Obezita jako nemoc - 1. díl Etiologie a patogeneze, dùsledky a nemoci sdružené, prevence a terapie

Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. Lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie

Obezita jako nemoc - 1. díl Etiologie a patogeneze, dùsledky a nemoci sdružené, prevence a terapie Úvod Nadváha a obezita (tj. BMI >25, resp. >30), která byla v minulosti považována i za znamení dobré životní prosperity, se stala v posledních desetiletích pøedevším v prùmyslovì rozvinutých zemích zdravotním rizikem s epidemickým rozvojem. V USA mají v souèasné dobì 2/3 populace nadváhu nebo obezitu; do roku 2015 se odhaduje nárùst na 3/4 populace (Wang Y, 2007; Fujioka K, 2010). Obezita je velmi èasto provázena komorbiditou s øadou závažných chorob jako je diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulární onemocnìní, chronické choroby ledvin, nealkoholová hepatosteatóza, obstrukèní spánková apnoe, onemocnìní žluèníku a rùzné formy zhoubných nádorù (Bassaganya-Riera J, 2011). Obézní jedinci stojí stát na zdravotní péèi o 30 % více než jedinci s normální hmotností (Withrow D, 2011). Zvyšuje se výraznì obezita u dìtí a dospívající mládeže; 10 % u dvouletých až pìtiletých a 16 % u šestiletých a starších (Whitlock EP, 2005).

avšak v posledních 150 až 200 letech a zejména v posledních 50 letech v prùmyslovì rozvinutých zemích se výraznì zmìnily environmentální faktory (kvalita nutrice a snadný pøístup k potravinám, zpùsob života vedoucí k chronickému pøebytku pøísunu metabolické energie nad jejím výdejem). Dùsledkem je rozvoj obezity se všemi komorbiditami. Je nesnadné jednoduše vysvìtlit, proè nadváhu (obezitu) mùžeme získat dosti rychle a snadno, zatímco se jí zbavit trvá mnohem déle a udržet si ideální hmotnost není vùbec snadné. Existují také lidé s nadváhou nebo obezitou bez známek kardiovaskulárního rizika, zvýšené rezistence na inzulín nebo diabetu, tzv. „zdraví obézní“ (Tremblay A). Tento autor také uvažuje, zda je obezita nemoc nebo biolo-

gická adaptace. Snížení tìlesné hmotnosti u obézních správnou životosprávou o 5 10 % snižuje výskyt chorobných stavù s obezitou spojených (Neff LM, 2007). Poznámka: Pøevyšuje-li pøíjem energie jeho výdej o 1 % bìhem jednoho roku, pak uložení této energie pøedstavuje hodnotu 9 000 kcal, což odpovídá nárùstu tukové tkánì o 1,15 kg za 1 rok. Prùmìrné zvýšení tìlesné hmotnosti amerických mužù a žen od 25. do 55. roku života (tedy za 30 let) je asi 9 kg, což znamená asi 0,3 % pokraèujícího pøebytku pøijaté energie nad jejím výdejem (Jéquier E, 1999).

Diagnostika Obezita je definována jako nárùst tìlesné hmoty nad fyziologické limity v dùsledku nahromadìní tukových zásob. Na tìlesné

Mechanismus vzniku obezity nelze vysvìtlovat jen z hlediska termodynamických zákonù, tj. pouze z nerovnováhy mezi pøíjmem a výdejem energie. Vysvìtlení vyžaduje komplexní pøístup, zahrnující interakci mezi urèitým genetickým vybavením, vlivem vnìjšího prostøedí a èetnými metabolickými a patofyziologickými procesy celého organismu, které urèují jeho energetickou homeostázu (Kaiyla KJ, 2011). Genetický profil èlovìka se prakticky nezmìnil po dobu 10 000 let, Labor Aktuell 04/11

9

hmotnosti se však z velké èásti projevuje hmotnost kostí a kosterního svalstva. Tìlesnou hmotnost je proto správnìjší porovnávat s velikostí povrchu tìla. Toto kritérium obsahuje tzv. body-mass index BMI = kg tìlesné hmotnosti na/m2 tìlesné výšky. Za rizikovou hodnotu se považuje zvýšení BMI nad fyziologickou hodnotu

vypoèítat z rovnice: (objem kolem bokù/ tìlesná výška)x(1,5) - 18. Tento jednoduchý a snadno dosažitelný výpoèet velmi dobøe koreluje se „zlatým standardem“ využívajícím vyšetøení DXA (Dual-energy X-ray Absoptiometry). Rozložení tìlesného tuku je rozdílné u hubených a obézních (viz Tab. 1).

Tab.1: Rozdíl v rozložení tìlesného tuku mezi obézními a hubenými muži

o 20 %, tj. BMI >27,8 kg/m2. Podle kritérií WHO (r. 1985) je obezita definována jako zvýšení BMI nad 30,0 kg/m2 u mužù a nad 28,6 u žen. Definice byla dále upøesnìna tak, že hodnota nad 25,0 je oznaèována jako nadváha, hodnota nad 30,0 jako obezita. Hodnota BMI nemusí korelovat s množstvím tuku v tìle. Jako pomocné kritérium se používá hodnota obvodu tìla v pase; za normální se považuje hodnota u mužù <94 cm a u žen <80 cm. Vyšší hodnoty, tj. u mužù 95 - 102 cm, u žen 80 - 94 cm svìdèí (pøi zvýšeném BMI) pro mírné zdravotní riziko a hodnoty u mužù nad 102 cm a u žen nad 94 cm pro výrazné riziko. Limity jsou však rùzné u rùzných etnických skupin. Pro hodnocení adipozity je dùležité znát také rozložení tuku v tìle a jeho složení. Zvýšený objem pasu je známkou viscerální formy adipozity a ukládání tuku v játrech, je z hlediska rizika morbidity a mortality závažnìjší. Naproti tomu hromadìní podkožního tuku v jiných èástech tìla (bok, stehna) není tak významné pro posuzování zvýšeného rizika. Jako další pomocná kritéria se užívají indexy obvod pasu/obvod bokù nebo obvod pasu/výška tìla (Schneider HJ, 2011). Jiní autoøi (Bergman RN, 2011) považují za výhodnìjší pro výpoèet podílu tìlesného tuku na celkovém objemu tìla (tj. % adipozity) hodnotu indexu BAI (Body Adiposity Index), který je možno 10

Labor Aktuell 04/11

Tab. 2: Kategorie obezity

Pro vyšetøení podílu tuku v tìle mùže sloužit i mìøení tloušky kožní øasy na hrudníku, bøiše a stehnech. Hydrodenzitometrie nebo hydrostatické vážení bylo døíve užíváno u velmi obézních jedincù. Pro vyšetøení distribuce tuku v tìle je možno též použít mìøení sagitálního abdominálního diametru pomocí poèítaèové tomografie nebo magnetické rezonance. K posouzení vlivu adipozity na predikci mortality vznikem a rozvojem pøidružených chorob pomáhá též srovnání tloušky kožní øasy na hrudi, boku a stehnech (Cornier Marc-André, 2011). Podle hodnoty BMI je možno rozdìlit abnormální zvýšení tìlesné hmotnosti do nìkolika kategorií, které se liší zdravotním rizikem i naléhavostí léèby (Tab. 2).

Patogeneze obezity Pro existenci živých organismù je nutný

pøísun energie, buï pøívod živin (makroa mikronutrienty) z vnìjšku nebo energie z vnitøních zásob (pøedevším tuk, ménì glykogen). Porušení rovnováhy mezi pøísunem a výdejem metabolické energie (porušení energetické homeostázy) ve smyslu chronického nadbyteèného pøísunu vede k viscerální obezitì. Bílá tuková tkáò slouží nejen jako zásoba metabolické energie, ale je též velmi dùležitým endokrinním orgánem (Gallic S; Bastard SJ, 2006). Adipocyty vystavené rùzným formám stresu (oxidaèní stres, prozánìtlivé cytokiny, zvýšená koncentrace volných mastných kyselin) indukují celulární reakce zprostøedkované bunìènou signalizací jako je dráha MAPK (mitogeny aktivovaná proteinkináza), p38MAPK, JNK (cJun N-terminální kináza), ERK (extracelulárními signály regulovaná kináza), PKC (rùzné formy, konvenèní i atypické proteinkinázy C), dále mTOR (mammalian target of rapamycin). Velmi dùležitou úlohu hraje také transkripèní faktor NFκB (nukleární faktor kappa B) a inhibitor jeho kinázy. Rovnìž jedna z vìtví signální dráhy receptoru pro inzulín patøí do této skupiny. Jde o signalizaci, která navozuje aktivaci genù kódujících faktory s prozánìtlivou aktivitou. Dìje se tak prostøednictvím AP-1 (aktivátorový protein-1) a komplexu nukleárního faktoru kappa B (NFκB). Chronická aktivace receptoru proliferace peroxizomù alfa (PPARα) v experimentu zlepšuje ovlivnìním inzulínové tolerance metabolismus glukózy (Haluzík M, 2010). PPARα mají klíèovou úlohu pøi kontrole oxidace mastných kyselin v mitochondriích, což výraznì ovlivòuje energetický metabolismus v kosterním svalstvu a myokardu. Adipocyty viscerální tukové tkánì se chovají jako buòky imunitního systému (Monteiro R, 2010). Produkují prozánìtlivé adipokiny a cytokiny jako tumornekrotizující faktor α (TNFα), interleukin-6 (IL-6), interleukin 1 (IL-1), rezistin, leptin, také retinol-binding protein-4, PAI-1, monocytový chemoatraktant protein 1 (MCP1), faktor inhibující makrofágy (MIF). Mírný chronický zánìt se vyznaèuje zvýšením bazální hodnoty C-reaktivního proteinu (hsCRP). Bunìèných reakcí se úèastní též che-

mokiny rodiny CC a CXC. Jejich tvorba je u obezity zvýšena; naproti tomu tvorba adiponektinu a „insulin-sensitising“ faktoru je snížena. Nadbytek volných mastných kyselin zvyšuje tvorbu a sekreci prozánìtlivých cytokinù (TNFα, IL-6); jejich aktivita ovlivòuje nejen buòky lokální tukové tkánì ale též buòky periferních orgánù jako jater a kosterního svalstva. Dochází k aktivaci makrofágù v tukové tkáni i k pøísunu a infiltraci makrofágù periferních. Ty pak diferencují na preadipocyty a dále na adipocyty. Naopak úbytek hmotnosti má za následek pokles infiltrace tukové tkánì makrofágy a snížení sekrece prozánìtlivých cytokinù (Odeegard Ji, 2008). Obezita je spojená s inzulínovou rezistencí. Organismus se brání pøísunu nadbyteèné glukózy do bunìk (kosterního svalstva, jater) navozením mechanismu inzulínové rezistence, která potlaèuje facilitovaný transport glukózy z krevní cirkulace do bunìk. Snížení hladiny adiponektinu u obézních jedincù podporuje neoglukogenezi v játrech a snižuje oxidaci mastných kyselin v kosterním svalstvu, oslabuje pøíznivý úèinek adiponektinu na cévní stìnu. Prozánìtlivý efekt cytokinù je realizován prostøednictvím signalizace transkripèního faktoru NFkB a signalizace systémem rùzných proteinkináz (Bastard JP, 2006). Energetický metabolismus reguluje centrální melanokortinový systém (Diano S, 2011). Melanokortinový receptor 4 (MC4R) (Wang ZQ, 2011) je receptor sdružený s G-proteinem; ovlivòuje významnì energetickou rovnováhu. Jeho aktivace zpùsobuje snížený pøíjem potravy a zvýšený výdej energie. Nìkteré mutace genu MC4R mají kauzální vztah ke vzniku obezity. Rovnìž estrogeny prostøednictvím svých receptorù ovlivòují pøíjem potravy a energetický výdej, pùsobí na metabolismus glukózy, inzulínovou rezistenci v játrech a ve svalstvu, regulují rùst adipocytù a jejich distribuci, stejnì jako uvolòování hormonù z pankreatických ostrùvkù (Ropero AB, 2008; Nadal A, 2011). Enviromentální obezogeny Jde o xenobiotika vyskytující se ve vnìjším prostøedí, které pøi styku s organismem mohou narušit regulaci energetické

rovnováhy a navodit adipogenezi (Gruen F; Blumberg B, 2008). Patøí sem environmentální estrogeny a tzv. organotiny - organické polutanty (kupø. tributyltin chlorid nebo trifenyltin chlorid), které pøi vniku do organismu mohou rušivì pùsobit na endokrinní systém. V nanomolárním množství pùsobí jako agonisté ligand pro retinoid X receptory, pro receptor aktivovaného peroxizomového proliferátoru α (PPARα) a pro nukleární receptory, které mají klíèovou úlohu v lipidové homeostáze a adipogenezi. Kontakt s organotiny (vystavení jejich úèinku) navozuje diferenciaci pre-adipocytù na adipocyty a tím predispozici k obezitì. Støevní mikrobiota (støevní mikroflóra) Bylo zjištìno, že složení a vlastnosti støevního mikrobiota se liší u jedincù s obezitou ve srovnání s jedinci hubenými (Turnbaugh PJ, 2006 a 2009; Delzenne NM, 2008). Støevní mikroflóra, která tvoøí 90 % (!!) celkového poètu bunìk v lidském organismu, se mìní podle pøijímané potravy hostitele. Mikrobi gastrointestinálního traktu mají vliv na energetickou homeostázu, projevy metabolického syndromu, inzulínovou rezistenci, adipozitu nebo na imunitní systém hostitele. Støevní mikroorganismy a jejich metabolické produkty ovlivòují støevní hormony, zánìtlivou reakci a støevní motilitu (Flint HJ, 2011). Experimenty na zvíøatech (Tilg H, 2010) prokázaly, že kolonizace støeva „germ-free“ myší støevní mikroflórou z obézních myší zpùsobuje zvýšení tìlesného tuku a vede u nich k obezitì. Dále myši postrádající Toll-like receptor-5 ve støevní sliznici (jde o komponentu vrozeného imunitního systému) se vyznaèují hyperfágií a rozvíjí se u nich znaky metabolického syndromu (hyperlipidemie, hypertenze, inzulínová rezistence,

adipozita) (Vijay-Kumar M, 2010). Mezi faktory ovlivòující tukovou tkáò hostitele v souvislosti s charakterem støevní mikroflóry patøí „fasting induced adipose factor“, AMP-aktivovaná proteinkináza, receptory 41 a 43 sdružené s G-proteiny. Zmìny ve støevní mikroflóøe vyvolané aplikací antibiotik snižují metabolickou endotoxinemii, obsah lipopolysacharidu (LPL) v tlustém støevì u pokusných myší na dietì bohaté na tuky i u myší s genotypem ob/ob. To koreluje se snížením intolerance glukózy, s redukcí nárùstu tìlesné hmotnosti a tukové tkánì, s potlaèením zánìtlivé reakce a projevù oxidaèního stresu. Z toho nìkteøí autoøi (Cani PD, 2008) usuzují, že úèelné farmakologické ovlivnìní støevní mikroflóry by mohlo mít pøíznivý efekt na patologické projevy sdružené s obezitou. Dìdiènost obezity byla urèena mezi 40 a 70 % (Chunk WK, 2011). Genetický podklad obezity pro vìtšinu jedincù má komplexní charakter (Hetherington MM, 2010). Hlavní prokázanou oblastí je lokus FTO (fat mass and obesity associated gene). Varianty SNP FTO se nalézají v in-

Tab. 3: Viscerální tuková tkáò jako endokrinní orgán

Labor Aktuell 04/11

11

nevyužitá energie odcházející stolicí a moèí. Metabolická (= metabolizovaná) energie má tøi složky: (a) bazální metabolická energie (b) energie fyzické aktivity (c) energie pro tvorbu tìlesného tepla (termogenezi).

Obr. 1: Patobiochemické mechanismy viscerální obezity a její dùsledky

tronovém segmentu genomu, tedy v nekódující oblasti. Projevy obezity pøedstavují komplex interakce gen-gen a gen-okolí, které vytváøejí multifaktoriální polygenové fenotypy obezity.

(MC4R) (Hainer P, 2008). Pøítomnost alely TRP64Arg genu ADRB3 pøedstavuje u tìchto jedincù zvýšené riziko metabolického syndromu a obezity (Mirrakhimov AE, 2011). (Tab. 3, Obr. 1)

Kandidátní genové varianty narušují metabolické a signální dráhy, které ovlivòují regulaci pøíjmu a výdeje energie. Zahrnují adrenergní receptory, rozpojovací proteiny, faktory PPARα, POMC, MC4R a øadu SNP v lokusu FTO. Není proto jasné, zda mají pøímý vliv na riziko vzniku obezity nebo se tak dìje ovlivnìním jiných genù (Church Ch, 2009). Tito autoøi v pokusech na myších prokázali, že omezení funkce FTO snižuje tìlesnou hmotnost snížením tukové tkánì, èehož by bylo možné využít pøi léèení pacientù zejména s morbidní obezitou (aplikací látek redukujících funkci FTO).

Odpovìï organismu na nadmìrný pøívod energie a neodpovídající výdej energie jsou ovlivnìny genetickými faktory, vlivy vnìjšího okolí a vzájemnou interakcí s biologickými funkcemi organismu. Do energetického výdeje se poèítá nejen energie metabolická (90 - 95 %), ale také

Mezi geny, které participují na udržování tìlesné hmotnosti, patøí geny, jejichž produkty ovlivòují regulaci výdeje energie (adrenergní receptory, rozpojovací proteiny), chu k jídlu (leptin, receptor leptinu, receptor serotoninu, neuromedin), adipogenezi (receptor aktivovaného proliferátoru peroxizomù), dále gen pro adiponektin (viz Hainer V, 2008). Existuje také vzácná forma monogenní obezity. Jde o mutaci genu pro leptin nebo mutaci R236G genu pro pro-opiomelanokortin, který kóduje receptor pro melanokortin 4 12

Labor Aktuell 04/11

Udržení konstantní hmotnosti a složení tìla vyžaduje, aby pøíjem nutrietù a výdej energie byl vyvážený. Tøi hlavní komponenty makronutrientù - sacharidy, tuky, proteiny - jsou buï v organismu oxidovány nebo skladovány ve vlastních kompartmentech. Tuk (triacylglyceroly) v tukové tkáni je nejvìtší zásobou metabolické energie. Nadbytek lipidù je ukládán ve formì tuku (triacylglyceroly) v hlavní tukové tkáni, ale nadbytek kalorií mùže podporovat ukládání tuku i mimo vlastní tukovou tkáò; pøedevším v kosterním svalstvu. Nadbyteèný pøívod energie nevyvážený jejím výdejem zvyšuje riziko oxidaèního stresu, na kterém se podílí kromì zvýšené tvorby reaktivních forem kyslíku pøi oxidaèní fosforylaci v mitochondriích též glukotoxicita (nadbytek nedostateènì metabolizované glukózy v buòkách). Organismus se brání vstupu nadbyteèné glukózy z cirkulace do bunìk rezistencí vùèi inzulínu, tj. zablokováním nitrobunìèné signalizace, navozující transfer glukózového

Obr. 2: Zjednodušené schéma signalizace inzulínu a omezení pøísunu glukózy do buòky na základì rezistence vùèi inzulínu

transportéru GLUT 4 na bunìènou membránu, kterým se dìje facilitovaný vstup glukózy do buòky. Druhá vìtev signalizace inzulínu realizovaná faktory RAS, MEK, ERK zùstává neomezená a tím i bunìèné aktivity, jako je proliferace, zánìtlivá nebo imunitní reakce, antiapoptóza. (Obr. 2) Chronický nadbytek metabolické energie znamená trvalou zátìž provázenou oxidaèním stresem s následnými patologickými projevy, jako je zánìtlivá reakce nebo rezistence vùèi inzulínu. Odpovìï organismu je v prvé fázi fyziologickou obrannou reakcí, jejímž úèelem je obnovit porušenou homeostázu. Zahrnuje koordinovanou aktivitu jak rùzných bunìk, tak jejich mediátorù (cytokinù, chemokinù, vazoaktivních aminù, eikosanoidù a produktù proteolytické kaskády) (Monteiro R, 2010). Zánìtlivá reakce zaèíná aktivací leukocytù a dalších plazmatických komponent. Aktivovaný cévní endotel zaèíná s extravazací neutrofilù a solubilních komponent do tkání ve snaze likvidovat škodlivinu. Když se to podaøí, nastoupí druhá fáze, fáze opravy, pøi níž lipidové prozánìtlivé mediátory (kupø. prostaglandiny) jsou nahrazeny faktory protizánìtlivými a opravnými (lipoxiny, resolviny a protektiny). Aktivují se lokální makrofágy i pøicestované z krevní cirkulace, které fagocytují už nepotøebné (v apoptóze) prozánìtlivé leukocyty. Tento proces navodí protizánìtlivou signalizaci, jako je aktivace interleukinu-10 nebo transformaèního rùstového faktoru β (TGFβ). Když však škodlivina (stresová zátìž) není odstranìna, prozánìtlivý stav pokraèuje, což je právì situace u obézních pacientù. Projevuje se jako mírný chronický zánìt s aktivací mediátorù vrozeného imunitního systému. Tento stav je nìkterými autory oznaèován jako „metainflammation“ nebo „parainflammation“. Charakteristickým markerem je zde mírné zvýšení C-reaktivního proteinu (hsCRP) (Monteiro R, 2010). Stav trvalé pozitivní energetické bilance navozuje zmìny v tukové tkáni (aktivaci a hypertrofii adipocytù s pøemìnou preadipocytù na adipocyty). Pro atrahování mononukleárù, z nichž se rekrutují makrofágy do tukové tkánì, hrají hlavní úlohu faktor MCP1 (monocyte chemoattractant protein 1), a CC chemokiny (Huber J, 2008).

Depozice triacylglycerolù nejen ve vlastní tukové tkáni (zvláštì ve viscerální, ménì v subkutánní), ale též v jiných orgánech, jako jsou játra (nealkoholová hepatosteatóza) nebo v kosterních svalech, a souèasné projevy metabolického syndromu (tj. uplatnìní vrozeného „šetøícího mechanismu“) mìní rychle „benigní“ obezitu (homeostatická kapacita tukové tkánì zaèíná být vyèerpaná) na velmi vážnou patologickou situaci sdruženou s øadou dalších chorobných stavù. Adipozita prohlubuje inzulínovou rezistenci zvýšeným uvolòováním volných mastných kyselin (FFA) a prozánìtlivých cytokinù (kupø. TNFα) aktivací adipocytù. Inzulínová rezistence vede až ke vzniku diabetu 2. typu. Eflux FFA z tukové tkánì do jater stimuluje také produkci lipoproteinù bohatých na triacylglyceroly (VLDL-

TG). Obezita dále ovlivòuje negativnì aktivitu triacylglycerolové lipázy, a tím i odštìpování TG z VLDL-TG; zvyšuje však katabolismus HDL podporou hydrolytické aktivity hepatální lipázy. To vše pøispívá ke vzniku aterogenní dyslipidemie. Obezita a inzulínová rezistence jsou pøedpokladem vzniku arteriální hypertenze, která vzniká stimulací sympatického nervstva a renin-angiotenzinového systému. Obezita ovlivòuje pøímo i nepøímo vznik a rozvoj kardiovaskulárních onemocnìní tím, že z viscerální tukové tkánì se uvolòuje øada prozánìtlivých a protrombotických faktorù; k tomu pøistupuje vliv rùzných adipokinù produkovaných aktivovanými adipocyty. Zvýšená triacylglycerolemie je významným prediktorem kardiovaskulárního onemocnìní. Snížená produkce inzulínu a zvýšená rezistence na inzulín vede k hyperglykemii, která navozuje tvorbu koneèných produktù pokroèilé glykace, tím progresi aterosklerózy. Dysfunkce endotelu arterií a arteriol zpùsobená prozánìtlivými cytokiny, jako je interleukin-6, a úèinky oxidaèního stresu podporuje vznik a rozvoj ateromových plátù omezujících volný prùtok krve pro životnì dùležité orgány. Aterosklerotické poškození malých arterií (mikrovaskulární dysfunkce) ovlivòuje nepøíznivì funkci srdce, ledvin i mozku. Obnažení (denudace) ateromového plátu a protržení jeho fibrózní èepièky vede k vyplavení nekrotického obsahu plátu do lumen artérie, k jejímu ucpání, což má za následek mozkovou mrtvici (Lusis AJ, 2008; Ginsberg HN, 2009). pokraèování pøíštì

Labor Aktuell 04/11

13