CHOPN – standard léčby akutní exacerbace Vratislav Sedlák
Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) Doc.MUDr. J.Musil, PhD. http://www.pneumologie.cz/upload/1385499041.doc
Definice exacerbace „událost v přirozeném průběhu nemoci, která je charakterizována změnou bazální dušnosti nemocného, kašle anebo sputa, jež přesahuje normální variabilitu mezi dny. Má akutní začátek a může vyžadovat změnu pravidelné léčby. GOLD 2009
“Zvýšená produkce sputa, zánětlivá změna sputa nebo zhoršená dušnost“ Anthonisen et al. Ann Intern Med 1987;106;204
Exacerbace se objevují již v časných stadiích >2 exacerbace
1-2 exacerbace
0 exacerbace
stadium II (n=109)
stadium III (n=102)
stadium IV (n=73)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
více než 40% pacientů ve st. II. prodělá více než 1 exacerbaci ročně Thorax 2005; 60: 925-31
Mortalita Mortalita po ná návštěvě na ER pro AECOPD 45% 39%
Percent Mortality
40% 32%
35% 30% 23%
25% 20%
16%
15% 10%
9%
11%
5%
5% 0% 30 Days
60 Days
90 Days
180 Days
1 Year
Time Following Admission
Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81.
2 Years
3 Years
Srovná Srovnání mortality CHOPN vs IM Myocardial Infarction
COPD Severe
69 Moderate
35
Shock 50 No Shock
3
%
0
20
40
60
80
Swedish Registry 2008, GUSTO-1 Trial 2007
MORTALITA MORTALITA na AECOPD Nemocnice = 10-14% Po propuštění: 6 měsíců = 33% 12 měsíců = 43% JIP mortalita = 7.3%* 30-denní mortalita (post JIP) = 26%* 3 year survival (post JIP) = 31%* *Berkius J et al Acta An Scand 2008 Schiza S, Anthonisen NR,Effects of AECOPD in the Natural History of COPD AECOPD, Lung Biology in Health and Disease, vol183, 2004
Riziko AE roste s recidivami Adjusted Hazard Ratio for Subsequent Exacerbation
30 25,8
25
20
18,1 16,6 13,9
15 11,9 9,8
10 7,3 5,1
5
3,0 1,0
0 1
2
3
4
5
6
Number of Exacerbations Suissa S, et al. Thorax. 2012; 67: 957-963.
7
8
9
≥10
Zkracuje se čas do další další AE Median Time to Subsequent Exacerbation
6 5,4 5
4
3
2
1,6 0,9
1
0,7
0,5
0,4
0,3
0,3
0,3
0,2
6
7
8
9
≥10
0 1
2
3
4
5
Number of Exacerbations
Suissa S, et al. Thorax. 2012; 67: 957-963.
Odds Ratio for ≥2 versus 0 Exacerbations
ECLIPSE: faktory spojené m rizikem exacerbací spojené s vyší vyším exacerbací 7
P<0.001
6
5,72
5
AE
N=2138
4
P<0.001 P<0.001
3
P<0.001
P=0.002 2,07
2 1,11
1,08
1,07
1 1
0 Exacerbation During FEV (per 100 mL SGRQ Score (per 4 Positive History forWhite Cell Count (per Previous Year decrease) point increase) Reflux/Heartburn increase of 1000/mL)
Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138.
Důsledky častých exacerbací Pacienti Pacienti s častými exacerbacemi
Rychlejší pokles
Výraznější zánět
plicních funkcí
Horší kvalita
Vyšší mortalita
života Donaldson et al. Thorax 57:847, 2002
Wedzicha JA, Seemungal TA. Lancet. 2007;370:786-796.
12
Schéma fenotypů
www.pneumologie.cz
Příčiny exacerbace nejčastěji jde o následek infekce dolních dýchacích cest, exposice škodlivinám v ovzduší
u1/3 je příčina neznámá (Důkaz B)
10% 60-70%
50%
Pacienti s exacerbací a známkami respirační infekce mají prospěch z ATB léčby (Důkaz B)
Baktérie
Viry
Neinfekční škodliviny
Makrofágy
Epiteliální buňky
TNF-
IL-8
IL-6
Neutrofily
Oxidativn Oxidativní stres
Vyšetření pacienta s AE COPD • • • • • •
Anamnéza a fyzikální vyšetření EKG – arytmie, ischémie RTG plic – jiné dg., CAP, PNO, výpotek Pulzní oxymetrie - arteriální KP <92% KO (Ht), BIOCH (minerály, CRP) sputum
Respirační selhávání • PaO2 <8,0 kPa anebo SaO2< 90% s nebo bez PaCO2> 6,7 kPa při FiO2 0.21
Diferenciální diagnostika AE COPD a možné sekundární příčiny Pneumonie Pneumothorax Srdeční selhávání Arytmie Tromboembolická nemoc (25% přijatých pro AE*) Neadekvátní léčba kyslíkem Nežádoucí vliv léků (hypnotika…) Malnutrice Jiná akutní nemoc (Krvácení do GIT apod.) •
[1st ERS Guidelines 1995] *Rizkallah J et al. Chest 2009;135(3):786-93.
Domá Domácí léčba AECOPD • Lze u nemocných bez hyperkanpického respiračního selhání s normálním pH, vzít v úvahu komorbidity + sociální zázemí • Přesná kritéria pro domácí vs nemocniční léčbu zůstávají nejasná a mění se podle zdravotnického prostředí Postup: • 1.) Zahaj nebo vystupňuj bronchodilatační léčbu • 2.) Zvaž antibiotika • 3.) Přidej perorální kortikosteroidy p.o. (Důkaz A)
Kortikosteroidy (důkaz A) Zkracují dobu zotavení Zlepšují plicní funkce (FEV1) Snižují riziko relapsu a selhání léčby Zkracují pobyt v nemocnici Přidání k navýšené dávce bronchodilatancií při FEV1<50% • p.o. prednisolon 30 mg na 7-10 dnů • • • • •
Davies L, et al. Lancet 1999;354: 456-60 Niewoehner et al.NEJM 1999;340:1941-1947
Nemocnič Nemocniční léčba AECOPD • Výrazné zvýšení intenzity příznaků jako je náhlý vznik klidové dušnosti • Těžká CHOPN s AE • Počátek nových fyzikálních příznaků (např. cyanóza, periferní otoky) • Exacerbace nereagující na počáteční ambulantní léčbu • Závažná souběžná onemocnění • Nově se vyskytující arytmie • Diagnostické nejasnosti • Pokročilý věk • Nedostatečná domácí sociální zázemí
Určení tíže AE COPD ! ŽIVOT OHROŽUJÍCÍ AE ! • Pomocné dechové svaly • Paradoxní pohyby hrudníku • Centrální cyanóza nově • Periferní otoky • Hemodynamická nestabilita • Pravostranné srdeční selhání • Porucha vědomí
JIP
Indikace k přijetí na JIP pro AECOPD • Těžká dušnost, která nedostatečně odpovídá na počáteční urgentní léčbu • Změny mentálního stavu (zmatenost, letargie, koma) • Perzistující nebo zhoršující se hypoxemie (PaO2 5,3 kPa) a/nebo těžká/zhoršující se hyperkapnie (PaCO2 > 8,0 kPa), a/nebo těžká/ zhoršující se respirační acidóza (pH 7,25 kPa) i přes podávání kyslíku a neinvazivní ventilaci • Nutnost invazivní mechanické ventilace • Hemodynamická nestabilita - potřeba vasopresorů
Léčba těž ké AE COPD bez př těžk přímého ohrož ohrožení ení života O2
Broncho dilatancia
Steroidy
Metylxantiny
ATB LMWH RHB NIVP
Kyslí Kyslík kontrolovaný průtok arteriální KP á 30-60 minut sledovat hyperkapnii sledovat pH
Léčba těžké AE COPD bez přímého ohrožení života • Bronchodilatancia (Berodual, Ventolin, Atrovent) (důkaz A) – – – –
CAVE high flow oxygen nebulizační masky zvýšit dávky a/nebo frekvenci kombinovat 2-mimetika a anticholinergika použít inhalační nástavce nebo vzduchem poháněné nebulizátory
• Intravenó Intravenózní zní metylxantiny ke zvážení (důkaz B) – kontrola hladiny u chronické léčby
• Systé Systémově mově kortikosteroidy (důkaz A) – perorálně nebo intravenózně 30 až 40 mg prednisolonu po dobu 7-10 dnů (gastroprotekce, kontrola mineralogramu, glykémie)
• Monitorace (tekutiny, nutrice) • Prevence TEN, diagnostika a léčba komorbidit
ATB terapie AE COPD • Není jednoznačný konsensus • Benefit jednoznačný – při výskytu tří příznaků AE (dušnost, ↑ sputum, zánětlivé sputum) (Důkaz B) – při nutnosti NIV či ÚPV (důkaz B)
• 2008 - Terence et al. AJRCCM Makrolid ↓ AE • 2009 - Roede et al. Eur Respir J ATB ↓ AE Reduced risk of next exacerbation and mortality associated with antibiotic use in COPD - Efekt zejména u polymorbidních a u pacientů s četnými exacerbacemi s nutností terapie steroidy pro AE
Volba ATB terapie AE COPD • Lehká Lehká AE bez – – – –
Patogeny: H.influenzae, S.pneumoniare, M.Catarhalis, Viry 1. volba: Beta-laktam, co-amoxicilin, TTC, Biseptol 2. volba: makrolid, cefalosporin 2-3 gen Není jednoznačný konsensus
• Stř Středně edně těžk ěžká AE s riziky (komorbidity, vě věk, nutrice… nutrice…) – Patogeny jako Lehká AE + pneumokok rez. na betalaktamy, K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter – 1. volba: co-amoxiklav – 2. volba: fluorochinolon (gemi/levo/moxifloxacin)
• Těžk ěžká AE s rizikem Ps.aeruginosa (opak hospitalizace… hospitalizace…) – Patogeny jako středně těžká AE + Pseudomonas aeruginosa – 1. volba: fluorochinolon – 2. volba: antipseudomonádový beta-laktam/cefalosporin
Neinvazivní Neinvazivní ventilač ventilační podpora • několika randomizovaných studií - pozitivní výsledky s úspěšností 80-85% • NIV zlepšuje respirační acidózu • NIV zvyšuje snižuje PaCO2 • NIV snižuje dechovou frekvenci • NIV snižuje tíži dušnosti • NIV zkracuje délku hospitalizace (důkaz A) • NIV snižuje počet intubací (67..9% Kramer et al AJRCCM 1995)
Jak se brá bránit exacerbací exacerbacím ?
Časté asté AE PDE4 inhibitory (bronchitický fenotyp, FEV150%) LAMA ICS/LABA ICS/LABA + PDE4i Časná asná plicní plicní rehabilitace
www.pneumologie.cz
FEV1 a EXACERBACE II. Stadium dle GOLD GOLD II
GOLD II
UPLIFT TIO n=1218 43 mL/rok
UPLIFT redukce exacerbací o 20% P<0.0001
Control n=1158 49 mL/rok Rozdíl 6mL/rok
riziko hospitalizace pro AE sníženo o 26%
TIO vs. COKOLIV
P<0.001
P=0.02
Celli BR, AJRRCM 2008, Decramer M, Lancet 2009
TORCH: LABA + IKS sniž snižují ují exacerbace
1.2
* P<0.05 versus placebo 1.13
*
Annual Rate
1
0.97
Placebo (N=1524)
*
0.93
* 0.85
0.8
Salmeterol (N=1521) 0.8
Fluticasone (N=1534)
* 0.64
0.6
*
0.52
*
Combination Therapy (N=1533)
0.46
0.4
*
* 0.19 0.16 0.17 0.16
0.2 0 Moderate or Severe
Calverley PM, et al. N Engl J Med. 2007;356:775-789.
IKS benefit u COPD • vždy v kombinaci ↓ AE ↑ QoL ??? Mortalita
Requiring Systemic Corticosteroids
Requiring Hospitalisation
UPLIFT - exacerbace
Tiotropium
80
Control
medián 12.1 měsíce
60 40
medián 16.7 měsíce
Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.81, 0.91) p < 0.0001 (log-rank test)
20 0 0
6
12
18
24
30
36
42
48
Měsíc
POET: TIO signifikantně signifikantně oddá oddálilo dobu do první první těžk ěžké exacerbace 50 Tiotropium Salmeterol
45 Estimated probability of COPD exacerbation (%)
P ro ba bility o f exac erbation (% )
• TIO signifikantně oddálilo čas do 1 AE • TIO snížilo kumulativní výskyt AE o 14% (RR 0.56 vs 0.7) • TIO zkrátilo délku AE o 11% (p<0.001)
40 35 30 25
Tiotropium signifikatně oddálilo dobu do první exacerbace (17%)
20 15
Hazard ratio = 0.83 (95% CI, 0.77, 0.90) p=0.0001 (log-rank test)
10 5 0 0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Time to event (days) Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011.
POET: poč počet exacerbací exacerbací RR 0.89
Tiotropium Salmeterol
(95% CI 0.83, 0.96) p=0.0017
Tiotropium signifikantně snížilo počet exacerbací (11%) RR 0.73 (95% CI 0.66, 0.82) p<0.0001
RR=rate ratio.
Roflumilast (inhibitor PDE4) signifikantně signifikantně sniž snižuje riziko těžkých ěžkých exacerbací exacerbací v kombinaci s LABA
M2-124/125 pooled post-hoc subgroup analysis Roflumilast vs placebo Rate ratio = 0.784; P=0.0439
–21.6% 0.18
Annual Rate of Severe Exacerbations Per Patient
0.16
Placebo
0.14
Roflumilast
0.12 0.10 0.08 0.06
0.160
0.126
1,554
1,537
0.04 0.02 0
N=
*Exacerbations leading to hospitalisations and/or death
Bateman ED, et al. Eur Respir J 2012;40(Suppl. 56):374s.
Pulmonary Rehabilitation
Study (rehabilitation/ usual care group)
Length of follow-up
Risk ratio (95% CI)
Weight in %
18 months
0.29 (0.10 to 0.82)
37%
Man (20/21)
3 months
0.17 (0.04 to 0.69)
44%
Murphy (13/13)
6 months
0.40 (0.09 to 1.70)
19%
Behnke (14/12)
Overall (47/46)
0.26 (0.12 to 0.54) Chi-Squared 0.70, p=0.71 .25 Favours rehabilitation
.5 .75 1 1.5
Risk of unplanned hospital admission
Favours usual care
Puhan MA, et al. Respir Res. 2005;6:54.
Moxifloxacin v prevenci AE moxifloxacin 400 mg 1x d (N=573) vs placebo (N=584) 1x d celkem 5 dnů á 8 týdnů 6x Per Protocol Population 70 60
Moxifloxacin Placebo
56,4
Patients (%)
50,9
50
P=0.046 Overall
40 30
26,6
25,4
20
13,7
10,5
10 0
198/351
197/387
0
89/351
103/387
1
37/351
53/387
2
Number of Exacerbations Sethi S, et al. Respir Res. 2010;11:10
7,7
8,8
27/351
34/387
≥3
2323-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPV)
1.00
0.95 0.90 0.85 0.80
Vaccinated = 91 Control = 116
0.75 Log rank = 6.68 P=0.0097
0.70 0
Cumulative Proportion of Patients Without Pneumonia
Cumulative Proportion of Patients Without Pneumonia
1.00
Vaccinated = 132 Control = 114
0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 Log rank = 3.85 P=0.0498 (NS)
0.70
250 500 750 1000 1250
Time (days)
0
300 600 900 1200 1500
Time (days)
Alfageme I, et al. Thorax. 2006;61:189-195
Vakcinace
Očkování proti chřipce je doporučováno pacientům s CHOPN
Doporučení na základě klinické observace, je jen málo RCT studií prokazujících efekt
6 studií specificky sledujících benefit vakcinace proti chřipce u CHOPN
Očkování proti chřipce signigikantně redukovalo celkový počet exacerbací u očkované osoby oproti placebu (p=0.006)
Meta-analýza prokázala redukci zejména exacerbací vzniklých 3 a více týdnů po vakcinaci
Poole PJ, Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD002733
Take home message • CHOPN je častá astá poddiagnostikovaná poddiagnostikovaná nemoc • Exacerbace zhorš zhoršují ují kvalitu života a prognó prognózu nemocných s CHOPN • Nejč Nejčastě astějším ším zdrojem AE jsou infekce • Efektivní Efektivní léčbou je kombinace inhalač inhalačních bronchodilatancií bronchodilatancií s protizá protizánětlivými lé léky • Antibiotika jsou vhodná vhodná u př příznaků znaků respirač respirační infekce • Vakcinace proti chř chřipce a pneumokokovi sniž snižuje výskyt infekč infekčních sezonní sezonních exacerbací exacerbací
Děkuji za pozornost
Prevention of AECOPD New studies • Long term Macrolide therapy Seemungal TAR et al, AMRCCM 2008
• Treatment with Statins Soyseth V et al, ERJ 2007 Blamoun AI et al, Int J Clin Pract 2008
• Mucolytics (Carbocisteine) Zheng JP et al Lancet 2008
CONCLUSIONS I • AECOPD are devastating events in COPD • Severity of AECOPD: viral + bacterial > viral > bacterial
• Comorbidities are significant in AECOPD • AECOPD impair QoL and increase morbidity and mortality
CONCLUSIONS II • Identifying the phenotype of frequent exacerbators is very important • Primary objective of management is the reduction of AECOPD • Prevention modalities are emerging
Other Treatments in COPD • • • • • • • • • • •
Oxygen Therapy Benefit For all stage 4 COPD Mucolytics Benefit some with thick mucus Antioxidants No proven benefit N-Acetyl Cystiene Anabolic steroids no benefit Immunoregulators : still in research these may help Antitussives no benefit for regular use Narcotics no benefit except palliative care and symptoms of dyspnea relief in some. Nedocromil not tested adequately Leukotriene modifiers not tested adequately Herbal treatments no benefit Acupuncture or hypnosis no benefit on disease may help in smoking cessation in rare subjects.
