vervolg (follow up 2010) Trombose profylaxe aspirine 100 mg 1 dd (ivm AMI) ; doorgezet 4 kuren Bortezomib / doxorubicine / dexamethason

Complicaties: hartfalen , decompensatrio cordis Respons: Very Good Partial Response (VGPR) Hoge dosis Melfalan (200 mg/m2 i.v.) en ASCT Respons na einde behandeling : Very Good Partial Response

43


20-jan-2016

Casus vervolg (follow up 2014) November 2014: progressieve ziekte Multipel Myeloom

IgG Kappa 58 g/l. FISH: +9, verlies P53/17p13.1, verlies 13q14 2e lijns therapieplan : 4 kuren Bortezomib, Cyclofosfamide, Dexamethason, gevolgd door Allogene SCT Tromboprophylaxe: aspirine 100 mg doorgezet

44


20-jan-2016

Casus vervolg (follow up 2014) November 2014: Tijdens 1ste kuur : dyspnoe , longembolie CT angiografe: multiple longembolieen

45


20-jan-2016

Behandeling trombose bij maligniteit

Lee, NEJM 2003;349:146-53; Lee A, et al JAMA 2015 46


20-jan-2016

Casus vervolg (2015) Patient werd behandeld met LMWH, therapeutische dosis nadroparine 1 dd 15.200 antiXa U Mei 2015: Respons MM: VGPR (IgG Kappa <5 g/l) Doorgaan naar Allo SCT Uitstel Allo logistieke redenen 6 maanden LMWH, daarna op aspirine 100 mg Verlies respons MM, 3e lijn therapie lenalidomide , bortezomib en dexamethason

47


20-jan-2016

Trombose risico blijft verhoogd

Bagratuni, T, et al. Am J Hematol 2013 48


20-jan-2016

Casus vervolg Juli 2015: Tijdens 1ste kuur van 3e lijn behandeling recidief longembolie

49


20-jan-2016

Trombose risico bij nieuwe anti MM middelen Laag risico bij Bortezomib

<5%

aspirin (?)

Pomalidomide

2%

aspirin

Anti CD1 9

geen trombose gerapporteerd

?

Daratumumab (anti CD38)

geen trombose gerapporteerd

?

Elotuzumab

<5 %

aspirin/LMWH

Carfilzomib

4.9 %

aspirin/LMWH

50


20-jan-2016

Wat valt er te leren van deze casus Veneuze trombose is belangrijke complicatie bij patiënten met MM Prevalentie van arteriële trombose bij nieuwe MM verhoogd Trombose profylaxe geven aan alle patiënten met iMIDs Ondanks trombose profylaxe nog steeds trombose in 5-10% Trombose risico blijft verhoogd ook bij recidief

Behandeling met LMWH, continueren indien geen CR Trombose risico bij nieuwe middelen nog onvoldoende bekend

51


20-jan-2016

20-jan-2016


52

Stollingsproblematiek bij hematologische aandoeningen

Recommend Documents