původní práce
Psychogenní kašel jako projev somatoformní vegetativní dysfunkce u dětí Psychogenic cough as a manifestation of somatoform disorder in children JIŘINA CHLÁDKOVÁ1, MICHAL HOMOLKA1, JAROSLAV CHLÁDEK2, TOMÁŠ CHYBA1
1
Dětská klinika, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Hradci Králové 2 Ústav farmakologie, Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové
SOUHRN Mezi faktory, které ztěžují dobrou kontrolu astmatu u dětí, patří obtíže při stanovení správné diagnózy, negativní vlivy zevního prostředí a zejména nespolupráce dítěte. Některé děti adekvátně léčené pro průduškové astma mají chronický kašel, který bývá doprovázen dalšími nepříjemnými příznaky svědčícími pro psychogenní etiologii. Po vyloučení somatického onemocnění je třeba uvažovat o psychogenním kašli jako projevu somatoformní vegetativní dysfunkce. Psychogennímu kašli v typickém případě předchází akutní respirační infekce. Kašel působí velmi rušivě, vzbuzuje nelibost okolí, znepokojuje rodiče, ale dítě samotné většinou neobtěžuje. Dvě okolnosti odlišují psychogenní kašel od kašle z důvodu plicního onemocnění, neobjevuje se většinou během spánku a není vyvolán fyzickou námahou. Farmakoterapie antitusiky, expektorancii, beta2-agonisty, inhalačními kortikosteroidy a antibiotiky má buď nedostatečný účinek, nebo kašel vůbec neovlivní. Kašel většinou ustoupí po edukaci a ujištění dětí a rodičů, že nejde o žádné závažné onemocnění, ale pouze o návykový kašel. V indikovaných případech je třeba doporučit psychoterapii. Sledovali jsme 38 dětí s psychogenním kašlem, z nichž 29 bylo léčeno pro perzistující průduškové astma inhalačními kortikosteroidy nebo kombinací inhalačních kortikosteroidů s dlouhodobými beta2-agonisty. Objektivní ukazatele kontroly astmatu byly v normě včetně hodnot oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu. Psychologická intervence byla ve všech případech úspěšná. Klíčová slova: psychogenní kašel, somatoformní vegetativní dysfunkce, průduškové astma, děti
SUMMARY Several features make childhood asthma difficult to control, including problems with diagnosis, contributing environmental factors and particularly patient compliance. Some children with adequate treatment of bronchial asthma suffer from chronic cough that may be associated with troublesome psychological manifestations. It is reasonable to consider the posibility that cough may represent a form of somatoform disorder - psychogenic cough after other causes have been ruled out. Psychogenic cough is typically observed following a respiratory tract infection. The child is not worried about the symptom-unlike his parents, teachers, and friends, who find it intensely irritating. Two features that distinguish this cough from most of the pulmonary causes of cough is that it usually disappears once the patient is asleep, and it seldom is exacerbated by exercise. Pharmacotherapy with cough suppressants, expectorants, beta2-agonists, inhaled corticosteroids and antibiotics causes little, if any, improvement. It will usually resolve after education and reassurance of the children and the parents that there is no underlying disease and that cough is simply a habit. Psychological counseling should be encouraged in resistant cases. We followed 38 children with psychogenic cough, of whom 29 were asthmatics treated with inhaled corticosteroids as monotherapy or with a combination therapy with inhaled corticosteroids plus long-acting beta2-agonists. Objective parameters of asthma control were within normal range, including exhaled nitric oxide. The long term outcome of psychogenic cough was excellent due to psychologic interventions. Key words: psychogenic cough, somatoform disorder, bronchial asthma, children
Úvod Stanovení diagnózy průduškového astmatu u dětí starších 5 let s typickým klinických obrazem (opakované
18
záchvaty kašle, pískotů a dušnosti), které jsou schopny spolupráce při funkčním vyšetření plic a měření koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu (FENO), není obtížné. Na druhé straně se u některých dětí zejména v předškolním věku může průduškové astma projevovat
Alergie 1/2010
původní práce pouze kašlem (cough variant asthma) (4). V tomto případě stejně jako u klasického klinického obrazu zavedení účinných preventivních a terapeutických postupů vede k potlačení příznaků onemocnění a kvalita života dětí je srovnatelná se zdravou populací. Přesto existuje malá skupina dětí, která vyžaduje časté konzultace u lékaře. Mezi faktory přispívající k tomu, že se nedaří astma dostat pod dobrou kontrolu, patří obtíže při stanovení diagnózy astmatu a přidružených onemocnění, negativní vlivy zevního prostředí, psychické faktory a zejména špatná spolupráce nemocného dítěte a jeho rodiny. U dítěte s přetrvávajícími respiračními příznaky i přes farmakoterapii adekvátní dávkou inhalačního kortikosteroidu (IKS) v monoterapii nebo v kombinaci s beta2-agonistou s dlouhodobým účinkem bychom si měli vždy položit otázku, zda jde skutečně o průduškové astma, nebo zda nejsou respirační příznaky způsobeny přidruženým onemocněním spíše než špatnou kontrolou astmatu. Adenoidní hypertrofie a chronická rinosinusitida se záchvaty denního a nočního kašle bývají často mylně považovány za průduškové astma a děti jsou zbytečně léčeny IKS. U kojenců je třeba uvažovat o vrozených vývojových vadách dýchacích cest (tracheomalacie a bronchomalacie). Cévní prstenec se manifestuje v kojeneckém věku pískoty, stridorem a dysfagií. U dětí se záchvaty kašle trvajícími déle než dva týdny, ztíženým nádechem se zajíknutím a zvracením následujícím po kašli je třeba uvažovat o pertusi. Recidivující infekce dolních dýchacích cest s pískoty mohou svědčit pro aspiraci cizího tělesa, cystickou fibrózu a imunodeficienci. Primární ciliární dyskinéze se manifestuje již od narození záchvaty kašle, dušnosti, pískotů a nosní obstrukcí. Gastroezofageální reflux může být zaměněn za průduškové astma nebo může zhoršovat jeho průběh. Dysfunkce hlasivek z důvodu paradoxní addukce hlasivek během nádechu s opakovanými záchvaty dušnosti a pískotů zejména u starších školních dětí a dospívajících může být také nesprávně považována za průduškové astma. V některých případech je příčinou nedostatečně kontrolovaného astmatu dlouhodobá expozice alergenům a škodlivým látkám zevního prostředí. Tyto faktory se mohou i kombinovat. Bylo prokázáno, že opakovaná expozice i nízkým dávkám alergenů u přecitlivělých osob zvyšuje bronchiální reaktivitu a tím i riziko astmatických exacerbací (20). Znečišťující látky životního prostředí mají přímý dráždivý účinek na dýchací cesty a mění také imunitní odpověď na alergeny. Děti žijící ve znečištěném životním prostředí a v rodinách kuřáků mají častější astmatické exacerbace (19). Stále platí doporučení WHO, které za základ péče o alergika s projevy alergické rýmy, astmatu a ekzému považuje vyřazení nebo omezení kontaktu s alergeny a vyloučení kouření cigaret u astmatiků a členů domácnosti (21). Psychologické a sociální faktory mohou negativně ovlivnit posouzení klinického stavu astmatika a mohou být překážkou při jeho edukaci a spolupráci (6). Děti, ale i jejich rodiče někdy mylně interpretují nebo rozdílně popisují příznaky onemocnění, zaměňují chropy za pískoty a část rodičů si pískotů u svých dětí vůbec nevšimne. Hlášení nočních příznaků bývá nepřesné. Nedodržování
Alergie 1/2010
dávkovacího schématu může mít svůj původ v obavách z nežádoucích účinků IKS a pochybnostech o smyslu farmakoterapie. Zvýšenou pozornost vyžadují dospívající, kteří často zamlčují své obtíže ve snaze vyhnout se nálepce chronického onemocnění a dlouhodobé farmakoterapii IKS. U některých dětí se navzdory pravidelné léčbě IKS objeví záchvatovitý neproduktivní kašel, který není doprovázen narušením spánku a nezhoršuje se při fyzické námaze. Objektivní ukazatele potvrzují dobrou kontrolu astmatu a výsledky pomocných a laboratorních vyšetření nesvědčí pro somatické onemocnění. V tomto případě se s velkou pravděpodobností jedná o psychogenní kašel. U části dětí se navíc zjistí další příznaky ukazující na somatoformní vegetativní dysfunkci (řadí se do skupiny neurotických, stresových a úzkostných poruch), mezi které patří aktivace vegetativního systému (neurocirkulační asténie, palpitace, pocení a třes), gastrointestinální symptomy (škytavka, dráždivý tračník) a nepříjemné subjektivní pocity (např. prchavé bolesti). Pokud děti udávají, že jsou dušné, často jde o hyperventilaci s následným pocitem ztíženého dýchání, třesem a brněním prstů na rukou. U dospívajících a dospělých pacientů se objevují i obavy ze závažného tělesného onemocnění, které kašel jako neúčelnou obranu organizmu udržují (8). Podezření na somatoformní vegetativní dysfunkci nebo úzkostnou poruchu je jednoznačnou indikací k psychologickému vyšetření. Předložená práce uvádí výsledky alergologického vyšetření u souboru dětí s psychogenním kašlem, z nichž většina byla léčena pro alergickou rýmu a/nebo perzistující průduškové astma. Ve čtyřech případech jsou pak podrobně rozebrány psychologické charakteristiky dětí a způsob intervence psychologa.
Soubor a metody V letech 2005–2009 bylo vyšetřeno v alergologické ordinaci Dětské kliniky LF a FN Hradec Králové celkem 38 dětí ve věku 5–18 let s diagnózou psychogenního kašle. Diagnóza byla stanovena na základě typického klinického obrazu a normálního poslechového nálezu na hrudníku. Zároveň byla prokázána normální plicní funkce a nezvýšená hodnota FENO. Výsledek bronchodilatačního testu byl negativní. Byla vyloučena ložiska infekce v horních dýchacích cestách. Kožní prick testy na běžné inhalované alergeny (pyl břízovitých stromů, travin, obilnin, pelyňku, alergeny roztočů, kočky, psa a plísní rodu Cladosporium a Alternaria) s pozitivní a negativní kontrolou byly provedeny soupravou Alyostal (Stallergènes, Paris, France). Vyšetření koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého bylo provedeno podle publikovaných doporučení (2) technikou jednoho výdechu kontrolovanou rychlostí 50 ml/s na chemiluminiscenčním přístroji CLD88sp (Ecomedics AG, Duernten, Švýcarsko). U části souboru byl použit elektrochemický monitor NIOX MINO (Aerocrine AB, Solna, Švédsko). Trvání výdechu kontrolovanou rychlostí bylo 12 s u dětí starších 12 let a 6 s u mladších dětí. Výsledky měření na obou přístrojích jsou vzájemně velmi
19
původní práce Tab. 1: Charakteristiky nemocných a údaje o farmakoterapii počet pohlaví (dívky/chlapci) věk (roky) atopie pyl roztoči plísně pes, kočka astma alergická rýma FEV1 (% n.h.) FENO (ppb) IKS denní dávka IKS (µg)a IKS-LABA
n (%)
38 (100)
n (%) průměr ± SD (rozsah) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) průměr ± SD (rozsah) průměr ± SD (rozsah) n (%) průměr ± SD (rozsah) n (%)
9/29 (23,7/76,3)
intranazální KS H1-antihistaminika p.o.
9,8±3,9 (5,2–18,0) 19 (50,0) 11 (28,9) 9 (23,7) 6 (15,8) 4 (10,5) 29 (76,3) 25 (65,8) 105 ± 12,4 (79–128) 8,9 ± 3,8 (4,0–17,0) 29 (76,3) 305 ± 156 (100–600) 17 (44,7)
n (%)
20 (52,6)
n (%)
19 (50,0)
a… budesonid nebo jiný KS v dávce ekvivalentní budesonidu
dobře srovnatelné (9). Plicní funkce byla vyšetřena spirometrem (Jaeger, Hoechberg, Germany). K výpočtu popisných statistických údajů byl použit program Statistica verze 9.0 (StatSoft CR s.r.o., Praha, Česká republika).
Výsledky Charakteristiky nemocných a údaje o farmakoterapii uvádí tabulka 1. V souboru převažovali chlapci nad dívkami (76 % vs. 24 %).Většina dětí (n = 30, 79 %) byla dispenzarizována pro perzistující průduškové astma, které bylo pod dobrou kontrolou při průměrné denní preventivní dávce 300 mikrogramů (100–600 mikrogramů)
budesonidu nebo ekvivalentního IKS. Z toho téměř polovina dětí vyžadovala z důvodu středně těžkého perzistujícího astmatu kombinaci IKS s dlouhodobým ß2-agonistou. Polovina dětí v souboru (n = 19) měla alergickou rýmu, která byla léčena perorálním antihistaminikem II. generace a/nebo intranazálním kortikosteroidem. Necelá pětina dětí (n = 6) trpěla idiopatickou hyperreaktivní rýmou s dobrou léčebnou odpovědí na intranazální kortikosteroid. Všechny děti v souboru (n = 38) měly záchvaty hrubého tracheálního kašle po dobu 2–8 týdnů, který se nevyskytoval během spánku a nezhoršoval se při fyzické námaze.Většina dětí v souboru (n = 29) byla dlouhodobě léčena IKS pro perzistující průduškové astma. Spolupráce pacientů v dodržování léčebného režimu byla uspokojivá, kromě jedné 17leté dívky, která IKS inhalovala nepravidelně (pouze při zhoršení klinického stavu). Poslechový nález na hrudníku byl normální a fyzikální vyšetření neprokázalo infekční ložisko v horních dýchacích cestách. Žádné z dětí nemělo pískoty při dýchání ani neudávalo dušnost. Průměrná hodnota (rozsah) FEV1 byla 105 % (79–128 %) náležité hodnoty. Bronchodilatační test byl ve všech případech negativní. Hodnoty FENO,50 byly nezvýšené (průměr 9 ppb, rozmezí 4–17 ppb). Vztah mezi věkem všech nemocných dětí (n = 38) a FENO,50 znázorňuje obrázek 1. Obrázek 2 ukazuje hodnoty FENO v závislosti na věku u dětí s astmatem (n = 29). Edukační pohovor mezi rodiči a alergologem spočívající v ujištění, že příčinou kašle u dítěte není žádné somatické onemocnění a naopak je třeba se změřit na psychologické faktory, které udržují kašel po proběhlé akutní infekci dýchacích cest jako neúčelnou obranu organismu, vedly k ochotě spolupracovat s dětským klinickým psychologem. Zároveň byli rodiče ubezpečeni, že dítě netrpí žádným závažným duševním onemocněním. Ve všech případech byla psychologická intervence úspěšná, kašel do 14 dnů ustoupil.
30
atopie NE
30
atopie NE atopie ANO
FENO,50 (ppb)
FENO,50 (ppb)
atopie ANO 20
10
0
10
0 0
5
10
15
20
vČk (roky) Obr. 1: Vztah mezi věkem nemocných dětí (n = 38) a hodnotou koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého (FENO) vyšetřenou chemiluminiscenční technikou při výdechu kontrolovanou rychlostí 50 ml/s. Pro srovnání jsou uvedeny hranice jednostranného 95% predikčního intervalu pro individuální hodnoty FENO,50 u zdravých dětí (přerušovaná linie) a zdravých neatopických dětí (plná linie), které získali stejnou technikou v populační studii Buchvald et al. (3).
20
20
0
5
10
15
20
vČk (roky) Obr. 2: Vztah mezi věkem dětí s astmatem (n = 29) a hodnotou koncentrace vydechovaného oxidu dusnatého (FENO) vyšetřenou chemiluminiscenční technikou při výdechu kontrolovanou rychlostí 50 ml/s. Podle práce (16) je u dětí s astmatem (86 % užívalo IKS v dávce 580 ± 50 mcg/den) a hodnotou FENO vyšší než 30 ppb (přerušovaná linie) podle kritérií GINA pětinásobně vyšší riziko špatné kontroly astmatu než při hodnotě FENO pod touto hranicí.
Alergie 1/2010
původní práce Případ 1. Ambiciózní hudebník. 18letý muž, jehož otec má atopické průduškové astma, byl léčen od 5 let věku pro těžké atopické perzistující průduškové astma kombinovanou preventivní farmakoterapií (vysoká dávka inhalačních kortikosteroidů+beta2-agonisté+teofylin). Rodina provedla úpravy bytového prostředí a režimová opatření s cílem snížit expozici alergenům (zvířata nechovali, nekuřáci). Ve 13 letech byl poprvé vyšetřen v alergologické ordinaci dětské kliniky pro perzistující astma, které nebylo pod kontrolou. Měl časté hnisavé rýmy a streptokokové tonzilitidy (průměrně třikrát ročně), nápadná byla nosní obstrukce s huhňavým hlasem. Až třikrát denně potřeboval salbutamol pro kašel a dušnost. Narušení spánku z důvodu kašle a pískotů měl dvakrát až třikrát týdně. Třídenní kúru prednisonu pro astmatickou exacerbaci vyžadoval třikrát ročně. Jedenkrát ročně býval hospitalizován na dětském oddělení pro dušnost a zvracení. Chlapec podporován matkou dodržoval léčebný režim a jeho inhalační technika z dechem aktivovaného inhalátoru byla správná. Růst, psychomotorický a pohlavní vývoj byly normální. Spirometrické vyšetření prokázalo lehkou obstrukční ventilační poruchu. Bronchodilatační test byl negativní. Nález na RTG snímku hrudníku byl normální. Kožní prick testy potvrdily přecitlivělost na pyl travin, obilnin a pelyňku, plísně rodu Cladosporium i Alternaria a roztočové alergeny. Byla zahájena preventivní antiastmatická farmakoterapie salmeterolem a flutikazonem v denní dávce 500 mikrogramů. Pro celoroční alergickou rýmu užíval intranazální flutikazon a celkově cetirizin a později levocetirizin s dobrým účinkem. Ve spolupráci s otorinolaryngologem byla stanovena diagnóza adenoidní vegetace a chronické tonzilitidy. Adenotomie a tonzilektomie vedla k výraznému zlepšení chlapcova zdravotního stavu. Pro podezření na spoluúčast psychogenních faktorů na klinickém stavu chlapce především z důvodu úzkostných projevů matky vůči synovi proběhla úspěšná psychologická intervence. Astma i alergická rýma byly v dalším období pod dobrou kontrolou (plicní funkce se upravila k normě, nízké hodnoty FENO). Z tohoto důvodu byla denní dávka flutikazonu postupně snížena až na 100 mikrogramů. Od školního věku se chlapec s nadšením věnoval hře na trubku. Byl úspěšným sólistou orchestru základní umělecké školy. V 15 letech se mu splnilo velké přání, byl přijat na konzervatoř. V 17 letech v jarní pylové sezóně došlo ke zhoršení jeho klinického stavu. Měl stavy „dušnosti“ (prohloubené a zrychlené dýchání) doprovázené pocitem motání hlavy a bušení srdce. Kašel ani pískoty při dýchání neudával. Fyzikální nález, plicní funkce a hodnota FENO (11 ppb) byly normální, bronchodilatační test byl negativní. Léčebný režim dodržoval bez problémů. Z rozhovoru s pacientem vyplynulo, že dušnost souvisí s jeho nadměrným pracovním úsilím a nedostatkem odpočinku. Tato skutečnost byla důvodem psychologické intervence. Psychologická intervence. Chlapec byl poprvé psychologicky vyšetřen ve 13 letech v rámci hospitalizace v souvislosti s exacerbací astmatických projevů v podo-
Alergie 1/2010
bě rodiči popisovaných záchvatů vyžadujících celkové podání kortikosteroidů. Již v té době se začalo uvažovat o psychogenní etiologii. Žil v úplné rodině, byl mladší ze dvou bratrů. Vyšetření poukázalo zejména na patologicky úzkostný postoj matky k astmatu a vůbec zdravotnímu stavu syna, který byl od raného dětství problematický. Zatímco chlapec se astmatem necítil omezovaný a ohrožovaný, matka o něho měla neustálé obavy, zejména když ho neměla pod kontrolou. V té době se chlapec začal osamostatňovat, jezdit na koncertní zájezdy a trávit stále více času mimo domov. Byl na sebe a svoji samostatnost pyšný, spokojeně se realizoval ve svém předmětu zájmu. Klíčovým problémem se tak stal konflikt mezi potřebami matky a syna. Jejich do té doby nemocností syna udržovanou a matčinou úzkostí stále posilovanou úzkou vazbu začaly narušovat nové, věkem podmíněné autonomní potřeby syna. Ve vztahu začal probíhat latentní konflikt, kdy jedna strana usilovala o zachování stavu a druhá o změnu. Chlapec nebyl schopen na rovině chování vyjádřit vzdor, a pokud ano, matka se otevřenému konfliktu vyhnula. Nevyjádřené negativní emoce se tak manifestovaly symptomy imponujícími jako astmatické, což bohužel jen upevňovalo bludný kruh. Intervence byla zaměřena na obhájení potřeb syna a práci s úzkostností matky. Postupně začala důvěřovat jeho schopnosti kontrolovat rizika pro vznik astmatického záchvatu a kašel ustoupil. Při zhoršení zdravotního stavu ve zmíněných 17 letech došlo k dalšímu vyšetření a intervenci. Tentokrát se ukázaly problematickými jeho sebehodnocení a výkonové ambice. Navštěvoval 2. ročník konzervatoře, hra na trubku ho nesmírně bavila, měl dalekosáhlé plány, chtěl být úspěšný, vyrovnat se nejlepším ve škole i ve světě, ale obával se, že nedožene časové znevýhodnění. Zatímco ostatní hráli řadu let, on začal rok před konzervatoří. První rok byl podle jeho slov extrémně náročný, neustále cvičil, aby doplnil základy, se kterými již spolužáci na konzervatoř přišli. Ve škole panovala velká rivalita, snažil se držet stranou, vyhýbat se konfliktům a učit se od zkušenějších. Stále více se ale obával objevení meze jeho hudebních schopností, která by mu nedovolila prosadit se a vyniknout. Zároveň strádal nedostatkem uznání svým otcem, které pro něho bylo jako podpora velmi důležité. V jeho až utkvělých představách o mimořádné kariéře se odrážely rozvíjející se narcistické rysy osobnosti. Považoval sebe oproti vrstevníkům za odlišného, morálnějšího, vyzdvihoval svůj hodnotový a motivační systém nad jejich, stranil se a pohrdal jejich způsoby trávení volného času. Rozuměl si se staršími hudebníky, které zaujal svými relativně k věku vyzrálými a ustálenými pevnými názory. Vztahy navazoval přednostně s těmi, kdo mohli prospět jeho zájmům. Kašel představoval somatoformní reakci na chronickou psychickou zátěž v nevědomé snaze vyhnout se poznání svých skutečných možností a subjektivně nepřijatelnému selhání. Intervence byla zaměřena na náhled těchto nevědomých motivů a přijetí možnosti neúspěchu. Chlapec si pro sebe jako podstatnější potřebu uvědomil uznání a akceptaci otcem, realizoval s ním úspěšný rozhovor na toto téma a následně referoval o výrazné úlevě včetně ústupu kašle.
21
původní práce V současné době je astma pod dobrou kontrolou při preventivní kombinované farmakoterapii salmeterolem a flutikazonem v denní dávce 200 mikrogramů. Případ 2. Náhradní dítě. Dívka byla sledována v alergologické ordinaci od 11 let věku pro sezónní alergickou rýmu (potvrzena atopie – pyl černého bezu a pampelišky). V pylové sezóně užívala cetirizin. Ve 13 letech se objevilo ponámahové astma při orientačním běhu, kterému se věnovala závodně. Půl roku předtím si rodina pořídila psa. Plicní funkce byla normální. Bronchodilatační test byl negativní. Kožními prick testy byla prokázána přecitlivělost na alergeny psa. Denní dávka HFA beklometazonu 200 mikrogramů vedla k potlačení astmatických příznaků (dušnost, kašel, pískoty). V 15 letech došlo ke zhoršení kontroly ponámahového astmatu. Hlavním příznakem byl dráždivý kašel někdy doprovázený pískoty, který se kromě sportovní činnosti objevoval i v noci. Plicní funkce byla normální a bronchodilatační test byl negativní. Vzhledem ke zhoršení příznakového skóre byla zahájená preventivní antiastmatická farmakoterapie kombinací salmeterolu s flutikazonem v denní dávce 500 mikrogramů, která byla postupně snížena na 100 mikrogramů při udržení dobré kontroly astmatu. V 16 letech se objevil hlučný kašel bez pískotů a dušnosti. Plicní funkce a hodnota FENO (7 ppb) byly normální. Podezření na psychogenní kašel bylo důvodem psychologické intervence. Psychologická intervence. Dívka vyrůstala v úplné rodině jako mladší ze dvou sester. Od útlého dětství se cítila blíže k otci, s matkou měla velmi konfliktní vztah. Matka na ni vyvíjela nátlak a snažila se ji v nejlepší víře formovat dle svých představ. Úzkostlivě o ni pečovala a zároveň kritizovala za vše, co nebylo ve shodě s jejími nediskutovatelnými nejlepšími zájmy. Odmala byla intenzivně zaměřená na jakýkoliv projev její nemocnosti. Sama dívka to hodnotila tak, že z ní dělá „školkové dítě, přehnaně o ni pečuje, vymýšlí jí zdravotní potíže, nutí ji chodit k doktorům a dělá z ní hypochondra“. Otec byl v tomto mnohem liberálnější a realističtější. Matčino chování začalo být srozumitelnější s odhalením tragické rodinné události. Dívka byla ve skutečnosti třetím dítětem. Druhé dítě, bratr, v šesti letech utonul. Dívka se na odborné doporučení stala řešením ztráty. Žila s pocitem náhradníka a zároveň s pocity viny a vděčnosti, že je tady díky němu. Otec se se ztrátou vyrovnával tím, že na téma syna v rodině vyhlásil krátce po jeho úmrtí tabu, kterému se z obav o zachování vztahu a rodiny matka přizpůsobila. Dívka měla potřebu bratra zprostředkovaně poznat, ale nikdo s ní o něm nechtěl hovořit. Matka doma často bezděčně vyslovila jeho jméno nebo jím i dceru oslovila. Dívka byla společenská, samostatná, zodpovědná, činorodá, aktivní sportovkyně, měla rozvinuté vrstevnické vztahy. Usměvavým, pozitivním výrazem zakrývala tíživé pocity, nenacházela odvahu se s nimi svěřit. O co více se s nimi uzavírala, tím bezstarostněji dokázala působit. V období dospívání se naplno rozvinulo téma identity a separace a vztah s matkou se ještě zhoršil. Byl plný konfliktů a hádek, zatímco dívka se snažila o dialog, matka zpřísňovala a zesilovala své nároky, odmítala dohody. Dívka se snažila z jejího vlivu vymanit, zároveň toužila
22
po blízkém vřelém vztahu a její podpoře. Vzdor se stal okolnostmi vynucenou sebezáchovnou obranou rodící se autonomní identity. Zásadním a opodstatněným přáním dívky byla akceptace jí jako individua a ne náhradníka, jak se ve vztahu s matkou cítila. V této době se objevil dráždivý kašel. Intervence spočívala v konzultaci s matkou a zprostředkování rozhovoru mezi oběma stranami. Matka se psychologické interpretaci zdravotního symptomu zpočátku bránila, s postupným rozvojem důvěry začala uznávat hypotézu psychogenní etiologie a vyjádřila porozumění tomu, co dcera celé dětství cítila. Se smutkem a lítostí hovořila o dosavadním nepřijetí ztráty syna a trýznivě živoucích prožitcích. Svého času o události potřebovala hovořit, uchovávat na syna památku, a ne předstírat, že neexistoval. Dívka v následném rozhovoru dokázala matce vyjádřit své pochybnosti a potřeby, matka je akceptovala, překvapivě bezprostředně jí byla schopná poskytnout reflexi toho, jak osobitě ji vnímá a diferencovat mezí ní a synem, ocenila její cílevědomou seberealizaci a uvědomělé dospívání. Bezprostřední úleva byla zřetelná na obou stranách. Obě se shodly v naléhavosti potřeby o synovi-bratrovi hovořit a zároveň k sobě hledat cestu. Dráždivý kašel odezněl. V současné době je astma pod dobrou kontrolou při preventivní farmakoterapii flutikazonem v denní dávce 100 mikrogramů. Případ 3. O chlapci, který se bál pustit máminy sukně. Chlapec je dispenzarizován v alergologické ordinaci od 6 měsíců věku pro atopickou dermatitidu a atopické průduškové astma. Jeho rodiče mají středně těžké perzistující astma a celoroční alergickou rýmu se zhoršením v pylové sezóně. Seznámili se před 15 lety na JIRP dětské kliniky, kde byli léčeni pro těžkou astmatickou exacerbaci. V prvních dvou letech byl chlapec léčen nízkou denní dávkou beklometazonu (100–200 mikrogramů), která vedla k potlačení příznaků astmatu. V 1,5 letech byla prokázána atopie (alergeny psa a kočky), v té době žil v domě prarodičů – chovatelů psa a kočky.Ve dvou letech byla provedena adenotomie. Ve 3 letech se objevila sezónní alergická rýma a zároveň došlo ke zhoršení kontroly astmatu, která si vyžádala změnu preventivní farmakoterapie na inhalační flutikazon v denní dávce 250 mikrogramů. V 5 letech byla potvrzena přecitlivělost na pyl travin a obilovin. Pro ponámahové astma byla zahájena protizánětlivá antiastmatická farmakoterapie salmeterolem a flutikazonem v denní dávce 200 mcg. Plicní funkce a hodnota FENO byly v normě. V 6 letech se v době letních prázdnin objevila potravinová anafylaxe (edém hrtanu) po požití nektarinky. Rodiče byli vybaveni protišokovým balíčkem včetně autoinjektoru s adrenalinem. V prvních dnech školní docházky po ránu chlapec zvracel, byl „dušný“ (hyperventilace) a v noci špatně spal. Objektivní nálezy (fyzikální nález, plicní funkce, FENO 11 ppb) byly v normě. Rodiče požádali o psychologickou intervenci. Psychologická intervence. Vyšetření potvrdilo hypotézu o psychogenní podmíněnosti kašle, která byla po vyloučení organické etiologie založená na nápadné koincidenci s kritickou životní změnou. Chlapec vyrůstal se sestrou jako její starší bratr ve funkční, soudržné,
Alergie 1/2010
původní práce výchovně velmi angažované rodině s vřelými, emočně saturujícími vztahy. Oba rodiče měli osobní zkušenost s astmatem, která je vedla k celkově soustředěnější pozornosti a větším ohledům stranícím ho zvýšené nejen fyzické, ale i psychické zátěže. Hodnotili ho jako citlivého, v kojeneckém věku dráždivého, do 1,5 roku zcela neschopného i krátkodobé separace. V mateřské škole se obtížně adaptoval, vždy měl ale štěstí na vlídné a vstřícné autority, které mu pomohly. Fixace na rodiče byla stále silná, vyhovovalo mu stálé, neměnné prostředí a režim. Narození sestry nesl těžce, krátkodobě výrazně regredoval. Postupně a s intenzivní vnější podporou se naučil přespávat u prarodičů. S nástupem do základní školy se objevily ranní nevolnosti se zvracením a dušnost. Rodiče reagovali zesílením obav o jeho zdraví a vyhledáním lékařské péče. Úspěšná psychologická intervence zpětně potvrdila somatizační charakter příznaků, které byly součástí separační úzkostné poruchy. Symptomy byly také způsobem, jakým chlapec vyjadřoval emoční zátěž, a zároveň představovaly východisko z nezvládnuté situace. Intervence byla zaměřena na rodiče, aby získali náhled nad tím, jak symptomy ovlivňují vztahovou dynamiku rodinného systému. Zároveň bylo třeba podpořit je v provázení syna náročnou a nevyhnutelnou životní změnou. Chlapec, který své emoce a potřeby obzvláště pohotově projevoval somatickými symptomy, byl veden k jejich přímému vyjadřování. Rodiče postupně přestali příznaky hodnotit v kategoriích zdraví a nemoci. Doprovod do školy si vzal na starost výhradně otec, který mu odloučení dokázal podat jako přitažlivou výzvu a svojí rozhodností nedovoloval synovi ústup před problémem. Během dvou týdnů došlo k významnému zlepšení klinického stavu chlapce, dušnost a nevolnosti zmizely. Nová životní zkušenost, kterou mu nastolenými změnami rodiče zprostředkovali, měla pozitivní vliv i na jeho celkové sebehodnocení. Chlapec se projevoval paradoxně jako odvážnější a sebevědomější, více spontánně komunikoval a rozvíjel vrstevnické vztahy. V současné době je astma pod dobrou kontrolou při kombinované preventivní farmakoterapii salmeterolem a flutikazonem v denní dávce 200 mikrogramů. Případ 4. Malý tyran. Chlapec je dispenzarizován v alergologické ordinaci od 4 let pro atopické průduškové astma (potvrzena přecitlivělost na pyl obilovin, alergeny psa a plísní) a celoroční alergickou rýmu se sezónním zhoršením (expozice plísním ve vlhkém bytě). Ve 3,5 letech byla z důvodu adenoidní vegetace provedena adenotomie. Za měsíc po operaci se objevil dráždivý převážně noční kašel zpočátku i s narušením spánku, proto byla zahájena preventivní antiastmatická farmakoterapie beklometazonem v denní dávce 500 mikrogramů a montelukastem (4 mg denně). Plicní funkce byla normální, bronchodilatační test byl negativní. Pro alergickou rýmu užíval intranazální budesonid a perorální levocetirizin. Podrobné vyšetření vyloučilo jiná onemocnění. Vzhledem k tomu, že záchvaty dráždivého kašle nevymizely ani po přestěhování rodiny do nového rodinného domu, byla antiastmatická terapie změněna na inhalační budesonid v denní dávce 400 mikrogramů a formoterol, ale bez účin-
Alergie 1/2010
ku na kašel. Z tohoto důvodu byl chlapec v 6 letech věku doporučen k hospitalizaci na dětské klinice k objektivizaci respiračních příznaků a provedení 24hodinové jícnové pHmetrie, která prokázala významný kyselý reflux. Nápadné bylo, že chlapec měl noční záchvatovitý kašel tracheálního charakteru jen první dvě noci a další čtyři dny byl zcela v pořádku. Již tehdy psychologické vyšetření svědčilo pro významný podíl psychogenní složky na chlapcových obtížích. Vzhledem k tomu, že ani půlroční farmakoterapie omeprazolem, antirefluxní režimová opatření ani další změna antiastmatické farmakoterapie na salmeterol a flutikazon v denní dávce 500 mikrogramů nevedla k vymizení chronického tracheálního kašle při negativních objektivních ukazatelích kontroly astmatu (normální plicní funkce, negativní bronchodilatační test, FENO 6 ppb), byl chlapec doporučen k dalšímu psychologickému vyšetření a terapii. Psychologická intervence. Chlapec byl vyšetřen v 7 letech pro kašel bez objektivní vázanosti na astma, se kterým se léčil. Žil v úplné rodině, měl sestru v kojeneckém věku. Od raného věku se objevovaly nápadnosti v psychickém vývoji, výchova byla velmi náročná, matka si s ním nevěděla rady, vyjadřovala obavy, aby z něho nevyrostl „deviantní člověk“. Vystihovala ho jako velice chytrého, vnímavého, což prospěchářsky využíval. Podle ní byl provokatér bez zábran a ostychu, umíněný, když po něm něco chtěla, nereagoval nebo udělal pravý opak. Vše chtěl dělat sám, v učení neudělal nic navíc, když mu něco nešlo, vztekal se do nepříčetnosti nebo začal brečet. Rád se předváděl před známými, před cizími byl stažený. Mimo domov se neustále držel matky, nikde sám nepočkal, chtěl po ní, aby příslušné věci sebeobsluhy dělala za něho. Silně žárlil na sestru, choval se k ní majetnicky, péči o ni si kontroloval, aby někdo nevěnoval více pozornosti jí, a pokud se tak stalo, okamžitě ji narušil. Byl také lakomý, všechny peníze, které dostával darem, pečlivě ukládal. Nedokázal se vzdát ani rozbitých hraček, všechny schraňoval. Ve škole učitelka kladně hodnotila jeho výsledky, často ale poukazovala na to, že se chová jako bez zábran, neustále mu musela vytyčovat meze. Matka si nedokázala vybavit, že by měl nějaké kamarády. Vypozorovala, že kašle, když se vzteká, nebo ve zlostném pláči, kdy zároveň vyhrožuje, že se pozvrací. Někdy byl pro ni výchovně zcela nezvladatelný a v bezradnosti se uchylovala k tělesnému trestu nebo studené sprše. Otce do šesti let odmítal, v poslední době se už o něho začínal zajímat. Z psychologického hlediska se jednalo o disharmonicky probíhající vývoj, který ovlivňovaly trvalé pocity ohrožení, nejistoty a neschopnost snést neúspěch. Kompenzoval je nutkavou potřebou kontroly a moci, hromaděním, lpěním na stereotypech. Pokud se mu nedařilo ovládat své prostředí, propadal zlostným afektům a prožitkům bezmoci doprovázeným pláčem. Tyto emoční reakce vedly bezprostředně až k rozvoji kašle, který získal významnou roli při reakcích rodičů. Namísto řešení neakceptovatelného chování a emočního doprovodu se jejich pozornost koncentrovala na ovlivnění kašle. Chlapec si jím udržoval moc a rodiče ji svojí úzkostnou reakcí bezděčně podporovali. Obraz chování odpovídal poruše opozičního vzdoru s nutkavými rysy. Intervence
23
původní práce byla přednostně zaměřena na rodiče, aby pochopili, jak svými reakcemi posilovali patologický interakční cyklus. Vzhledem k intenzitě a rozvinutosti disharmonizací ve vývoji chlapce byla doporučena systematická rodinná terapie, která byla úspěšná. V současné době je astma pod dobrou kontrolou při preventivní farmakoterapii budesonidem v denní dávce 200 mikrogramů.
Diskuse Práce ukazuje, že u části populace dětí s alergickou rýmou a perzistujícím průduškovým astmatem nebo dětské populace obecně se manifestuje neproduktivní, hluboký, tracheální kašel, který se vyskytuje během dne, a nikoliv ve spánku, a má psychogenní příčinu. Psychogenní kašel může vést k nesprávné diagnóze průduškového astmatu nebo může být považován za projev špatné kontroly astmatu. Psychogenní kašel není v dětském věku vzácným onemocněním. Holinger a Sanders ukázali v retrospektivní studii, že diagnóza psychogenního kašle bývá stanovena u 3–10 % dětí s chronickým kašlem trvajícím po delší dobu než 1 měsíc (7). Postihuje mladší i starší školní děti (většinou ve věkové skupině 6–15 let) a často mu předchází akutní respirační infekce. Charakteristický hluboký kašel tracheálního charakteru připomínající křik divoké husy či klakson auta působí velmi rušivě a neprojevuje se během spánku. Uvádí se, že podobný charakter má i kašel při tracheomalacii (11). Důležitým rozlišujícím znakem psychogenního kašle od kašle z důvodu plicních onemocnění je, že se nezhoršuje při fyzické námaze. Psychogenní kašel se objevuje v přítomnosti rodičů, učitelů nebo zdravotníků a při odvedení pozornosti (zaujetí oblíbenou činností) mizí (1). Typickou známkou je, že kašel neobtěžuje dítě, ale znepokojuje rodiče a vzbuzuje nelibost okolí. Dítě je schopné kašel předvést na požádání. Farmakoterapie antitusiky, mukolytiky, antibiotiky, ß2-agonisty a IKS má slabý účinek nebo je zcela bez efektu. Při rozboru psychosociálních faktorů podílejících se na vzniku poruchy se obvykle (i dlouhodobě před jejím začátkem) objevují nároky, které dítě nadměrně zatěžují (studijní výkonnost, šikana) a probíhají na pozadí výrazně náročného nebo naopak úzkostného, příliš ochranitelského výchovného stylu v rodině. Psychogenní kašel přináší dětem ve větší či menší míře sekundární zisky. Jde zejména o pozornost okolí, především v rodině, a snížení nároků (zvýšená rodičovská péče, vynechání školní docházky aj.). Somatický příznak také mívá úlohu signálu psychického přetížení nebo ohrožení. Pokud poučení rodiče přistupují k dítěti s porozuměním, kašel odezní buď samovolně, nebo s pomocí psychoterapie. U všech dětí s psychogenním kašlem v našem souboru byla naměřena normální (nezvýšená) hodnota FENO. Výsledky byly pod horní hranicí 95 % predikčního intervalu pro věkově příslušné hodnoty FENO u zdravých dětí s atopií nebo bez atopie, které nalezl v rozsáhlé populační studii (n = 405) Buchvald a spolupracovníci (3). Srovnatelné hodnoty a závislost horní hranice pro FENO na věku u zdravých dětí bez atopie potvrdily i studie jiných autorů (12,13). Výsledky vyšetření FENO u námi sledovaných dětí s astmatem byly ve všech případech nižší
24
než 20 ppb, přičemž až hodnoty vyšší než 30 ppb jsou podle publikované studie u dětí léčených IKS spojeny s významně zvýšeným rizikem špatné kontroly astmatu, a to až pětinásobně ve srovnání s nemocnými s FENO pod touto hranicí (15). Také ostatní objektivní ukazatele ukazovaly na dobrou kontrolu astmatu. Vyšetření FENO je přínosné nejen pro stanovení diagnózy a farmakoterapii průduškového astmatu, ale i pro odlišení astmatu od jiných příčin chronického kašle u dětí i dospělých. Normální hodnota FENO u nemocného s respiračními příznaky, který není léčen kortikosteroidy, vylučuje diagnózu atopického průduškového astmatu. Naopak vysoké hodnoty FENO u nemocných s příznaky astmatu potvrzují přítomnost eozinofilního zánětu, který dobře odpovídá na léčbu IKS (23,24). Po zahájení farmakoterapie se hodnoty FENO v závislosti na dávce IKS rychle snižují a pokles hodnot předchází vymizení příznaků a zlepšení plicní funkce. Přetrvávání vysokých hodnot FENO při léčbě IKS může upozornit na nesprávnou inhalační techniku, nedostatečnou dávku, špatnou spolupráci astmatika nebo na přetrvávající vysokou expozici alergenům. Zvýšení koncentrace FENO po ukončení terapie IKS nastává velmi rychle a předchází zhoršení klinického stavu a plicní funkce a nárůstu bronchiální reaktivity. Pravidelné sledování individuální hodnoty FENO může být vodítkem při vedení dlouhodobé preventivní farmakoterapie a může upozornit na blížící se exacerbaci astmatu (16–18). Diagnózu psychogenního kašle je možné stanovit až po vyloučení somatických příčin chronického kašle (10). U dětí s chronickým nevysvětlitelným kašlem v rámci somatoformní vegetativní dysfunkce je třeba pomýšlet i na depresivní poruchu a syndrom týraného dítěte (11). Cílem psychoterapeutické intervence u dětí s psychogenním kašlem je najít společně s rodiči odměňující vlivy a zejména neposilovat úlohu kašle v rodině. Podmínkou terapeutického úspěchu je uklidnění dětí a rodičů lékařem včetně ujištění, že nejde o žádné závažné tělesné ani duševní onemocnění (22). Časné určení diagnózy psychogenního kašle je důležité, protože zabrání nejen zbytečným školním absencím z důvodu kašle narušujícího vyučování, ale i izolaci dítěte od vrstevníků a zájmové činnosti. Nelze opominout ani skutečnost, že rychlé stanovení správné diagnózy je ochranou před zbytečnými vyšetřeními a neúčelnou farmakoterapií a v případě průduškového astmatu před vysokými dávkami IKS. U 5 dětí, u kterých byla ve spádové alergologické ordinaci zahájena farmakoterapie IKS pro domnělé neatopické průduškové astma, vedlo určení správné diagnózy k ukončení preventivní antiastmatické léčby.
Závěr Péče o dítě s astmatem vyžaduje trvalé a důsledné monitorování kontroly nad nemocí a pravidelné přehodnocování farmakoterapie. Pokud je podle objektivních ukazatelů astma pod kontrolou, je třeba při diagnostické rozvaze nad dítětem s průduškovým astmatem a chronickým kašlem bez pískotů uvažovat o psychogenním kašli. Důležité je zachovat a podpořit vazbu na dětského lékaře a současně spolupracovat s psychologem (poradenství, individuální, rodinná a skupinová psychoterapie).
Alergie 1/2010
původní práce LITERATURA 1. American Psychiatric Association. Statistic, Diagnostic and Statistical manual of mental Disorders (DSM-IV-TR). Washington, DC: American Psychiatric Publishing Inc 2000. 2. ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online and Offline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and Nasal Nitric Oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:912–930. 3. Buchvald F, Baraldi E, Carraro S, Gaston B, De Jongste J, Pijnenburg MW, Silkoff PE, Bisgaard H. Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years. J Allergy Clin Immunol 2005;115:1130-6. 4. Dicpinigaitis PV. Chronic cough due to asthma: ACCP evidence –based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(1Suppl):75S-79S. 5. Exhaled nitric oxide in healthy nonatopic school-age children: determinants and height-adjusted reference values. Pediatr Pulmonol 2006;41:635-42. 6. Fish L. An education program for parents of children with asthma: differences in attendance between smoking and nonsmoking parents. Am J Public Health 1996;86:246-248. 7. Holinger L, Sanders AD. Chronic cough in infants and children: an update. Laryngoscope 1991;101:596-605. 8. Hort V. Somatoformní poruchy. In: Hort V, Hrdlička M, Kocourková J, Malá E, Dětská a adolescentní psychiatrie, Portál, Praha 2000, s.242-246. 9. Chládková J, Havlínová Z, Krčmová I, Chyba T, Chládek J. Metodická hlediska vyšetření vydechovaného oxidu dusnatého u dětí. Alergie 2008;10:262-268. 10. Irwin R, Boulet LP, Cloutier MM, et al. Managing cough as a defense mechanism and a symptom: a consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114(suppl):1338S-181S. 11. Irwin RS, Glomb WB, Chang AB. Habit Cough, tic cough, and psychogenic cough in adult and pediatric populations. ACCP Evidence-based clinical Practice guidelines. Chest 2006;129:174-179. 12. Kovesi T, Kulka R, Dales R. Exhaled nitric oxide concentration is affected by age, height, and race in healthy 9- to 12-year-old children. Chest 2008;133:169-75. 13. Malmberg LP, Petäys T, Haahtela T, Laatikainen T, Jousilahti P, Vartiainen E, Mäkelä MJ. Exhaled nitric oxide in healthy nonatopic school-age children: determinants and height-adjusted reference values. Pediatr Pulmonol 2006;41:635-42.
Alergie 1/2010
14. Psychiatric aspects of respiratory symptoms. In: Taussig LM, Landau LI, Le Souef PN. Pediatric respiratory medicine. Mosby, Philadelphia 2008:1039-1051. 15. Robroeks CM, van de Kant KD, Jöbsis Q, Hendriks HJ, van Gent R, Wouters EF, Damoiseaux JG, Bast A, Wodzig WK, Dompeling E. Exhaled nitric oxide and biomarkers in exhaled breath condensate indicate the presence, severity and control of childhood asthma. Clin Exp Allergy 2007;37:1303-11. 16. Sandrini A, Taylor DR, Thomas PS, Yates DH.Fractional exhaled nitric oxide in asthma: an update. Respirology 2009;Sep16 (publikováno elektronicky). 17. Shaw DE, Berry MA, Thomas M. The use of exhaled nitric oxid eto guide astma management: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:231-237. 18. Smith AD, Cowan JO, Brasett KP at. al. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide therapy in chronic astma. N Engl J Med 2005;352:2163-217. 19. Strachan DP, Cook DG. Parental smoking and childhood asthma: longitudinal and case control studies. Thorax 1998;53:204212. 20. Sulakvelidze I, Inman MD et al. Increases in airway eosinophilis and interleukin-5 with minimal bronchoconstriction during repeated low dose allergen challenge in atopic asthmatics. Eur Respir J 1998;11:821-82. 21. Špičák V. Hygienická hypotéza-možnost nebo dogma? Alergie 3/2005; 185-189. 22. Psychiatric aspects of respiratory symptoms. In: Taussig LM, Landau LI, Le Souef PN. Pediatric respiratory medicine. Mosby, Philadelphia 2008:1039-1051. 23. Taylor DR, Pijnenburg MW, Smith AD, De Jongste JC. Exhaled nitric oxide measurements: clinical application and interpretation. Thorax. 2006;61:817-27. 24. Taylor DR. Nitric oxide as a clinical guide for asthma management. J Allergy Clin Immunol 2005;17:259-26.
Práce byla podpořena grantem IGA MZČR: NR 96923/2008.
MUDr. Jiřina Chládková, Ph.D. Dětská klinika LF a FN Sokolská 581 500 05 Hradec Králové e-mail:
[email protected]
25
