Obezita jako nemoc - 2. díl Regulace pøíjmu potravy, pøidružená onemocnìní, prevence a terapie

Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. Lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie

Obezita jako nemoc - 2. díl Regulace pøíjmu potravy, pøidružená onemocnìní, prevence a terapie Regulace pøíjmu potravy (mechanismy energetické homeostázy) Mechanismus regulace tìlesné hmotnosti u lidí (Jéquier E, 1999) zahrnuje genetické, fyziologické a „behaviorální“ faktory. Pøíjem potravy ovlivòovaný pocitem hladu a pocitem sytosti je regulován komplexní interakcí (pøenosem signálù) mezi centrálním nervovým systémem (hypothalamová centra, mozkový kmen), gastrointestinálním traktem, pankreatem a tukovou tkání.

Obr. 3: Regulace pøíjmu potravy interakcí mezi CNS, GIT, pankreatem a tukovou tkání

Komponenty regulace pøíjmu živin (i) Hypothalamové centrum Hypothalamus reguluje pøíjem potravy a energetický metabolismus na základì informaèních signálù, tj. hormonù secernovaných do krevního obìhu z žaludku a støeva (kupø. ghrelin), tukové tkánì (leptin) nebo pankreatu. Hormony z GIT a tukové tkánì vyluèované do krevní cirkulace se dostávají do hypothalamu prostøed-

nictvím tzv. paraventrikulární oblasti, kde je hematoencefalická bariéra snadnìji propustná. Signální informace pak zpracovává nìkolik hypothalamových okrskù: (1) Nucleus arcuatus (klíèový pro regulaci chuti k jídlu) má jednak neurony s úèinkem orexogenním, tj. podporujícím chu k jídlu (produkce peptidù AGRP, NPY), a neurony s úèinkem anorexogenním, tj. tlumícím chu k jídlu (produkce POMC, CART). (2) Nucleus paraventricularis (PVN), s kterým je nucleus arcuatus komunikaènì propojený, dostává od nìho neuronální podnìty k sekreci faktorù (enkefalin, somatotropin, thyreotropin- a kortikotropin releasing factor, vasopressin a oxytocin) regulujících aktivitu endokrinních orgánù a dalších efektorù, jako je thyreoidea a nadledviny a také sympatikus. Tato interakce se významnì podílí na regulaci energetického metabolismu (Zac-Varghese S, 2010). Nucleus paraventricularis secernuje také „brain derived neurotrophic factor“ (BDNF), který reguluje stav nutrice signalizací leptinu a melanokortinu. (3) Dorsomediální oblast se úèastní regulace pøíjmu potravy a výdeje metabolické energie v závislosti na cirkadiánním rytmu. (ii) Mozkový kmen obsahuje jádra klíèových mozkových nervù. Pro regulaci chuti k jídlu je to pøedevším nervus vagus. Aferentní vlákna v gastrointestinálním traktu a hepatoportální oblasti jsou stimulována mechanickou distenzí žaludku a støeva, chemickým úèinkem šáv a lokálním pùso-

bením støevních hormonù. Podnìty pak jdou cestou parasympatiku do tractus solitarius a dále pak do nucleus arcuatus. Neuropeptidy a neurotransmitery podílející se na chuti k jídlu Kromì už zmínìného neuropeptidu Y (NPY), agouti-related peptidu (AGRP) s výrazným orexogenním úèinkem a dále kromì pro-opiomelanokortin-prekursorového proteinu (POMC) a kokainem a amfetaminem-regulovanému transkriptu (CART) s úèinkem anorexogenním je to též dopamin, serotonin a endokanabinoidní signalizaèní systém. (Obr. 4) Periferní støevní hormony Kromì ghrelinu, který má orexogenní úèinek, sem patøí anorexogenní faktory jako cholecystokinin, glukagon-like peptid-1 (GLP-1), oxyntomodulin (OXM), pankreatický polypeptid (PP), peptid tyrosintyrosin (PYY) a ostrùvkový amyloidový peptid (IAP). (Obr. 5)

Leptin U dospìlého jedince zásoby sacharidù a proteinù se mìní relativnì jen málo, zásobní tuk v tukové tkáni však pomìrnì rychle a významnì. V experimentech na hlodavcích se ukázalo, že tuková tkáò je citlivým „senzorem“, který reaguje na zvýšení nebo snížení pøíjmu a výdeje energie, a to pøedevším podle aktuálního množství (hmotnosti) tukové tkánì. U hlodavcù se pøitom uplatòuje zpìtnovazebný mechanismus, který má tøi komponenty: (1) Senzor monitorující velikost tukové Labor Aktuell 01/12

12

dále CART (cocain and amphetamineregulated transcript), a CRH (corticotropin-releasing hormon), neurotensin, 5-hydroxytryptamin, norepinefrin a GLP-1. Bylo identifikováno více než 20 rùzných faktorù (hormonù), které se pøes hematoencefalickou bariéru dostávají do oblasti hypothalamu, kde navozují pocit hladu nebo sytosti a podílejí se tak na energetické homeostáze, modulují pøíjem potravy, spotøebu a výdej energie. Obézní lidé mají vysokou hladinu leptinu v plazmì, odpovídající velikosti tukové tkánì, ale zvýšený leptin u èlovìka nesnižuje pøíjem potravy a nezvyšuje výdej energie. Také exogenní aplikace leptinu nenavozuje snížení tìlesné hmotnosti (Jéquier E, 2002). Obr. 4: Centrální regulace pøíjmu potravy

Obr. 5: Signalizace z gastrointestinálního traktu pro chu k jídlu

tkánì je množství leptinu (protein kódovaný ob genem) syntetizovaný adipocyty (2) Hypothalamová centra se specifickými receptory pro leptin pøijímající a integrující intenzitu signálu (3) Efektorový systém ovlivòující dvì hlavní složky energetické rovnováhy, tj. pøíjem a výdej. Leptin prostøednictvím receptoru (LRb) v hypothalamu inhibuje u hlodavcù pøíjem potravy a zvyšuje termogenezi. U èlovìka obdobný mechanismus pro udržování adekvátní tìlesné hmotnosti (tukových zásob) nebyl dosud úplnì ob14

Labor Aktuell 01/12

jasnìn. Obézní lidé totiž na úèinek endogenního leptinu neodpovídají tak, jako tomu je u hlodavcù, tj. snížením pøíjmu potravy a zvýšenou tvorbou tepla. Vazba leptinu na receptor v hypothalamu navozuje specifickou signalizaèní kaskádu, která inhibuje orexogenní neuropeptidy, jako jsou neuropeptidy Y (NPY), „agouti-related“ peptidy (ARP), pro-opiomelanokortin (POMC), dále orexin A; galanin, dynorfin, endokanabinoidy. Kromì toho leptin ještì stimuluje produkci anorexogenních peptidù jako je α-melanocyty stimulující hormon (MSH), což je ligand receptoru 4 pro melanokortin,

Kromì leptinu secernovaného tukovou tkání byl identifikován leptin z epitelu žaludeèní sliznice (Cammisotto PG, 2010). Oba leptiny mají podobné charakteristiky, co se týèe produkce, uložení ve formì granulí, tvorbì komplexu s rozpustným receptorem a sekrecí modulovanou hormony a energetickými substráty. Liší se však zpùsobem (a rychlostí) úèinku. Zatímco leptin z bílé tukové tkánì pùsobí pomaleji obvyklou cestou (krevní cirkulací), leptin ze žaludeèní sliznice se dostává do agresivní žaludeèní šávy, odolává jejímu hydrolytickému úèinku, pøechází rychle do duodena a zachycen receptory na luminální a bazální membránì sliznice tenkého støeva se podílí na absorpci živin a sekreci mucinu enterocyty. Pomocí komplexního mechanismu transcytózy se teprve dostává do krevní cirkulace a odtud do centrálního nervového systému.

Ghrelin nazývaný též „hormonem hladu“, je peptidový hormon pùvodnì identifikovaný jako ligand sekretagoga pro receptor rùstového hormonu. Je primárnì tvoøený v žaludku, sekundárnì též v tenkém a tlustém støevì, dále v øadì dalších orgánù jako pankreatické ostrùvky nebo hypothalamus a hypofýza. Kromì úèinku zprostøedkovaného rùstovým hormonem má výrazný efekt na krátkodobou regulaci chuti k jídlu a na dlouhodobou regulaci energetického metabolismu a homeostázu glukózy (Tritos NA, 2006; Gil-Campos M,

2006; Briggs DI, 2010). Pøedpokládá se (Briggs DI, 2011), že ghrelin primárnì inhibuje uvolòování inzulínu z pankreatických ostrùvkù, a to komplexním mechanismem za úèasti AMPK-UCP2 ATP-stimulovaného K+-kanálu a regulace intracelulárního Ca2+. Ghrelin zvyšuje glukoneogenezu v játrech a brání využívání glukózy v kosterním svalstvu a tukové tkáni, což vede k hyperglykemii a porušení glukózové tolerance. Bìhem výrazné kalorické restrikce zvyšuje hladinu glukózy, aby byla zachována glukózová homeostáza. Pøi dietì navozující obezitu vyvolává hyperglykemii a podporuje vznik diabetu. Ghrelin vzniká postupným hydrolytickým štìpením z pre-pro-ghrelinu. Pøi tomto štìpení se také vytváøí jakési „dvojèe“ ghrelinu - obestatin, který má podle nìkterých autorù úèinek opaèný (Monteleone P, 2008).

Adipokiny Jde o pùsobky tvoøené a secernované tukovou tkání. Patøí sem: Adiponektin Pùsobí na expresi TNF-alfa a na interleukin 6. Potlaèuje glukoneogenezi v játrech, stimuluje oxidaci mastných kyselin v kosterním svalstvu a v játrech, stimuluje vychytávání glukózy ve svalstvu, stimuluje vyluèování inzulínu pankreatem, moduluje pøíjem potravy a výdej energie. Do cílových bunìk se dostává prostøednictvím specifických receptorù: AdipoR1, AdipoR2 a T-kadherin. Chemerin Chemoatraktant pùsobící jako ligand receptorù sdružených s G-proteinem (CMKLR1); reguluje adipogenezi a metabolismus adipocytù, má vliv na adaptivní a vrozenou imunitu (Goralski KB, 2007). Omentin-1 Je secernován pøedevším viscerálními stromálními vaskulárními buòkami (nikoliv adipocyty). Plazmatická koncentrace je snížená u pacientù s diabetem typu 1. Kromì toho je hladina cirkulujícího omentinu-1 snížená u pacientù s obezitou, stejnì jako exprese jeho genu ve viscerální tukové tkáni (Auguet T, 2011). Rezistin Patøí do rodiny secernovaných polypeptidù bohatých na cystein; je produkován monocyty/makrofágy. Normální hladina

rezistinu v plazmì je nízká, zvyšuje se výraznì u inzulínové rezistence, diabetu typu 2 (DM2), metabolického syndromu a kardiovaskulárních onemocnìní. Vhodné je stanovení indexu adiponektin/rezistin (Jung HS, 2006; Cia-Hin Lau, 2011). Retinol-binding protein 4 Je novìji objevený adipocytokin, o nìmž se pøedpokládalo, že spojuje inzulínovou rezistenci s obezitou. Ukázalo se však, že jeho exprese tukovou tkání má pravdìpodobnì sekundární efekt na metabolické zmìny provázející DM2, obezitu, zánìtlivou reakci endotelu (Friebe D, 2011). Vaspin Patøí do rodiny inhibitorù serinových proteáz (serpiny) exprimovaných v tukové tkáni. Jeho hladina klesá se zhoršováním DM2 a provází ji snížení BMI (body mass index). Pøedpokládá se, že by mohl být markerem inzulínové senzitivity a obezity (Youn BS, 2008). Visfatin (PBEF, Nampt) Je oznaèovaný též jako extracelulární „preβ-cell colony-enhancing“ factor (PBEF) nebo jako nikotinamid fosforibosyltransferáza (Nampt). Jde o adipocytokin cirkulující v plazmì, který podporuje vznik metabolických chorob, jako je diabetes typu 2 nebo obezita. Ovlivòuje významnì funkci cévního endotelu (Vallejo S, 2011). Calprotectin Je uvádìn jako nový marker obezity (Mortensen OH, 2009). Je to heterodimer dvou proteinù rodiny S100A - S100A8/S100A9. Exprese jeho genu je pozmìnìná u systé-

mového zánìtu malé intenzity (low-grade inflammation), jakou se vyznaèuje obezita a diabetes typu 2. Strukturálnì je calprotectin charakterizován (jako celá nadrodina S100 proteinù) doménou vázající Ca2+. (Obr. 6, 7)

Obr. 6: Základní schéma regulace pøíjmu potravy

Další hormony (faktory) podílející se na energetickém metabolismu a regulaci tìlesné hmoty: Thyreoideu stimulující hormon (TSH), thyroxin (FT4), inzulín, C-peptid, prolaktin, rùstový hormon, inzulínu podobný rùstový faktor-1 (IGF-1), kortizol, „sex-hormon binding globulin“, parathyrin. Dysregulace endoplazmatického retikula navozená stresem je nový faktor ovlivòující øadu biologických funkcí bunìk, mezi jinými metabolismus lipidù, diabetes typu 2, energetický metabolismus a vznik obezity (Basseri S, 2011). Tento stres provázený aktivací transdukèní dráhy UPR (Unfolded Protein Response) je zpùsoben potlaèením „skládání“ polypep-

Obr. 7: Schéma regulace energetického metabolismu øízeného centry v hypothalamu

Labor Aktuell 01/12

14

Obr. 10: Dùsledky chronického nadbytku pøíjmu výživy

Obr. 8: Faktory regulující energetickou homeostázu

tidového øetìzce, uspoøádání molekuly a sekreci vzniklého proteinu. Akumulace „unfolded“ proteinu navozuje øadu nepøíznivých zmìn v biologické aktivitì bunìk. (Obr. 8)

Dùsledky a onemocnìní spojená s obezitou Ukládání tuku (triacylglycerolù) v tukové tkáni jako rezerva metabolické energie pro doby strádání pozbyla na významu u èlovìka dnešní doby (v prùmyslovì rozvinutých zemích), jenž má bezproblémový pøí-

Obr. 9: Viscerální obezita a její patologické úèinky

16

Labor Aktuell 01/12

stup k potravì, na rozdíl od našich dávných pøedkù, kteøí tuto rezervu nutnì potøebovali pro pøekonání dlouhé doby nedostatku potravy. Naproti tomu nevyužitý chronický nadbytek pøívodu energie a vytváøení tukových zásob souèasného èlovìka se stává patologickým a zaèíná se nepøíznivì projevovat na øadì orgánových systémù. (Obr. 9, 10, 11, 12)

Prevence a terapie obezity Prevence obezity by mìla zaèít už v prenatálním období. Kouøení matky v tìhoten-

ství, zvýšený BMI matky pøed otìhotnìním, nárùst v dobì gravidity, arteriální hypertenze a výskyt preeklampsie/eklampsie je pøedpokladem zvýšeného BMI u plodu po narození. Rovnìž èasný pøechod kojence na „pevnou stravu“ je dalším rizikovým faktorem vzniku obezity (Barclai L, 2011). Mateøské mléko, které pøijímá dítì po narození, je evoluènì nejlépe vyhovující zdravému vývoji novorozence, kojence a dítìte (Ward RE, 2004). Bioaktivní složky mateøského mléka chrání jedince pøed stresujícím prostøedím, toxiny i patogeny, podporují optimální vývoj, metabolické regulace a adaptabilitu organismu. Mateøské mléko je komunikaèním prostøedníkem mezi epitelem mléèné žlázy a gastrointestinálním systémem dítìte, aktivnì ovlivòujícím imunitní, metabolický systém i mikroflóru GIT (German JB, 2002). (Tab. 4, 5) Správná výživa, resp. jak definovat, co je „zdravé“ a co je „nezdravé“, o to se pokouší doporuèení øady národních i mezinárodních institucí (Lobstein T, 2009). Je dokonce zavádìn termín „evidence-based nutrition“ (Mitchell HL 2011; Food & Health Forum at the Royal Society of Medicine, London, on 27 May 2010). V souèasné dobì je doporuèována tzv. „mediteránská dieta“ (Simopoulos AP, 2001; Kastorini CM, 2011). Jde o stravu z Øecka pøed r. 1960 (pøedevším na øeckých ostrovech), nikoliv ze všech oblastí kolem Støedozemního moøe. Jejími komponentami je hlavnì èerstvá zelenina a ovoce, luštìniny, málo tuèná jídla, z tukù pøedevším olivový olej (s mononenasycenou kyselinou olejovou), olivy, celozrnné cereálie (kupø. kvašený chléb), dále oøechy, hojnì ryb (moøské plody), též drùbež, málo èerveného masa, dále sýry, ménì mléka, pøimìøenì èerveného vína. Tato strava obsahuje protektivní látky jako je

važovat nad energetickým výdejem). Delší svalová neèinnost vede k oslabení svalové hmoty (sarkopenie) a k oslabení svalové síly (dynapenie), dále k nedostateèné výkonnosti srdeèního svalu, k oslabení pohybového aparátu a k øadì poruch dalších orgánù. Pro starší vìkové skupiny je naprostou nutností pìstovat pravidelnou fyzickou aktivitu. Pøimìøenì dávkovaný, pravidelný trénink tìlesné rezistence by mìl patøit k životnímu stylu každého jedince (Strasser B, 2011).

Obr. 11: Faktory ovlivòující vznik a rozvoj kardiovaskulárního poškození pøi porušení energetické homeostázy

Obr. 12: Vliv obezity a dalších faktorù na vznik kardiovaskulárních onemocnìní

selen, glutathion, esenciální vícenenasycené mastné kyseliny ω-3 a ω-6 v pomìru 2 - 1 ku 1 (!), málo nasycených a transmastných kyselin, hojnì polyfenolù (olivový olej) a resveratrolu (víno), vitaminu E a C, také dosti vlákniny. Tedy strava, na kterou je lidský organismus zvyklý a pøizpùsobený spolu se zpùsobem života po desetitisíce let. Na relativnì náhlou zmìnu, kterou pøinesla moderní civilizace, nejsme adaptováni. Hlavní rozdíly spoèívají v tìchto faktorech: (1) Zvýšený pøíjem a snížený výdej energie

(2) Zvýšený pøíjem tuku s nasycenými a trans-mastnými kyselinami, výrazný pøebytek ω-6 nad ω-3 mastnými kyselinami, tj. v pomìru 15 - 16 ku 1 oproti 1 ku 1 (3) Snížený pøíjem komplexních sacharidù a vlákniny (4) Zvýšený pøíjem cereálií a snížený pøíjem zeleniny a ovoce (5) Ménì netuèného masa a málo antioxidantù a vápníku. Zmìna životního stylu zahrnuje pøedevším zvýšení fyzické aktivity provádìné dennì (energetický pøíjem by nemìl pøe-

Léková terapie mùže být jen doplòková, peèlivì volená pro urèité pacienty (Hainer V, 2011). V souèasné dobì jsou v Evropì povoleny s urèitou opatrností tøi preparáty: sibutramin, orlistat a rimonabant. Sibutramin je centrálnì pùsobící inhibitor zpìtného využití (re-uptake inhibitor) serotonin/noradrenalinu (Pagotto U, 2008), který pøedevším zvyšuje pocit sytosti. Na úrovni hnìdé tukové tkánì také usnadòuje energetický výdej zvýšením termogeneze. V nìkterých dlouhodobých studiích byla dokumentována redukce na váze v prùmìru o 4,45 kg oproti placebu. Též bylo zaznamenáno snížení objemu pasu, dále snížení hladiny triacylglycerolù a kyseliny moèové a vzestup HDL-cholesterolu. Úèinek na arteriální tlak byl malý; zvýšila se však tepová frekvence. Sibutramin se nedoporuèuje u pacientù s nekontrolovanou hypertenzí nebo s anamnézou kardio- a cerebrovaskulárního onemocnìní. Orlistat (Jain SS, 2011) je inhibitor pankreatické lipázy, který redukuje absorpci tuku blokováním hydrolýzy triacylglycerolù ve støevì. Metaanalýza studií trvajících 12 mìsícù ukázala snížení hmotnosti u obézních pacientù s prùmìrným BMI 36,7 kg/m2 v prùmìru o 2,89 kg. Orlistat též snižoval objem pasu, hypertenzi a LDL-cholesterol; nepùsobil na HDLcholesterol a triacylglyceroly v plazmì. Mìl však nepøíznivý efekt: tuk ve stolici, nucení k defekaci, olejové skvrny ve stolici, inkontinenci stolice. Orlistat není doporuèován pro pacienty s malabsorpcí nebo cholestázou. Pøi delším užívání byl popsán zvýšený výskyt kardiovaskulárních onemocnìní. Rimonabant je selektivní antagonista receptoru kanabinoidu typ 1. Potlaèuje nadmìrnou aktivitu endokanabinoidního systému, vytváøí anorektické podnìty na Labor Aktuell 01/12

16

Tab. 4: Základní principy prevence a terapie obezity

Tab. 5: Pøedpoklady pro dosažení a udržení „ideální“ hmotnosti

úrovni centrálního nervového systému, ale pùsobí též na úrovni periferie tím, že se podílí na kontrole metabolismu jater, tukové tkánì, kosterního svalstva, endokrinního pankreatu a gastrointestinálního traktu. Ve studii „Rimonabant in Obesity“ s 6 600 pacienty podávání léku snížilo hmotnost u non-diabetikù o 6,3 - 6,8 kg, u diabetikù o 5,3 kg; objem pasu byl také redukován. Rimonabant zvyšoval HDLcholesterol a snižoval triacylglyceroly; nemìl úèinek na LDL-cholesterol, významnì snižoval aterogenní malé denzní LDL. Lék se však nedoporuèuje užívat u pacientù s depresí nebo se sebevražednými úmysly. 18

Labor Aktuell 01/12

V souèasné dobì není k dispozici vhodný lék (bez ev. závažnìjších vedlejších úèinkù), který by ovlivnil vznik obezity (Li MF, 2011). Topiramate jako adjuvantní terapie snižuje tìlesnou hmotnost obézních za 16 týdnù v prùmìru o 5,34 kg, za více než 28 týdnù o 6,88 kg (Kramer Ch, 2011). Kombinace phentermine/topiramate (Qnexa) v poèáteèních studiích prokazatelnì navozovala snížení tìlesné hmotnosti. Mìla však i nepøíznivé vedlejší úèinky. V testování se pokraèuje zkoušením rùzných dávek (Malgarini RB, 2011; Gadde KM, 2011).

Mezi skupinu látek ovlivòujících obezitu se též øadí agonisté aktivovaného receptoru proliferace peroxizomù (PPAR) (Bassaganaya-Riera J, 2011). Tyto receptory patøí do nadrodiny nukleárních receptorù pro nìkteré hormony (48 èlenù identifikováno v lidském genomu). PPAR mají tøi známé izoformy: α, γ a β/δ, které se liší v distribuci i biologické aktivitì. PPAR-γ aktivuje expresi genù kódujících faktory podílející se na metabolismu lipidù a glukózy, tedy konvertující nutrièní signály na energetický metabolismus a jeho homeostázu (Ryan KK, 2011). Ligandami jsou jednak endogenní lipidové molekuly (prostaglandiny, hydroxylované vícenenasycené mastné kyseliny jako kyselina 12,15-hydroxyeikosatetraenová nebo 13hydroxy-oktadekatrienová, dále exogenní preparáty, thiazolidindiony (TZD) (kupø. rosiglitazon) užívané pøi terapii diabetu, nebo fibráty podávané jako hypolipidemika. Spoleèný vedlejší úèinek thiazolidindionù pùsobící na centrální nervový systém (oblast hypothalamu) je nárùst tìlesné hmotnosti. V pokusech na laboratorních potkanech krmených dietou s vysokým obsahem tukù bylo docíleno aplikací farmakologických antagonistù TZD snížení hyperfágické odpovìdi. Jsou proto hledány další vhodné a bezpeèné látky, které by mohly ovlivnit pøíznivì energetický metabolismus (obezitu, diabetes), zánìtlivou a imunologickou aktivitu cévního endotelu. Mezi potenciální látky patøí tøi rostlinní agonisté PPAR: kyselina abscisiová (isoprenoidní fytohormon), kyselina puniciová (také známá jako trichosanová = konjugát trienu mastných kyselin, nalézající se v nìkterých semenech) a kyselina katalpiová (9E, 11E, 13Z-oktadeka-9, 11, 13-trienová) (Bassaganaya-Riera J, 2011). Adipotide, což je peptidomimetický ligand cílený na peptid RAKDC-GG(D)KLAKLAK, který (zatím jen v pokusech na humanoidních opicích s obezitou) navozuje apoptózu bunìk krevního øeèištì v bílé tukové tkáni. Autoøi (Barnhart KF, 2011) se domnívají, že by to mohl být nový pøístup k redukci tukové tkánì. Zcela novì se zaèíná uvažovat o tzv. chemických chaperonech, které tlumí úèinky stresu endoplazmatického retikula, jako 4-PBA (kyselina 4-fenyl-máselná) a TUDCA (kyselina tauroursodeoxycholová) (Basseri S, 2011).