Rheumatoid arthritis 2013
Dr. Szekanecz Zoltán DEOEC Reumatológiai Tanszék
Epidemiológia és genetika
Prevalencia: kb. 0.5-1% Nemi eloszlás: nő : férfi = 3:1 Kor: 80% 35-50 év között
kezdet: leginkább 30-40 év közt
Palmáris szagittális sík az MCP-n keresztül
(DI ) Disztális (I. MC) Metacarpus fej (JS) Radiológiai ízületi rés (F) Palmaris lemez
(PR) (I.P) (T) (C)
Proximális Ujjperc bázis Flexor ínak Üvegporc
RA csukló MRI
Rheumatoid synovium
A rheumatoid arthritis pathogenezise
Trigger: • genetikai hajlam • infectiok szerepe • Autoimmunitás (ACPA, RF)
Centrális szakasz: synovitis • Sejtek, cytokinek, chemokinek • adhézió - adhéziós molekulák • angiogenesis • fibrosis - repair
Kimenetel: • porcdestructio - proteázok • Csontdestructio - osteoporosis
Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22)
ACPA
Környezet
(dohányzás, periodontitis)
A genetika fontossága RA-ban
Pathogenesis - HLA és non-HLA gének Diagnosztika, prognosis - ACPA pos vs neg RA - kimenetel (e.g. HLA-DR4 vs DR3) Terápia válasz - pharmacogenomika - személyre szabott medicina (pathway analysis)
RA genetika Erős
• HLA-DR4 (shared epitope) - QKRAA • Gregersen et al, Arthritis Rheum 1987
• PTPN22 C/T SNP • Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004 • Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 • Farago B et al, Rheumatol Int 2008
Gyengébb
• CTLA4 A/G • Pienge et al, Am J Hum Genet 2005
• IL-23R • Farago B et al, ARD 2008
Genetikai asszociációk susc. progr. DRB1*0101 DRB1*0102 DRB1*0401 DRB1*0404 DRB1*0405 DRB1*0408 DRB1*0410 DRB1*1001 DRB1*1402
Asian, Caucasian + Ashkenazy Jews + Caucasian, Korean + Caucasian, Chinese + Asian + Caucasian Asian + Spanish + Yakima Indians +
The Journal of Rheumatology 1996:23:10
+ + + + + -
HLA-DR Magyarországon
HLADR
RA n (%) n=83
Control n (%) n=55
c2
P-value
1
27(32,5)
10 (18,1)
3,47
0,06
NS
3
1 (18,1)
14 (25,4)
1,08
0,29
NS
4
26 (31,3)
6 (10,9)
7,74
<0,01
S
7
17 (20,4)
12 (21,8)
0,03
0,85
NS
8
4 (4,8)
2 (3,6)
0,11
0,73
NS
9
3 (3,6)
2 (3,6)
4,55*10-5
0,99
NS
10
3 (3,6)
2 (3,6)
4,55*10-5
0,99
NS
11
23 (27,7)
19 (34,5)
0,72
0,39
NS
12
0 (0)
10 (18,1)
16,26
5,49*10-5
S
13
13 (15,6)
9 (16,3)
0,01
0,91
NS
14
3 (3,6)
3 (5,4)
0,26
0,60
NS
15
11 (13,2)
8 (14,5)
0,04
0,82
NS
16
8 (9,6)
9 (16,3)
1,38
0,23
NS
Kapitány et al, Ann NY Acad Sci, 2006
Sign.
Familiáris RA
Zsilák, Szekanecz et al, J Rheumatol, 2005
PTPN22 • Protein tyrosine phosphatase 1858C • TC/TT: ACPA+ RA (+ SLE, MS, psoriasis) • Begovich et al, Am J Hum Genet, 2004 • Pienge et al, Am J Hum Genet 2005 • Kallberg et al, Am J Hum Genet 2007 • Vang et al, Autoimmunity 2007 • Kokkonen et al, Arthritis Res Ther 2007 • Radiológiai progresszió • Lie et al, ARD 2007 • Dohányzás?
• Kallberg et al, Am J Hum Genet, 2007 • Salliot et al, Rheumatology 2011
PTPN22 polymorphism
IL-23 and IL-23R
Xavier, Podolsky, Nature, 448, 427-434, 2007
IL-23R polymorphism
Gene expression profiling
DHFR: MTX metabolism
CCDC32: coiled-coil domain containing 32 [Mus musculus] EPHA: ephrin receptor A4 – CNS, cartilage TRAV8-3: HIV infection
Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22)
ACPA
Környezet
(dohányzás, periodontitis)
Synovialis citrullináció SE MHC II (HLA-DR)
APC
MHC
TCR
B-sejt
Th-cell
Autoantibody
Citrullinated peptide Plasma cell
Hill et al, J Immunol 2003
ACPA típusok • PROTEINS, AKA –filaggrin No filaggrin in synovium! • ACF (fibrinogen) Major antigen in synovium!
• CV, MCV (vimentin) • Alpha-enolase Oral bacteria (Porphyromonas) – periodontitis?
• PEPTIDES • CCP-CCP2-CCP3-CCP3.1
Periodontitis
Periodontitis
Periodontitis
ACPA pos and neg RA ACPA positive Genetics
Environment
ACPA negative
HLA-DR1, HLA-DR4
HLA-DR3,
PTPN22, CTLA4
VTCN1
Smoking
Obesity
HLA-DR13,
Caffeine (excessive) Anticoncipient Clinical course
Progressive
Less progressive
Destruction
Increased
Less destructive
Basophils/mast +
-
cells MTX efficacy
better
Worse
Biol. Efficacy
better
Worse (?)
outcome
favourable
worse
IRF5,
Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22)
ACPA
Környezet
(dohányzás, periodontitis)
Klareskog et al, NCP Rheumatol, 2006
Periodontitis
Egyéb környezeti faktorok
• 515 korai RA vs 769 control, SE homozygota • Dohányzás (>20 dobozév)
OR 52.6
• Koffein (excessiv)
OR 53.3
• Oralis anticontraceptiv
OR 44.6
• Alkohol (0-5/wk)
negative ! (-2)
• Obesitas – ACPA neg RA
OR 3.45
Vörösbor – resveratrol- sirtuin Epigenetics of RA Histone deacetylase (HDAC) – sirtuins (SIRT1) -Induces p53, FOXO, NFkB -Inhibits apoptosis – synovial transformation ↑ -Pro-inflammatory cytokines (TNF, IL-1, IL-6) ↑ - pro-inflammatory in RA -High expression in RA synovium -Longevity in Drosophila Apoptosis -HDAC inhibitors: suppress inflammation induction
•Pinot Noir •1-1.5 dl
Az igazi Bermuda háromszög Genetika (HLA-DR, PTPN22)
ACPA
Környezet
(dohányzás, periodontitis)
HLA-DR - ACPA
Hungary SE+
Male sex
0
SE+ ACPA level
abs
IgG CCP+
anti-
IgA CCP+
anti-
IgM CCP+
anti-
Anti-CV+ Anti-CF+ Smoking4 Alcohol4
ACPA+ 3
IgG antiCCP
IgA antiCCP+
IgM antiCCP+
AntiCV+
AntiCF+
Smoking4
Alcohol4
Caffeine4
0
0
0
0
0
0
+
+
0
+
+
0
0
+
0
+
0
0
+
+
+
+
+
+
-
0
+
+
+
+
0
-
0
0
+
0
0
0
0
+
0
0
0
0
+
0
0
0
0
0
0
0
+ +
Window of opportunity in diagnosis and therapy !!!
ARA (ACR) Revideált Kritériumok (1987) 1. 2. 3. 4.
Reggeli izületi merevség >1 óra (>6 hete) Arthritis (synovitis) 3 areában (>6 hete) Kezek (csukló, MCP, PIP) érintettsége (>6 hete) Szimmetrikus arthritis (>6 hete)
5. Rheumatoid csomók 6. Rheumatoid faktor pozitivitás (spec. módszerrel) 7. Erosiók vagy juxtaarticularis osteopenia (rtg.) (4 krit. legyen jelen)
RA – ACR/EULAR 2010
Izületi érintettség – 1 kp. – nagy ízület – 2-10 kp.-nagy ízület – 1-3 kisízület – 4-10 kisízület – > 10 kisízület
Pontszám 0 1 2 3 5
Szerológia – RF és anti-CCP neg – RF+/anti-CCP+ (felső határ-3x) – RF+/anti-CCP+ (magas titer, >3x)
0 2 3
Synovitis fennállása – < 6 hét – ≥ 6 hét
0 1
Acut fázis paraméterek - Normál CRP/normál We –emelkedett CRP/emelkedett We
0 1
< 6 pont nem RA
>8 pont RA
Lefolyás és prognózis • Rossz prognózist jelentő tényezők • • • • • • • • • •
női nem rapid kezdet, eleinte is sulyos tartós aktivitás >1 éve magas titerű RF, CRP, CCP rheumatoid csomók korai erosiók, több ízület sulyos általános tünetek HLA-DR4 allélek („shared epitóp”) extraarticularis jelek (neuropathia, vasculitis, scleritis, pericarditis, stb.)
MIÉRT???
A terápia új céljai • • • • •
Tüneti: fájdalom- és gyulladáscsökkentés Klinikai remisszió Ízületi destrukció Funkció, életminőség Túlélés
• Korai dg és therapia!!! Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453– 458. Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(suppl 1):S18– S24.
Atherosclerosis RA-ben
Standard mortalitási ráta (SMR): 0.93.3 Várható élettartam: 3-5 évvel csökken Halálozás • 35-50%) – CV, cerebrovasc. • infectio, amyloidosis, AAS
Gyulladásos aktivitás !
Lymphoma rizikó és RA betegségaktivitás
Inflammatory Activity
71.3 High
7.7 Medium
Low
0,1
1
10
100
Unadjusted Odds Ratio (95% CI) Baeklund E, et al. Arthritis Rheum. 2006;54(3):692-701.
RA terápia
Gyógyszeres kezelés • tüneti (NSAID, szteroidok) • betegségmódositó „bázisterápia” (DMARD)
Fizioterápia Ortopédsebészi ellátás Pszichoterápia, egészségnevelés, szociálterápia (Alternativ medicina)
Bázisterápiás szerek
Enyhébb
Potensebb
Második vonalbeli szerek
Kísérletes szerek
• chloroquin (CHL) • sulfasalazin (SSZ) • •
methotrexate (MTX) - MA EZ AZ ELSŐ !!! leflunomid (LEF)
• Biológiai terápia • Cyclosporin A • cyclophosphamid (CPH) – vasculitis! • azathioprin (AZA) • D-penicillamin (DPA) • thalidomid, minocyclin • tacrolimus, sirolimus (CSA-szerű)
Smolen & Steiner Nature Rev. Drug Disc. 2, 473-488 (2003)
,
Célzott terápia
MOLEKULÁRIS TERÁPIA
KÉMIAI
BIOLÓGIAI
SEJTTERÁPIA
GÉNTERÁPIA
FEHÉRJE
ELLENANYAG
CITOKIN
CÉLPONT SEJT - FOLYAMAT
Mai célpontok Iniciáció Genetika Környezet-életmód Autoimmunitás (ACPA)
Synovitis T és B sejtek Cytokinek Angiogenezis Adhézió
Destrukció Proteázok RANKL/OPG Wnt/DKK/sclerostin
IL-6
Hazai helyzet - készítmények Célpont
Gyógyszer
Indikáció
TNF-α
Infliximab (Remicade)
RA, SPA, Ps, PsA CD (gy+f), CU
TNF-α
Etanercept (Enbrel)
RA, SPA, Ps, PsA, JIA
TNF-α
Adalimumab (Humira)
RA, SPA, Ps, PsA, JIA CD
TNF-α
Golimumab (Simponi)
RA, SPA, PsA
TNF-α
Certolizumab (Cimzia)
RA
B sejtek (CD20)
Rituximab (MabThera)
RA (2. vonal)
IL-6 receptor
Tocilizumab (RoActemra)
RA
T sejt kostim.
Abatacept (Orencia)
RA
Készítmények • Első vonalban
Remicade – infusio (2 havonta) Enbrel – sc injekció (hetente) Humira – sc injekció (kéthetente) Simponi – sc injekció (havonta) Cimzia – sc injekció (kéthetente) RoActemra – infusio (havonta) Orencia – infusio (havonta)
• Második vonalban
Mabthera – infusio – 2x
• • • • • • • • • • • • • • • • •
Centrumok Budapest (3x) Debrecen (2x) Miskolc Nyiregyháza Eger Szolnok Gyula Szeged Pécs Győr Szombathely Veszprém Hévíz Kistarcsa Esztergom Székesfehérvár Kecskemét
Biztonságossági megfontolások
Infekció
Limfóma
Ellenanyagok (TNFa ellenes)
Infúziós/injekciós reakciók
Egyéb
› Autoimmunitás és autoantitestek › Demyelinizáció › Szívelégtelenség › Hematológiai mellékhatások › Májenzim emelkedés
EULAR ajánlás
Az EULAR ajánlásai a rheumatoid arthritis kezelésére szintetikus és biológiai betegség módosító antirheumás gyógyszerekkel
JS Smolen, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975.
EULAR ajánlás – RA - 2010 1.
RA diagnózis = szintetikus DMARD indítása (korán!)
2.
Cél: remisszió/alacsony aktivitás – 1-3 havonta monitorozás
3.
Aktív RA : első kezelés – MTX
4.
MTX ellenjavallt/intolerancia – egyéb DMARD: LEF, SSZ
5.
6.
7.
8.
DMARD-naív beteg: GC-tól függetlenül inkább szintetikus DMARD-monoterápia a kombinációval szemben DMARD-mono/DMARD-kombináció mellett GC előnyös, de kezdeti, rövidtávú legyen Első DMARD startégia nem elég biol. th. megfontolása Elégtelen MTX/egyéb DMARD válasz (+/- GC) biol. th. (TNF-gátló)
EULAR ajánlás – RA - 2010 9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Első TNF-gátló sikertelen második TNFgátló/abatacept/rituximab/tocilizumab Súlyos, refrakter RA/szint. DMARD ellenjavallat: AZA, CycA, CYC (mono/kombináció)
Intenzív gyógyszeres kezelés Tartós remisszió + GC ex. biol. th. Leállítás megfontolandó (DMARD marad) Hosszú tartós remisszió: DMARD óvatos leépítése Rossz prognosztikai markerű, DMARD-naív beteg: MTX + biol. th. Monitorozás betegségaktivitás + strukturális károsodás + komorbiditás
Jövőbeni célpontok
IL-17
Synovialis expressio, erosio (Lubberts et al, 2001) TNF szinergia (Miossec, 2003) RANKL fokozódik Sato et al, 2006)
IL-12/23 család – aktiváció indukált citokinek IL-12p70
IL-12p35
IFNβ IFNβ EBI3
IL-23p19
IL-12p40
IL-27p28
IL-27
IL-23 IL-35 Treg
Tirozin kináz gátlók Mitogén-aktivált (MAP) kinázok (MAPK) ERK c-JUN P38 SyK (spleen) kinázok fostamatinib Janus kinázok (JAK) tofacitinib
Destrukció
