Zeldzame Longaandoeningen
Pulmonale Hypertensie
Prof M. Delcroix
U kent HYPERTENSIE
Gemakkelijk te meten: bloed druk (BD) > 140/90 mmHg Frekwent: aanwezig bij 1/3 volwassene
Wat is PULMONALE HYPERTENSIE?
Moeilijk te meten: pulmonale arteriële druk (PAP) ≥ 25 mmHg Zeldzame ziekte: aanwezig bij 15-50/miljoen inwoners
Pulmonale arteriële druk (PAP) 5x lager dan bloed druk (BD) kan gelijk worden aan BD
Pulm Arterie (PAP)
ARM (BD)
Pulmonale drukken • • • •
RAP rechter atriale druk RVP rechter ventrikel druk PAP pulmonale arteriële druk LAP linker atriale druk
• PAP pulmonale arteriële druk • Systolisch • Diastolisch • Mean
Ppa mean (geometrische)
PAPmean= PAPsys + 2*PAPdias
3
Pulmonale vaatweerstand • vaatweerstand = Pin-Pout
stroom • PVW of PVR = PAP-LAP
CO
• PVW = 15 – 5 = 1.7 mmHg.L-1.min (WU)
6 = 136 dyn.sec.cm-5 (*80) • Wet van Poiseuille R = 8lη/π r4
Rechter hartcathe
Pulmonale hypertensie • Ppa ≥ 25 mmHg • PVW = PAP-LAP
CO
PAP= PVW*CO + LAP
– Toename van CO: intracardiale shunt – Toename van LAP: linker hartpathologie (hartfalen) – Toename van PVW: • • • •
Remodeling tgv. chronische toename van CO of LAP Hypoxische pulmonale vasoconstrictie Capillaire destructie (emfyseem) Vaatobstructie (longembolie)
PH classification 2008 1. PAH
2. PH tgv linker hartziekte 3. PH tgv longziekte 4. CTEPH 5. PH met onverklaard mechanisme
1. 1.1. 1.2. 1.2.1. 1.2.2. 1.2.3. 1.3. 1.4. 1.4.1. 1.4.2. 1.4.3. 1.4.4. 1.4.5. 1.4.6. 1.5
Pulmonary arterial hypertension (PAH) Idiopathic PAH Heritable BMPR2 ALK1, endoglin (with or without hereditary haemorrhagic telangiectasia) Unknown Drug- and toxin-induced Associated with Connective tissue diseases HIV Infection Portal hypertension Congenital heart diseases Schistosorniasis Chronic hemolytic anaemia Persistent pulmonary hypertension of the newborn
1’.
Pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) and/or pulmonary capillary hermangiomatosis (PCH)
2. 2.1. 2.2. 2.3.
Pulmonary hypertension owing to left heart disease Systolic dysfunction Diastolic dysfunction Valvular disease
3. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7.
Pulmonary hypertension owing to lung diseases and/or hypoxia Chronic obstructive pulmonary disease Interstitial lung disease Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern Sleep-disordered breathing Alveolar hypoventilation disorders Chronic exposure to high altitude Developmental abnormalities
4.
Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH)
5. 5.1. 5.2.
Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanisms Hematologic disorders: myeloproliferative disorders, splenectomy Systemic disorders: sarcoidosis, pulmonary Langerhans cell histiocytosis: lymphanglolelomyomatosis, meurofibromatosis, vasculitis Metabolic disorders: glycogen storage disease, Gaucher disease, thyroid disorders Others: tumoral obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure on dialysis
5.3. 5.4.
Hoe ontstaat PAH (1)? ■
■ ■
de oppervlakkige laag van de vaten (het endotheel) wordt beschadigd de spiervezels in de wand van de vaten prolifereren de bloedplaatjes kleven aan de beschadigde binnenkant van de vaten
Progressieve afsluiting van de haarvaten
REMODELING
Overbelasting van rechter hart
Waarom? Omgevingsfactoren: hoge doorstroming hoge druk autoimmuun ontsteking toxische producten
PH
Genetisch aanleg
PROSTACYCLINE NO
ENDOTHELINE
Bindweefselziekten ■ Sclerodermie ■ Lupus ■ …
C R E S T Sclerodermie
Aangeboren hartziekten ■ Atriaal
septaal defect (ASD) ■ Ventriculair septaal defect (VSD) ■ Open ductus Botalli (PDA: patent ductus arteriosus) ■ Meer complexe ◆ …
ASD
VSD
PDA
Vermageringspil ~ eetlustremmer ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Adiparthrol*: dexamfetamine Anoran*: fendimetrazine Apetinil-Depo*: etilamfetamine Atractil*: diethylpropion Biphetamine*: amfetamine en dexDietil Retard*: amfepramone Fentrate Retard*: fenfluramine Fugoa N*: Fenylpropanolamine
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Ionamin*: fentermineresinaat Isomeride*: dexfenfluramine Menutil*: amfepramone Panbesy Nyscaps*: fentermine Ponderal Unicaps*: fenfluramine Prefamone*: amfepramone Regenon*: amfepramone Tenuate Dospan*: amfepramone
Hoe frequent is PAH? ■
IPAH
■
(A)PAH? Heritable PAH ◆ Sclerodermie ◆ L-R shunt ◆ Cirrose ◆ HIV ◆ eetlustremmers ◆
2 per 1.000.000 per jaar
10-20 7-12 25-50 2-6 0.5 0.1
% % % % % %
~ 60 nieuwe gevallen per jaar in België ■ 300-400 patiënten in totaal ■
Hoe ontstaat PVH (2)?
Hoe ontstaat PVH?
Hoe ontstaat PH ikv longziekten (3)? ■
HPV, vaatdestructie, remodeling
Hoeveel patiënten met PH (2 en 3) in België? Aantal patiënten met Prevalentie geassocieerde PH conditie
Aantal PH sources patiënten
CHF
200 000
28%
50 000
Graves 1996 Abramson 1992
COPD
680 000 150 000 stage III-IV
40%
>20 000
De Backer, CTG 2003
Hoe ontstaat CTEPH (4)?
Hoe ontstaat CTEPH?
Onvolledige resorptie van bloedklonters
Hoe ontstaat CTEPH?
Verstopping van grote longvaten
Incidence of CTEPH incidence references 2/103
Acute PE CTEPH
8.8 %
176/106
Dentali et al, Thromb Res 2009;124:256
CTEPH
5%
100/106
Ribeiro et al, Circulation 1999;99:1325
CTEPH
4.7 %
94/106
Sanchez et al; ATS 2010; A1947
CTEPH
3.8 %
76/106
Pengo et al, NEJM 2004;350:2257
CTEPH
2.7 %
54/106
Surie et al, Thromb Res 2010;125
CTEPH
1%
20/106
Becattini et al, Chest 2006;130:172
CTEPH
1%
20/106
Miniati et al, Medicine 2006;85:253
CTEPH
0.57 % 11/106
CTEPH
0.5 %
Referred for PEA 0.1 %
Klok et al, Haematologica 2010; 95:970
10/106
Benotti et al, Chest 1983;84:669
2/106
Moser, ERJ 1992;5:334
Klachten ~ 40 jaar (1-70) ■ niet specifiek en onopvallend ■
◆
waardoor laattijdige diagnose ✦
◆
± 2 jaar na de eerste klachten
Meest voorkomende klachten: ✦ ✦ ✦ ✦ ✦ ✦ ✦
kortademigheid vermoeidheid thoracale pijn syncope oedemen hartkloppingen Raynaud
98% 73% 46% 41% 36% 31% 14%
NYHA/WHO-klasse
Tekens van PH zijn niet specifiek ■
Klinisch onderzoek Abnormale hartauscultatie ◆ Dikke voeten ◆ Vergrote lever ◆
■
Foto van de longen ◆
■
grote hart en aders
Electrocardiogram ◆
groot rechter hart
Diagnostische procedure voor PH Verplicht
Facultatief
Diagnose
Categorie
electroCG echoCG Re hartcathe
Li hartcathe TE echo
Li hartafwijking Aangeboren hartziekte
2 1
Foto longen longfunctie Bloedgassen
scanner slaapstudie bronchoscopie
longziekte Slaap apnoe
3
Veno-occlusieve PH
1
longscan
Angiografie longvaten scanner
Bloedklonters (CTEPH)
4
Auto-antistoffen
sclerodermie
HIV serologie
HIV-infectie
leverfunctie echo lever
Cirrose portale hypertensie
familiale gesch
Genetische test
Familiaal
Drugs Medicaties
Drug-gerelateerd
Θ
Idiopathic
1
Categories of PH and specific management PAH
Idiopathic Heritable Associated
PVOD/PCH*
PH due to left heart diseases Systolic/diastolic dysfunction Valvular diseases
(CCB) PGI2, ERA, PDE5i
* With great caution in this group
Diuretics, ACEi/sartans, BB
PH due to lung disease and/or hypoxia
LTOT, NIV
CTEPH
Pulmonary endarterectomy Similar to PAH?
Unclear or multifactorial
No recommendations
Wat is de impact van PH? ■
Prognose ◆
IPAH jonge volwassenen met een gemiddelde leeftijd van 40 jaar ✦ ook kinderen ✦ levensgevaarlijk met een gemiddelde overleving van 2.8 jaar ✦
◆
PAH aangeboren hartafwijkingen: wat betere prognose ✦ sclerodermie: wat slechtere prognose ✦
◆
PVH en cor pulmonale ✦
◆
Aanwezigheid van PH verslechtert prognose
CTEPH prognose afhankelijk van de pulmonale drukken ✦ Ppa > 50 mmHg: 5 jaar-overleving 10% ✦
Treatment algorythm
ESC guidelines 2009
Treatment algorythm
ESC guidelines 2009
ENDOTHEEL CELLEN
PGI2-S Arachidonic acid → PGI2
PGI2
NOS L-arginine → L-citruline
ETB
endopeptidase Pre-pro-ET → big ET
NO
Flolan® Remodulin®
Tracleer® Volibris®
cAMP
cGMP
ECE ENDOTHELIN-1 ETA
ETB GI
Revatio® RELAXATIE ANTI-PROLIFERATIE GLADDE SPIERCELLEN
CONTRACTIE PROLIFERATIE
PAH/CTEPH therapie 2012 1% 2% CCB
14%
ERA
42% 34%
7%
22%
PDE5
2% 1% 2% 14%
PGI2
1%
sGC
ERA+PDE5 ERA+sGC PGI2+ERA PGI2+PDE5 PGI2+ERA+PDE5 tritherapie+TKI
n = 174 (13% parenteraal PGI2, 27% bi- en 15% tritherapie)
1-01-2013
Treatment algorythm
ESC guidelines 2009
Atriale septostomie
UZ Leuven (H)LTx for PH Heart-Lung or Lung Transplantation for PH at UZ Leuven 1991-2012 (n=63) 100
Percent survival
80
60
40
'91-'95 (n=13) '96-'00 (n=14) '01-'05 (n=16) '05-'10 (n=15) '10-'12 (n=5)
20
p=0.39 0
0
1
2
3
Time after LTx (years)
4
5
