Reumatológia Dr. Szabó Gábor
Rheumatoid arthritis a háziorvosi gyakorlatban Bevezetõ gondolatok Az esetek zömében a beteg panaszával elsõként háziorvosát keresi fel. Így van ez a reumatológiai kórképek, nevezetesen a rheumatoid arthritis vonatkozásában is. Nem mindegy a továbbiak szempontjából, mennyire adekvát indítást kap. Noha tudatában vagyunk a háziorvosi hálózat nagy leterheltségének, mégis egyre kevésbé tartható az a szemlélet, miszerint az elõjegyzés idõpontjára várva semmiféle feladata nincs az alapellátás orvosának. A háziorvos aktív részese kell legyen a rheumatoid arthritises beteg gondozásának, beleértve a diagnózis felállítását is.Tõle indul és minden lelettel hozzá tér vissza a beteg. Semmiképpen nem vonulhat passzivitásba, mondván, hogy ez a beteg úgyis szakellátásra szorul. Tévedhetünk akkor, ha: 1. nem RA-t véleményezünk annak és a beteget ezzel iatrogenizáljuk, vagy 2. nem ismerjük fel az induló kórképet és ezáltal késik a bázisterápia beállítása. A teljesség igénye nélkül néhány szempontra szeretném felhívni a figyelmet. • Mindenekelõtt a rendkívül gyakori kézkisízületi degeneratív elváltozások biztos ismerete fontos.
• Ebben az esetben a reggeli kézmerevség néhány perc • többnyire a dip. ízületek érintettek • rtg. degeneratív jellegû elváltozásokat mutat • reumafaktor negatív, CRP normális, We. nem gyorsult. Az arthritis psoriatica diagnózisa psoriasis vulgarishoz, v. körömpsoriasishoz, seronegativ arthritishez kötött. Megjelenésében utánozhatja a rheumatoid arthritis tüneteit is. Az arthritis urica és az infect arthritisek ritkán okoznak differenciáldiagnosztikai nehézséget. Az autoimmun betegségek okozta polyarthritis szakambulanciára való. Az RA ahány, annyiféle indulási formát produkálhat, mégis vannak szakmai irányelvek, amelyek a helyes irányba terelhetik figyelmünket. A teljesség igénye nélkül néhány szempontra szeretném felhívni a figyelmet. • Reggeli kézmerevség legalább egy óra • Szimmetrikus kézkisízületi fájdalom, duzzanat elsõsorban a mcp és pip ízületekben • Esetleg meglévõ egyéb ízületi érintettség • Szisztémás tünetek megléte, vagy hiánya
Rf. pozitivitás Gyorsult sedimentacio Emelkedett CRP érték Összehasonlító kézfelvétel: sávos porosis már korán megjelenhet, marginalis, subcondralis erosio nem feltétlenül. Rf. pozitivitás nem azonos a rheumatoid arthtitisszel. A részletes immunológiai kivizsgálás során már arra is választ tudunk adni, hogy mennyire agresszív betegséggel állunk szemben, meghatározva egyben a terápia stratégiáját is. Korábban a klinikai alapfolyamatot is befolyásoló bázisterápia megindítását biztos diagnózishoz kötöttük. Ma inkább a korai terápiát forszírozzuk, megelõzve ezzel az erosiók kialakulását. A pontos diagnózis felállítását az ACR – kritériumrendszer alapján végezzük. Már az elsõ orvoshoz fordulás alkalmával megkezdhetjük a NSAID – készítmény adását, viszont a szteroid terápiát, valamint bázisterápiát a szakorvos állítja be. A beteg pszichés vezetése, folyamatos ellenõrzése, beleértve a labor kontrollokat is kitüntetõ feladata a háziorvosnak. A rheumatoid arthritises beteg ellátása, gondozása csapatmunka, amelyben minden résztvevõ egyenlõ értékkel vesz részt.
A rheumatoid arthritis etiopatogenezise, klinikai képe, gyógykezelése Etiopatogenezis Rheumatoid arthritis az egész szervezetet érintõ megbetegedés,a klinikai kép elõterében a sokízületi gyulladás áll. Multifaktorális eredetû, autoimmun kórkép. A synovialis membránon zajló gyulladás képezi a pannusképzõdés alapját, ami károsítja az ízületi porcot és a subcondralis csontot. Dr. Szabó Gábor Dunakeszi Szakorvosi Rendelõintézet 2120 Dunakeszi, Fõ út 75–81.
A synovialis membránon zajló gyulladás generáló és fékezõ faktorait az 1. táblázat mutatja. A rheumatoid arthritist kísérõ synovitis elsõ lépésének a kemotaxis tekinthetõ, a fentiekben is látható bonyolult immunbiológiai folyamatok irányítása alatt áll. Az angiogenesis az erek újdonképzõdése a beindult gyulladásos folyamat kardinális része. Az ízületi destrukciót okozó fibrosis a synovitis lecsengése után a synovialis membránon zajlik, ezt követi a porc és a csont nagyfokú károsodása.
HIPPOCRATES VII/3 2005. május–június–július
Klinikai képe Az RA-ra többnyire lappangó kezdet jellemzõ, polyarticularis megjelenéssel. Ritkábban indulhat heves polyarthritis-szel, szisztémás tünetekkel, de megjelenhet mono v. oligoarticularis formában is (1. kép). Fõ tünetei: fájdalom, duzzanat, nyomásérzékenység, mozgáskorlátozottság az érintett ízületekben. Kifejezett hyperaemia RA-ra nem jellemzõ. Jellemzõ azonban az mcp. ízületek ulnardeviatioja, a kézháti interosseus izomzat atrophiája, gomblyuk vagy hattyúnyak deformitások 183
Reumatológia megjelenése, ökölképzés nehezítettsége, kézszorítóerõ csökkenése. (3. kép) Könyökben flexiós, a vállban abductios contractura alakulhat ki. Szimmetrikus ízületi gyulladás kezdõdõ RA-ban: A nagyízületek részérõl elsõsorban a térdízületek érintettek, a kísérõ synovitis miatt Baker – cysta alakulhat ki, esetleg annak rupturájával, mélyvénás thrombosis tüneteit leutánozva. A láb elváltozásai elsõsorban az mtp. ízületeket érintik. (2. kép) Súlyos szövõdmény lehet az atlantoaxialis ízület bántalma, kompressziós tüneteket okozva. (5. kép)
Extraarticularis tünetek A betegek közel egyharmadánál találunk rheumatoid csomót. Rossz prognosztikai jelnek tekinthetõ. Elõfordulása leggyakrabban a könyök feszítõ felszínén, a csontos alap felett. A vasculitises laesiok jelenhetnek meg a körömágy körül, vagy a lábszáron pontszerõ bevérzések, vagy fekélyek formájában. (4. kép)
Diagnózis A korai, pontos diagnózis felállítása nagy felelõséget ró a beteggel elsõ alkalommal találkozó háziorvosra. A diagnózis egyik alappillére a pontos anamnézis, beleértve a családi anamnézis felvételét is. A részletes fizikális vizsgálat kezdetben még szerény elváltozásokat konstatál, és a cél az, hogy a fenti durva destrukciók ne is alakuljanak ki a késõbbiek során sem. Segítik a korai diagnosztizálást az rtg és a laboratóriumi vizsgálatok. Rheuma faktor meghatározása fontos lépés, de az RF. pozitivitás nem egyenlõ az RA-val, viszont RA is lehet RF. pozitivitás nélkül. A gyorsult vérsejtsüllyedés, az emelkedett CRP-szint, leuco-, thrombocytosis, alacsony Se. vasszint fontos és jellemzõ eltérések. (Nem szabad azonban megfeledkezni arról, hogy a Se. Fe csökkenés belsõ vérzés, esetleg, nemszteroid terápia mellékhatásaként is elõfordulhat.) Az összehasonlító kéz és lábfelvételen lágyrészkiszélesedés, sávos porosis, valamint a betegség kardinális tünetének számító marginalis subcondralis erosio látható, szerencsére az utóbbi csak késõbb 60 –70%ban 2 éven belül alakul ki. 184
A diagnosis felállítását az ARA, ACR (Amerikai Rheumatológiai Collégium) kritériumrendszer segíti.
Differenciáldiagnózis Az elkülönítõ diagnózis szempontjából fontos: a systemás lupus erythematosus (nehezíti a dg. felállítását, ha a szisztémás tünetek még nem jelentek meg, segíthet, hogy ez a típus nonerosiv) • az arthritis psoriatica • a primaer Sjõgren-sy. • a polymyalgia rheumatica • Heberden – Bouchard arthrosis, egyéb arthrosisok • paraneoplasiás sy. 1. táblázat
• tophusos köszvény • ac.mono v. oligoarticularis kezdet esetén az infect arthritisek, valamint a spondylarthropathiák jönnek számításba. A kórlefolyás monitorozásában a labor paraméterek nagy segítséget jelentenek, részben az aktivitás megítélésében, részben a terápiánk esetlegesen megjelenõ nem kívánt mellékhatásainak felfedezésében. A klinikai aktivitási indexek jól használhatóak a gyulladt, nyomásérzékeny ízületek számának, az ízületek funkciójának, az életminõség alakulásának nyomonkövetésében. (Pl. Health Assesment Questionaire: HAQ)
Fokozza az aktivitást a korai szakban HLA-DR1, HLA-DR4 allélok Génpolimorfizmusok Mycobacteriumok E.coli Proteus EBV Retrovírusok Fokozza az aktivitást a középsõ szakban
Gátolja az aktivitást a középsõ szakban
II. típusú kollagén aggrecan TNF-α , IL-1, IL-6, IL-8, IL-15
IL-4, IL-10, IL-13
Chemokinek
interferon-γ
FGF, VEGF, TGF-β, PDGF, EGF TNF-α , IL-1, IL-8
IL-10, IL-13
Chemokinek TNF-α , IL-8, IL-15
IL-4, IL-12
Chemokinek
interferon-γ
FGF, VEGF, PDGF, TGF-β Fokozza az aktivitást a késõi szakban
Gátolja az aktivitást a késõi szakban
MMP
TIMP
Plazminogén aktivátor
Plazminogén aktivátor inhibitor
FGF, TGF-β, PDGF
interferon-α
TNF-α, IL-1, IL-4
interferon-γ
RA-aktivitását fokozó és gátló tényezõk HIPPOCRATES VII/3 2005. május–június–július
Reumatológia 2. táblázat Gyógyszer
Szokásos fenntartó adagja
Toxicitás
Sulfasalazin
2x1000 mg
bõrkiütés, gyomor-bél tünetek, vérképzõszervi elváltozások
Methotrexat
7,5-20 mg hetente
gyomor-bél tünetek, stomatitis, bõrkiütés, alopecia, ritkán csontvelõ szuppresszió és hepatotoxicitás, ritka, de súlyos tüdõelváltozás
Leflunomid
100 mg naponta 3 napig, majd 20 mg naponta
csontvelõ szuppresszió, bõrkiütés, alopecia, hepatotoxicitás
Azathioprin
50-150 mg naponta
csontvelõ szuppresszió, ritkán hepatotoxicitás, lázas influenzaszerû betegség, gyomor-bél tünetek
Cyclosporin
2-4 mg/kg naponta
csontvelõ szuppresszió, vesefunkciók romlása, hypertonia, hypertrichosis
Rheumatoid arthritis patogenezisét befolyásoló terápia leggyakrabban használt készítményei (DMARD)
Gyógykezelés A rheumatoid arthritises beteg gyógykezeléséhez fontos megnyernünk magát a beteget és a környezetét is. El kell érnünk, hogy a beteg megértse, hogy hosszan tartó, esetleg progrediáló, nem gyógyuló betegsége ellenére van segítség. A háziorvos szerepe ebben a vonatkozásban is kiemelkedõ.
Gyógyszeres terápia mellett a lokális kenõcsök, pakolások, valamint a balneo – fizioterápia teljes eszköztára alkalmazható természetesen a beteg mindenkori aktuális állapotának figyelembevételével. A betegség teljes idõtartama alatt meghatározó jelentõségû az ízületvédelem és a gyógytorna szakszerû végzése. A rheumatoid arthritises beteg részvételét több lehetõség segíti a
3. táblázat Gyógyszer
Laboratóriumi vizsgálatok
Sulfasalazin
vérkép, thrombocyta, máj-, vesefunkció 2-4 hetente 3 hónapig, majd 3 havonta
Injekciós aranysók és orális arany
vérkép, thrombocyta az elsõ 20 héten 2 hetenként, majd minden inj. idején
Methotrexat, Azathioprin, Leflunomid
vérkép (kvalitatív, kvantitatív) se albumin, máj-, vesefunkció 4-6 hetente
D-penicillamin
vérkép, thrombocyta, vizeletfehérje az elsõ 3 hónapban 2 hetente, majd 1-2 havonta
Cyclosporin A
vérkép, máj-, vesefunkció, seNa, seK, húgysav az elsõ 3 hónapban 2 hetente, majd havonta
A rheumatoid arthritis gondozása során javasolt leghatékonyabb vizsgálatok HIPPOCRATES VII/3 2005. május–június–július
gyógykezelésben: • betegklubok, önsegítõ csoportok • betegfelvilágosító programok (betegiskolák, tanfolyamok) • helyes önértékelés A rheumatoid arthritises beteg kezelésében résztvevõ team tagjai: • háziorvos • reumatológus • egyéb szakorvosi konzultánsok • gyógytornász • ápoló, szakápoló, szakasszisztens • foglalkozásterapeuta • szociális munkatárs A gyógyszeres terápia elsõ választandó készítménye az NSAID. Az NSAID-ok alkalmazása rheumatoid arthritises betegek kezelésében. Fõ hatás: a fájdalom és duzzanat csökkentése A gyógyszer kiválasztásának szempontjai: • hatásosság • biztonság • kísérõ betegségek, azok gyógykezelése • a más ok miatt alkalmazott gyógyszerek és a nem-szteroidok interakciója • esetenként az ár Ne kombináljuk a különbözõ nem – szteroidokat, legyünk tekintettel a gyógyszerinterakciókra és a készítmények felezési idejére is! Nagy fegyver a reumatológus ke185
Reumatológia 1. kép
2. kép
RA korai képe, szimmetrikus ízületi gyulladás mindkét kézen 3. kép
RA okozta elváltozások a láb ízületeiben
4. kép
5. kép
RA-s láb vasculitis okozta fekéllyel
Oldalirányi nyaki gerinc rtg felvételen, RA-s beteg atlanto – axialis subluxatioja zásuk. A gyulladás korai fázisában, amikor a klinikai tünetek még nem, vagy alig észlelhetõk, a molekuláris biológia eszközeivel olyan jelenségek detektálhatók, amelyek elõre jelzik a betegség kifejlõdését, várható prognozisát, terápiás lehetõségeit ( pl. Tumor nekrózis faktor a.: TNF a indukálta gén: TSG6/Tnfaip6) A sebészi kezelés még nem kerülhet le a terápiás palettánkról, jóllehet ez volna alapvetõ célkitûzésünk. Elsõsorban a Steinbocker IIIas és IV-es stádiumban kerül elõtérbe instabilitás, deformitás, krónikus synovitis esetén.
RA-s kéz súlyos elváltozásai zében a lokális szteroid injekció. A lokális injekció csak egy vagy néhán ízület esetén alkalmazható. Az akut gyulladás megszüntetésének leghatékonyabb eszköze, csak megfelelõ körülmények között alkalmazható. A kontinuális steroid terápia beállítását mindig nagy szakmai körültekintés elõzze meg. Alacsony adagú per os szteroid kezelés javasolt (5 – 7,5 mg prednisolon ekvivalens/nap) a bázisterápia hatásának megjelenéséig, ha a nem – szteroid taerápiával nem uralható az aktivitási folyamat. A bázisterápia indikálása és beállítása szakorvosi feladat, de a gondozás során a háziorvos szerepe ebben a vonatkozásban is kiemelkedõ. (2 – 3. táblázat)
Mi a célja a bázisterápia alkalmazásának? A bázisterápia alkalmazása rheumatoid arthritisben Célja: a progresszió leállítása, az 186
életminõség javítása. A terápia teljes idõtartama alatt fontos: • az aktivitási paraméterek • a hatékonyság • a mellékhatások, toxicitás monitorozása. A kombinált bázisterápia nemcsak megnövekedett terápiás esélylyel kecsegtet, de adott esetben a mellékhatások emelkedését is elõsegítheti. (4. táblázat) Új lehetõség napjainkban a biológiai anyagok terápiás használata. Árukban, elérhetõségükben még nem részei a mindennapi terápiánknak. Elsõsorban a gyors progressziójú formák esetén ajánlott alkalma-
HIPPOCRATES VII/3 2005. május–június–július
Reumatológia 4. táblázat
9.
Tamási L, Dézsi A., Sonkoly I. és mtsai: Immunpatológiai
Az ismert bázisterápiás készítmények hatásmódja és farmakodinamikája különbözõ. Így összeadódó vagy akár egymást erõsítõ hatások is elképzelhetõk. A kombináció lehetõvé teszi az egyes gyógyszerek kis adagban való alkalmazását. Így az összeadódó toxicitás is kisebb lehet.
4.
2.
3.
Rheumatology, 24, 1023 – 1027, 1997. 11. Guidelines for the management of rheumatoid
tegies for the therapy of rheumatoid arthritis. Brit. J. RheumatoL, 36, 265 – 267. 1997. 13. Rojkouich B., Bálint G. Korai kezelés rheumatoid anhritisben – életminõség és anyagi körülmények.
Vikingsson, A., Graziano, F.M.: Rheumatoid arthoutcome. Postgrad. Med., 94, 165 – 180, 1993.
Kórház, 4, 15 – 19, 1997. 14. Renner A.: Ujjízület pótlása endoprothesissel. Ow. Hetilap. 41, 2521 – 2527, 1982.
Harris, E.D. Jr. (ed): Rheumatoid arthritis. WB. Saunders, Philadelphia, 1997
betegek
7.
Rojkovich B., POÓT Gy., Korda J. és mtsai: Az
Orvosképzés, 71, 363-364, 1996.
20., 1998.
EULAR által rheumatoid anhritisben javasolt ízületi
Jakab I. : A polyanhritis chronica progressiva
index
pa – thogenezisének újabb szempontjai. Orv. Hetil.,
vizsgálata. Magy. Reumatol., 38, 206-212, 1997.
134, 2133 – 2138, 1993.
the future: the pyramids of rheumatoid arthritis. J.
6. Feídmann, M., Maíni, R.N. (eds): Rheumatoid atthritis. Springer Sémin. Immunopathol., Vol
10. Bensen, W.G., Bensen, W., Adachi, J.D.: Back to
Sémin, immunopathol., 20. 315-132, 1998.
ritis. Importance of early diagnosis in long-term
1.
8.
lakossági
mintában. Orv. Hetil., 128, 2101 – 2105, 1987.
Szekanecz Z. Szegedi Gy.: Citokinek rheumatoid 139, 819 – 823, 1998.
Irodalomjegyzék:
epidemiológiai
megyei
12. Hûmmel, KM., Gay, R.F., Gay, S.: Növel stra-
arthritisben: új terápiás lehetõségek. Orv. Hetil., 5.
betegségek
Hajdú – Bihar
arthritis. Arthritis Rheum., 39. 713 – 722, 1996.
Kombinált bázisterápia A gomblyuk és hattyúnyak deformitások valamint az egyéb ízületeket érintõ súlyos destrukció esetén a protetizálás életminõség-javulást eredményez.
vizsgálata
reprodukálhatóságának
mutticentrikus
15. Ródé L, Szabó Z.: A rheumatoid arthritises kézelváltozásainak
sebészi
kezelése.
16. Szabó Z.: Tapasztalataink az RA-s betegek kézelváltozásainak sebészi kezelésével. Kandidátusi disszertáció, Budapest, 1991.
Schmidt Zs., Megyeri Á.: Összefoglaló az idõskori
17. Swanson, A.B.: Flexibile Implant Resection
Szekanecz, Z., Strieter, R.M., Kunkéi, S.L., Koch,
rheumatoid arthritisrõl. Magy. Reumatol., 33,
Anhropíasty in the Hand and Extrcmities. St.
A.E.: Chemokines in rheumatoid arthritis. Springer
23 – 26, 1992.
Louis, C.V. Mosby, 1973.
A Richter Gedeon Rt. a mozgásszervi betegek ellátásának szolgálatában A Richter név világszerte ismert márkanév. A Társaság mintegy százféle gyógyszert gyár több mint 170 kiszerelési formában. Szinte valamennyi terápiás területen kínál hatékony és korszerû gyógymódot. Az elmúlt ötven évben tíz – Önök által is jól ismert – eredeti készítményt vezettek be a piacra. Bizonyára ismert az is, hogy a Richter Gedeon Rt. fordítja a legtöbbet a régióban a kutatásfejlesztésre. A Richter Gedeon Rt. kiemelt figyelmet fordít a szív- és érrendszeri, a központi idegrendszerre ható készítmények, az orális fogamzásgátlók, illetve a reumatológiai készítmények fejlesztésére és gyártására. Ez utóbbi területen egy centrálisan ható izomrelaxáns (Mydeton® ), egy hagyományos nem – szteroid (Donalgin®) és egy szelektív NSAID (Aflamin®) gyártásával, illetve forgalmazásával járul hozzá a betegek ellátásához. Mint ahogyan a Hippocrates jelen számában is olvasható, a nem – szteroid gyulladáscsökkentõ, fájdalomcsillapító gyógyszerek (NSAID) a reumatoid arthritises betegek elsõ választandó gyógyszeres terápiás lehetõségei. A szakmai ajánlások úgyszintén elsõként javasolják az NSAID-eket, melyek hosszabb távú szedésének a gastrointestinális mellékhatások megjelenése szab gátat. Tudjuk, hogy a COX enzimrendszer nem egységes: egy állandóan meglévõ COX -1-bõl és egy indukálható COX-2 enzimbõl áll. A COX-1 izoenzim olyan arachidonsav metabolitok produkálását idézi elõ, ami érinti gyomornyálkahártya védelmet, a vese vérellátását, haemostasist. A COX-2 pedig olyan arachidonsav metabolitok termelését inditja el, amelyek elsõsorban a gyulladásos folyamatok kialakulásában és az ezzel kapcsolatos HIPPOCRATES VII/3 2005. május–június–július
jelenségekben játszanak szerepet. Ez a magyarázata annak, hogy az elsõsorban COX -1 izoenzim gátló NSAID-k gyakrabban idéznek elõ gasztrointesztinális mellékhatásokat. Megállapítható minden NSAID-ra, hogy milyen arányban gátolja a COX enzim két izotípusát in vitro körülmények között, azonban az is bebizonyosodott, hogy a gyakorlatban nincs szoros, egyértelmû, lineáris kapcsolat a GI mellékhatások jelentkezése és a COX– 2 gátlás szelektivitása között. A Richter Gedeon Rt által forgalmazott Aflamin® készítményével kapcsolatban bebizonyosodott, hogy in vitro körülmények között nagyobb mértékben gátolja a COX – 2 izoenzimet, de ennél is fontosabb, hogy nem csak kísérleti körülmények között, de számos klinikai vizsgálat eredményeként is ismert a kiváló GI megbízhatósága. Rheumatoid arthritises betegeken számos kettõs vak, kontrollált vizsgálatot végeztek, ahol az aceclofenacot valamilyen más NSAID-del (diclofenac, indometacin, ketoprofen, tenoxicam) hasonlították össze. A kezelés idõtartama 3 hónaptól 6 hónapig terjedt, az eredmények értékelésénél mind a hatékonyságot (fájdalom, szorítóerõ, reggeli izületi merevség, mozgásra jelentkezõ fájdalom stb), mind a mellékhatásokat figyelemmel kísérték. Az Aflamin® hatékonyságában alapvetõen hasonló volt, illetve néhány vizsgálatban és néhány paraméterben még jobbnak is bizonyult, mint a többi NSAID. Megbízhatóság tekintetében az Aflamin® szignifikánsan kevesebb GI mellékhatást idézett elõ mindegyik vizsgálatban. Egy közelmúltban elvégzett vizsgálatban 13 különbözõ NSAID készítmény okozta felsõ GI vérzés incidenciáját hasonlították össze (aceclofenac, meloxicam, naproxen, 187
