ZH_2005
PATOGENEZE BRONCHIÁLNÍ OBSTRUKCE ASTMA, CHOPN 1. ASTMA Definice dle GINA (Global Initiative for Asthma): Astma je chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest, kde hrají roli mnohé buňky (mastocyty, eozinofily, T-lymfocyty) a buněčné částice. Chronický
zánět je spojen
s průduškovou
hyperreaktivitou
a
vede
k opakujícím se epizodám pískotů, dušnosti, tíže na hrudi a kašle, zvláště v noci nebo časně ráno. Tyto epizody jsou obvykle spojeny s variabilní obstrukcí, která je často reverzibilní buď spontánně nebo vlivem léčby. A)
Alergické astma = astma zprostředkované imunologickými mechanismy. IgE zprostředkované astma – IgE protilátky spouští jak okamžitou tak pozdní reakci. T-lymfocyty pozdní a opožděné reakce.
B)
Nealergické astma = neimunologické typy astmatu. Intermitentní x perzistující
Zánět navozuje obstrukci:
akutní bronchokonstrikcí
otokem stěny dýchacích cest
chronickou tvorbou hlenu
přestavbou (remodelací) stěny dýchacích cest
Rizikové faktory:
individuální predispozice (genetické vlivy – 5. a 11. chromosom - atopie, bronchiální hyperreaktivita, pohlaví, rasa)
okolní prostředí – expozice alergenům a profesním látkám, které způsobí senzibilizaci, virové a bakteriální infekce, strava, kouření, socioekonomický stav a velikost rodiny, neurogenní vlivy 1
ZH_2005
Buňky uplatňující se na chronickém alergickém zánětu 1. Eozinofilní granulocyty 2. Mastocyty 3. T-lymfocyty 4. Neutrofilní granulocyty 5. Bazofilní granulocyty Histopatologické nálezy při vyšetření bioptických vzorků nemají jednoznačný vztah k průběhu onemocnění a změně plicní funkce, neboť i prokazovaná bronchiální hyperreaktivita nekoreluje vždy s histologickým nálezem.
Akutní zánět
Remodelace dýchacích cest
↓
Chronický zánět
↓
↓
přetrvávající
příznaky bronchokonstrikce
exacerbace
obstrukce
nespecifická
dýchacích
hyperreaktivita
cest
Změny ventilačních parametrů jsou prokazovány i u pacientů s adekvátní protizánětlivou léčbou x trvale přítomná obstrukce dýchacích cest není prokazována u všech astmatiků.
2
ZH_2005
Přestavba dýchacích cest = remodeling
destrukce řasinkového epitelu dýchacích cest
edém bronchiální stěny
stimulace proliferace fibroblastů
depozice kolagenu v lamina reticularis bazální membrány
hypertrofie hladkých svalů
hyperplazie pohárkových buněk
Na remodelingu se podílejí:
Th2 lymfocyty (CD25+, produkce IL-4,13, 5, 6,10)
antigen prezentující buňky
mastocyty (tryptáza-tvorba angiotenzinu II z angiotenzinu I, hypertrofie hladkých svalů, histamin – profibrotický efekt)
eozinofily (prodloužené přežívání v epitelu a submukoze, tvoří lipidy –PAF, LTC4,LTD4, LTB4, peptidy, cytokiny , TGF-α, TGFβ, IL-1,3, GM-CSF, ECP)
alveolární makrofágy (produkce TNF-α, IL-6)
buňky epiteliální (deskvamace epitelu, ztráta integrity, TGF-β, IGF-1, KGF- β, alterace diferenciace a proliferace epiteliálních bb., apoptóza)
buňky endoteliální
myocyty (proliferace myocytů - po stimulaci IL-11, produkovaný mezenchymálními buňkami po stimulaci alergenem, PGDF, EGF, efekt gelatinázy A (MMP-2) a B (MMP-9), produkce IL-6,8, eotaxinu, PGE2, RANTES, MCP-1,2,3, exprese ICAM-1, VCAM-1, produkce NO, GM-CSF, IL-5)
fibroblasty (aktivace fibroblastů, vznik myofibroblastů, uvolnění GM-CSF a TGF-β, zvýšení prozánětlivé aktivity eozinofilů)
Subepitelové struktury:
ztluštění bazální membrány
vyšší depozice extracelulární matrix pod epitelem
depozice kolagenu I., III., IV., V. a VII. V retikulární membráně
3
ZH_2005
zvýšená depozice proteoglykanů (lumican, biblycan, decorin, fibromodulin, hyaluron, versica)
tenascin (odráží aktivitu chronického zánětu)
fibronectin
Zvýšení počtu hladkých svalových
Zvýšení počtu
Přetrvávaní
mukózních žlázek zánětlivých
vláken
buněk
Uvolnění
Elastolýza
fibrogenních růstových faktorů
↓ Těžké bronchospazmy během exacerbace
↓
↓
↓
↓
Zvýšení mukozní sekrece během exacerbace
Následný zánět
Depozice kolagenu na bazální a epiteliální membráně
Snížená elasticita stěny
Patofyziologické a klinické důsledky: - u řady pacientů pak nemusí korelovat stupeň remodelingu s bronchiální hyperreaktivitou - remodeling může korelovat s hladinou eozinofilů v periferní krvi, ale nekoreluje ani se stupněm bronchiální hyperreaktivity ani s délkou či tíží astmatu - při delším průběhu změn spojených s ukládáním kolagenu a fibronectinu se snižuje stupeň bronchiální hyperreaktivity. - pokles FEV1 i přes léčbu - není souvislost mezi ztluštěním retikulární membrány a délkou trvání astmatu a poklesem FEV1 u dospělých
4
ZH_2005
Zánětlivé buňky
Edém
Přetrvávání zánětu
Aktivace zánětlivých buněk
Mediátory zánětu
Bronchokonstrikce
Aktivace fibroblastů a makrofágů Snížení apoptózy
Cytokiny a GF
Remodeling
Proliferace hladkých svalů a buněk mukózy
Bronchiální hyperreaktivita
Epiteliální buňky deskvamace
Eozinofily
terminální buňky vyvíjející se z kostní dřeně pod vlivem GM-CSF, IL3 a IL-5, který u člověka aktivuje pouze eozinofily a bazofily
eozinofily migrují krátce ve tkáních a procházejí do GIT mukózy, proces je regulován eotaxinem a usídlovacím střevním adhezivním receptorem
α4β7,
který
se
váže
na
molekulu
MAdCAM-1
exprimovanou ve střevní tkání
ve tkáni přežití 2 týdny (střevní parazitózy)
eozinofilie v krvi není výsledkem migrace do tkání, ale je dána vlivem migratorních signálů z vaskulatury cílového orgánu
IL-4, IL-13 indukují expresi VCAM-1, která se váže s velmi pozdním antigenem –4, receptorem eozinofilů a P- selektinem
CC chemokiny typu eotaxinu, váží CC chemokinový receptor 3, přitahují eozinofily do tkání, kde přežívají delší dobu díky IL-5 (brání apoptóze) a GM-CSF
5
ZH_2005
Mediátory uvolňované eozinofily: bazicke proteiny (MBP), kationický protein (ECP), peroxidáza, neurotoxin, sulfidované peptidické leukotrieny, PAF, GM-CSF, TGF-α, TGF-β
Degranulace eozinofilů – nejspíše přes Fcγ, Fcα, společně s adhezivním receptorem makrofágovým antigenem-1 – Mac-1
Cytokiny uplatňující se při patogenezi astmatu IL-4 -
přesmyk izotypů imunoglobulinů B lymfocyty k tvorbě IgE a IgG4
-
zvyšuje expresi VCAM-1 a sekreci hlenu
-
inhibuje aktivaci Th1 a tvorbu IFNγ
IL-13 -
indukce tvorby IgE a IgG4
-
aktivace žírných buněk
-
zvyšuje bronchiální hyperreaktivitu a kontraktilitu hladkých svalů, narušuje diferenciaci cilií
-
indukce eotaxinu, VCAM-1
-
potlačuje tvorbu prozánětlivých cytokinů
IL-5 -
produkován žírnými buňkami a Th2 lymfocyty, epiteliálními buňkami a eozinofily
-
ovlivňuje proliferaci a diferenicaci B lymfocytů
-
indukuje expresi IL-2R
-
proliferační a diferenciační faktor pro eozinofily
IL-12 -
makrofágy, dendritické buňky, monocyty
-
potlačuje tvorbu Th2 cytokinů a snižuje tak tvorbu IgE a IgG1
-
snižuje eozinifilii v periferní krvi a ve sputu
IL-10 -
široké působení imunosupresivní a protizánětlivé
-
potlačuje expresi iNOS, COX2
-
potlačuje uvolnění IL-2, snižuje expresi MHCII. třídy, CD80, CD86 a CD32 na APC a tím i prezentaci alergenu, eotaxinu, RANTES,IL-5
-
korelace s tíží astmatu 6
ZH_2005 IFNγ -
u atopiků snížené hladiny
-
působí stimulačně na Th1 buňky, inhibičně na Th2
-
nebulizovaný IFNγ snižuje počet eozinofilů v BAL, ale efekt není významný
TGF-β -
remodeling
-
indukce Fas receptoru na epiteliálních buňkách aktivace apoptózy, fagocytóza makrofágy, exsudace plasmy, fibroza
Klasifikace astmatu: A. Atopické (alergické) astma -
v kombinaci s alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, rodinná zátěž
-
průkaze spec. IgE protilátek, kožní a inhalační testy
B. Endogenní astma -
bez určité známé příčiny, často u žen po prochlazení, obvykle refrakterní na terapii
C. Námahové astma -
fyzické zatížení, provokujícím momentem i inhalace chemických substancí, chlad nebo horko
D. Aspirinové astma -
typická triáda-nosní polypy, urtikarie a astma po aplikaci aspirinu
-
další léky
E. Alergická bronchopulmonální aspergiloza -
aspergilus působí jako alergen vyvolávající u atopiků aspergilové astma nebo alergickou bronchopulmonální aspergilozu
-
v RTG obraze patrné prchavé plicní infiltráty, zvýšená viskozita hlenu vede někdy k tvorbě tzv. hlenových zátek, vznik bronchiektazií
F. Gastroesofageální reflux -
reflektoricky navozený bronchospasmus
G. Sinobronchiální syndrom -
kombinace sinusitidy s nosními polypy a astma
H. Profesionální astma -
navozené inhalací a expozicí průmyslovým látkám
7
ZH_2005 CH. Astmatický ekvivalent -
v popředí suchý, dráždivý kašel, bez zřetelných stavů dušnosti
Rozdělení dle tíže příznaků: Stupeň 1. Intermitentní astma -
občasné příznaky < než 1x týdně, krátké epizody zhoršení
-
noční příznaky 2x měsíčně
-
žádné příznaky mezi záchvaty
-
PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita < 20%
Stupeň 2. Lehké perzistující astma -
příznaky <1x denně, >1x týdně
-
noční příznaky > 2x měsíčně
-
exacerbace mohou narušovat aktivitu nebo spánek
-
PEF nebo FEV1 > 80% n.h., variabilita 20-30%
Stupeň 3. Středně těžké perzistující astma -
každodenní obtíže
-
exacerbace ovlivňující aktivitu a spánek
-
noční příznaky > 1x týdně
-
každodenní potřeba úlevových léků
-
PEF nebo FEV1 mezi 60- 80% n.h., variabilita > 30%
Stupeň 4. Těžké perzistující astma -
trvalé příznaky
-
časté exacerbace
-
omezená fyzická aktivita
-
časté noční příznaky
-
PEF nebo FEV1 < 60% n.h., variabilita > 30%
Metody vyšetření: Klinický obraz -
variabilní – sezónní, diurnální, námaha
-
dušnost, kašel, pískoty, rýma
8
ZH_2005
-
fyzikální
vyšetření
–
normální,
hyperinflace
se
zvučným
poklepem,
prodloužené exspirium, suché fenomeny, pulsus paradoxus, vtahování supraklavikulárních jamek, „tiché plíce“
Spirometrie -
stanovení dg, monitorace léčby, posudkové a preventivní účely, předoperační vyšetření
-
základní – vyhledávací – PEF (Peak Exspiratory Flow) o index variability PEF=nejvyšší-nejnižší x 100 0,5 x (nejvyšší+nejnižší) - FVC, FEV1, FEV1%FVC –
rozšířené – spirometrie, křivka průtok-objem, bronchodilatační a bronchoprovokační testy, pulsní oxymetrie, rhinomanometrie
Celotělová pletysmografie -
referenční
metoda
měření
odporů,
dovoluje
měření
dechové
práce,
compliance a bývá doplněna o DLCO -
izotermické podmínky, má 2 fáze- měření nitrohrudního objemu plynu a měření odporu dýchacích cest
Bronchomotorické testy -
bronchodilatační testy – testy reverzibility bronchiální obstrukce salbutamol 200-400 ug, ipratropium 80 ug
-
bronchokonstrikční – bronchiální hyperreaktivity histamin 1g na 100 ml fyziol. roztoku, metacholin, acetylcholin, adenosin-5monofosfát, NaCl
RTG -
normální, hyperinflace
9
ZH_2005
Bronchoskopie -
Endobronchiální biopsie – submukóza
-
Bronchoalveolární laváž – fenotypicky se liší od periferní krve, exprimují CD69
Indukované sputum -
hypertonický fyziologický roztok
-
počty eozinofilů ve sputu korespondují s bronchiálními biopsiemi, BAL
ECP -
hodnoty odpovídaly symptomatickému skóre a nepřímo úměrně PEF v indukovaném sputu
-
signifikantní zánět –15 ug/l, kompemzované astma 23 ug/l
Měření kondenzátu vydechovaného vzduchu -
LTB4, cysteinylové leukotrieny, NO –zvýšený u neléčených astmatiků, závisí na průtoku, čím nižší průtok, tím vyšší NO, proto konst. 50 ml/s
-
Nízký NO u ciliární dyskinezy, cystické fibrózy, korelace s nálezy v bipsiích a s eozinofily ve sputu
Krevní plyny
2. CHOPN Definice dle GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease): CHOPN
je
nemoc
charakterizovaná
omezením
průtoku
vzduchu
v průduškách (bronchiální obstrukcí), která není úplně reverzibilní. Bronchiální obstrukce progreduje a je spojena s abnormální zánětlivou odpovědí plic na škodlivé částice a plyny.
10
ZH_2005 Chronická bronchiální obstrukce -
kombinace poruchy malých dýchacích cest (obstrukční bronchiolitida) a destrukce plicního parenchymu (emfyzém)
-
chronický zánět – remodelace a zúžení malých dýchacích cest
-
destrukce plicního parenchymu a zánět vedou ke ztrátě spojení alveolů s malými dýchacími cestami
-
snížení elastického napětí plic
Rizikové faktory -
faktory genetické (např. defekt α1- antitrypsinu, ABO sekreční stav, mikrozomální epoxidová hydroxyláza, glutathion S-transferáza, α1antichymotrypsin, komplementární složka GcG, TNF- α, mikrosatelitová nestabilita), hyperreaktivita dýchacích cest, růst plic
-
expozice tabákovému kouři, profesní prachy a chemikálie, znečištění ovzduší
v zevním
prostředí
i
v
místnostech,
infekce,
sociálně-
ekonomické postavení
Zánět Malé dýchací cesty (< 2 mm)
Destrukce parenchymu
Bronchiální obstrukce
11
ZH_2005
Buňky uplatňující se při zánětu: Neutrofily -
v BAL i ve sputu aktivované neutrofily, nejsou však zvýšené v řezech z bronchů nebo plicního parenchymu
-
v indukovaném sputu zvýšení myeloperoxidázy a lidského neutrofilního lipokalinu
-
secernují proteázy- neutrifilní elastáza, katepsin G neutrofilní proteázy-3
Makrofágy -
produkce IL-8, LTB4, TNF- α
T lymfocyty CD8+ -
uvolňování perforinu, granzymu B, TNF- α
Eozinofily -
úloha nejasná, obvykle zvýšené při akutní exacerbaci
-
zvýšení ECP, EPO v indukovaném sputu
Epiteliální buňky -
produkce zánětlivých mediátorů (eikosanoidy, cytokiny, adhezivní molekuly)
-
E-selektin-přísun a adheze neutrofilů
-
TNF- α, IL-8
Mediátory podílející se na patogenezi CHOPN: Leukotrien B4 -
silný chemoatraktant neutrofilů
-
produkován makrofágy
IL-8 -
selektivní chemoatraktant pro neutrofily
-
secernován makrofágy, neutrofily a epiteliálními buňkami bronchů
TNF- α -
aktivuje NF-κB, který aktivuje gen pro IL-8
-
ve sputu, bronchiálních biopsiích
Chemotaktický protein pro makrofágy-1 ( MCP-1) - přísun makrofágů do plic Zánětlivý protein makrofágů-1 (MIP-1) Zánětlivý protein makrofágů-1 α (MIP-1 α) GM-CSF - zvýšení během exacerbace
12
ZH_2005 TGF-β, EGF – remodelace bronchů Endotelin-1 – vazokonstrikce, chronická hypoxémie Neuropeptidy – substance P, VIP – vliv na funkci cév a sekreci hlenu Komplement – složka C5a- akumulace neutrofilů
Buňky Makrofágy Neutrofily CD8+ lymfocyty Eozinofily Epitel. bb. Fibroblasty
Mediátory LTB4, IL-8, GRO-1α, MCP1, MIP-1α, GMCSF, Endotelin Substance P
Účinky Hypersekrece hlenu Fibróza Destrukce stěny alveolu
Proteázy Neutrofilní elastáza Katepsiny Proteáza-3 Soubor MMP
Patogeneze CHOPN ¾ škodlivé částice a plyny -
zánět
kouření cigaret- stimulace makrofágů a epiteliálních buněk k tvorbě TNF- α, díle IL-8 a LTB4
-
naftové výfukové plyny, obilný prach
¾ nerovnováha mezi proteázami a antiproteázami v plicích -
Laurell a Eriksson –1963 – deficit α1-antitrypsinu a emfyzém-
¾ oxidační stres -
peroxid vodíku, NO přímo měřenými oxidanty, které se tvoří při kouření cigaret
-
isoprostan F2 α-III, marker oxidačního stresu v plicích, bronchokonstrikce
¾ změny v centrálních a periferních bronších, plicním parenchymu a cévách
13
ZH_2005 ¾ periferní bronchy jsou hlavním místem obstrukce ¾ centrilobulární forma emfyzému ¾ změny zahrnují: hypersekreci hlenu, poruchu funkce řasinek, obstrukci, hyperinflaci plic, poruchu výměny plynů – nejprve hypoxemii ( v důsledku nerovnoměrnosti ventilace a perfúze), následně hyperkapnii, plicní hypertenzi a cor pulmonale Škodlivé částice a plyny
Individuální faktory jedince Plicní zánět
Antioxidanty
Antiproteázy
Oxidační stres
Proteázy
Reparační mechanizmy
Patologické změny u CHOPN
Klasifikace tíže CHOPN: Stádium 0 – rizikové -
normální spirometrie
-
chronické příznaky
Stádium I – lehké -
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
FEV1> 80% n.h.
-
Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum)
14
ZH_2005 Stádium II – střední -
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
50% n.h. < FEV1< 80% n.h.
-
Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum, dušnost)
Stádium III – těžké -
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
30% n.h. < FEV1< 50% n.h.
-
Jsou anebo nejsou chronické příznaky (kašel, sputum, dušnost)
Stádium IV – velmi těžké -
FEV1/FVC < 70% n.h.
-
FEV1< 30% n.h. nebo FEV1 < 50% n.h. a respirační selhání nebo klinické známky cor pulmonale
Metody vyšetření: Klinický obraz -
anamnéza, fyzikální vyšetření, inspekce, palpace, perkuse, auskultace
Spirometrie, bronchodilatační test a test reverzibility kortikosteroidem -
je-li FEV1 po bronchodilatačním léku < 80% n.h. a FEV1/FVC <70%, svědčí pro bronchiální obstrukci, která není úplně reverzibilní
-
po dobu 6-12 ti měsíců při léčbě inhalačními kortikosteroidy se FEV1 zvýší o 200 ml a o 15% před léčbou
Skiagram hrudníku, CT, HRCT -
známky hyperinflace – oploštění bránice na bočním snímku, zvětšení retrosternálního prostoru, zvýšená transparence plic, rychlé ubývání plicního cévního řečiště
Krevní plyny -
u nemocných s FEV1< 40% n.h.
-
u pacientů s klinickým podezřením na respirační insuficienci, selhání pravého srdce
15
ZH_2005
Zhodnocení plicní hemodynamiky -
plicní hypertenze, cor pulmonale
Hematokrit Screening deficitu α1-antitrypsinu - CHOPN do 45 let
Rozdíly mezi astmatem a CHOPN
Buňky
CHOPN
ASTMA
Neutrofily
Eozinofily
Značné zvýšení makrofágů
Malé zvýšení makrofágů
Zvýšení CD8+ T buněk
Zvýšení CD4+ Th2 lymfocytů Aktivace žírných buněk
Mediátory
Následky
LTB4
LTD4
IL-8
IL-4, IL-5
TNF-α
A další
Squamózní metaplazie
Fragilní epitel
epitelu
Zesílení bazální membrány
Destrukce parenchymu
Hlenová metaplazie
Hlenová metaplazie
Zvětšní žláz
Zvětšení žláz
Odpověď na léčbu
Kortikosteroidy mají malý
Kortikosteroidy potlačují
nebo žádný účinek
zánět
16
