Revmatická horečka M. Riedel
Klíčová slova revmatická horečka – revmatická choroba srdeční – streptokoky skupiny A – Jonesova kritéria – karditida – salicyláty – kortikoidy – penicilin
Souhrn Akutní revmatická horečka, následek streptokokové tonzilofaryngitidy, je multisystémové onemocnění postihující klouby, kůži a podkožní tkáně, centrální nervový systém a srdce. I když incidence této nemoci v západní Evropě výrazně poklesla, zůstává revmatická horečka a revmatická choroba srdeční hlavní příčinou kardiovaskulární mortality a morbidity v řadě zaostalých zemí. Patogeneza zůstává nejasná; hypotéza antigenní mimikry nejlépe vysvětluje postižení různých orgánů po faryngeální infekci. Protizánětlivé látky vedou k výraznému klinickému zlepšení, ale nezabrání následnému vývoji revmatické choroby srdeční. Úloha kortikoidů v léčbě karditidy je nejasná. K ovlivnění přirozeného průběhu choroby je nejdůležitější prevence první i následujících atak revmatické horečky.
Keywords Rheumatic fever – rheumatic heart disease – group A streptococci – Jones criteria – carditis – salicylates – corticoids – penicillin
Summary Acute rheumatic fever, a sequel to streptococcal pharyngeal infection, is a multisystem disorder affecting joints, skin and subcutaneous tissue, central nervous system and the heart. Although the incidence of the disease has declined in Western Europe, rheumatic fever and rheumatic heart disease remain the leading cause of cardiovascular death and disability in many underdeveloped countries. The pathogenesis remains elusive; an antigenic mimicry hypothesis best explains the affliction of various organs after a lag period following pharyngeal infection. Anti–inflammatory agents provide dramatic clinical improvement, but do not prevent the subsequent development of rheumatic heart disease. The role of corticosteroids in treatment of carditis is uncertain. Prevention of first and subsequent attacks of rheumatic fever is the mainstay in the limited arsenal available to alter the natural history of this disease.
Úvod Revmatická horečka (RH) je opožděný nehnisavý následek neléčené streptokokové tonzilofaryngitidy. I když jde o akutní difuzní zánětlivé onemocnění postihující řadu orgánů (klouby, kůži, podkožní tkáň, centrální nervový systém a srdce), žádná z orgánových manifestací, s výjimkou karditidy, nezanechá trvalé následky. Jak poznamenal v roce 1884 Lasegue, revmatická horečka je nemoc, která olizuje klouby, ale zakousne se do srdce. Ke klinickému postižení srdce dochází asi v polovině až ve dvou třetinách případů RH. Chronická revmatická choroba srdeční (RCHS) jako následek revmatické karditidy je velmi častou příčinou kardiovaskulární morbidity a mortality v zaostalých zemích. Osoby, které jednou prodělaly akutní RH, mají vysoké riziko recidivy po další faryngeální infekci streptokoky skupiny A. Jak primárním, tak sekundárním atakám RH lze zabránit včasnou léčbou nebo prevencí streptokokové faryngitidy antibiotiky. Výrazný ústup RH v západních zemích vedl k samolibému laissez–faire postoji k této nemoci; neoprávněné přejímání tohoto postoje v zaostalých zemích by mělo neblahé následky. Pozdní následky RH, pře-
168
devším mitrální vada, se nyní při migraci obyvatelstva objevují znovu častěji i v Evropě.
Etiologie a patogeneze K RH dochází 2–4 týdny po neléčené faryngeální infekci některými kmeny b–hemolytických streptokoků skupiny A. Kmeny způsobující akutní glomerulonefritidu nezpůsobují RH. Při jiném sídle infekce než hltanu (např. kožním impetigu nebo puerperální sepsi) nemoc rovněž nevzniká. Infekce musí trvat dostatečně dlouho a vyvolat silnou antigenní reakci; čím silnější je antigenní reakce, tím vyšší je incidence RH [1]. Přesná patogeneze RH není známa. Nejsou důkazy o tom, že by streptokoky nebo jejich toxiny přímo působily poškození tkání; v postižených tkáních se nikdy nenalezly mikroorganismy ani jejich produkty. Pravděpodobně jde o autoimunitní chorobu pojivové tkáně. Některé proteiny ve stěně b–hemolytických streptokoků skupiny A (především protein M) jsou antigenně podobné některým součástem lidských tkání včetně myokardu (především sarkolemy a srdečního myosinu) [2] a kolagenu [3]. Tato tzv. molekulární mimikra mezi streptokokem a hostitelem může vést ke zkří-
žené imunitní reakci, při které protilátky vytvořené v reakci na streptokokové antigeny poškozují nejen streptokoky, ale i některé tkáně nemocného, především srdce [4]. Kromě vyvolávajícího agens hraje při vzniku RH roli i hostitel – incidence nemoci po streptokokové faryngitidě je podstatně vyšší (asi 50%) u jedinců, kteří již dříve prodělali epizodu RH, a řada epidemiologických studií naznačuje genetickou predispozici k RH [1,5,6].
Epidemiologie Incidence RH a prevalence RCHS vykazují obrovské regionální rozdíly. Roční incidence RH klesla v průmyslových zemích (západní Evropě a severní Americe) v minulém století z 200 případů na 100 000 obyvatel na asi 0,5 případů na 100 000 dětí ve školním věku, a stala se tak vzácnou nemocí. Tento dramatický pokles v průmyslových zemích ostře kontrastuje se stále vysokou incidencí (100– –200 případů na 100 000 dětí ve školním věku ročně) v zaostalých zemích. Na poklesu incidence RH v průmyslových zemích se pravděpodobně podílí více faktorů. Zlepšená ekonomická situace obyvatelstva vedla k vymizení podvýživy a ke všeobecné dostupnosti lékařské péče. Lepší hygienické podmínky a bydlení, méně přeplněných bytů a škol omezilo těsný kontakt mezi osobami, a tím i šíření streptokokové infekce. K dalším faktorům podílejícím se na poklesu incidence RH patří včasná léčba streptokokových infekcí antibiotiky, zvláště penicilinem, a pravděpodobně i snížená virulence streptokoků skupiny A. Revmatická horečka postihuje nejčastěji děti mezi 5 a 15 lety [7]. V zaostalých zemích k ní dochází (s devastujícími následky) i v nižším věku, ale u dětí mladších 3 let je mimořádně vzácná [8]. Karditida je častější u mladších, artritida u starších. První ataka v dospělosti je vzácná. Obě pohlaví jsou postižena stejně často, pouze chorea je mnohem častější u dívek. Vzhledem k příčinnému vztahu mezi streptokokovou faryngitidou a RH nepřekvapuje velmi těsný epidemiologický vztah (jak geografický, tak časový) obou nemocí. Riziko vzniku RH je nižší než 1 % u sporadických a endemických streptokokových faryngitid, ale převyšuje 3 % při streptokokových epidemiích (např. v dětských či vojenských táborech nebo davových situacích). Protože jen malá část osob s neléčenou infekcí streptoko-
www.kardiologickarevue.cz
Revmatická horečka
ky skupiny A onemocní RH, musí hrát při vzniku této nemoci roli ještě jiné, především genetické a vnější faktory [7]. Asi 1/3 případů RH následuje po jen lehké, téměř asymptomatické faryngitidě. V nedávných případech hromadně zvýšeného výskytu RH dokonce více než polovina nemocných předchozí faryngitidu neudávala; to je velmi alarmující pozorování, protože primární prevence RH spočívá v identifikaci a odpovídající léčbě streptokokové faryngitidy [9]. Incidence sekundárních atak RH (tj. atak RH po streptokokové infekci osob, které již dříve prodělaly RH) činí 5–50 případů na 100 streptokokových infekcí. Četnost sekundárních atak RH je navíc mnohem vyšší u osob s RCHS než u osob, jejichž srdce nebylo během první ataky RH postiženo. Časem se náchylnost k recidivě RH po streptokokové infekci snižuje, ale po více než 10 let zůstává stále vyšší než u obecné populace. Paralelně s poklesem incidence RH poklesla v průmyslových zemích i prevalence chronické RCHS. Revmatická chlopenní vada je zde nyní u osob mladších 50 let velmi vzácná. V zaostalých zemích se naproti tomu nalézá revmatická chlopenní vada až u 20 % školních dětí a představuje tam nejčastější příčinu srdečních nemocí, nejčastější důvod hospitalizace z kardiovaskulárních příčin a nejčastější indikaci srdečních operací.
Patologické změny Patologický proces je charakterizován difuzní exsudativní a proliferativní zánětlivou reakcí, postihující především kolagenní vlákna a základní hmotu pojivové tkáně, obzvláště v okolí malých cév. Dochází k otoku základní hmoty, fragmentaci kolagenních vláken a buněčné infiltraci T–lymfocyty, makrofágy, B–lymfocyty a žírnými buňkami. V základní hmotě dochází k ukládání eozinofilního granulárního materiálu (fibrinoidu). Tyto exsudativní a degenerativní zánětlivé léze přispívají k časným přechodným manifestacím RH a odpovídají na protizánětlivé léky. Pozdější proliferativní léze (Aschoffův uzlík) mohou přetrvávat po měsíce až roky a pravděpodobně nereagují na protizánětlivé léky. Kožní příznaky (erytém) odrážejí vaskulitidu malých cév s proliferací endotelových buněk, ale bez trombózy. Podkožní uzlíky se nacházejí perivaskulárně; jsou to granulomy vykazující fibrinoidní nekrózu kolagenních vláken obklopenou histiocyty a fibroblasty. Postižení kloubů je charakterizováno spíše exsudativními než proliferativními změnami, a k hojení dochází bez jizevnatění či deformit. Patologické nálezy v centrálním nervovém systému u chorey nejsou charakteristické a nevysvětlují klinické manifestace; mozkomíšní mok má normální složení. Pro RH je nejcharakteristější
Kardiologická revue 4/2003
Tab. 1. Modifikovaná Jonesova kritéria k diagnostice revmatické horečky Hlavní manifestace: Karditida Polyartritida Chorea Erythema marginatum Podkožní uzlíky
Vedlejší manifestace: Horečka Artralgie Dřívější RH nebo RCHS Zvýšená sedimentace nebo CRP A–V blok 1. stupně
K diagnóze RH je třeba přítomnosti dvou hlavních nebo jedné hlavní a dvou vedlejších manifestací, spolu s průkazem předchozí streptokokové infekce (anamnéza spály, zvýšený titr antistreptokokových protilátek, pozitivní výtěr z krku nebo průkaz streptokokového antigenu). Kritéria neplatí pro izolovanou choreu, pozdní karditidu a recidivu RH. RH – revmatická horečka, RCHS – revmatická choroba srdeční, CRP – C–reaktivní protein, A–V – atrioventrikulární.
okolnost, že i když je patologický proces rozšířen v celém těle, z klinického hlediska jde především o postižení srdce; ostatní orgány jsou závažnějšího či trvalého poškození ušetřeny. Postižení srdce obvykle vyústí do pankarditidy. Perikard je pokryt fibrinózním exsudátem, což mu dodává huňatý, chundelatý vzhled; v jeho dutině je proměnné množství serosangvinolentní tekutiny. Později dochází k fibróze a adhezím, jež mohou i kalcifikovat a perikardiální prostor zcela obliterovat; ke konstriktivní perikarditidě však nedochází. Intersticiální otok myokardu je sledován buněčnou infiltrací lymfocytů a plazmatických buněk. Tuková degenerace a vakuolizace myokardiálních buněk může vést k myocytolýze. Téměř patognomonickou lézí RH je perivaskulárně uložený Aschoffův uzlík, k jehož tvorbě dochází o něco později v proliferativní fázi. Jde o malý oválný granulom z mnohojaderných obrovských buněk s bazofilní cytoplazmou, lymfocytů a plazmatických buněk kolem avaskulárního středu vyplněného fibrinoidem. Aschoffovy uzlíky s převahou produktivních změn nad exsudativními mohou přetrvávat mnoho let poté, co klinické známky karditidy ustoupily, a představovat tak dřímající zdroj chronického revmatického zánětu, především u nemocných s pozdějším vývojem mitrální stenózy. V konečném stadiu se Aschoffův uzlík přeměňuje na vřetenovitou jizvičku ležící mezi svalovými vlákny a okolními cévami. Revmatická endokarditida postihuje především chlopně (tzv. verukózní valvulitida) a je zodpovědná za většinu klinických manifestací karditidy. Pravidelně je postižena mitrální chlopeň se šlašinkami, nejdříve otokem a deformací, později fibrózou a kalcifikací s adhezemi komisur, což vede k různým stupňům nedomykavosti a/nebo zúžení chlopně. Aortální chlopeň je postižena méně často, trikuspidální vzácně a plicní chlopeň téměř nikdy.
Klinický obraz a diagnóza Nemoc obvykle začíná horečkou, nevolností a úbytkem na hmotnosti za 2–4 týdny po epi-
zodě faryngitidy; asi 1/3 dětí však bolesti v krku v posledním měsíci neudává. Hlavními klinickými manifestacemi jsou karditida, polyartritida, chorea, erythema marginatum a podkožní uzlíky; tyto manifestace se mohou vyskytovat osamoceně, nebo v různých kombinacích. Žádný klinický nález nebo výsledek pomocného vyšetření není pro RH patognomonický, ale několik jejich kombinací je diagnostických. V roce 1944 proto T. Duckett Jones navrhl kritéria pro diagnózu RH, která se po čtyřech modifikacích užívají dodnes. Nejnovější modifikace z roku 1992 (tab. 1) klade důraz na diagnózu první, iniciální ataky RH [10]. Rozdělení na hlavní a vedlejší manifestace je založeno na diagnostickém významu daného nálezu. Známky předchozí streptokokové infekce spolu s přítomností dvou hlavních nebo jednoho hlavního a dvou vedlejších projevů svědčí s vysokou pravděpodobností pro akutní RH. Jonesova kritéria byla zavedena k usnadnění diagnostiky RH a k omezení falešně pozitivních diagnóz vedoucích ke zbytečné léčbě. Tato kritéria nemají nahradit rozumný lékařský úsudek, nýbrž jsou doporučena jako vodítko v diagnostice sporných případů. Protože prognóza RH se velmi různí v závislosti na přítomnosti jednotlivých hlavních manifestací, z dokumentačních důvodů by měla být diagnóza RH sledovaná výčtem přítomných hlavních manifestací (např. RH manifestovaná polyartritidou a karditidou). Pro případ recidivy v budoucnosti je též vhodné dokumentovat závažnost karditidy (např. zvětšení srdce, městnavé srdeční selhání).
Hlavní klinické manifestace Karditida. Ke karditidě dochází ve více než 1/2 případů RH u dětí a asi v 1/3 u dospělých [7]. Jde o nejzávažnější klinickou manifestaci RH; v akutním stadiu může vést ke smrti na srdeční selhání [11], z dlouhodobého hlediska k vývoji chronické RCHS. Většinou však nezpůsobuje žádné symptomy a je zjištěna při vyšetření srdce u nemocného s artritidou či choreou. Karditida je diagnostikovaná, je-li přítomna jedna či více z následujících známek: 1. nový nebo změněný šelest mitrální či
169
Revmatická horečka
aortální regurgitace; 2. perikardiální třecí šelest nebo známky výpotku; 3. nové nebo progredující zvětšení srdce; 4. jinak nevysvětlitelné městnavé srdeční selhání. Revmatická karditida je pankarditida se zánětem perikardu, myokardu i endokardu. Nejcharakterističtějším projevem karditidy je endokarditida (valvulitida) postihující mitrální a aortální chlopeň a šlašinky mitrální chlopně. Nejčastější je mitrální nedostatečnost (způsobená dilatací anulu a prodloužením šlašinek), obvykle s hlasitým pansystolickým šelestem na srdečním hrotu, vyzařujícím do axily nebo mediálně. První ozva je ztlumená a často je přítomna třetí ozva. Na hrotě je přechodně slyšet i tichý nízkofrekvenční mezodiastolický šelest po třetí ozvě (Careyův–Coombsův šelest); tento šelest je způsoben zúžením mitrálního ústí ztluštěnými oteklými cípy chlopně a potvrzuje diagnózu významné valvulitidy. Nedostatečnost aortální chlopně je méně častá (když k ní dojde, je téměř vždy přítomna i mitrální regurgitace); projevuje se diastolickým dekresčendovým šelestem na levém dolním okraji sterna, nejlépe slyšitelným v předklonu při výdechu. Šelest začíná okamžitě s druhou ozvou. Trojcípá chlopeň je postižena jen zřídka. Echokardiografií lze velmi dobře demonstrovat stupeň poškození chlopní včetně tloušťky a pohyblivosti jednotlivých cípů [7,12]. Echokardiografie je přínosná především v těch případech, kdy jsou tiché šelesty při tachykardii obtížně rozpoznatelné. Falešně pozitivní echokardiografické nálezy regurgitačního signálu však jsou časté a role echokardiografie v diagnostice akutní RH ještě není uspokojivě stanovena; proto se ani nejnovější modifikace Jonesových kritérií o echokardiografii neopírá. Více než 80 % echokardiograficky zjištěných případů mitrální nedomykavosti lze snadno diagnostikovat pouze auskultací; u zbývajících „subauskultačních“ případů jde o nejlehčí stupně mitrální nebo aortální regurgitace, a je-li jejich původ revmatický, v převážné většině se tyto chlopňové léze zahojí bez zanechání jizev [13]. Prognóza těchto němých lézí je tedy dobrá, a echokardiografie se svou vyšší senzitivitou je přínosná jenom tam a tehdy, když se srdeční auskultace vyučuje méně rigorózně a kde ji mladý lékař méně důvěřuje. V každém případě lze pochybovat o tom, že by tak efektivní diagnostická metoda jako echokardiografie nebyla použita k hodnocení srdečních chlopní tam, kde je přístroj k dispozici a kde náklady na vyšetření nepředstavují závažný problém. Rozdíly v názorech na zařazení „subauskultační“ regurgitace jako jediného kritéria karditidy do Jonesových kritérií jen odrážejí rozdíly v dostupnosti a ceně echokardiografie mezi vyspělými a zaostalými zeměmi [1,13,14].
170
Myokarditida nebo perikarditida v nepřítomnosti valvulitidy není způsobena revmatickou horečkou. Tachykardie je časnou známkou myokarditidy, ale může být způsobena i horečkou nebo srdečním selháním. Další známkou myokarditidy je rychlé zvětšení srdce, zvláště levostranných srdečních dutin. Přechodně může dojít k arytmiím, nejčastěji k síňokomorovému bloku. Ve dvou nových studiích se však u nemocných s akutní RH nenašly při vyšetření troponinu a echokardiografii žádné známky poškození myokardu – srdeční selhání bylo vždy spojeno se závažnou chlopenní regurgitací [15,16]. K perikarditidě dochází asi v 10 % případů; obvykle jsou při ní přítomny i jiné známky karditidy. Nemocný udává bolest na hrudi a přechodně lze slyšet perikardiální třecí šelest. Echokardiografií se prokáže různé množství výpotku; k tamponádě nedochází. Srdeční selhání s dilatací levé komory je nejzávažnější manifestací karditidy. Častěji k němu dochází u mladších nemocných a při opakovaných atakách RH. Je snad způsobeno myokarditidou, převážně však významnou nedostatečností mitrální a popř. i aortální chlopně. Často je slyšet cval, při tachykardii sumačního typu. Chronická revmatická karditida (tzv. pozdní karditida) se projevuje chronickým srdečním selháním u nemocného s výrazně dilatovaným srdcem a známkami mitrální regurgitace. Chybí-li ostatní extrakardiální známky RH, je velmi obtížné odlišit tento syndrom od jiných forem chronické myokarditidy. I když RH nevyvolává izolovanou myokarditidu, nemusí být zánět perikardu zřejmý a mitrální valvulitida může být neodlišitelná od jiných příčin mitrální regurgitace způsobených dilatací mitrálního prstence. V těchto případech je třeba velmi pečlivě pátrat po ostatních známkách, jako přechodném perikardiálním šelestu nebo výpotku, přechodné aortální regurgitaci, podkožním uzlíkům, erythema marginatum a mírných známkách chorey. Na pozdní karditidu se nevztahují Jonesova kritéria. Pozdní karditida může probíhat měsíce až roky a skončit smrtelně; často však nastane zlepšení, někdy i velmi rychle, s výrazným zmenšením srdce, ale přetrváváním různého stupně mitrální regurgitace. Revmatická karditida je často považována za nejspecifičtější manifestaci RH. Její závažnost je však proměnlivá; karditida může často zůstat nepoznána, protože v nepřítomnosti perikardiální bolesti či srdečního selhání nevyvolává symptomy, a nálezy při auskultaci mohou být nevýrazné nebo jen přechodné. Nesmí se zapomínat, že převážná většina nemocných s karditidou neudává symptomy poukazující na srdce. U nemocných s podezřením na RH je proto nutno cíleně auskultovat a provést EKG a echokardiografii [13], a při negativních nálezech tato vyšetření opakovat [12].
Revmatická horečka zůstává často nediagnostikována, je-li karditida její jedinou manifestací; později může být u těchto nemocných zjištěna RCHS bez jednoznačné anamnézy RH. Obzvláště obtížné je diagnostikovat recidivu akutní RH u nemocných s již přítomnou RCHS, chybí-li hlavní nesrdeční manifestace (tj. polyartritida nebo chorea). U preexistujícího chlopenního onemocnění je k diagnostikování nové ataky karditidy třeba průkazu čerstvého poškození srdce, např. perikarditidy, akutního zvětšení srdce a/nebo náhlého srdečního selhání, nebo nového šelestu na původně nepostižené chlopni. Jonesova kritéria se proto vztahují především na první ataku karditidy. Polyartritida. Asymetrická migrující polyartritida je nejčastější (> 70 %) hlavní manifestací RH (především u starších dětí), je však nejméně specifická. Postiženy jsou především velké klouby, nejčastěji kotníky a kolena. Silná náhle vzniklá bolest je v nepoměru k otoku, zarudnutí či zvýšené teplotě kloubu. Jednotlivý kloub je zanícen po 5–7 dní, poté je postižen další kloub, někdy může být postiženo několik kloubů současně. V rychlém sledu tak může být postiženo mnoho kloubů. Artritida ustupuje bez léčby po 3–4 týdnech a nezanechá reziduální deformity. Charakteristický je výrazný ústup artritidy po podání salicylátů; neustoupíli artritida do dvou dnů po adekvátní léčbě salicyláty, má být diagnóza RH zpochybněna. Chorea (chorea minor, Sydenhamova chorea, tanec sv. Víta). Název je odvozen z řečtiny, kde znamená tanec. Chorea se nachází asi u 15–20 % nemocných s RH, zejména u dívek. Je způsobena zánětlivým revmatickým postižením především bazálních ganglií a nucleus caudatus v centrálním nervovém systému a je charakterizována grimasami, zastřenou řečí, rychlými nedobrovolnými a nepravidelnými pohyby, emoční labilitou, špatnou svalovou koordinací a slabostí. Abnormální pohyby mizí ve spánku a ustupují po podání sedativ. Chorea je pozdní manifestací RH; obvykle k ní dochází až 3 nebo více měsíců po vyvolávající streptokokové infekci. To je v ostrém kontrastu s karditidou a artritidou, jejichž latentní období není obvykle delší než 4 týdny. Z toho důvodu bývá chorea často jedinou manifestací RH; předchozí streptokoková infekce je obtížně dokumentovatelná a jiné klinické či laboratorní známky mohou chybět nebo již mohly pominout. Proto je u nemocného s choreou možno stanovit diagnózu RH bez přísného lpění na Jonesových kritériích [7]. Chorea obvykle přetrvává 2–4 měsíce a nezanechá trvalé neurologické následky. Erythema marginatum je pro RH charakteristické, nachází se však jen u 5–10 % případů. Léze začínají jako malé růžové makuly, a rychle se rozšiřují do kruhových (erythema annulare) nebo nepravidelných útvarů různé velikosti s prázdným středem a mírně vyvýše-
www.kardiologickarevue.cz
Revmatická horečka
nými růžovými okraji. Nacházejí se hlavně na trupu a proximálních částech končetin, nikdy na tváři a rukou. Lze je vyvolat teplem, nebolí ani nesvědí, a pod tlakem blednou. U osob tmavé pleti se nacházejí vzácně nebo jsou přehlédnuty. Exantém může rychle ustoupit a zase se objevit, a léčbou RH zůstává neovlivněn. Jeho přítomnost či přetrvávání nemá prognostický význam. Jde pravděpodobně o vazomotorický fenomén. Podkožní uzlíky. Jde o pevné, nebolestivé, volně pohyblivé uzlíky 0,5–1,5 cm v průměru, nacházející se na extenzorové straně kloubů (loktů, kolen a zápěstí), v zátylku a nad trny obratlů. Kůže nad nimi je normálně zbarvená a pohyblivá, a není zanícená. Uzlíky se vyskytují vzácně (< 5 %) a téměř vždy spolu se závažnou karditidou. Dříve byly považovány za patognomonické pro RH, nacházejí se však i u revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes. Na rozdíl od revmatoidní artritidy podkožní uzlíky u RH po několika týdnech mizí.
Vedlejší klinické manifestace Horečka (38–40 °C) je při akutním začátku nemoci téměř vždy přítomna. Bez léčby opadává za 2–3 týdny, reaguje však promptně na kyselinu acetylosalicylovou. Artralgie jsou bolesti kloubů bez objektivních známek zánětu; stejně jako artritida postihují velké klouby a mohou být migratorní. Horečka i artralgie jsou běžné, nespecifické nálezy u akutní RH; jejich diagnostická cena je omezená, protože se běžně vyskytují u řady jiných nemocí. K diagnóze RH mohou být užity jen v přítomnosti jedné hlavní klinické manifestace. V přítomnosti artritidy však nelze užít artralgie jako vedlejší kritérium RH. Anamnéza dřívější RH musí být dobře podložená, aby mohla být považována za vedlejší kritérium; v zaostalých zemích bývá tato anamnéza nespolehlivá.
Vedlejší laboratorní manifestace Reaktanty akutní fáze (sedimentace, C–reaktivní protein, a2–globulin) jsou objektivními ale nespecifickými ukazateli zánětu. Upravují se po podání salicylátů a kortikoidů. Jejich vyšetřování je vhodné pro monitorování průběhu nemoci (patologické hodnoty naznačují přetrvávání revmatického zánětu i po ústupu klinických manifestací). Na rozdíl od sedimentace není hodnota CRP ovlivněna anémií ani srdečním selháním. EKG změny jsou nepecifické; interval P–R je prodloužen asi u 1/3 nemocných; tato známka sama o sobě není pro karditidu diagnostická a nekoreluje ani s pozdějším vývojem chronické RCHS. U nemocných s perikarditidou dochází občas k elevaci úseku S–T.
Známky předchozí streptokokové infekce Průkaz předchozí streptokokové faryngitidy je pro stanovení diagnózy akutní RH nezbytný.
Kardiologická revue 4/2003
Anamnéza spály je obvykle spolehlivým indikátorem předchozí streptokokové faryngitidy. V době diagnózy akutní RH potvrdí výtěr z krku přítomnost streptokoků skupiny A jen u méně než 1/3 nemocných, z nichž část může být pouze nosičem mikrobů. Tato vzácnost pozitivních kultur je zčásti způsobena eliminací mikroorganismů obrannými mechanismy hostitele v období mezi začátkem infekce a následným vývojem RH. Komerčně je dostupných několik rychlých a vysoce specifických testů k detekci polysacharidových antigenů streptokoků skupiny A; tyto testy však mají poměrně nízkou senzitivitu a jejich negativní výsledek proto nevylučuje přítomnost streptokoků v hltanu nemocného. Zvýšená nebo zvyšující se hodnota titru antistreptokokových protilátek přináší spolehlivější průkaz nedávné streptokokové infekce než pozitivní kultura nebo průkaz antigenu. Nejběžněji užívaným a nejlépe standardizovaným testem je vyšetření antistreptolysinu O (ASLO), jehož titr je zvýšený u více než 80 % nemocných 2–3 týdny po začátku infekce; ve sporných případech může zvyšující se titr ASLO při opakovaném vyšetření diagnózu potvrdit. Zvýšený titr klesá v průběhu několika měsíců. Protilátky proti deoxyribonukleáze B (anti–DNase B), streptokináze a hyalouronidáze mohou být též detekovány odpovídajícími testy [8]. K revmatické polyartritidě dochází bez výjimky za 3–5 týdnů po streptokokové infekci, kdy je protilátková odpověď maximální; hlavní význam všech těchto testů proto spočívá ve vyloučení RH při jejich negativním výsledku. Vzhledem k dlouhé latenci mezi infekcí a manifestací chorey však může být titr protilátek u nemocného s izolovanou choreou již normální. Zvýšená koncentrace streptokokových protilátek neodráží revmatickou aktivitu per se, a její pokles je nezávislý na průběhu revmatické ataky.
Diferenciální diagnóza V časném období nemoci může být RH zaměněna s řadou chorob, které začínají akutní polyartritidou. Vhodné je vyloučit bakteriemii pomocí hemokultur, zvláště proto, že infekce může být maskována penicilinem podaným pro předpokládanou akutní RH. Polyartritida při bakterální endokarditidě u nemocného s RCHS může být mylně považována za recidivu RH, obvykle je však provázena petechiemi, splenomegalií a embolickými fenomény. Juvenilní revmatoidní artritida postihuje obvykle menší klouby a projevuje se ranní tuhostí kloubů, splenomegalií, lymfadenopatií a chyběním antistreptokokových protilátek. Gonokokovou polyartritidu lze odlišit od RH dle okamžitého ústupu po podání penicilinu. Lymeská choroba je způsobena spirochetami a přenášená klíštětem, a projevuje se artritidou, exantémem, karditidou a meningoencefalitidou. Plošný exantém se rychle
rozšiřuje okolo místa kousnutí a může později vypadat jako erythema marginatum. Artritida postihuje obvykle jen málo kloubů a přetrvává déle než u RH. U revmatoidní artritidy postižení kloubů přetrvává a vede k deformitám; vyšetření revmatoidního faktoru je na rozdíl od RH často pozitivní. Antinukleární protilátky a jiné autoprotilátky jsou u RH negativní. Srpkovitá anémie, která je způsobena mikrovaskulární trombózou, může mít příznaky podobné RH, jako např. bolesti kloubů, horečka, srdeční šelesty, zvětšení srdce a bolesti břicha; diagnostická je v tomto případě elektroforéza hemoglobinu. Také choroby s přítomností imunokomplexů, především sérová nemoc, mohou připomínat RH. Obzvláště matoucí je léková přecitlivělost s horečkou a polyartritidou, ke které může dojít po podání penicilinu při předchozí faryngitidě; v tomto případě poukazuje na správnou diagnózu přítomnost urtiky či angioedému. Postreptokoková reaktivní artritida je zánětlivý kloubní syndrom, který následuje infekci streptokoky skupiny A u osob nesplňujících Jonesova kritéria akutní RH. Charakteristická je horečka a nemigrující artritida špatně reagující na nesteroidální antirevmatika, a extraartikulární manifestace jako tendosynovitida, vaskulitida a glomerulonefritida. Postiženy jsou především ženy středního věku. Ke karditidě nedochází. Dlouhodobá profylaxe antibiotiky není nutná [17,18]. Diferenciální diagnostika revmatické karditidy zahrnuje především odlišení funkčních šelestů (které mohou být zesíleny horečkou) a prolapsu mitrální chlopně pomocí echokardiografie, a virové či jiné perikarditidy a myokarditidy. Vyšetření antistreptokokových protilátek je pro odlišení přínosné, u myokarditidy může pomoci biopsie myokardu. U revmatické myokarditidy a perikarditidy je prakticky vždy přítomna i endokarditida, která vyvolává výrazné šelesty.
Průběh a prognóza Na začátku onemocnění nelze průběh RH předpovědět. Většina atak RH trvá 6 týdnů, více než 90 % ustoupí do 12 týdnů. Velmi zřídka přetrvává závažná refrakterní karditida nebo prolongované ataky chorey déle než 6 měsíců. Jakmile RH ustoupila a uplynuly více než dva měsíce od vysazení salicylátů či kortikoidů, nemoc se nikdy nevrací bez nové streptokokové infekce. Rekurence jsou způsobeny reinfekcí a dochází k nim bez antibiotické profylaxe až u 65 % osob [8]. Častější jsou u dětí a méně časté po pubertě. Karditida se opakuje častěji u nemocných s předchozí karditidou než u nemocných s choreou. U poloviny nemocných se „subauskultační“ regurgitací v akutním stadiu se tato regurgitace najde echokardiograficky i po více letech, ale bez
171
Revmatická horečka
vývoje jiných změn na příslušné chlopni [13]. Na rozdíl od iniciální ataky, kdy dochází převážně k chlopenní regurgitaci, pozorují se u recidiv i později u chronické RCHS častěji obstruktivní chlopenní léze. Riziko další ataky RH se časem snižuje. Prognóza nemocných bez karditidy je výborná. Závažnost reziduální srdeční choroby (RCHS) má přímý vztah k závažnosti karditidy při akutní atace a k závažnosti a počtu rekurencí. Reziduální srdeční postižení se nalézá u tří čtvrtin nemocných s lehkou a u všech se závažnou karditidou. V průmyslových zemích se prognóza zlepšila, protože nemoc sama o sobě se stala mírnější a rekurencím se zabraňuje antibiotickou léčbou.
Léčba Definitivní příčinná léčba RH neexistuje. Žádný známý postup tuto chorobu nevyléčí [19]. Dobrá podpůrná léčba však může omezit morbiditu i mortalitu karditidy a vznik RCHS. Nemocný by měl být v akutním stadiu uložen na lůžko až do doby, kdy poklesne horečka a reaktanty akutní fáze se vrátí k normálu. Klid na lůžku je považován za důležitý ke zmírnění bolesti kloubů; tělesné zátěži je třeba se vyhnout především při karditidě. Chorea se dobře léčí haloperidolem nebo karbamazepinem [19]. Protože neexistují specifické testy diagnostikující RH, je třeba zahájit léčbu až po stanovení diagnózy; předčasné podání protizánětlivých léků by mohlo potlačit klinické projevy a znemožnit správnou diagnózu. Bolesti kloubů a horečka se zmírní salicyláty a jinými nesteroidálními antirevmatiky; podobné účinky mají kortikoidy. Obě tyto skupiny léků potlačují známky zánětu, chybí však důkazy o tom, že by zkrátily průběh nemoci nebo omezily poškození chlopní [14,19]. Salicyláty zmírňují bolest kloubů tak účinně, že pokud artralgie přetrvávají 24 h po jejich podání, musí být diagnóza RH zpochybněna a je nutno ji revidovat. K optimálnímu účinku je třeba dosáhnout hladiny salicylátů v séru > 20 mg/dl; odpovídá to celkové denní dávce kyseliny acetylosalicylové kolem 100 mg/kg, a toto množství se podává v šesti dílčích dávkách. Léčba však musí být k dosažení optimální účinnosti a omezení toxických účinků individualizovaná. Častými projevy salicylátové toxicity jsou tinnitus, bolesti hlavy, hyperventilace, nevolnost, zvracení a anorexie, jež mohou ustoupit za několik dnů navzdory pokračování v léčbě. Asi u 7 % nemocných s otravou salicyláty (koncentrace v séru > 40 mg/dl) se vyvine nekardiogenní plicní otok. Nemocní s výrazným postižením srdce – především s perikarditidou nebo srdečním selháním – reagují lépe a rychleji na kortikoidy než na salicyláty. Běžná perorální dávka
172
prednizonu je 1–2 mg/kg/den. Pulzní nitrožilní léčba je méně účinná [11]. Nemocní bez karditidy kortikoidy nepotřebují. Délku léčby je třeba přizpůsobit průběhu nemoci. Lehčí ataky s jen mírným postižením srdce mohou být léčeny salicyláty asi 1 měsíc, nebo do klinického a laboratorního průkazu inaktivity zánětu. V těžších případech se podávají kortikoidy po 2–3 měsíce, s následným postupným snižováním dávky během dvou týdnů. Podávání imunoglobulinu ve snaze ovlivnit zánětlivou reakci (modulací exprese cytokinů a potlačením aktivovaných cytotoxických T–buněk) [4] se ukázalo jako neúčinné [14]. I v nepřítomnosti klinických známek faryngitidy a při negativním výtěru z krku v době stanovení diagnózy RH je třeba podat antibiotika v dostatečné dávce k eradikaci případně přítomných streptokoků v hltanu a tonzilách. Doporučená jednorázová dávka je 1,2 mil. m.j. benzathin–penicilinu G intramuskulárně (600 000 m.j. u dětí s hmotností pod 30 kg). Nemocným s alergií na penicilin podáváme perorálně erythromycin (40 mg/kg/den ve 3 dávkách, nejvýš však 1 g/den, po 10 dní). Léčba srdečního selhání zahrnuje diuretika, omezení příjmu soli, inhibitory ACE a popř. vazodilatátory. Digitalis je třeba dávat opatrně, protože může být toxický i v běžných dávkách. U některých nemocných je nutná chirurgická intervence (plastika či náhrada chlopně); aktivita revmatického procesu po operaci rychle klesá a mortalita této život zachraňující operace je nižší než 10 % [20].
Prevence Prevence RH je zřejmá a jednoznačná: léčba a prevence streptokokové faryngitidy zabrání vzniku RH. Prevence recidiv RH (sekundární profylaxe) je jednodušší, protože náchylný hostitel byl již identifikován; více problémů činí prevence první ataky RH (primární profylaxe).
Primární profylaxe Primární prevence RH spočívá ve zlepšení socioekonomických podmínek a lepším přístupu ke zdravotní péči. Iniciální atace RH lze zabránit rychlým rozpoznáním a vhodnou léčbou streptokokové tonzilofaryngitidy po jejím laboratorním průkazu [19,21]. Jednoznačně nejspolehlivější je jednorázové nitrosvalové podání benzathin–penicilinu G (1,2 mil. m.j., 600 000 m.j. u dětí s hmotností pod 30 kg); alternativně lze podávat perorální penicilin V po 10 dní (i když angína ustoupí po několika dnech). Penicilin je levný, má úzké spektrum aktivity a trvale prokázanou účinnost. Rezistence streptokoků skupiny A na penicilin dosud nebyla popsána. Jedinci s alergií na penicilin mohou užívat erythromycin (40 mg/kg/den
ve třech dávkách, nejvýš 1 g/den, po 10 dní). Často předepisovaný amoxicilin (250 mg 3krát denně p.o.) nebo perorální cefalosporiny mají sice širší spektrum, ale v léčbě faryngitidy žádnou významnou mikrobiologickou přednost ve srovnání s penicilinem [9,22]. Problémem primární prevence je, že akutní faryngitida je velmi častá, činí asi 1 % všech návštěv u lékaře. Faryngitidu může způsobit celá řada mikroorganismů, nejčastěji viry. Jen asi 20–30 % případů u dětí a pouze 10 % u dospělých je (s výjimkou epidemií) způsobeno b–hemolytickými streptokoky skupiny A. U některých nemocných může být důležité identifikovat infekční příčinu jinou než streptokoky skupiny A (např. gonokokovou faryngitidu, virus Epsteina–Barrové, akutní infekci HIV), u převážné většiny jinak zdravých osob však ustupuje faryngitida spontánně bez léčby a jen velmi zřídka zanechá závažnější následky. Přesto jsou antibiotika předepisována více než 3/4 osob, které navštíví lékaře pro bolesti v krku; toto nevhodné užívání antibiotik může mít významné nežádoucí důsledky jak pro jednotlivé nemocné (alergické reakce), tak pro veřejné zdravotnictví (náklady, vývoj rezistence). Antibiotická léčba faryngitidy vyvolané streptokoky skupiny A snižuje riziko vzniku velmi vzácné nemoci (akutní RH, při níž jen méně než polovina nemocných má významnou karditidu, nebo mimořádně vzácné glomerulonefritidy), snad snižuje riziko vzácné hnisavé komplikace (peritonzilárního abscesu), zkracuje trvání symptomů o 1–2 dny a zabraňuje přenosu infekce. Protože akutní RH je ve vyspělých zemích vzácná, je nepravděpodobné, že by nepodání antibiotik mělo u nemocných s faryngitidou závažné nepříznivé následky. Proto je nejvhodnější omezit antibiotickou léčbu se zřetelem na lokální epidemiologickou situaci jen na ty nemocné, u nichž je vysoce pravděpodobné, že je faryngitida skutečně způsobena streptokoky skupiny A. Znamená to léčit jen nemocné s jednoznačnými klinickými známkami faryngitidy (horečka, tonzilární exsudáty, cervikální lymfadenitida, nepřítomnost kašle); nemocné s přítomností pouze 3 z těchto 4 známek léčíme jen tehdy, když se u nich rychlým testem prokáže přítomnost antigenu streptokoků skupiny A [9,21]. Tento názor však není obecně přijímán [23]. V zaostalých zemích a oblastech s vysokou prevalencí RH by měli být nemocní s vysokým klinickým podezřením na streptokokovou faryngitidu léčeni penicilinem okamžitě bez čekání na laboratorní průkaz. Je třeba mít na paměti, že většina nemocných s bolestí v krku v průmyslových zemích lékaře nevyhledá (ale s velkou pravděpodobností nemá streptokokové onemocnění), a většina v zaostalých zemích nemá ke zdravotní péči přístup [8]. Eradikace RH lze patrně dosáhnout
www.kardiologickarevue.cz
Revmatická horečka
jen očkováním, avšak účinná streptokoková vakcína dosud není k dispozici [1,24].
epitopes of cardiac myosin and its implications in rheumatic carditis. Am J Pathol 2002; 160 (1): 297–306.
Sekundární profylaxe
3. Dinkla K, Rohde M, Jansen WT, et al. Rheumatic fever–associated Streptococcus pyogenes isolates aggregate collagen. J Clin Invest 2003; 111 (12): 1905–1912.
Nemocný se streptokokovou faryngitidou a anamnézou RH má vysoké riziko recidivy RH. Streptokoková infekce vyvolávající recidivu RH nemusí být symptomatická a k recidivě RH může dojít i při optimální léčbě symptomatické infekce. Z těchto důvodů je dlouhodobá antibiotická profylaxe lepší než rozpoznání a léčba akutních epizod faryngitidy. Nemocní bez karditidy při iniciální atace by měli dostávat profylaxi nejméně po dobu 5 let po poslední atace a nejméně do 18 let věku. Nemocní s karditidou by měli dostávat profylaxi nejméně 10 let a nejméně do 25 let věku. U nemocných s chronickou RCHS je možno podávat profylaxi trvale. Intramuskulární injekce benzathin–penicilinu (1,2 mil. m.j., 600 000 m.j. u dětí s hmotností pod 30 kg) každé 3 týdny je účinná u většiny nemocných [7]. Alternativně lze podávat 2krát 600 000 m.j. penicilinu V perorálně, problémem však je kompliance nemocného a menší účinnost této léčby [25]. Jedinci s alergií na penicilin mohou obdržet erythromycin (2krát 250 mg denně). U nemocných s chronickou RCHS je potřebná další krátkodobá profylaxe antibiotiky v situacích s rizikem vzniku bakteriální endokarditidy. Výše popsané antibiotické postupy užívané k sekundární prevenci RH jsou nedostatečné k profylaxi bakteriální endokarditidy. Protože a–hemolytické streptokoky v ústech a hltanu se mohou stát rezistentní na penicilin užívaný k prevenci RH, je při profylaxi bakteriální endokarditidy třeba podávat jiné antibiotikum než penicilin. Nemocní, kteří prodělali RH, ale nemají RCHS, profylaxi bakteriální endokarditidy nepotřebují.
Literatura
17. Iglesias–Gamarra A, Mendez EA, Cuellar ML, et al. Poststreptococcal reactive arthritis in adults: long–term follow–up. Am J Med Sci 2001; 321 (3): 173–177.
4. Roberts S, Kosanke S, Terrence Dunn S, et al. Pathogenic mechanisms in rheumatic carditis: focus on valvular endothelium. J Infect Dis 2001; 183 (3): 507–511.
18. Jansen TL, Janssen M, de Jong AJ, et al. Post–streptococcal reactive arthritis: a clinical and serological description, revealing its distinction from acute rheumatic fever. J Intern Med 1999; 245 (3): 261–267.
5. Harel L, Zeharia A, Kodman Y, et al. Presence of the d8/17 B–cell marker in children with rheumatic fever in Israel. Clin Genet 2002; 61 (4): 293–298.
19. Thatai D, Turi ZG. Current guidelines for the treatment of patients with rheumatic fever. Drugs 1999; 57 (4): 545–555.
6. Kurahara D, Tokuda A, Grandinetti A, et al. Ethnic differences in risk for pediatric rheumatic illness in a culturally diverse population. J Rheumatol 2002; 29 (2): 379–383.
20. Grinda JM, Latremouille C, D’Attellis N, et al. Triple valve repair for young rheumatic patients. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21 (3): 447–452.
7. Mota CC, Meira ZM. Rheumatic fever. Cardiol Young 1999; 9 (3): 239–248. 8. Carapetis JR, Currie BJ. Rheumatic fever in a high incidence population: the importance of monoarthritis and low grade fever. Arch Dis Child 2001; 85 223–227. 9. Cooper RJ, Hoffman JR, Bartlett JG, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults: background. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 509–517. 10. American Heart Association. Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever: Jones criteria, 1992 update. JAMA 1992; 268 2069–2073. 11. Camara EJN, Braga JCV, Alves–Silva LS, et al. Comparison of an intravenous pulse of methylprednisolone versus oral corticosteroid in severe acute rheumatic carditis: a randomized clinical trial. Cardiol Young 2001; 11 (2): 119–124. 12. Narula J, Chandrasekhar Y, Rahimtoola S. Diagnosis of active rheumatic carditis. The echoes of change. Circulation 1999; 100 (14): 1576–1581. 13. Figueroa FE, Fernandez MS, Valdes P, et al. Prospective comparison of clinical and echocardiographic diagnosis of rheumatic carditis: long term follow up of patients with subclinical disease. Heart 2001; 85 (4): 407–410. 14. Voss LM, Wilson NJ, Neutze JM, et al. Intravenous immunoglobulin in acute rheumatic fever: a randomized controlled trial. Circulation 2001; 103 (3): 401–406.
1. Stollerman GH. Can we eradicate rheumatic fever in the 21st century? Indian Heart J 2001; 53 (1): 25–34.
15. Kamblock J, Payot L, Iung B, et al. Does rheumatic myocarditis really exists? Systematic study with echocardiography and cardiac troponin I blood levels. Eur Heart J 2003; 24 (9): 855–862.
2. Galvin JE, Hemric ME, Kosanke SD, et al. Induction of myocarditis and valvulitis in Lewis rats by different
16. Williams RV, Minich LL, Shaddy RE, et al. Evidence for lack of myocardial injury in children with acute
Kardiologická revue 4/2003
rheumatic carditis. Cardiol Young 2002; 12 (6): 519–523.
21. Snow V, Mottur–Pilson C, Cooper RJ, et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. Ann Intern Med 2001; 134 (6): 506–6508. 22. Adam D, Scholz H, Helmerking M. Short–course antibiotic treatment of 4782 culture–proven cases of group A streptococcal tonsillopharyngitis and incidence of poststreptococcal sequelae. J Infect Dis 2000; 182 (2): 509–516. 23. Neuner JM, Hamel MB, Phillips RS, et al. Diagnosis and management of adults with pharyngitis. A cost–effectiveness analysis. Ann Intern Med 2003; 139 (2): 113–122. 24. Olive C, Clair T, Yarwood P, et al. Protection of mice from group A streptococcal infection by intranasal immunisation with a peptide vaccine that contains a conserved M protein B cell epitope and lacks a T cell autoepitope. Vaccine 2002; 21 (21–22): 2816–2825. 25. Manyemba J, Mayosi BM. Intramuscular penicillin is more effective than oral penicillin in secondary prevention of rheumatic fever – a systematic review. S Afr Med J 2003; 93 (3): 212–218.
Doručeno do redakce 23. 7. 2003 Přijato k otištění po recenzi 17. 11. 2003
Prof. MUDr. Martin Riedel, FESC Deutsches Herzzentrum und I. Medizinische Klinik der TU, München, Deutschland
173
