Obezita jako příklad metabolické a endokrinní dysfunkce
Obsah přednášky 1. Obezita-definice, vztah ke zdraví 2. Etiopatogeneze obezity 3. Komunikace tukové tkáně s jinými orgány – Cytokiny – Mastné kyseliny
4. Význam snížení váhy pro normalizaci funkcí tukové tkáně i ostatních
Co je obezita? Nadměrná akumulace tuku v organismu
Index tělesné hmotnosti (Body Mass Index) BMI = váha (kg) /výška2 (m)
Příklad: BMI = 75 / 1.82 = 23.1 kg/m2
Klasifikace obezity podle WHO Index tělesné hmotnosti (kg/m2)
Riziko přidružených onemocnění
Norma
18.5 - 24.9
Průměrné
Nadváha:
25.0 - 29.9
Zvýšené
Obezita: StupeňI StupeňII StupeňIII
30.0 - 34.9 35.0 - 39.9 40
Střední Vysoké Velmi vysoké
Klasifikace
Vysoký index tělesné hmotnosti zvyšuje mortalitu 2.4 2.2 2.0 1.8
Kardiovaskulární onemocnění Rakovina Všechny ostatní příčiny
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6
Index tělesné hmotnosti BMI
Calle EE et al. N Engl J Med 1999; 341: 1097-195
Obezita je rizikový faktor diabetu 2.typu 45 40 35 30 25 20
15 10 5 0 <22.9
22.924.6
24.625.9
25.927.9
27.9-32
BMI (kg/m2) Chan et al, Diabetes Care, 1994
32-40
>40
Prevalence obezity a nadváhy v ČR MUŽI
ŽENY normální hmotnost (BMI 18,5-25)
30,9
48,8
nadváha (BMI 25-30)
25,6
22,6
43,5 obezita (BMI >30)
28,6
n = 1174
n = 1275
Hainer V. et al., Progress in obesity research, 1999 podle Czech Monica 1997
Secular trends in obesity in the UK
Prevalence of obesity
25 20
Men Women
15 10 5 0 1980
1986
1991
1998
Year of Survey Health Survey for England, 1998
OBESI TY RATES COULD DOUBLE I N 30 YEARS 50
% of population BMI >30
40
n
USA
l
England
n
Australia 30 20
o
Mauritius
u
Brazil
lt n n u
10
n
n
l
n u
ul
l l u o o
ll
0 1960
1970
1980
1990 2000 Year
2010
2020
2030
Etiopatogeneze obezity PROSTŘEDÍ
GENOTYP
Obezita
Vývoj energetické bilance
příjem energie
výdej energie
Astrup et al. Int J Obes 1998; 22(1): S30-S35
průměr/den
pravěk
21.století
Fyzická aktivita
1240 kcal
555 kcal
Příjem energie
2900 kcal
2030 kcal
L. Cordain, et al: Int. J. Sports Med. (1998)
Vliv genotypu na BMI
Genetický podklad obezity? Mutace ob genu? Leptin
Tuková tkáň
Ob/ob myš
Účinky leptinu Hypothalamus
Leptin
Neuropeptide Y
Hlad Aktivita
Energetický výdej Adipose Tissue
Aktivita SAS
ob/ob Mouse
Receptor
Leptin
Melanocortin Receptor
Arcuate
PVN
α-MSH
?
FOOD INTAKE
WHITE FAT
• Geneticky obesní myši
(ob/ob) mají mutaci ob genu a není přítomna sekrece leptinu
• Při podání leptinu se
snižuje příjem potravy a klesá váha
Fyziologická regulace hladin leptinu Hypothalamus
Leptin
+
Neuropeptide Y
Hlad Aktivita
Energetický výdej Adipose Tissue
Aktivita SAS
Serum Leptin (ng/mL)
100 80
Log Serum Leptin
Hladiny leptinu v plasmě jsou zvýšeny u obesních 100.0 10.0 1.0
Body Fat (%)
20
40
60
60 40 20 0 Body Fat (%) 10
20
Considine RV, N Engl J Med 1996;334:292-5
30
40
50
60
70
db/db Mouse, “Fatty” Zucker Rat
Receptor
Leptin
Melanocortin Receptor
Arcuate
PVN
α-MSH
?
FOOD INTAKE
WHITE FAT
• U geneticky obesní db/db myši jsou normální plasmatické hladiny leptinu • Není žádný účinek exogenního leptinu
Mutací ob genu a deficitem plasmatického leptinu podmíněná obesita nalezena u člověka 35 Patient
30 25 Kg
20 15
10 5 Age (months) 0 3
6
9
12
18
21
30
36
42
48
Léčba leptinem
Další účinky leptinu • Sexuální vývoj – Regulace fertility, rozmnožování v období energetického nedostatku – Amenorhea při nadměrné redukci tukové tkáně (mentální anorexie, vrcholový sport)
• Udržení těhotenství
• Regulace imunitního stavu
Komunikace tukové tkáně s dalšími orgány Růstové faktory Transforming growth factor β Vascular endothelium growth factor Hepatocyte growth factor Angiotensinogen
Volné mastné kyseliny
Tuková tkáň
Proteiny akutní fáze Haptoglobin SérovýamyloidA C-reaktivníprotein
Inzulinová signalizace Adiponectin Leptin Visfatin IL-6 TNF-α Resistin Adipsin Retinol binding protein 4 Imunoregulace IL-1 IL-1b IL-8 IL-10 Macrophage chemoatractant protein-1 Nerve growth factor
Hemokoagulace Plasminogen activator inhibitor-1
Buněčná kompozice TK Normální TK adipocyty
Obézní TK
preadipocytes
lymfocyty Přírůstek váhy
endoteliální buňky
makrofágy
monocyty
Protizánětlivé cytokiny Prozánětlivé cytokiny
kmenové buňky
Přírůstek váhy
Protizánětlivé cytokiny
Prozánětlivé cytokiny
Molekulární příčiny rozvoje změn v endokrinní funkci tukové tkáně ? Nejsou zatím jasné
Hypertrofické adipocyty Hypoxie Zvýšený tok energetických substrátů a následně Stres endoplazmatického retikula
Důsledky rozvoje poruchy endokrinní funkce tukové tkáně ? Insulinová resistence svalu a jater diabetes mellitus Hypertense zvýšená srážlivost-trombogeneze zánět
Abdominální versus periferní obezita Velké IR adipocyty
Malé IS adipocyty
Insulinová resistence je vyvolána nejen nadměrným hromaděním tukové tkáně ale i atrofií tukové tkáně Model myší s lipoatrofií (A-ZIP/F-1) Transplantace Myš bez tukové tkáně •
Diabetes
•
výrazná insulinová resistance
•
zvýšený obsah triglyceridů ve svalu a játrech
Kim J et al. (2000) J Biol Chem 275:8456-60
Tuková tkáň slouží jako buffer při postprandiálním zvýšení přívodu triacylglycerolů Játra, Sval, slinivka Tuková tkáň
TAG, NEMK Tukpřijatý stravou
Význam snížení váhy o 5-10% redukce váhy (dieta, pohybová aktivita, farmakoterapie)
Obesita
Zhoršení
Krevní tlak Lipidový profil
Zlepšení
ZhoršeníInsulin sensitivita, glykemie, Zlepšení diabetes
Riziko trombogenesy
Zánětlivé markery
Riziko kardiovaskulárních chorob Després JP, BMJ 2001;322:716-20
Mírné snížení hmotnosti snižuje riziko vzniku DM 2.typu o 30% relativní riziko
1.0 0.9
0.8 0.7 0.6 0.5
kontrola dieta (bez snížení hmotnosti)
cvičení
dieta + cvičení
snížení hmotnosti 4.5 kg Wing RR et al, Diabetes Care 1998
Snížení hmotnosti prodlužuje i život diabetiků 95% confidence interval
Očekávaná délka života (roky)
18 16 14 12 10 8 0 0
2
4
6
8
10
12
14
Snižování hmotnosti (kg) v prvních 12.ti měsících • 20% snížení celkové úmrtnosti • 30% snížení úmrtnosti se vztahem k diabetu Lean et al. Diabet Med, 1990; 7: 228-33
16
Analýza 44 tisíc transkriptů- časový průběh dietní intervence 1
Time (months)
Weight (kg)
97
2 3
4
85 0 ER
1
3
WS
6-7
DI
Capel, Klimcakova et al, Diabetes 2009
Analýza 44 tisíc transkriptů- časový průběh dietní intervence
Capel, Klimcakova et al, Diabetes 2009
Shrnutí • obezita je spjata se zhoršeních metabolické i endo/parakrinní funkce TK – Snížení schopnosti akumulace tuků – Zvýšení sekrece prozánětlivých cytokinů
• Již 5-10% úbytek hmotnosti má výrazné pozitivní účinky na zdraví
Závěr Přiměřená kvalita a kvantita tukové tkáně spolu s adekvátní životním stylem a kvalitními potravinami je nejlepší prevencí kardiovaskulárních chorob a diabetes mellitus 2. typu
