Egészség-gazdaságtani és Technológiaelemzési Munkacsoport Közszolgálati Tanszék
A rheumatoid arthritis gyógyszeres terápiája; a nemzetközi és a hazai szakirodalom szisztematikus áttekintése
Tel: +36-1-482-5147 Fax: +36-1-482-5033
Budapest, 2001. december
hecon.uni-corvinus.hu
HunHTA, azaz
tagja
Gulácsi László, egyetemi docens, chair professzor Lepp-Gazdag Anikó, PhD hallgató
!
"#
!$ % &
!
" #
( ( )* )+,!
'
"
-. ) 20 0 ) , 3 (
1
/ 0( )/
1
( ()
Tartalom
$ % &
''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''(
$) *#
+,- $ ) $, ,./$ 0''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''1
2 32*4+# ,- ''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''5 -# $- .6 $ +# ,4 7,89 4 $) *# +,- $ ) $, ,. $ ;, 9 $ -# :4=
.6,.6 # , *. ,4 :. 4 '''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''<
'''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''>>
+# ,4 2 -# $-
$ ;,
,4 :.:4
?..6 !6:. '''''''''''''>@
$) *# +,- $ ) $, ,. ;$ A 2 47, 9 B ,47,- 47, 9 A 2 # ,4 .6+7, 2,.:.! 6- . !, $) # != $+$.6 !+4 ''''''''''''''''''''''''''''''''''''C> $) *# 44,
+,- $ ) $, ,. ?2 .:! ,''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''CD
5 ( 3 3)),$ 5
. )
1 $ (
*( )( )
) ( , 6.( ()) -3
1 $ (
0)
''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''''(D
2
$ % & 7$ 9$ :
7(
(8$0
)(( .
(8 )0(
7; 7$2 7> >
70( (< 7 )= *2 () 7. ( ( )*).> (
2> !) !>$ >/ ?7; A4B 8 12 1/B C 2 2 $ A $4 >> /C4
( !) ) ! .)0 ( .) > ))( $ ) ( >( /0( ) ?. (@. 0( (< A 8@ 8 ( 1 )0. (( 1 )0() @ ) C ) 2 ( 2 (% (( $ )0 ) A @ $0 )( 4 )( > 0 / ( C ( 4 )(
-# $- E 4. ,- E 4
# E.
F
E$
"-
E, F
-
3
$) *#
+,- $ ) $, ,./$ 0
5
) D
+
.
(
)0 ) ,
0 (
)
5 8D ))
)
5
. . (*
.
(
( 0
(
, E , EF ) )
+ , (
*,
) 0( * )0 )
( (
*
)
0(
+5 8 8HI5 G5,
5
,
) , ) (*
D ,=- )
3-
)
),
)3
) G
*
)),I
G
)
8(.
* )(
D (0 ))
) 3* )+ )= *
-
)) )
)
*
) $
E
)
8
3* = ) * 0)
)) ) ()J 5)- )
, 3 0) (
( ) ) ),
+
=- )
)
),
)) 8
)
)
= ) ) 3* )+
+
8(. )
0 ) 8(
.(
+
)*
)+
())0 ) ( )
.
, -3
8(.
)))=- )
.
)) )
3 )+
+ D
*
.
.8 . )
!! )( #)- ))
.
3
, 3*
)*) 6 $
D
'
)
#1 $
0)
0
(
= )
)(
) '
(( . #
(
3)
) $0
6D
)
' 0) (
# ( )( ,
) ( '
= )
4
0)
+,
+
)
) ,
) E KF
+
)0 '
)
1( 8.
( ) G
)
) ,
=- )
)(
0 ) ,0( 6)*60 )
() ( ) ( ( # I
)+ #C> A 'H
. ,
.
*
.
)+
" !"
8D )
)=- )
)
)
,
(
(
# 8D
D* .,
,
*
)=- )
0 ( )- )
*
,8D ( ,!>$,8
) 0
(
*(
. , 7$
F(
3* ) +
(),( *(
3
3 -58D ( ,8
) )& 0 (
,
F(
, )
( *(
7$E
7$K 'L
2 32*4+# ,3
. *)
- ) )
1 $ . ))3
* )
))*
0) ( . .MD )3))
8 (
)(
)(
6D , $
D,
8
8 (
$
*
)0() @ )*
0
))- 3 ,0( .
)3
8 (
3 .* ))
8(. )
0( 6)*(
(= )
,
6) ) *
)(
( . .
#!
"G % )
G 5 $7/
+
)
)
(
'
8 (
8 (
"
) -)
>
0
8 + #06 7$E ) D*
, .
))
, I
(
8 (
()
*())
( ) )
5
,2N ,E'
8
(
)0)
) -) # F'
7$
)
8 (
)
E F
( 8 ( 8 ( ( )
)
(
, )
(. )
)0() @ ))
LF #2O , '
8 (
(
()
.
(
)(
(
+
.
D*= )D
)= * 0
0) ( .
8 (
0
( (
8+
#GGF'
,* )
IF,
8
3 )
) )
))
8
) GJF
)0() @ )
'
8 (
'0 ( = )()) 3
8 (
( ' D*
)0() @ ))
+ $7/ #G (
$7/ #GL 8+'
0 ( = )()) 3
6 .) ) ,0( .
$7/ #IEL 8+'
8 (
'
)
)* # (
* ))) 3 #2N ,
( () # )8
))
)+
)
# * . E
* )
3* )
+
( ,
-+
JF
)
IGF,
()
+ >
) 8
G-# $-E ))+
) )
8 )
G 5? ( $7/ 0 )+ 8 ( .= ) ()
-3
))
) 0
,
0 ( = )()) 3 8D
8 (
,
)0() @ ), )*
)*)
.
=- )
8 (
)#", * J, L', !>$ )#L, * G, G',* )* ) ) $
+
(
())
)* ,
)
)0)
,
)* ,
)
))
)0() @ ) 3
5", K * L, I',
)D*
)( ( ())
8 (
))
.
-3
)
)
.)
(
)
) -)
#2N ,E
(
8 (
, 'I
)0() @ ) 8D
=- )
)
) )+
! . 8 ( ( )
()
) * EF #LF * F'
))
.(
8 ( % ""
)
3 3))
(
)0() @ )()
) )) ) ,0( . . *
)# )0() @ ) *
( *( (
.
3 --
8
(
$7/ #""" 8+',
,
( (
,
5 * )(
8 ( $
(
#F * F'
.( 0 (
0 ( *
))- 3 ,0( .
8
8 - 6) . D)
) M
#KF
8 (
( .= ) ( * 0) ( .
(
)- ) = )
*
+ ) D, 3*
= )())
0) (
) 0)
( 0
6
0(
) ( ( ) 3 3))# )0() @ ),
(()
1 $ ( 6D ( ( )D (
5
6.(
0) (
)= *$
)*
0) (
# F * KF', + -) # F * GF',
(
.0= )0 )+ ))
,
D 8
.
0) ( . )
(* ',
(' 0( 6)*6 )(
(
* +)
8 (
. ) )0() @ )*
+
- #J * .
0
'
-# $- .6 $
+# ,4 7,89 4 $) *#
% (
*
)(
1!
AC! #"JJ
D
/
$
0
, *.
$ ;, 9
) 1 $
)
,4 :.
4
)
3* ) +
',!1
>! #"JJ& & A
/
( 8 D)
)) ) *
H 7
(
)
). #"JE&
*
>' G G 7( 0 !
+,- $ ) $, ,.
#
&
$
7
.6,.6
*( )(
)(
) .
)
$
)
) 7( 0 (
8( )(
0
8(.
)
)(
)
G /
)- 5
',* G'
/
(
"
)
%
P )0 ) ,$0 )( Q P7( )( )0 .Q P$0 )( )0 ) Q, . 1 $ ( *, P/0 .Q P$0 )( )0 ) Q, % . 1 $ ( * P7( )( )0 .Q P$0 )( )0 ) Q, . 1 $ ( *, P/0 .Q P$0 )( )0 ) Q, % . 1 $ ( *
1
% Az irodalomkeresés során négy stratégiát követtünk: I J5!
. *
)(
)
0) ( . 3
)
)
.( ) * ))-
)))
!
))
* ))- 8 .
/(*
$
(. ,
()
*(),0( . ))
())) ) * .
( *( 7
.)
58D
) )
L *
3* ) + .
(
.
( 6 () ( ) ( ( ) )
)
8.
*
)
. ,8D ( ,) D
)
1 $
+
(6
)
)
1 $ (
)
+
( )( 3 -
%* .
) -)
+, .)0 ( .)
))(
)
#!>$'* . 7 (
)*
()
= )
(,0(
. )
(
) )D ) .
( (= ) ) D
(
,
8(.
I JH
( )(
#7$2',
.
)
*
),8
))
.(
(
) ( )( ) *
)*
%
)(
( . *M
) ,0( .
,
)
( )
D
( . *M
.( )
),
8 (
) .MD )3))- 3
)))- ) I7JH 8(.
.
( . *M, 3) , 3) . ( )( ) *
8(.
.) .
. (
-.
D
(
)
. . 8(
)
)
(
),
. *M
8(.
)
.
. *M
) )
0
+
(
3
. (
)
.MD )3))
)
.
)
) ,
. *) )
. )
,0( .
(
' .)
)
))
D
"""
)( )) )
)-
)
$ ? *)
)* D)
( )( *
)
""G
) *
#!
0) ( .
I-JH
) 8 ( (
)
0
(
, 3)
))
) ,D
*( )(
)
)
)
)( )
. (
(
)
3 ( ) >)) )
)
K >) ) )
RQ
)- ,0( . (
3* ) +
,
+ . ) )
)
.(
8 ( ()
8
))(
. .
.(
=
. ) K
,
)
)( (
. . ( )()
D
)
*
(( .
)( (
) 0) D !
)G,K,L, .8D )
1 . S
)) ,*
)
G J,*
) ),
8
(
* 3
RQ (
)(
)
) =
(
D , *
8
* .
,*
*(
-) )
)( ( . )
(
( )( = ) , *
5
. ,* .
! )
)
.
( )(
= )())
8D )))
+)
# *(
+ ) '
,
)) * 0 (
) /(*
. . ( )D ,0
8 + ( )()
)) + )
)+ )
.( 0(
)
.(
. 0 )+
*
+= ) )G,",
. )
)))
) G,",
9
)) @
()
) (.
!
( E ) ()
.( ()
)
1. Ábra: A Jadad pontszám értékelése Randomizáció Ismertették-e a randomizáció módszerét? Igen: 1 pont
Vakság Dupla vak módszert alkalmaztak-e? Igen: 1 pont
Megfelel volt-e a randomizáció módszere? Igen: hozzáadni 1 pontot Nem: levonni 1 pontot
Megfelel volt-e a vakság módszere? igen: hozzáadni 1 pontot Nem: levonni 1 pontot
Visszavonás és kimaradás Szerepelt-e a visszavonás és a kimaradás leírása? Igen: 1 pont
Jadad pontszám %
" 1*
*
)(
. ),3 +
3
*
0 *)
K 8(
) 8.
. )
*( )(
* )+ D ( ,8
+D
(
)( ) !
)) )
* ))-
10
)+ ,
8(. (0 )D )
( )( )
)
D
1 $ (
)) (
.
$ -# :4= ; G >) ) *
RQ . )E )- , 8(.
(
,
) ) )
)
)
.) ) R7 + *
) >) ) Q#A E'LJ
!*
RQ D
)
2. Ábra: A szakirodalmi keresés folyamatábrája Idézet elektronikus kereséséb l: CCTR: 1905 Medline: 259 Embase: 105 Összesen: 2269
Absztraktok: CCTR: 66 Medline: 71 Embase: 61 Összesen: 198 Megfelelt a kritériumnak Egyéb áttekintések ellen rzése: 9 +
Duplikációk -
Kiválasztott cikkek (kiválasztási kritérium + egyéb áttekintések – duplikációk): 64
Elfogadott 28
Elutasított 35 (19 – nem tanulmány 2 – nyelv 5 – nincs RCT 9 – nem kombinált terápia)
Az elfogadott tanulmányok száma: Összesen: 28
)( $
)
()) (
D JG
)*
( *
J"
) 1 $ ) )())
!
)))) ) 3* )+
= ) ( (= )()),
)(*
1
3 - J 03 #"KF'
) L
= D
8 +
)M +
11
.
3 - "L *( )( ()) ) )D)
-)0(
* D)
)+ )) )
) G8 )
( 8D ,
.+
.
8 )
)
)= )())
(
) ( ',
*()',E
. * 3* ) (
)
3- K
*
.
8 )
) ( )( )*
)()
))))# *
# . (( ,
)*(),* -
L
D (
,
. *M
) 1 $
) * -
*
)(
*
)()) L )
1 $ (
3
.D
+)
/
)
D
-3 3 + (
)
G
3 3)), (
)
)
8(
) 3
0) )
= )
!
))
L "
.
)
K 3 3))
* )( #
K )
3D )))
.(
0
#K"F'
)
)( GI,
L
* 3 3))*()
)
()
)
,
J
)* .
8
))+ )
(
JG * 3 3)) ( ()) )
8
+) )
(
)
(. )
)
'0
) *
,J 0
(
) *() ( ( .)
0 ( = )
+) )
) )
( ( )( = )
-3 3 + ) 3
)
.(
)
)
.( )3
(
(
0
() L) ( 0( ,
)
-) 8
#-3 3 )
#GJF'
1 $ (
)* )
. )
'
12
)* ))
)( 8 )( ( )= * M
+ ( ()
) ) ()) C 0 .
-3 3 + )
)))
8 )( D )( 8 )( D
0 )
)
)5A T ) .
0
. .
)(
3* ) +
J "KF
I)
)
, E * 3 3))
()) , * .
()() )+
.(
)
)
#EKF'
F,AA T ) . KIF,AAA T ) . "F,AU T ) . , EF
#* .
)
K
) ( 6.(
D
D
D "
L
(
I *() S
((
%
)(
) )
+ (
) )
2. Táblázat: A kombinált DMARD szerek klinikai vizsgálatainak jellemz i a RA terápiájában Kombináció
F szerz , a publikáció ideje
Az értékelés ideje (hetekben)
n betegek száma (ffi/n )
A betegség ideje (években)
A betegség súlyossága
Visszavonás %
Jadad pont (1-5)
A betegek RCT allokációja titkos
CSA + CQ vs. CQ + plac. D-pen + CQ vs. CQ + plac. vs. D-pen + plac. D-pen. + MP vs. SSA + MP vs MP + plac. SSA + HCQ vs. SSA + plac. vs. HCQ + plac. SSA+ MP vs. SSA + plac.
Borne van den, 199870 Gibson, 198716
0, 12, 24
88 (25/63)
1
Nem tisztázott
Neumann, 198521
2, 4, 8, 12, 16, 20, 24
45 (16/29)
2
Nem tisztázott
53
Faarvang, 1993
4, 8, 12, 16, 20, 24
91 (35/56)
5
Igen
Ciconelli, 1996
8, 16, 24
38 (0/38)
6.9 vs. 6.1
25% vs 6% 23% vs. 5% vs. 7.6% 26.6% vs. 46.6% vs. 86.6% 26% vs. 41% vs. 29% 25% vs. 22%
Igen
72 (35/47)
RF: 68 vs 90%
5
8, 16, 24, 36, 48
3.8 vs. 5.6 hónap 1 vs. 3 vs. 2 4 vs. 9 vs. 8 6.3
3-5
Igen
SSA + MTX + HCQ + predn. vs. SSA + AUR
Möttönen, 1999
12, 24, 36, 96
195 (74/121)
24% vs. 22%
1
Nem
SSA + MTX + HCQ vs. SSA + HCQ + plac. vs. MTX + plac.+ plac.
O’Dell, 199622
12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96
102 (31/71)
7.3 vs. 8.6 hónap
5
Igen
SSA + MTX + HCQ vs. MTX + HCQ vs. MTX + SSA SSA+ MTX + predn. vs. SSA + plac.
O’Dell, 2000 (abstract) 56
54
55
Boers, 199785
131 16, 28, 40, 56
155 (64/91)
13
RAI: 21 Vs. 20 Vs. 22 I: 71% II: 29% II: 95% III: 5% vs. II:100% RF: 70% vs. 66%
10 vs. 6 vs. 10
RF: 84% vs. 85% vs. 89%
22.5% vs. 60% vs. 66.6%
Medián: 4 vs. 4 hónap
RF: 78% vs. 72%
9% vs. 29%
Igen 5
Igen
Kombináció
F szerz , a publikáció ideje
Az értékelés ideje (hetekben)
n betegek száma (ffi/n )
SSA + MTX vs. MTX
Haagsma, 199423
4, 8, 12, 16, 20, 24
40 (8/32)
SSA + MTX vs. MTX + plac. vs. SSA + plac.
Dougados, 1999
0, 2, 4 utána minden 4. héten az 52-ig
205 (54/151)
Haagsma, 199724
2,4, utána minden 4. héten az 52-ig
105 (37/68)
Willkens, 199218
6, 12, 18, 24
209 (44/165)
Willkens, 199525
6, 12, 18, 24, 48
209 (44/165)
Willkens, 199626
6, 12, 18, 24, 48
209 (44/165)
ua.
ua.
Williams, 199227
6, 12, 18, 24, 36, 48
335 (106/229)
6.2 vs. 4.6 vs. 5.3
Lopez-Mendez, 199328
48
200
3 vs. 2 vs. 3
(0-3): 2.0 vs. 1.85 vs. 1.94 III: 9 % III: 16 III: 20
MTX + AZA vs. AZA + plac. vs. MTX + plac.
MTX + AUR vs. AUR + plac. vs. MTX + plac.
57
A betegség ideje (években) 4.7 vs. 5.3 10.6 vs. 18.4 vs. 10.8 hónap 2.6 vs. 3.0 vs. 3.1 hónap Medián: 8 vs. 8 vs. 10 ua.
14
A betegség súlyossága
RF: 77% vs. 72 % RF: 71% 62% 75% RF: 94% vs. 94% vs. 97% II: 84% vs. II: 80% vs. II: 78% ua.
Visszavonás %
Jadad pont (1-5)
A betegek RCT allokációja titkos
0
Nem
3/5
Igen
16.7% vs. 5% vs. 35%
5
Igen
26% vs. 38% vs. 75%
5
Nem tisztázott
45% vs. 64% vs. 33% 45% vs. 64% vs. 33% 37% vs. 40% vs. 34%
3-5
Nem tisztázott
3-5
Nem tisztázott
4
Nem tisztázott
nincs adat
4
Igen
9% vs. 0% 25% vs. 21.7% vs. 30.9%
Kombináció
F szerz , a publikáció ideje
Az értékelés ideje (hetekben)
n betegek száma (ffi/n )
A betegség ideje (években)
A betegség súlyossága
Visszavonás %
Jadad pont (1-5)
A betegek RCT allokációja titkos
MTX + CSA vs. MTX + plac.
Tugwell, 199529
2, 4, 8, 12, 16, 20, 24
148 (41/107)
11.2 vs. 9.4
25% vs. 16%
5
Igen
MTX + CQ vs. MTX + plc.
Ferraz, 199430
8, 16, 24
68 (11/57)
9.24 vs. 6.19
21% vs. 21%
5
Igen
MTX + IFX vs. MTX + plac. vs. IFX + plac.
Maini, 199831
4, 8, 12, 16, 26
101 (73/28)
II: 91% III 8% vs. II: 82% III: 15% II: 88% III:12% Vs. II: 79% III:21% RF: 72.2 vs. 76.0 vs. 90.8
5
Igen
MTX + cM-T412
Moreland, 199558 Trnavsky, 199332
4, 8, 12, 24, 36, 48 4, 12, 24
64 (22/42)
3/4
Igen
40 (9/31)
4
Nem tisztázott
Haar, 199333
6, 12, 18, 24
80 (24/56)
4
Igen
HCQ + MTX vs. HCQ + plac.
HCQ + DPS vs. HCQ + plac. vs. DPS + plac
15
12.6 vs. 10.6 vs. 7.6 8 vs. 10.9
Medián: 0.98 vs. 3.0 vs. 1.02
II or III II: 45% III: 55% vs. II: 50% III: 50% RF: 80% vs. 93% vs. 89%
7% vs. 57% vs. 27% Na 5% vs. 0% 56% vs. 17% vs. 17%
Kombináció
F szerz , a publikáció ideje
Az értékelés ideje (hetekben)
n betegek száma (ffi/n )
A betegség ideje (években)
A betegség súlyossága
HCQ + D-pen vs. HCQ + plac. vs. D-pen + plac.
Bunch, 1984 59
24, 48, 72, 96
56 (17/39)
6.3 vs. 5.5 vs. 6.4
ARA*: II: 41% III: 59% Vs. II: 44% III: 44% Vs. II: 57% III: 38% (1-4) 2.86 vs. 2.62 RF: 80% vs. 85% RAI: 17 vs. 12 Seropos 73% vs. 71% RF: 79% vs. 81% II: 56% III:37% vs. II:54% III:42% vs. II: 57% III:38%
Corkill, 1990 60
2, 4, 6, 8, 10, 12, 24
59 (21/38)
5.5 vs. 6.0
Van Gestel, 199534
12, 20, 44
40 (12/28)
21.5 vs. 29.5 hónap
GST + HCQ vs. GST + plac
Porter, 199335
26, 52
142
GST + HCQ vs. GST + plac.
Scott, 198920
8, 16, 24, 36, 48
101 (31/70)
Medián: 6 vs. 5 2 vs. 2
GST + CSA
Bendix, 199636
8, 16, 24
40
10.7 vs. 11.5
Leflu vs. plac vs. SSA
Smolen et al.,1999.10
2,4,6,8,12,16, 20,24
358 (96/262)
7.6 vs 5.7 vs 7.4
GST + MP vs. GST + plac.
16
Visszavonás %
Jadad pont (1-5)
A betegek RCT allokációja titkos
5
Igen
37% vs. 45%
3-5
Igen
65% vs. 45%
5
Igen
14.8% vs. 18.5%
3
Igen
48% vs. 35%
4
Nem tisztázott
15.7% vs. 5%
4
Igen
27,8% vs. 44,6% vs. 37,6%
5
Igen
59% vs. 56% vs. 38%
Kombináció
F szerz , a publikáció ideje
Leflu vs. plac vs. MTX
Strand et al. 1999.11
Laflu+MTX
Weinblatt et al. 1999.
Az értékelés ideje (hetekben)
6,12,24
n betegek száma (ffi/n ) 482 (133/349)
A betegség ideje (években) 7.0 vs 6.9 vs 6.5
30 (7/23)
13.6
* A betegség aktivitásának ARA skálája: I-II-III
17
A betegség súlyossága
Visszavonás %
Jadad pont (1-5)
46.7% vs. 68.6% vs. 42.3% 7
5
A betegek RCT allokációja titkos Igen
+# ,4 2 -# $-
( )/
)
8(. )- ,0( .
8(
$ ;,
+
,4 :.:4
3
8(
8 +
) 3
18
?..6 !6:.
D )
M D
),) D
)+
.( ) ) I
(' G $ EG Áttekintés Boers, 1991
H G Vizsgált id szak 1956 1989
-# $-
G
F
Keresési stratégia és kritériumrendszer • • • • •
MEDLINE, Index Medicus, Excerpta Medica, és Science Citation Index, ill. a kiválasztott cikkek irodalomjegyzéke Randomizált próbák és kohorsz vizsgálatok Konkurens terápia (legalább két antireumatikus szer alkalmzásával) összehasonlítása egyetlen készítménnyel Eredmény mérése: a betegség súlyossága A kezeléshez kapcsolódó toxictás ismertetése
Konklúzió
Megjegyzések
Az elérhet vizsgálatok nem szolgáltak elegend adattal arra vonatkozóan, hogy bármely kombináció preferálandó lenne az egyedüli gyógyszeres terápiávaé szemben.
A megfelel en kivitelezett, széleskör , hosszú távú, kontrollált klinikai vizsgálat hiánya. A kombinált terápia nem szolgált szükségszer en hatásosabb terápiával, de magasabb toxicitást eredményezett az egyedüli gyógyszeres terápiával szemben.
Az aktív RA pontos definíciója: 6 duzzadt ízület ill. 2 vagy 3 kritérium teljesülése a következ kb l: legalább 9 érzékeny ízület reggeli ízületi merevség (45 perc) ESR 28 mm/h
1984 1994
Nincs leírás a keresési stratégiáról, sem pedig az elfogadási kritériumokról
14 tanulmány (összesen 1547 beteg)
Felson, 1994
?– 1992. December
•
5 tanulmány (összesen 749 kezdeti beteg, melyb l 516 teljesített)
• • • •
•
19
&
Tanulmányok száma 7 tanulmány (összesen 427 beteg)
Borigini, 1995
MEDLINE, bibliográfiai keresések, 5 nemzetközi reumatológiai folyóirat kézi keresése, valamint az ACR-konferenciák absztraktjai Randomizált klinikai vizsgálatok Legalább 18 éves betegek Két, konkurens, teljes adagolású másod-vonalbeli gyógyszeres terápia Gyógyszerek és minimális adagolásuk: AUR (6 mg/nap), HCQ (200 mg/nap), CQ (250 mg/nap), i.m. gold (50 mg/hét), MTX (7.5 mg/hét), AZA (1 mg/kg/nap), SZA (2 mg/nap), D-pen (500 mg/nap) Számszer sített kezdeti és végs értékek
K
Áttekintés Verhoeven, 1998
Vizsgált id szak 1992 – 1997
Keresési stratégia és kritériumrendszer • • • •
MEDLINE és a kiemelt cikkek bibliográfiáinak vizsgálata Angol, francia, német, holland Randomizált tanulmányok összehasonlítás azonos típusú, egyedüli DMARD kontrolcsoporttal
Tanulmányok száma 20 tanulmány (10 parallel kezelésr l, 6 fokozó és 4 csökkent stratégiával); összesen 1952 beteg
Scott, 1999
1966 – 1990
• •
MEDLINE Randomizált kontrolált vizsgálatok, nemrandomizált tanulmányok paralel csoportok esetén, retrospektív áttekintések
11 tanulmány (összesen 486 beteg)
Suarez, Foster 2001
- 2001
• • • • •
Medline Embase the Cochrane Library Best Evidence RCT vizsgálatok
76 cikk (irodalomjegyz ék)
20
Konklúzió Korai RA betegek esetén, a corticosteroidokat alkalmazó csökken gyógyszeres terápia fokozottabb hatásfokot és elfogadható vagy alacsony toxicitást eredményezett. Az ízületi károsodás tartós marad, de a tüneti hatások a corticosteroidok további adagolásának függvényei. A kései stádiumban lév betegeknél, a cyclosporin növeli a szuboptimális klinikai reakciót a methotrexatra. A methotrexat, a sulphasalazine és a hydroxychloroquin hármas kombinációja klinikailag jobbnak t nik az egyes összetev knél. Az egyéb kombinációk vagy nem kerültek még tesztelésre, vagy túl kis mintán tesztelték, vagy pedig negatív kölcsönhatást mutattak. Az 1990-es bizonyítékok szerint a kombinált terápia szerény el nyt élvez. Az addigi vizsgálatok túl kicsik voltak, hogy kimutassák a tényleges értékeket, ill. az akkor használt kombinációk nem voltak megfelel ek. Az RCT-k szisztematikus áttekintése alapján, a DMARDok egy év alatt hatásosak lehetnek korai beavatkozás esetén. A legtöbb DMARD hatásosabbnak bizonyult a placebokezelésnél, de nincsenek megfelel RTC vizsgálatok az egy évnél hosszabb kezelésekr l. Több RCT vizsgálat bizonyította, hogy a DMARDok bizonyos kombinációi hatékonyabb kezelésre vezetnek.
Megjegyzés ek
%
"
B "
"
B%
"
#
Az Egészséges Nemzetért Népegészségügyi Program 2001-2010 szerint: R
0
)(
D 0( )
)0 ) 0
* )+
F
8(.
3)
(
, 0) (
(
) . )
E
6.(
. )
,I G F
8 )*
-
( ,6D
8(. (0 ) , ) 0
8 ( ()
)(
= * 8(
= * . .
* +
= )0 ) !
) 6.( , (
(
(
), *
)
.
+
+,8
3
)0 )+ ,
) (
)
) 8
)
+ )
-. . (
(
+ ) *
0
) ,
D
+
) - ))
)) (
)
* .
. ),
(
( 8(
* $
),
)
#
D5 3 ) 8
.
)
JE, JL
) )*
)3)
D
( )
)8
+= *
)
((,
Q
. .
) 8(.
+
(
) * )) (
F
)
. - ))
. *) )
)) +
M
-) 8(
)
)( )3 ) ) '
8(. 8
8
)
)*)
-3 0 )) , )
.
(
. D +D
) .
( )D ? (
* )
.
3
) )
0 = ) ( ( 8 )) )
))
E
E
'+
U D 6J" $ )
D #, E , EF
) $ )
(
) #IJ%
0
*
)(
F ,AA )=
)
8+ 3 )0 )+ 'IJ %8+,8 8
) E
&3
# ) #G%
)) ) () ) ( .0 #E
8(. 6 D F' . .
21
'0
$
*
)
)
( ) )6D
' G %8+
** 3* = ) )6 A
)=
) )( , D
.
) )0 ) ,
)
)
(
6
)) $
(
*
))*
)
)))
),
)
G,F )
$
)
),
)
(
3*+
.
)0 )
)
*
).
*
""L
)0.K ( (
) ' $ *()
3 *)
* )0 )+
.
*
) . )
0
(
$
)
) , .( ( ,
. (
*
)+
) ,. .
(
.+)
)
5
I
)
3
,
( ) '
,/
3 (
E *
) T
+= )))
,
+
. )
JK
)( = ) 2
,
(
)
( T *( )
J F
)+ A ) )
!
3 - IJJK #", KF'
) $
.
((
)
* +
JJ, JK
*
),
)(
))) ,0( .
) )) )8(
0 ) ( ()) D* +
. )
*()*
))8
8D ))(
I" IIL
)) (
0) ( . *
= D 'D
(!
3)
3)
)0 )+
)) D 3*
)
T
JJ
)
)
,(
())
)
)
6.(
)
* )( ())
.,)
)) *
( *(
#
)# 0
#
. ( (
(
)
3 3)) 0 .) J $
(
) ,
$
)
""
. .
J , JJ, JK
) KE, "F
0
AAA ( ( ) , 0(
( *()
) 3) D
(
"K
= ))),0( .
) )(
8 . 0 )+ 0
. (
0) (
D*
)+
.* .)3
)*
J " F
)
) D
E , LF
)
. -) () )
)
)))
8 (
)
3 .
)
D*
J F
0(
) , )*
( *(
*
)(
())
8- +
))(
)*)
J , JI, JG
+I0
D
0 *( ), D 0 ( 0 *( ) ) D *
22
*
) -
$
/# L5E# LD0
?
G
0 ( *(
8
$
D
(
)0(
)
)
0
%
$
,
%
"""
KL
8 )- )) #-3 3 + 8+ ))', )
# CT 1 E 1 J' ) 0
)
)
0 . )
3
= ) >? )
F
)) CT 0(
+8(
)'
)
)
#""" )'
V0
* +
,0( .
-)
23
),
() )
)(
KLG
)
)
-)
-)8 * )
)0 ) #1 E 1 J'V ( ) -)
G0
8+ *
) +8(
)
(
0
' ))
)* . = + ) ))D
)
3 3))
) ,
)G0
.,
+
)
K""I 8+ *()# *
88
!
)* . = + )
), 3*+
)
, *
#3
)
+
"
8+, =
'
)) " *
.MD )3))
$ #1 E 1 J' .
)
) 0 ( *( (
? *)
)
G
3*+
D
.)
* +
3 ( ) >)) ) ) )
"
)) $
G 0 0
)) $ #
)
. 3-
( KLG
1' G
H
G
Rheumatoid Arthritis
19-24
B$ /# L5E# LD0CLLL'
Összesen betegek 61 száma (&) (#) Összesen esetek 50 száma (@) (##)
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75-x
Összesen
187
625
1688
1949
2165
1261
7993
2 144
3 490
16 1195
33 1318
106 1304
118 529
278 5089
Forrás: Gyógyinfok (&) azon betegek száma akik kórházba kerültek és a RA akár ápolási f diagnózisként, akár kísér betegségként akár szöv dményként meg volt említve (betegek száma, nem pedig esetek száma) (@) azon esetek száma ahol az ápolási f diagnózisban szerepelt a RA betegségek ((M05-M06) (#) Az 1-18 évesek közül RA (M05-M06) f diagnózis miatt 57 beteg került kórházi gyógykezelésre, halálozás nem történt. (##)Az 1-18 évesek közül RA betegségek (M05-M06) f diagnózis miatt 59 esetben került sor kórházi gyógykezelésre
G / (
)
)
)) * )
))
8
D )3 ) )
))D,
)
#1 E 1 J'8+
A))
CT #1 E 1 J'8+ 3
(
-
.( ' 8 )+
* )(
) )) , ( #
=( +)
=(
3) * ()
.(
))
) 8 *)
. ) )3 *()
0( .
3
-0 ))) """
) D ,0( .
)
#1 E -) )
8 *)
)
. . 8(
)
8 )- ))
,0( . 0
$
.)
. . 8( (
.
0
)3
* (.
)
8 .
$
'
++
))
JE " J 4)
3) 0
(
& ,
!
1*
) )
)
) .
8(
0
-) ( ! 0
(
CLLL
) ( )
* & ) (
( (
EE JG *
H
) 1 J'
0 )+,0( .
8+#
$ G
D
D 8 ))
3)
) ,
8D ))( )* 3)
( 8.
# 8(.
, . 'D)))
. 0
24
&D
3) )6
) 8 )) +
&
(
)0 ) ( ())0
,
0 . ,* . . .
,0( . )
(
*
.
)
(.
(
&
)+
( )0 )D
. *
)
) - ) 3)
0) ( .
)) ,
= )
) 0( .
*
*
3)
) )!
)
)( = ) ) . + 6. D
D - &
(
)(*
))
0) (0) !
)* *
D ( , *
. -
,
0) ( . (* )= *
)
0 .
3)
0) ( .
, 0) ( .
.0 ) .
-,
*
-. 8
3) 0) ( .
!
0) ( .
3)
8
=(
0 . ) . .
0) ( .
)( )
(
* .
(
8 ) 5' G (
H)
" $ EG
0
)
, 0(
/# L5E# LD0
CT #1 E 1 J'
BCLLL
8+
)
Esetek száma Aktív kórházi napok száma Súlyszám
Súlyszám és Ft. / f diagnózis eset
5089
0,813784
63528
6253,501
)
Aktív kórházi napok száma / f diagnózis eset 12,4834
65916,52Ft Forrás: Gyógyinfok E /
)
D
( 0 ) ,0( .
8 )))T!2 3) ,
)
8(.
(.
$
)
0( )
) 0 ) *())3
D ) )IIE
4( )*() $ G
H
?
D )
)
$ E G
# )
CLLL )
'!
)
? *)
)
( )(
/# L5E# LD0
3 ( ) >)) ) 0
G
K IIL 3)
G $ 0
)(
25
-) ( $
#1 E 1 J'
-
.)
( ) -3 = )*
)
)
) )D .=* , 0
(
$ -3 3 +
)
) 3) D
( )(
,
)
,
* )
0
D
( ()
( (0 )D 5 (
8( 0 ))
3)
)
-.
)
- A ) )(
0( )
3)
, M
* D
3* ) +
)0 (
)*
( )
* . 3
)
) 3) (
. .
3)
)D
0( (
* )( (
3)0 )+ 9)
3)
"
K
&
) 0
'
+
)
*
.(
(
8
* )8 0 )
-+
.(
)
-3 3 + 3)
C . )
, ""
.+
, $ )D
) 3)
0 . ) #LF'
8( )() D
D
)))
E, EF ))))
!.
*
)
) )
, . I
!. + ,
2 0
1
+
&
. + KEF
3)
)0( ( (
'
.( 3)
#
)
9>
)*
'
0 ) ( ( ( ) 3)
)
) 3)
)*
* ))
-.
$
) 3)
)
)
*#
(
+) )
)
E
) +
)) ( K F
3)0 )+
EF ) )
3) )
, )0() @ ),( !
'
)8 . ) )D
+
KE
. .
"
),
3 3)) ( (
)
.J 0
,
3)
)3
26
( )()) 5
()) . .
,0( . . )
(
( ,0. (@. 0( (< , 0 (
,
)
) . E *
D ( '
. .
8( )(),
)( ( 0 )KG
)
1 $ ( 3)
( ),0 )0 ) . ()*
3)
9>
.
8D ))
KJ
)
I
0
*
)D
D L"
EJ $
$ 0(
,J
) 3)
. .
)'
)) ) ,0( .
3 *) . .
(
)))
)
J
9> )
))
*
), $
88
3 = )))
KI
- . 3)
)) $
)*
J G, E
0( )
3)
)0
*)
)J F )D
" ,
),
&
,
8. )
+
. .
)
3)
)8 .
*
,0
8 * )0 )+
0) ! . )
)
) )* 3)
(
)
0) ( .
3)
.
.
, 3* )
(
= *-
( )(
)
(
.
( 3 (
. )
(
0
)
)
3* ) #8
.
0(
' .
$
0) ( .
0) ( D
.
= )D
0) ( . '& # )( = )
*
D
)+
(
= )
.0
),
8 D ) - ,0( . $ )),
.
,
3)
0 (
1
0
)
(
)
0 ),
.
)
= ) . .
)D
, = )
27
,
3)
-), "
0) ( .
3)
. . .
)), &
3)
.0 (
0) )
) )
,
)
( 3)
.( K" L
.
)(
8D )) . ))
. *)
+
))
. * ( ) )3 0
.
3* )
)
) =M
0) (
KL
), 0( .
.*
E
.( )3
8D ))
)= *
3)
) =.
. D
)
( ) . + D) 0 )8( )(
* +
)
0 )+
)
), $
$
-)
(,0
1*
)
0) ( .
) (
!.
( )
(.
. ) *
(
8+
0 )+* )
(
0) ( .
3) )
)
0 )+* ) ,0( .
8D 0 )+
)
. ,
. .
3) (
. (. )= 6 3* )
. )
)
))
* )D -
)0 -.
* 8( )
0 (
3* )
D
0 ( = ) )
-. ) )
),
D - ,=.
-3 3 + -.
5 3)
)KK,KL
E
3)
3 = )) (
& !. 0) (
U -, .
. )3
I G
* *
) = )E *
)-
0) ( *
%* .)(
3)
0) ! . . .
) +(
= ) = ) + * )0(
))
&
& ,
0 ) ( .L
6) 0 .
)
"
.
D
. )+
* > D( ))
)(
-) * ) 3)
= ) ( 0( * )0 ) 3)
,
)
) ((
0) ( *
M,
0 ) ( . 6, ,0( .
, 3 )
8( 3)
( 6D
$
0( 6)*6 (
6D
0) ( .
)- )
. %* . (
)
)
* )
0( 0( 6 )*6 ()
)(
KG
*Griffiths et al. Vizsgálatai szerint a kezdeti DMARD terápiák ideje átlagosan 10 hónap.
28
.( )) * * . ! -
)), $
-) 1 $ (
*( )(
5. Táblázat Tanulmámy Auls et al. 199674
Ország Kanada
Borg et al. 199074
Svédorszá Költségelemzés g
Módszertan Költséghatékonyság
Komparátorok Cyclosporin, penicillamin, azathioprin, placebo
Kavanaugh et al. USA 199674
Költségelemzés
Prashker et al. 199574
USA
Költségelemzés
Thompson et al. USA 199874
Költség-haszon
Verhoeven et al. Hollandia Költség-haszon 199874
Yazdani et al. 200183
USA
Költség-haszon
Boers, Verhoeven, 199785
Költséghatékonyság
Choi et al 200084
Költséghatékonyság
)
29
5
Legf bb eredmények A cyclosporin költségérzékenyebbé teszi a betegeket. Nem tisztázott a költséghatékonysága. Gold, chloroquin, A chloroquinnal való penicillamin kezelés bizonyult a legolcsóbbnak. Methotrexat, inj. gold A methotreaxattal való kezelés kevésbé költséges. Or. és inj. Gold, Az or. Gold a hydroxychloquine, legolcsóbb, az inj. Gold penicillamin, a legdrágább. methotrexat, azathioprin Auranofin, placebo Költség-hatékonysága nem bizonyított, de növeli a hasznosságot. Kombinált terápia A kombinált terápia (prednisolon, kevésbé költséges és methotrexat, hatékonyabb. sulphasalazin vs. sulphasalazin egyedül) Leflunomid vs. A leflunomid terápia etanercept költsége szignifikánsan alacsonyabb, de ez alapvet en a gyógyszerek áraiból következik. Prednisolon, A kombinált terápia methotrexat, költség-hatékonynak sulphasalazin vs. bizonyult, a nagyobb sulphasalazin hatékonyság és az alacsonyabb, vagy közel azonos költségek miatt. (indirekt költségeket nem mértek) Cyclosporin vs A cyclosporin kevésbé hydroxychloroquine, volt költség-hatékony a sulphasalazin, hármasterápiához methotrexat képest (drágább és kevésbé hatásos)
2F U
=M
+ 3*
() , *
8(.) , ( 6 D
# 0 . '0= *D 8 .
)D
8 (
) )(
)( ) 8
(
( () ,
D' G
)3
8.
D
. )(*
)
,0( 6 )* *( )(
) / .,0( .
.
,
8 ( 0
0( . 3)
3)
*
*
)(
) 1 $
0) ( .
()
) D
3* ) +
8+
*
E *
* ) 20 3) +) )
. * *( )( H
8) ) D( D
1*
*+ ()
.
, . 0 (
)
. ) .E
8+
)
), ( )
)( ) 3 3D K %%
G
/>LLLFK0
Jelenlegi gyakorlat A DMARD költség B Egyéb RA-hoz köthet kezelés C Toxicitás+nyomonkövetés D Hospitalizáció E Ambuláns látogatás F Indirekt költségek Összes gyógyszerköltség (A,B) Összes direkt költség (A,B,C,D,E) Teljes költség
358 827 184 439 1 828 147 1 860 447 390 788 8 169 475
Leflunomiddal Különbség Különbség (abszolút) % 188,7 1 035 977 677 150 184 439 0 0,0 1,7 1 859 744 31 598 -12,4 1 629 201 -231 246 385 553 -5 235 -1,3 -15,5 6 905 090 -1 264 385
543 266 4 622 648
1 220 416 5 094 914
677 150 472 267
124,6 10,2
12 792 123
12 000 004
792 119
-6,2
30
<' G
H
E
Teljes ktg, 1000 f ACR20 Teljes ACR 20 response years Ktg/ACR20/f ACR20 + progresszió kontrol Teljes ACR20 response years Ktg/ACR20/f Hasznosság Teljes QALY 1000 f re Ktg/QALY/f
K %% Jelenlegi gyakorlat 12 792 123
B
G
/>LLLFK0
Leflunomiddal Különbség (abszolút) 12 000 004 -792 119
Különbség % -6,2
390,96 320 720
480,95 24 950
90,00 -7 769
23,0 -23,7
142,75 89 615
467,43 25 672
324,69 -63 943
227,5 -71,4
547,27 23 374
572,13 20 974
24,86 -2 400
4,5 -10,3
31
'3
H %
BM
G
Duzzadt ízületek száma -2.00 (-5.96, 1.96)
Fájdalom**
-# $-
"G
/N5OE
F
"
%
$ G Eredmény Hatóanyag Penicillamin (<500 mg/d) Penicillamin (500 - 1000mg/d) Penicillamin (>1000 mg/d) Sulphasalazin Methotrexat Cyclosporin Cyclophosphamid
Fájdalmas ízületek száma -6.00 (-11.36, 0.64) -6.61 (-11.37, 1.85) -8.90 (-16.63, 1.16) -2.448 (-4.15, 0.74) -17.85 (-23.97, 11.73) -8.20 (-12.64, 3.76) -9.62 (-17.72, 1.53)
-5.00 (-9.11, -0.89) . -2.379 (-3.73, -1.03) -7.31 (-10.44, 4.18) -3.19 (-4.29, -2.10) -6.88 (-12.04, 1.71)
-11.00 (-23.19, 1.19) -0.63 (-1.00, 0.26) -0.61 (-0.91, 0.31) -8.71 (-14.80, 2.62) -3.00 (-4.07, 1.93) -1.45 (-2.32, 0.57)
Az orvos globális értkelése -0.42 (-0.72, 0.12) -0.77 (-0.98, 0.56) -1.07 (-1.36, 0.78) -0.16 (-0.38, 0.01) -1.05 (-1.31, 0.80) 0.34 (-0.02, 0.69)
.
.
32
A beteg globális értékelése -0.36 (-0.65, 0.07) -0.56 (-0.86, 0.26) 0.00 (0.00, 0.00) -0.23 (-0.46, 0.00) -0.91 (-1.20, 0.63) 0.08 (-0.25, 0.41) .
Funkcionális értkelés*
ESR
.
-8.00 (-22.01, 6.01)
.
-10.65 (-20.89, -0.41)
13.90 (-37.03, 9.23) 0.00 (0.00, 0.00) -0.48 (-0.58, 0.38) . .
-14.39 (-23.21, -5.58) -17.58 (-21.93, 13.23) -8.95 (-18.17, 0.27) . -11.61 (-25.72, 2.51)
0B
Eredmény Hatóanyag Azathioprin Antimalaria sz. Injectabilis gold Leflunomid
Fájdalmas ízületek száma -3.08 (-5.24, 0.93) -2.57 (-3.78, 1.36) .
Duzzadt ízületek száma -18.00 (-24.76, 11.24) -3.71 (-4.86, -2.57) -4.58 (-6.50, -2.65)
-9,7 (-17.5, -7.2 -1.9) (-13.8, -0.6) *Funkcionális értkelés = Steinbrocker **Fájdalom = VAS, mm
Fájdalom** -25.09 (-42.11, 8.07) -0.45 (-0.72, 0.18) . -27.3 (-57.3, 2.4)
Az orvos véleménye . -0.39 (-0.57, 0.21) -0.34 (-0.48, 0.20) -1.1 (-2.1, 0.1)
33
A beteg véleménye
Funkcionális érétkelés*
.
-0.24 (-0.79, 0.31)
-12.94 (-33.94, 8.05)
-0.06 (-0.29, 0.17)
-6.38 (-8.51, -4.24)
.
-13.16 (-18.14, -8.18)
-0.34 (-0.53, 0.15) -0.48 (-0.77, 0.19) -1.1 (-2.2, 0.0)
.
ESR
.
'3
H -# $-
Hatóanyag neve
Mellékhatások
Hydroxychloroquin
Szemfenék károsodása
Sulphasalazine
Erythema Csontvel depresszió Gyomorbántalmak, hasi fájdalom
Gold (Auranofin)
Methotrexate
Azathioprine
Cyclosporine
Erythema Stomatitis Csontevl depresszió Thrombocytopenia Proteinuria Diarrhea Gyomorbántalmak, hasi fájdalom Erythema Stomatitis Hajhullás Csontevl depresszió Májkárosodás Pneumonitis Leukopenia Hepatotoxicity Influenzaszer tünetek Vérszegénység Nausea Thrombocytopenia Pancytopenia Hajhullás Vese toxicitás Vérszegénység Thrombocytopenia Magasvérnyomás
34
%
Hivatkozás
1-5 1-5 33
37
18-26 60-80 <1 1-3 <1 >10
38
2.5 1-2 6-10 <1 <5 <1 3-5 2.5-4.5 3-10 8 0-1.5 9.6-15.2 0-2.0 0-0.5 1.5-2.0 25-80 <2 <2 11
37 38
39 40-42 39 43 44 45 46 46,47 47 45 48 45 49 38 49 49 49 49 49 49 38 38 38 38
'3 Hatóanyag neve Leflunomid
Etanercept D-penicillamin
Cyclophosphamid
Infliximab
/F
0H -# $Mellékhatások
%
Májfunkció romlás Gyomorbántalmak, hasi fájdalom Teratogén hatás Erythema Hajhullás Elméleti fert zésveszély Helyi elváltozások (injekció) Fels léguti tünetek Erythema Stomatitis Ízérzékelés- és szaglás zavar Proteinuria Csontvel depresszió Autoimmunjellg tüneteggyüttes Thrombocytopenia Csontvel depresszió Csontvel rendellenességek Fert zés Hajhullás Hepatotoxicity Anaphylaxia Fert zés
35
Hivatkozás
6 15
38
8 1-7
38
38
38
37 Up to 45 Up to 50 >10 >10 <1 <1 <1 5
38
40-60
38
38 38 50 50 50 50 50 51
,
))47,! W( )0.>1, ( 0 )
8( )0
W I >.
)
(
G
Y
)0 ) $0
"LKX I5 IE IG
))47 )
)!1,
)0 ) $
0
)
Z
*
"LK *
(8 )0 )
)
/0
(8$
)0 9 5
) 8(
)( ""GX II5 KIE KI"
0 ) $, W. !,$( > /0 C( )0
( )(
""LX G 5 KKL KL
7$ )
S$0
)
! ) ) (8
9>, )0 ) $0
2,
7 E
7 ,
(
)0 C( 8(
$0
8 )( (8$
$7,? (
, ) /0
)
(8$ 5)0 0
)( 0. ()0
$0
"" XL5 KJ KLI
!,?
7,! )
Y /0 W(
.
( 1, (()
) .
( ) ).
.
8+
(8)0
( W )0 $
)0 ) $0
"LKX I5 E KE J
1 ) T, "LEX" 5L
L
. . '
4 (
/,
1
)#
3 .*
8),
( SS, (
8 )( (8 "
) ) W )0 $
1S
(*
S>, 0
' [U #
7(
)0 ) $0
(8 $0
)(( .
.
""EX IL5 K KKIE
, ) > 8).
)0 ) $0
S$,> ())
$(
1, )
) $
(8 ) ) W )0 )* $
5
X5 EE EEL
(* U, ( D :,$(
> (
)0
L I
K ? ( )0
(8
88 )*
(8 8 (
) )
)
""EX IL5E"E J I
) !88
.
)* $ 5
8).(8 8 (
(
,
)
(
,
)
W )0
(
)
)
"""X IEI5E" JJ >)
U,7(0 ((
>)
)0() @ )
U,/ W (
8 ( G 1(0
*
)
1
"""XE"5EG
)
) * )( 88
W )0
EE 0 )0
*
(
) <
).(8 85
)0() @ ) (
(
) 8( ) ) W )0
"""X G 5LK LKL
47,
,S( .
)(
(8 8 ( !1, )
)0() @ ) 8( )0 ) ) ,20
)(8 )* $ W )0 8 (
7, ) 4
)0 ) $0
. 2,
/
0A )
2, ( ( )(
)* $ I!
>,> 0881, )
) ()
( < )
( )(8$
).(8 . \
( (8 )0 $0
( ) (8
88
)(( . (
.
8). (8
X I"5 JEE JJE )
) ""LX IE 5 J "J I
88 ) ) ) (8
E >0
,70
A,? . $ )
) ) (8) ) J
( /,! 0( (<
) 88 )
. 2,
) )
(
( )(
)(
)
)(
)0( ((
S1
,7
)(8 0
(8
).
( ) W )0
""EXKI5 G LG
,
2
)0 )
<
.
(
7(
)* ) .
S$0
"LKXJ5K"
LG KS
,1((
,7
(
)
)0 <
.\7( )( 7 L Y
/
)( (8 ()0
( ) (8
(
)
5A
""JXK5
$,9 (W ) 1,>)
(
).(8
)
)0 ) )
7(
( (8
)(8 0
)(
)0(
)0 ) 5
,
)0() @ ),
( )(
)0
)
]$
"" X IE5 LG" LEJ 0
"
,
. >,
.) > ()) , 0
)
W
S
/0
*W
0A )
2,/
)(
! )
)0 ) 5
() 1
). (8
. )
(
""JXEJ5 JJ JJJ
7(
(
(8<
)( )0
)* ,
(
. W )0 (
,
0. (@. 0( (<
( ( )(
) .
S $0
"L"XL5 L II C
U,?(
0
)(
T^
$, @( S ) 7(
)0 )
S,?
$0
7,!
8
)( )0
.W )0
)0.
((
"LEX GG5 KGKKE
( C )
/
)
0. (@. 0( (<
)(8 0
)(
)0 ) W )0
(
)( (8
)0
,(
)0() @ ) ( , )(
C!S1
0
*
""JX IIG5 LK " I?
7,U
$
7,
$((D
)0() @ ) ( 5 0
)0
G ?
7,U
(
. $
)0() @ ) * ( )( E Y
)0 (
( )(
J Y
$,
(
2 ))
(
>)
?, Y
,1
S$0
7 , ((
S, $
)(8 0
Y ,$
S,Y
)(
)(8 0
( )(
) ))(
0
)0 ) 5
""KX IJ5 L
(
,
)0(
,
LL ( (8 )(
)0 ) 5 8( ).
) ]$ ""EX IL5K"" L J
)(8 0
)(
S$0
)0 )
)0(
""JXI5 JG JL
( (8 )(
) )
)( (8
)0 ) )
7(
)0 ) )
7(
$ 7(
)
S )
)0 )
Y ()
)( ) )
( )(
)(
. 0
)( (8)0 )W( 7(
)( (8 ()0
)
)
) W )0
)0() @ )5 GL W KY
, (
S,>)
)0() @ ), 0)W
EE
U
)0() @ )
0
""GX II5 G"
,E W
$,>0
)( (8 )
S(
)0
,(
7(
(
S$0
2,
)
(8 ,
)0 ) 5
)0() @ ),
)0
)
]$
( )(
"" X IE5E" J" L
(
1
, (
(
0
)(
)0 )
S, ) )
37
( (
$
)0 ((
(
0
)* . )
)(8 ) )
(8)0 0 (
)
(
(
2,2
*
/,Z(
0
I 4
)(
) 7(
)0 ) C!S1
1,2 0 ( ?1,
0( (< $0
0
$,
*
4, 8 )(
)0() @ )
0
)(
* .
II ?
,
)( )0
)
)0() @ )
. W )0
(
IG U
)
)0 )
)0() @ )
( ( )(
)0
.
)
)
>
S
)(
)0 )
( ( )(
)
,7
?,
IE 2( )
. S$0
IJ
S$0 ?
)(
1
(
( (
@?
0 ,Y >
(
> )0 ? 0
>
"KGXK5 "JG "JL
$
2
GG ( )(
? ,!,$
0 ,2 XY 7(
"J
U
$
2T
(
)( (
(
.
0
()
)(
)0 )
(
(
)( )
8)(8 (
)
S$0
( )0
""JX IE5 G
)(( . ""IX G)0! 5 20
.
0
)(
G"
0 ,Y
>
> )
.
)@) (( (8 0
@
8
W )0 ( )0
( )0 .,>,
(8 ( ( 0 . $0
>
>
7(
(8$0
)(( .
)0
)(
.
)(( . G)0 " $
) )
"LEXG5IL GJ
)
20
) .
)0 0
4( ). *
)0 ) $0
.,Y ,?
)0
(
""IX 20
$0
""IX E 5"
""IX 5 I L
)
.( (
/ @) (( (8$0
@A
2
,
W )0
. W )0
)* ) .(80. (@. 0( (<
)0 )
) ) W )0
( ( )(
.$ > 8
*
)(
)( )0
(W (
)0 ) 5 (
>
.
""EX IG5 IGKIE
) S 7(
D
( (
)( )0
)0 ) : )8 $0
2 ))
W
""IX 5 JGE "
@
(
0
8 ( (8
W )0 (W (
(* : 7( (
) ) ))
)( (80. (@. 0( (< )0
)(
7,U
)* (
EJI
2
(
)( ,
$,?
0
0
)
)(. (
(* 1 ,
(
.(8
]$ ""LX G 5EE
)0() @ )
,
) 88
(( (
)) (* S,
( ,(
GI
.W )0 . ( (
7(
/0
0
,>(* D 1,9
G
! ) )
S)
(
IL 1
)( )0
)0 ) 5
0. (@. 0( (<
G
(8 ,(
""EX III5IL G
< <
)(
)) ( I /
G
)0() @ ),
)( ""GXI5I IJ
I 1
I"
(8
)( (8)0 )W( ]$ ""IX IJ5IJG IJ"
" / W
IK
)
.
0
)(
7
(
C( )0
,7 U(
)0
.
)0 ) ]
"KEX5 I KI L
/ @) (( (8$0
)(( . E)0
)(
. "K#70 GL' ?( 7( )0 )
38
)) ( 7 )0 ) ] $0
8( )
""JX I"5 K I KI
GE Y
))1 1 )0() @ ), )@) (( (8 0
$
.>,>
GJ
)(( . G)0
""IX
.Y C,?
! S,
7
,S
,2 $0
)(( . ( ( X/
1 ( A)
)(
2
0
)
)(( . E)0
)(
"G #L II' GK Y
))1 /(@ ).(8 (W (
GL
.,Y ,? 20
,!,$
0 ,2 XY
G" > 0 ,4
.,>, >
)*
E
S88 A 2
E
7 0S
>
$
S$0
,7 U(
7(
S,> ) 2,
)
)0() @ )
"LEX 5 IE I"
/ @) (( (8$0
. "K#70 G"'
Y
7 /(@
)0 ) ] $0
88 ) (8
)
)@) (( (8 0 S> (
)0(
$ 5
)(
()
"L"X I5 LIK LGI )(( .G)0
)0
.8( $
""I C W!
S(81
""GX II 5IJL
IKE E
U
(
0
)(
, ! ! 1 ,$ 1
)0 ) 5
(
) ) ) ) W )0 (W ( EI 4 *
,!
(
)(
(
0
W, ) (
)
0( (<
7
)(
)
7(
)( )0
(8)0
S$0
)(
)( (8 (W (
.( (
) )(
)( ""LX E5G"I L
?. (@. 0( (<
)0 ) 5
.
(
0
(
(
)
$0
""IX
E 5 K KE EG 7 (
$1 ,4
( )(
)
) )
(8
0
)(8 0
EE 13))3
(
)(
EK
W )0
(
! (8
S (8$0
2 ) 7(
)(
7$ ( 8
C(*
)
,(
E W
(
EL 1(
(
)
7(
)0.
)7 G
)0() @ )
)( )0
(
.W )0
)0
)0
.
#?' > 8
#>'*
1?
) .
) )
))
(
(8
0 $ , .
)
)
)0 )
5 EL
(
) )
W )0
) ) *
,
0 ( ( ) )
ELL
Y1 (
"LGX K5 JK KJ
39
)0 ) 5
)0() @ ) (
)(
""EXIL *(
)(
0 ( ( )(
0. (@. 0( (< )0 ) ] 0
.0
,
( )
. E
) ( ., 1 /G ,
)0 ) ] $0
)0 )
(
EG
)( )0
"""XEL5
0 /0Y , TV 88. S , /( )(
((
(
) """XIEI5 EJL EK ) (8
)
$0
Y ,2 )),2Y , )
(( (
(
G, """ )
)0
)
""JXIE5 E
( (8 (
)0 ) #$ '5
( 1,7(
( )(
0
1
S, 8$, ) 1 )0() @ ) #1' ?. (@. 0( (<
(
E"
)0 )
)0 ) 5
(81 > 8( 0 8(
(
)(
/,?
.0 EJ TV
1 ,U ( $ ,T *
TV 4 ( )(
7( )(
)
)0 ) )
(8 ) (8
J
7(
1 1, Y
)0.
((
( )( J
)
$(
. ,2((
.
JG 4.
)( #>
7,>) (*
? _D
)(
0 )+
()
GW
(
)*) )
) )D +
,G ,LE "
8 (
U
(
)0 ) 5
)0 ) ,
. A)
0
)(
)0 ) 5
8 (
' ""LXEI5KI
8 )(
A * ) )(
)(
)(
W )0
>2
0
0
),1 . $
( ,S$0
2, (
8 (
(
@
8 (
.
"" X "5 KG K"
,7
JI / W
(
S (8$0 ) . + *
A * ) )(
,/
)( (8 0 .()0
$(D(* 0 ,2 ( ( )
J
0 ,A7 70
)
/
)
)*)
)(8 )* 0
0 )0
# )' )0 ) $0
0
)(
.
(
)
<
""LX G #>
)0 )
)(
)0 ) W )0
). (8 8 #?$;T ', ' EG>
,T *( )(*
+>
,
,
KX I5 G JE >
:
3 3
BBA >
,1() 1
0 2 $0
JJ
,
)(
JK $(D(* 0
0
)(
,
6D
, II
)0 ) . . )(
0 )+
,1
)0 )
9 *
(
, IX G5GE E
) 0 ,C
- . """,L X E5 EI
EK JL $(D(* 0 ,
)
J" U D 6/ ( K
0
) ,T *( )(*
. 1,
)0.
IEX IK5 "
IG
K >
( 0
0
K 7
(
0
( ( , 3*+
,
0
""K, X G5E "
,KX J5GJ E .
'$0
0 )(
)(
)0 )
)0 ) # 57
,( *( 0 ) , ""G, *
,
E ' 1S
T@8(
4 /0
(8$ 58 )
KI 1 A )( 0! /0 ( )(8$ KG
)0 )
+>
( 1,4( ) Y #
2
)(
>! 5
S$0 ((
8
S$0
)( ""LXE#
EI'5 L
)( ""JX IE5 KL " * W (8 1 $
20
( ((
X"#K'5 KE
L KE Z
!5
)(8)0
8 )(
8 )(
KJ 2 0
1 ,1
( )( KK
,
)(
$
?>,!
)0 ) 7
$
)
)0 ) $0
)C2 ?
)0 ) $0
! ,2
)0
/0
)(8 ((
.8( $ 5
(
( ( ) (8
""EX IL5 IL E
)0 ( (
S$0
) ( ) (8$
"""X G 5 " L
$4 /0 )() ( )(8 )(@ ).
)71,?
KL $ 0
(
)(80 )0 ( )( 5
)( ""EX IG5 KKG L )>
( ) 88 )*
""KX 5 G I
40
.
$
( )( )0 )
,
K"
( ) ,! >W
L
0
) ,S3
)0 ) $0
7
!,:(W
U
S
*
) . L
)
(
( (8 $
)
()
.7
)( ""KXG5 E J
)
) ( )(8$
0
)0 8 ) @ .
4
( )
( (8$ 7
() X K#I .
)0 ) $0
1,U 0( *
)0 (
( ) 88 )*
(( , LJ >
7( S1
) )$
)0 )
) . S$0
> ,7
LG 70( ) (
(8 )0
5
( )(8
)( ""LX IK5 LIK GK
7 )
)
<
)
) 5AA > (
LI Z
LE
.
/,1 *)
(
"""X G 5 IGKEJ
7?1,S (
S$0
2
!((
?, * )( 7 )
) ) W )0$ 5 L
(
. 8( $
S$0
*
0
)(( .
)( "" X"5 J " J
) ) ))
)0
.W )0 8 (
'5 >G " J
(8) )
)( )(
8(
) ) W )0
)0() @ )
X GI5I J K
,1
? )
)0() @ )
$
0
(
(
W )0
0
( (8 ( (
)
(W
. 0
)(
) ""KX IE 5 I" IL ( 1,4( ) Y 7
8( 88 )* 0 )0
,A
*
E,
!* S
( , 5LI LGL
41
(8)0
)*
*
+
)
.
= ) 0
.6D )()) )
( A * ,7 1 $ C C .S6
,75 45
! ( ,
= ) - ) 3 3 )) (
) 47
*
, ?(
?( * )`*
. . 8( ,> >
:() ! . ) T *( AAA
. .
)
! ,
42
) (
.7 )
,
5
