Rotavirové infekce patogeneze a oãkování

REMEDIA_1_12_vnitrek_ok

3/26/12

12:08 AM

Stránka 77

22 • 1 • 2012

Rotavirové infekce – patogeneze a oãkování RNDr. Vanda Boštíková, Ph.D.1; prof. MUDr. Pavel Boštík, Ph.D. 2 1 Katedra

epidemiologie a 2Centrum pokroãil˘ch studií, Fakulta vojenského zdravotnictví Univerzity obrany, Hradec Králové

Souhrn Celosvětově je ročně přičítáno rotavirům okolo 125 milionů diagnóz gastroenteritid. Přes půl milionu těchto případů pak končí smrtí pacienta a většina zemřelých pochází z rozvojových zemí. Zdrojem rotavirové nákazy je člověk. Nejčastější cestou přenosu je fekálně-orální způsob. V zemích mírného pásu, kde nebylo dosud zavedeno plošné očkování, vykazuje infekce sezonní závislost s vrcholem v zimním období. V tropických zemích tento jev nebyl pozorován. Standardní hygienická a sanitární opatření nefungují stoprocentně. Vzhledem k tomu, že minimální infekční dávka viru je 10 virových částic, je očkování jedinou spolehlivou cestou, jak zamezit šíření rotavirových infekcí v populaci. Klíčová slova: gastroenteritidy – dehydratace – RNA – rotaviry – očkovací kalendář – očkování.

Přehledy-názory-diskuse

Boštíková V, Boštík P. Rotavirové infekce – patogeneze a očkování. Remedia 2012; 22: 77–81.

Summary Bostikova V, Bostik P. Rotavirus infections – pathogenesis and vaccination. Remedia 2012; 22: 77–81. It is estimated that rotavirus causes approximately 125 million cases of gastroenteritis worldwide annually. More than half a million of these cases lead to death and the majority of the fatal cases occur in the developing world. Humans are the source of infection and the fecal-oral route is the predominant mode of transmission. The infection shows a seasonal pattern with a peak in winter months in the temperate climate countries where rotavirus vaccine has not yet been integrated into the routine immunization schedule. Such a trend has not been observed in tropical countries. Standard hygienic and preventive measures are not one hundred percent effective. Given that the minimum infective dose in humans is as low as 10 virus particles, vaccination is the only effective way to prevent the human-to-human transmission of the rotavirus. Key words: gastroenteritis – dehydration – RNA – rotaviruses – immunization schedule – vaccination.

Celosvûtovû vedou akutní gastroenteritidy pfiehledové tabulky WHO (Svûtová zdravotnická organizace) a CDC (Centers for Disease Control and Prevention) shrnující pfiíãiny mortalit u dûtí ve vûku do pûti let (obr. 1). Vrchol incidence byl opakovanû zachycen ve skupinách kojencÛ mezi 7. aÏ 15. mûsícem Ïivota [1, 2]. V mnoh˘ch rozvojov˘ch zemích pak tato onemocnûní zaujímají první místo. KaÏdoroãnû je hlá‰eno pfies sedm set milionÛ prÛjmov˘ch onemocnûní z Afriky, Asie a Latinské Ameriky. Odhaduje se, Ïe okolo dvou aÏ tfií milionÛ dûtí onemocnûní roãnû podlehne a zemfie. Tato informace koresponduje se statistick˘m údajem 6600 aÏ 9000 úmrtí dûtí dennû [3]. V nejchud‰ích skupinách obyvatel Peru a Brazílie onemocní dítû mlad‰í dvou let v prÛmûru 10krát a vícekrát roãnû prÛjmov˘m onemocnûním. Oproti tomu v Kostarice, v zemi s dobrou Ïivotní úrovní, je prÛmûrná roãní ãetnost prÛjmového onemocnûní dítûte ve vûku 0–1 rok 0,7 [4–6]. PrÛjmová onemocnûní mohou b˘t zpÛsobena celou fiadou agens, která zahrnují bakterie (Vibrio cholerae, Shigella dysenteriae, Salmonella typhi, Campylobacter, Clostridium difficile, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Salmonella enteritidis), parazity (Cryptosporidium parvum, Giardia lamblia) a viry (rotaviry, noroviry, adenoviry, astroviry). Zejména v rozvojov˘ch zemích je v dÛsledku nedostateãného diagnostického laboratorního zázemí ãasto velmi

obtíÏné stanovit správnû etiologii tûchto onemocnûní [3, 7, 8].

Epidemiologie rotavirÛ JiÏ práce star‰ího data [9, 10] ukazují, Ïe rod rotavirÛ (ãeleì Reoviridae) je nejãastûj‰í pfiíãinou gastroenteritid u kojencÛ a mal˘ch dûtí; tyto gastroenteritidy jsou ãasto doprovázeny dehydratací, a to jak v rozvojov˘ch zemích, tak v zemích s vysokou Ïivotní úrovní. Odhaduje se, Ïe rotaviry jsou pÛvodci více neÏ 125 milionÛ pfiípadÛ dûtsk˘ch gastroenteritid, z toho ve 418 000 aÏ 520 000 pfiípadÛ jsou pfiíãinou

úmrtí. Z celkového poãtu pak 85 % nemocn˘ch pochází z rozvojov˘ch zemí [3]. Ve Spojen˘ch státech prodûlá infekci rotavirem takfika kaÏdé dítû, pokud nebylo do konce prvního roku Ïivota proti rotavirÛm oãkováno. Vût‰ina tûchto dûtí trpí pfiíznaky symptomatické gastroenteritidy. V rámci probíhající oãkovací kampanû proti rotavirÛm bylo na konci roku 2008 v USA oãkováno minimálnû jednou dávkou 73 % dûtí mlad‰ích jeden rok, 64 % dûtí star‰ích neÏ jeden rok a 8 % dûtí ve vûku mezi dvûma aÏ ãtyfimi roky. Data ukázala, Ïe v letech 2007 aÏ 2008 do‰lo

< 10 úmrtí/100 000 obyvatel 10–50 úmrtí/100 000 obyvatel 50–100 úmrtí/100 000 obyvatel 100–1000 úmrtí/100 000 obyvatel

Obr. 1 Úmrtnost dětí do 5 let na infekce; převzato z http://www.jhsph.edu/ivac.

Rotavirové infekce – patogeneze a očkování

77


3/26/12

12:08 AM

Stránka 78


22 • 1 • 2012

Obr. 2 Schéma rotaviru. Genom rotaviru tvoří 11 segmentú dvouvláknové RNA chráněných 3 proteinovými obaly. Proteiny vnější kapsidy VP4 a VP7 představují neutralizační antigeny a určují P a G sérotypy. Protein vnitřní kapsidy VP6 charakterizuje virové podskupiny.

v dÛsledku oãkování proti rotavirÛm k 75% poklesu dûtsk˘ch hospitalizací v porovnání s pfiedvakcinaãním obdobím. V letech 2008 aÏ 2009 byl pak sledován 60% pokles incidence [3, 11, 12]. V âeské republice se pfiedpokládá „podhlá‰enost“ rotavirov˘ch gastroenteritid na úkor salmonelóz a kampylobakterióz. Mezi lety 2006 aÏ 2009 bylo v systému Epidat zachyceno 2800 virov˘ch prÛjmov˘ch onemocnûní, kdy vût‰ina tûchto hlá‰ení pfii‰la v dÛsledku hospitalizace pacientÛ. Odhaduje se, Ïe z tohoto poãtu zhruba 1600 pfiípadÛ patfií rotavirov˘m infekcím, a to zejména u dûtí do tfií let vûku. Realistick˘ odhad pak fiíká, Ïe v dÛsledku rotavirové infekce onemocní roãnû v âeské republice kolem 20 000 pacientÛ [13–15]. ¤ada prací [16, 17] vycházejících z publikovan˘ch anal˘z poukazuje na sezonní charakter rotavirov˘ch infekcí v zemích mírného pásu, zatímco v tropick˘ch zemích tato sezonnost chybí. Zimní mûsíce – od prosince do bfiezna na severní polokouli a od ãervna do záfií na jiÏní polokouli – jsou povaÏovány za období nejãastûj‰ího v˘skytu rotavirov˘ch infekcí pro zemû leÏící v mírném podnebním pásu. Naopak nesezonnost onemocnûní v tropick˘ch zemích se pfiiãítá odli‰n˘m podnebním podmínkám, jako je lokální cirkulace vzduchu, tlaková

78


pásma, eventuálnû i rÛzná míra kolísání intenzity sluneãního svitu bûhem roku v jednotliv˘ch pásmech. Lze tedy shrnout, Ïe lokální klimatické faktory mají zfiejmû vliv na sezonnost v˘skytu rotavirov˘ch infekcí v rÛzn˘ch ãástech svûta [18]. Rotaviry nejsou jedin˘mi znám˘mi viry, u kter˘ch pozorujeme tuto závislost. Obdobnû se chová herpetick˘ virus varicella-zoster (VZV), kter˘ také vykazuje sezonní závislost v zemích mírného pásu, zatímco v tropick˘ch oblastech se vyskytuje celoroãnû [19].

Molekulární biologie rotavirÛ Rotaviry patfií mezi neobalené RNA viry, které byly objeveny a popsány v roce 1973. Virion rotavirÛ dosahuje v prÛmûru velikosti mezi 65 a 75 nm (obr. 2). Je tvofien ikosahedrálním jádrem a dvouvrstevnou kapsidou [20]. Jádro o velikosti 36 nm je tvofieno dvouvláknovou RNA, která obsahuje 11 segmentÛ. RNA kóduje 6 strukturálních (VP) a 6 nestrukturálních proteinÛ (NSP) [21]. Rotaviry jsou jediné savãí viry, u nichÏ byla popsána dvouvláknová RNA organizovaná takto do segmentÛ. Jednotlivé segmenty jsou rÛznû dlouhé, kdy napfiíklad segment 11 má délku 667 párÛ bází, zatímco segment 1 je dlouh˘ 3302 párÛ bází. Celková délka jaderné RNA je okolo

18 500 párÛ bází, dle typu virového kmene. Není bez zajímavosti, Ïe rotavirové sekvence jsou bohaté na pfiítomnost A–T bází (58–67 %). Jádro viru je sloÏeno z proteinÛ VP1, VP2 a VP3 kódovan˘ch geny 1, 2 a 3. V‰ech jedenáct segmentÛ kóduje jak virové strukturální, tak nestrukturální proteiny a zhruba u 50 % známe jejich funkce [22–26]. Vnûj‰í kapsida je sloÏena ze dvou povrchov˘ch proteinÛ VP4 (P protein) a VP7 (G protein). VP7 je glykoprotein kódovan˘ geny 7, 8 nebo 9. VP4 je protein kódovan˘ genem 4. Povrch kapsidy je zhruba z 90 % vytvofien VP7 a je perforován 132 kanálky, které procházejí virionem a konãí v jádfie [27]. VP4 ovlivÀuje jednak virulenci rotaviru, jednak adherenci viru ke specifick˘m receptorÛm [28]. Oba tyto povrchové proteiny nezávisle na sobû indukují produkci neutralizaãních protilátek v hostiteli, a právû proto hrají zásadní roli pfii designu rotavirov˘ch vakcín [28]. Podle jejich antigenního sloÏení rozeznáváme okolo dvaceti sérotypÛ P a G. Dal‰ím dÛleÏit˘m proteinem je VP6 protein nalézající se v oblasti vnifiní kapsidy. VP6 je kódován genem 6 a podílí se z 51 % na stavbû virionu [29]. Podle antigenní struktury proteinu vnitfiní vrstvy kapsidy se rotaviry dûlí do sérologick˘ch skupin oznaãovan˘ch A aÏ G [30]. Skupina A zahrnuje sérotypy G1, G2, G3, G4 a G9. Tyto sérotypy jsou svázány s geografick˘m a sezonním v˘skytem, není ale známa vazba na závaÏnost klinického prÛbûhu [30, 31]. Na základû molekulárnû genetick˘ch anal˘z bylo dosud detekováno u lidí a zvífiat nejménû 19 G genotypÛ, které reprezentují 14 sérotypÛ, a 27 P genotypÛ reprezentujících 18 sérotypÛ [32, 33]. Kombinace G a P typÛ je podkladem tzv. binomické typizace, která je pouÏívána k identifikaci jednotliv˘ch rotavirov˘ch kmenÛ. Teoreticky je moÏná existence více neÏ 110 rÛzn˘ch kombinací mezi G a P segmenty. Nicménû G sérotypy G1–G4 a G9 a P genotypy P4 a P8 jsou ve svûtû predominantní a zodpovídají za 90 % infekcí v prÛmyslovû vyspûl˘ch zemích a za zhruba 68 % infekcí v JiÏní Americe a Asii. Globálnû predominantní genotyp je P[8]-G1, za ním následuje P[8]-G3, P[4]-G2 a P[8]-G4 [34, 35]. Genotyp G9 byl detekován poprvé kolem roku 2000 a pfievaÏuje v nûkter˘ch oblastech Evropy, Thajska a v ãásti v˘chodní Asie. Ménû obvyklé jsou kombinace P[6]-G8 v Africe, P[8]-G5 v Brazílii a P[11]-G10 a P[6]-G12 v Indii [36, 37]. Podstatná vût‰ina lidsk˘ch rotavirÛ patfií do skupiny A a vakcíny jsou primárnû pfiipravovány právû proti rotavirÛm z této skupiny. De facto pouze tato skupina zahrnuje viry vyvolávající tûÏké gastroenteritidy s moÏn˘mi dehydratacemi a má epide-


3/26/12

12:08 AM

Stránka 79

22 • 1 • 2012

Cesty pfienosu, zdroje nákazy, rizikové skupiny Nejãastûj‰í cestou pfienosu je fekálnû-orální zpÛsob (obzvlá‰tû kontaminací rukou). O pfienosech respiraãní kapénkovou cestou se spekuluje, nicménû WHO povaÏuje tento názor za neprokázanou hypotézu. Pfiesto se zdá pravdûpodobné, Ïe respiraãní pfiíznaky patfií do klinického obrazu rotavirové infekce [41]. Mezi rizikové skupiny patfií dûti, pracovníci ve zdravotnictví, klienti a zamûstnanci geriatrick˘ch jednotek, domovÛ dÛchodcÛ a peãovatelské sluÏby, zamûstnanci v matefisk˘ch ‰kolkách a jeslích. V rámci zmínky o rizikov˘ch skupinách nesmíme

opomenout imunosuprimované pacienty a mezi nimi pacienty s infekcí HIV [42]. Rotaviry jsou fiazeny mezi ãasté nozokomiální patogeny dûtsk˘ch oddûlení nemocnic. Bûhem hospitalizace onemocní prÛjmov˘m onemocnûním 5–30 % hospitalizovan˘ch dûtí [41]. Velmi ãast˘m vehikulem rotavirov˘ch nákaz jsou kontaminované potraviny – pfiedev‰ím jídla neprocházející tepelnou úpravou, jako jsou rÛzné zeleninové saláty, nedostateãnû omyté ovoce, a dále pak kontaminovaná voda a led [43, 45]. V závislosti na typu povrchového materiálu rotaviry pfieÏívají na rÛzném povrchu rÛznû dlouho. Studie, které testovaly dobu pfieÏití Ïivého viru na hraãkách vyroben˘ch z rÛzn˘ch materiálÛ a s rÛzn˘m typem povrchu, ukázaly schopnost viru pfieÏít aÏ nûkolik dnÛ na materiálech z plastu, gumy ãi kovu nebo ze dfieva, zatímco na rukou virus pfieÏíval jen nûkolik hodin [43–45]. Experimentálnû bylo ovûfieno, Ïe nejlep‰í dezinfekcí na odstranûní rotavirÛ je alkohol (99% úãinnost), zatímco bûÏné m˘dlo a voda jsou úãinné pouze mezi 72 % aÏ 84 %, coÏ je jedním z dÛvodÛ, které podtrhují v˘znam oãkování jako nejvhodnûj‰ího zpÛsobu boje proti rotavirÛm. Jak jiÏ bylo zmínûno, dostaãující infekãní dávka pro dítû je pouh˘ch 10 virionÛ a inkubaãní doba se pohybuje mezi 24 aÏ 72 hodinami. Rotavirus pfieÏívá aÏ nûkolik let ve zmraÏené formû pfii minus 60 °C, naopak teplota 56 °C ho spolehlivû inaktivuje do 30 minut. Ultrafialové záfiení naru‰í pak virové partikule jiÏ po nûkolikaminutovém pÛsobení [46, 47]. Virus je stabilní pfii pH 3,5–10 a prochází tím snadnûji Ïaludkem, ãím vy‰‰í je pH sliznice. V normálním prostfiedí pH 2 v Ïaludku

pfieÏije maximálnû minutu, ale pH Ïaludku kojence se pohybuje okolo 3,2, a právû proto je toto prostfiedí ménû schopné zabránit postupu Ïivého viru dále do gastrointestinálního traktu.

Klinick˘ prÛbûh onemocnûní Infekce rotavirem je obvykle omezena na stfievní sliznici. Rotavirus adheruje na zralé epiteliální buÀky vrcholkÛ klkÛ v horních dvou tfietinách tenkého stfieva (nejãastûji v oblasti duodena a proximální ãásti jejuna) [15, 33, 41] pomocí virového proteinu VP4 a bûhem jednoho aÏ dvou dnÛ se v nich masivnû pomnoÏí. Zralé virové ãástice se uvolÀují rozpadem epitelií a do stfieva se tak dostává velké mnoÏství viru, kter˘ infikuje dal‰í buÀky (obr. 3). Nové viriony pak dozrávají a uvolÀují se v deseti- aÏ dvanáctihodinov˘ch cyklech [47]. Stfievní stûna napadená viry je po‰kozena, ãímÏ dojde k zásadnímu sníÏení schopnosti absorbovat soli a vodu [47]. Objeví se poruchy trávení a malabsorpce Ïivin, coÏ má za následek osmotick˘ prÛjem, zvracení a dehydrataci. Onemocnûní probíhá zhruba 5 aÏ 7 dnÛ. Typické symptomy zahrnují zvracení, horeãku, bolesti bfiicha a vodnaté nekrvavé prÛjmy. Zásadním problémem je dehydratace, a to zhruba u 2 % nemocn˘ch, kdy v pfiípadû nemoÏnosti adekvátní rehydrataãní terapie mÛÏe dojít k ‰oku, nerovnováze elektrolytÛ a ke smrti. Zvracení a horeãka (zhruba tfietina pacientÛ vykazuje teploty vy‰‰í neÏ 39 °C) jsou obvykle typické pro první dva aÏ tfii dny nemoci, zatímco prÛjem obvykle pfietrvává po dobu 5 aÏ 8 dnÛ [48]. Imunita po prodûlání onemocnûní není kompletní, onemocnûní se mÛÏe opakovanû vracet, nicménû obvykle v mírnûj‰í formû neÏ pfii první rotavirové infekci. Kojení neposkytuje ochranu proti rotavirov˘m infekcím, ale pfiedpokládá se, Ïe prÛbûh je u kojen˘ch dûtí mírnûj‰í [49–51]. Infekce dospûl˘ch je moÏná, av‰ak obvykle probíhá asymptomaticky a longitudinální studie z nûkolika zemí ukázaly, Ïe asymptomatické rotavirové infekce dospûl˘ch jsou pomûrnû velmi ãasté [52, 53].


miologick˘ v˘znam [38]. Rotaviry skupiny B byly zachyceny na asijském kontinentu (napfi. v âínû, západní Indii nebo v Japonsku), kde jsou zodpovûdné za prÛjmová onemocnûní pfieváÏnû dospûl˘ch pacientÛ [39]. Rotaviry skupiny C nacházíme velmi vzácnû mezi dûtmi v nejrÛznûj‰ích zemích svûta, ve vût‰í mífie jsou nacházeny zejména u prasat [40]. Zbylé skupiny rotavirÛ D aÏ G nebyly dosud v lidské populaci detekovány a nacházejí se nejãastûji u primátÛ, skotu, koní, prasat a ovcí [40]. Molekulárnû genetické studie porovnávající individuální segmenty sekvencí prokázaly existenci mechanismÛ genetického shiftu (reasortmentu) a driftu, obdobnû jako je tomu u viru chfiipky typu A. Sérotypy zvífiecích rotavirÛ jsou sice odli‰né od kmene s nejvy‰‰í prevalencí u lidí, nicménû mezi jednotliv˘mi zvífiecími a lidsk˘mi kmeny rotavirÛ je vysoká homologie. Pfiedpokládá se, Ïe podobnost vznikla v dÛsledku reasortmentu jednoho ãi více zvífiecích rotavirov˘ch genÛ do genomu lidského rotaviru bûhem infekcí in vivo [40].

V˘voj rotavirov˘ch vakcín

Obr. 3 Průběh rotavirového postižení enterocytů.

Základní strategií pro vytvofiení úãinné vakcíny je v pfiípadû rotavirÛ snaha získat oãkovací látku, která navodí celoÏivotní imunitu proti Ïivot ohroÏujícím prÛjmov˘m onemocnûním doprovázen˘m dehydratacemi. První kandidátní vakcíny byly derivovány z monovalentních bovinních nebo opiãích (Makak rhesus) rotavirov˘ch kmenÛ. Studie s tûmito vakcínami aplikovan˘mi v jednodávkov˘ch schématech ukázaly, Ïe Ïivá vakcína podaná per os je bezpeãná a navozuje imunitu proti rotavirov˘m dûtsk˘m prÛjmÛm. Nicménû úãinnost tûchto


79


3/26/12

12:08 AM

Stránka 80


22 • 1 • 2012

vakcín nebyla konzistentní. PfiestoÏe vakcíny navodily heterotypickou protilátkovou odpovûì, pfievládl názor, Ïe by bylo vhodnûj‰í vyvinout multivalentní oãkovací látku, u které bude je‰tû vût‰í jistota, Ïe navodí ‰irokou specifickou imunitu vÛãi v‰em kmenÛm rotavirÛ [53]. Je nicménû pravda, Ïe v souãasnosti jsou na trhu dvû licencované Ïivé perorální vakcíny (jedna monovalentní, druhá pentavalentní) a studie ukázaly, Ïe úãinnost a bezpeãnost je u obou vakcín na stejné úrovni [54, 55]. První vakcíny proti rotavirÛm byly zaloÏeny na postulátu Edwarda Jennera starém více neÏ 200 let: pfiíbuzn˘ Ïiv˘ atenuovan˘ patogen nehumánního pÛvodu mÛÏe fungovat jako imunogen ve chvíli, kdy je vpraven do lidského organismu [56]. Proto první kandidátní vakcíny obsahovaly atenuovan˘ bovinní rotavirov˘ kmen, napfiíklad NCDV (Nebraska calf diarrhoea virus) [56]. V devadesát˘ch letech minulého století byla postupnû vyvinuta a testována celá fiada dal‰ích kandidátních vakcín, které vyuÏívaly bovinní nebo opiãí kmeny (kmen MMV 18006, virus z mladé opice Makak rhesus). Ve druhé polovinû roku 1998 udûlil FDA (Food and Drug Administration, USA) licenci tetravalentní vakcínû RRV-TV (the rhesus-human rotavirus reassortant-tetravalent vaccine). Tato vakcína byla urãena pro dûti v USA. Oãkovací dávka byla podávána perorálnû a byla zaloÏena na reasortmentu, tj. pfietfiídûní ãi v˘mûnû genetického materiálu lidsk˘ch a opiãích kmenÛ rotavirÛ pfii spoleãné infekci. Aplikaãní schéma bylo tfiídávkové – ve 2., 4. a 6. mûsíci vûku dítûte. Bûhem následujících jedenácti mûsícÛ bylo aplikováno okolo jednoho a pÛl milionu dávek pfiibliÏnû 900 000 dûtem [57]. V ãervenci 1999 byla vakcína staÏena, protoÏe CDC vyhodnotilo v rámci systému VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) 15 pfiípadÛ intususcepce (tj. vchlípení jedné ãásti stfieva do ãásti následující) ve skupinû dûtí, které byly touto vakcínou oãkovány [57, 58]. V fiíjnu 1999 obsahoval systém VAERS uÏ 114 pfiípadÛ intususcepce, z nichÏ bylo 99 jako intususcepce potvrzeno. Z tûchto 99 pfiípadÛ se 49 objevilo po podání první oãkovací dávky, 10 pfiípadÛ po druhé dávce vakcíny a 1 pfiípad po podání tfietí dávky oãko-

vání. U 32 pacientÛ byl nutn˘ chirurgick˘ zásah, vãetnû 7 resekcí stfieva. V jednom pfiípadû, u pûtimûsíãního dítûte, do‰lo k úmrtí. Následoval dal‰í v˘voj oãkovacích látek, kdy byly testovány vakcíny zaloÏené na lidsk˘ch kmenech rotavirÛ. Prvním takto pouÏit˘m kmenem byl kmen izolovan˘ od dítûte z jeslí. Tato idea byla zaloÏena na studiích z Austrálie, ·védska, UK a Venezuely, které ukazovaly, Ïe lidské rotavirové kmeny u dûtí se zdají b˘t pfiirozenû atenuované [59]. První testovaná vakcína lidského pÛvodu, pojmenovaná M37, byla vypûstována na tkáÀov˘ch kulturách a v této vakcínû byl pouÏit kmen 29krát pasáÏovan˘. PÛvodní izolát pro vznik této rotavirové vakcíny pocházel ze stolice asymptomatického novorozence z Venezuely. ZároveÀ byly testovány i dal‰í izoláty, ale studie úãinnosti neprokázaly uspokojivé v˘sledky [60].

Rotavirové vakcíny v souãasnosti V souãasnosti jsou na trhu k dispozici dva druhy vakcín. Obû vakcíny vykazují vysokou imunogenicitu a protektivitu [61]. První typ pfiedstavuje Ïivá oslabená pentavalentní vakcína podávaná perorálnû. Obsahuje celkem pût Ïiv˘ch kmenÛ vznikl˘ch reasortmentem lidsk˘ch a bovinních rotavirÛ. Rodiãovské kmeny reasortmentÛ byly izolovány z lidsk˘ch a bovinních hostitelÛ. âtyfii reasortmenty rotavirÛ exprimují kapsidové proteiny G1, G2, G3 nebo G4 z lidského rodiãovského kmene. Protein P7 pak pochází z rodiãovského bovinního rotavirového kmene. Pát˘ reasortment rotaviru exprimuje protein P1A z lidského rodiãovského kmene a kapsidov˘ protein G6 z bovinního rotavirového rodiãovského kmene. Jednotlivé kmeny jsou pfiipravovány oddûlenû a pomnoÏovány na Vero buÀkách v tkáÀov˘ch kulturách. Bovinní kmeny jsou atenuovány „pfiirozenû", protoÏe se ‰patnû samy o sobû replikují v lidském tûle. Vakcína se podává od ‰estého t˘dne vûku dítûte ve tfiech dávkách s minimálním rozestupem ãtyfi t˘dnÛ. Oãkování by mûlo b˘t ukonãeno nejlépe pfied dosaÏením 20.–22. t˘dne vûku dítûte, nejpozdûji v‰ak do 26. t˘dne vûku [62]. Druh˘ typ vakcíny je monovalentní, také perorálnû podávaná Ïivá oslabená vakcí-

na. Oãkovací látka obsahuje rotavirov˘ kmen RIX4414 vyvinut˘ z atenuovaného lidského kmene G1P, kter˘ je nejãastûji se vyskytujícím rotavirov˘m kmenem. Kultura je pomnoÏována opût na Vero buÀkách tkáÀov˘ch kultur. Lze ji aplikovat od 6. t˘dne vûku, a to ve dvou dávkách, s minimálním odstupem ãtyfii t˘dny. Oãkování je tfieba ukonãit do 24. t˘dne Ïivota dítûte [63]. Pro aplikaci obou dvou vakcín nejsou doporuãována Ïádná omezení z hlediska jídla, pití a kojení pfied oãkováním a po nûm. Vakcíny mezi sebou nelze zamûÀovat, oãkovací schéma je nutné provést jednou danou vakcínou. Obû dvû oãkovací látky jsou dobfie tolerované, ale vzhledem k pfiedchozím problémÛm s první komerãnû pouÏívanou vakcínou proti rotavirov˘m nákazám je podávání nov˘ch vakcín kontraindikováno u dûtí, u nichÏ je zji‰tûna intususcepce v anamnéze anebo které mají vrozenou malformaci gastrointestinálního traktu [64]. WHO doporuãuje zaãlenit oãkování proti rotavirÛm do národních oãkovacích kalendáfiÛ s dÛrazem na v˘znam oãkování proti rotavirÛm v rozvojov˘ch zemích, kde onemocnûní obvykle probíhají s vysokou mortalitou. Za nejdÛleÏitûj‰í povaÏuje WHO zavedení oãkování v oblastech, kde je mortalita dûtí mlad‰ích pûti let vy‰‰í nebo rovna deseti procentÛm. WHO neupfiednostÀuje jednu vakcínu pfied druhou. Doporuãuje podat první dávku ve vûku 6 aÏ 15 t˘dnÛ a ukonãit oãkování do 32. t˘dne vûku dítûte. V souãasnosti se rutinnû oãkuje ve 14 zemích na americkém a evropském kontinentu. Vakcína byla akceptována v Guayanû, Hondurasu, Nikaragui a Bolívii. Severní Súdán je první zemí afrického kontinentu, která pfiistoupila k oãkovací kampani, a to v létû 2011. Nadace GAVI (Global Alliance for Vaccines and Immunizations) plánuje ve spolupráci s WHO oãkovací kampaÀ, která zahrne 50 milionÛ dûtí ze 40 nejchud‰ích zemí svûta, s tím, Ïe oãkovací akce by mûla probûhnout do roku 2015 [65].

Závûr Závûrem je moÏné shrnout, Ïe pozitivní dopad oãkování proti rotavirov˘m infekcím je potvrzen a nelze neÏ oãkování doporuãit pro populaci âeské republiky, kde se bohuÏel mnoÏství oãkovan˘ch dûtí zatím pohybuje v relativnû nízk˘ch ãíslech [66].

Literatura [1]

Meloni A, Locci D, Frau G, et al. Epidemiology and

[3]

Rotavirus surveillance worldwide – 2009. Wkly Epidemiol Rec 2011; 86: 174–176.

[4]

Black RE, Lopez de Romana G, Brown KH, et al. Incidence and etiology of infantile diarrhea and major routes of transmission in Huascar, Peru. Am J Epidemiol 1989; 129: 785–799.

[6]

Simhon A, Mata L, Vives M, et al. Low endemicity and low pathogenicity of rotaviruses among rural children in Costa Rica. J Infect Dis 1985; 152: 1134–1142.

[5]

Schorling JB, Wanke CA, Schorling SK, et al. A prospective study of persistent diarrhea among children in urban Brazilian slum. Patterns of occur-

[7]

Latipov R, Utegenova E, Kuatbayeva K, et al. Epidemiology and burden of rotavirus disease in Central Asia. Int J Infect Dis 2011; 15: e464–469.

prevention of rotavirus infection; an underestimated issue? J Matern Fetal Neonatal Med 2011; Suppl 2: 48–51. [2]

Moore SR, Lima AA, Guerrant RL. Infection: Preventing 5 million child deaths from diarrhea in the next 5 years. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 363–364.

80


rence and etiologic agents. Am J Epidemiol 1990; 132: 144–156.


3/26/12

12:08 AM

Stránka 81

22 • 1 • 2012 [8]

[9]

Fischer Walker CL, Black RE. Rotavirus vaccine and diarrhea mortality: quantifying regional variation in effect size. BMC Public Health 2011; Suppl 3: S16. Cook SM, Glass RI, LeBaron CW, Ho MS. Global seasonality of rotavirus infections. Bull World Health Organ 1990; 68: 171–177.

[10] Kapikian AZ. Overview of viral gastroenteritis. Arch Virol Suppl 1996; 12: 7–19.

[12] Cortes JE, Curns AT, Tate JE, et al. Rotavirus vaccine and health care utilization for diarrhea in U.S. children. N Engl J Med 2011; 365: 1108–1117. [13] Pazdiora P, Taborska J, Svecova M. Long-term follow-up of nosocomial rotavirus infections at the Infectious Diseases Clinic of the Medical School Hospital in Plzen (1987-1994). Epidemiol Mikrobiol Imunol 1996; 45: 95–100. [14] Pazdiora P, Svecova M. Serologic overview of rotavirus antibodies in children under 2 years of age. Epidemiol Mikrobiol Imunol 1997; 46: 34–35. [15] Pazdiora P, Benes C. Diagnosis and notification of rotavirus infection in the Czech Republic. Epidemiol Mikrobiol Imunol 2000; 49: 16–18. [16] Bhowmick K, Kang G, Bose A, et al. Retrospective surveillance for intussusceptions in children aged less than five years in a South Indian tertiary-care hospital. J Health Popul Nutr 2009; 27: 660–665. [17] Atchison C, Lopman B, Edmunds WJ. Modelling the seasonality of rotavirus disease and the impact of vaccination in England and Wales. Vaccine 2010; 19: 3118–3126. [18] Levy K, Hubbard AE, Eisenberg JN. Seasonality of rotavirus disease in the tropics: a systematic review and meta-analysis. Int J Epidemiol 2009; 38: 1487–1496. [19] Enskhsaikhan D, Loparev VN, Bostik V, et al. Genotyping of varicella zoster virus strains isolated in Mongolia. Vopr Virusol 2010; 55: 40–43. [20] Ruiz MC, Leon T, Diaz Y, Michelangeli F. Molecular biology of rotavirus entry and replication. Scientific World Journal 2009; 9: 1476–1997. [21] da Silva MF, Tort LF, Gómez MM, et al. Phylogenetic analysis of VP1, VP2, and VP3 gene segments of genotype G5 group A rotavirus strains circulating in Brazil between 1986 and 2005. Virus Res 2011; 160: 381–388. [22] Donker NC, Foley M, Tamvakis DC, et al. Identification of an antibody-binding epitope on the rotavirus A non-structural protein NSP2 using phage display analysis. J Gen Virol 2011; 92: 2374–2382.

[45] Oliveira CS, Linhares AC. Rotavirus: clinical features and prevention. J Pediatr 1999; 75: S91–102.

[27] McDonald SM, Patton JT. Assortment and packing of the segmented rotavirus genome. Trends Microbiol 2011; 19: 136–144.

[46] Ojeh CK, Cusack TM, Yolken RH. Evaluation of the effects of disinfectants on rotavirus RNA and infectivity by the polymerase chain reaction and cell-culture methods. Mol Cell Probes 1995; 9: 341–346.

[28] Ghosh S, Adachi N, Gatheru Z, et al. Whole-genome analysis reveals the complex evolutionary dynamics of Kenyan G2P[4] human rotavirus strains. J Gen Virol 2011; 92: 2201–2208. [29] Zhou H, Guo L, Wang M, et al. Prime immunization with rotavirus VLP 2/6 followed by boosting with an adenovirus expressing VP6 induces protective immunization against rotavirus in mice. Virol J 2011; 8: 3. [30] Kirkwood CD. Genetic and antigenic diversity of human rotaviruses: potential impact on vaccination programs. J Infect Dis 2010; 1: S43–48. [31] Steele AD, Page N, de Beer M, Sawadogo S. Antigenic and molecular characterization of unusual rotavirus strains in Burkina Faso in 1999. J Infect Dis 2010; 202: S225–230. [32] O'Ryan M. The ever-changing landscape of rotavirus serotypes. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: S60–62.

[47] Li D, Gu AZ, He M, et al. UC inactivation and resistance of rotavirus evaluated by integrated cell culture and real-time RT-PCR assay. Water Res 2009; 43: 3261–3269. [48] Greenberg HB, Estes MK. Rotaviruses: from pathogenesis to vaccination. Gastroenterology 2009; 136: 1939–1951. [49] Desselberger U, Manktelow E, Li W, et al. Rotaviruses and rotavirus vaccines. Br Med Bull 2009; 90: 37–51. [50] Parashar UD, Gibson CJ, Bresse JS, Glass RI. Rotavirus and severe childhood diarrhea. Emerg Infect Dis 2006; 12: 304–306. [51] Forster J, Guarino A, Parez N, et al. Hospital-based surveillance to estimate the burden of rotavirus gastroenteritis among European children younger than 5 years of age. Pediatrics 2009; 123: 393–400.

[33] Velázquez FR. Protective effects of natural rotavirus infection. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: S54–56.

[52] Phillips G, Lopman B, Rodrigues LC, Tam CC. Asymptomatic rotavirus infections in England: prevalence, characteristics, and risk factors. Am J Epidemiol 2010; 171: 1023–1030.

[34] Antunes H, Afonso A, Iturriza M, et al. G2P[4] the most prevalent rotavirus genotype in 2007 winter season in an European non-vaccinated population. J Clin Virol 2009; 45: 76–78.

[53] Eckardt AJ, Baumgart DC. Viral gastroenteritis in adults. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2011; 6: 54–63.

[35] Karsten C, Baumgarte S, Friedrich AW, et al. Incidence and risk factors for community-acquired acute gastroenteritis in north-west Germany in 2004. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28: 935–943. [36] Kiulia NM, Nyaundi JK, Peenze I, et al. Rotavirus infections among HIV-infected children in Nairobi, Kenya. J Trop Pediatr 2009; 55: 318–323. [37] Kamel AH, Ali MA, El-Nady HG, et al. Predominance and circulation of enteric viruses in the region of Greater Cairo, Egypt. J Clin Microbiol 2009; 47: 1037–1045. [38] Ushijima H, Ishida S. Rotavirus vaccine. Nihon Rinsho 2008; 66: 1977–1983. [39] Jin Y, Chneg WX, Yang XM, et al. Viral agents associated with acute gastroenteritis in children hospitalized with diarrhea in Lanzhou, China. J Clin Virol 2009; 44: 238–241.

[54] Gray J. Rotavirus vaccines: safety, efficacy and public health impact. J Intern Med 2011; 270: 206–214. [55] Tate JE, Parashar UD. Monitoring impact and effectiveness of rotavirus vaccination. Expert Rev Vaccines 2011; 10: 1123–1125. [56] Kawamura N. Rotavirus vaccine. Nihon Rinsho 2011; 69: 1609–1615. [57] Dennehy PH. Rotavirus vaccine: an overview. Clin Microbiol Rev 2008; 21: 198–208. [58] Matson DO. RotaShield: the ill-fated rhesus-human reassortant rotavirus vaccine. Pediatr Ann 2006; 35: 44–50. [59] Ward RL, McNeal MM, Steele AD. Why does the world need another rotavirus vaccine? Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 49–63. [60] Glass RI, Bressee JS, Turcios R, et al. Rotavirus vaccine: targeting the developing world. J Infect Dis 2005; 192: S160–166.

[40] Midgley SE, Bányai K, Buesa J, et al. Diversity and zoonotic potential of rotaviruses in swine and cattle across Europe. Vet Microbiol 2011; Oct. 25 Epub ahead of print.

[61] Vesikari T, Giaguinto C, Huppertz HI. Clinical trials of rotavirus vaccine in Europe. Pediatr Infect Dis J 2006; 25: S42–47.

[23] Akita F, Miyazaki N, Hibino H, et al. Viroplasm matrix protein Pns9 from rice gall dwarf virus forms an octameric cylindrical structure. J Gen Virol 2011; 92: 2214–2221.

[41] Taborska J, Pazdiora P. Rotavirus jako nejãastûj‰í pÛvodce prÛjmÛ u dûtí. Pediatrie pro praxi 2005; 3: 135–140.

[24] Top KA, Esquilin JM, Yen C, et al. Detection of mutations in antigenic regions of rotavirus viral proteins 4 and 7 in a child with chronic shedding of rotavirus vaccine-type strain. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: 630.

[42] Cunningham AL, Grohman GS, Harkness J, et al. Gastrointestinal viral infections in homosexual men who were symptomatic and seropositive for human immunodeficiency virus. J Infect Dis 1988; 158: 386–391.

[63] Plosker GL. Rotavrius vaccine RIX4414 (Rotarix™): a pharmacoeconomic review of its use in the prevention of rotavirus gastroenteritis in developed countries. Pharmacoeconomics 2011; 29: 439–454.

[25] McDonald SM, Patton JT. Rotavirus VP2 core shell regions critical for viral polymerase activation. J Virol 2011; 85: 3095–3105.

[43] Goodgame RW. Viral causes of diarrhea. Gastroenterol Clin North Am 2001; 30: 779–795.

[65] Nossai GJ. Vaccines and future global health needs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2011; 366: 2833–2840.

[44] Glass RI, Bresee J, Jiang B, et al. Gastroenteritis viruses: an overview. Novartis Found Symp 2001; 238: 5–19.

[66] Pazdiora P. Rotavirové infekce v souãasnosti, moÏnosti prevence a oãkování. Postgraduální medicína 2011; 9: 964–970.

[26] Ghosh S, Paul SK, Hossain MA, et al. Full genomic analyses of two human G2P[4] rotavirus strains


[11] Glass RI, Patel M, Parashar U. Lessons from the US rotavirus vaccination program. JAMA 2011; 306: 1701–1702.

detected in 2005: identification of a caprine-like VP3 gene. J Gen Virol 2011; 92: 1222–1227.

[62] http://www.ema.europe.eu.

[64] Lob-Levyt J. Contribution of the GAVI Alliance to improving health and reducing poverty. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2011; 366: 2473–2477.


81

Rotavirové infekce patogeneze a oãkování

Recommend Documents