Nadelige cardiovasculaire effecten van postmenopauzale hormonale suppletie

breast cancer. The authors of this guideline propose a nationwide registration of all patients plus follow-up to monitor the adherence to the guideline. The best way to study the quality of care and compliance with guidelines is still being debated in the medical literature. The money required for a nationwide registration of data on all patients including follow-up, might be better spent on measuring a number of indicators in a limited group of patients on the one hand and on devising new (randomised) trials on the other. This would result in the collection of better evidence for the many unanswered questions in the treatment of this common malignancy.

1

2

3

4

5

literatuur Peto R, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000;355:1822. Rutgers EJTh, Nortier JWR, Tuut MK, Tienhoven G van, Struikmans H, Bontenbal M, et al. CBO-richtlijn ‘Behandeling van het mammacarcinoom’. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146:2144-51. Carrick SE, Bonevski B, Redman S, Simpson J, Sanson-Fisher RW, Webster F. Surgeons’ opinions about the NHMRC clinical practice guidelines for the management of early breast cancer. Med J Aust 1998;169:300-5. The National Institutes of Health Consensus Development Conference: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, Bethesda, Maryland, USA, 2000. Proceedings. J Natl Cancer Inst Monogr 2001;(30):1-152. Aapro MS. Adjuvant therapy of primary breast cancer: a review of key findings from the 7th international conference, St. Gallen, February 2001. Oncologist 2001;6:376-85.

6

7 8

9 10

11

12

13 14 15

Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Senn HJ. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Seventh International Conference on Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 2001; 19:3817-27. Sobin LH, Wittekind Ch, editors. TNM classification of malignant tumours. 6th ed. New York: Wiley; 2002. p. 131-41. Singletary SE, Allred C, Ashley P, Bassett LW, Berry D, Bland KI, et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer staging system for breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:3628-36. Redman S, Reeve TS. Breast cancer guidelines in action. Med J Aust 2000;172:196-7. Cornfeld MJ, Jadwin A, O’Grady P, Babb J, Engstrom PF. Feasibility of assessing quality in medical oncology practices. Cancer Pract 2001;9:231-5. Mandelblatt JS, Ganz PA, Kahn KL. Proposed agenda for the measurement of quality-of-care outcomes in oncology practice. J Clin Oncol 1999;17:2614-22. Thomson O’Brien MA, Oxman AD, Davis DA, Haynes RB, Freemantle N, Harvey EL. Audit and feedback: effects on professional practice and health care outcomes [Cochrane review]. The Cochrane Library. Issue 3. Oxford: Update Software; 2002. Stiller CA. Centralised treatment, entry to trials and survival. Br J Cancer 1994;70:352-62. Vries EGE de, Mastenbroek CC, Rodenhuis S. High-dose chemotherapy for breast cancer [letter]. Ann Intern Med 1997;126:917-8. Veer LJ van ’t, Dai H, Vijver MJ van de, He YD, Hart AA, Mao M, et al. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature 2002;415:530-6. Aanvaard op 9 september 2002

Commentaren Nadelige cardiovasculaire effecten van postmenopauzale hormonale suppletie s.middeldorp, h.r.büller, j.p.vandenbroucke, f.m.helmerhorst en f.r.rosendaal historie van postmenopauzale hormonale suppletietherapie Sinds de jaren zestig van de vorige eeuw werd oestrogeensuppletie voorgesteld als een panacee voor alle negatieve gevolgen van de veronderstelde hormonaal deficiënte status van de postmenopauzale vrouw. Dit heeft geleid tot wijdverspreid gebruik van deze medicijnen door gezonde vrouwen, met name in Noord-Amerika.1 In Nederland gebruikte in 1998 12% van de vrouwen tussen de 50 en 59 jaar hormonale suppletie.2 De geschiedenis van de opvattingen over het nut van hormonale suppletietherapie in de postmenopauze wordt gekenmerkt door reusachtige slingerbewegingen in de tijd.3 4 Het oorspronkelijke enthousiasme uit de jaren zestig dat het vrouwelijke hormoon een sterke antiatherogene factor zou zijn, leidde tot het uitvoeren van Academisch Medisch Centrum, afd. Vasculaire Geneeskunde, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Mw.dr.S.Middeldorp en prof.dr.H.R.Büller, internisten. Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden. Afd. Klinische Epidemiologie: prof.dr.J.P.Vandenbroucke en prof.dr. F.R.Rosendaal, klinisch epidemiologen (tevens: afd. Hematologie). Afd. Gynaecologie: dr.F.M.Helmerhorst, gynaecoloog. Correspondentieadres: mw.dr.S.Middeldorp ([email protected]. nl).

Zie ook het artikel op bl. 2127.

een gerandomiseerd klinisch onderzoek, het ‘Coronary drug project’, waarbij begin jaren zeventig in één van de behandelarmen aan mannen van middelbare leeftijd met harten vaatziekten oestrogenen werden toegediend. Dat gedeelte van het onderzoek werd voortijdig beëindigd wegens een tendens tot toename van harten vaatziekten en bijwerkingen (gynaecomastie). Rond dezelfde tijd werd in grootschalig onderzoek bevestigd dat de orale anticonceptiepil, die ook oestrogenen bevat, een toename geeft van harten vaatziekten bij de jonge vrouwelijke gebruiksters. Het gevolg was dat artsen in de jaren tachtig zeer terughoudend werden met het voorschrijven van oestrogenen aan vrouwen met cardiale risicofactoren. Dit gold met name in de VS, waar deze bevindingen en aanbevelingen ook in de handboeken werden opgenomen. Eind jaren tachtig, begin jaren negentig kwam er echter nieuw, grootschalig observationeel onderzoek, op grond waarvan nadien jarenlang verondersteld is dat hormonale suppletie van oestrogenen de kans op arteriële harten vaatziekten na de menopauze zou verkleinen. Daarbij dacht men dat oestroNed Tijdschr Geneeskd 2002 9 november;146(45)

2123

genen bij mannen en bij jonge vrouwen (de gebruiksters van de anticonceptiepil) andere effecten zouden hebben dan bij oudere vrouwen die ‘deficiënt’ zouden zijn. Het observationele onderzoek werd samengevat in diverse meta-analysen. Eén van de bekendste oorspronkelijke meta-analysen van niet-gerandomiseerde cohortstudies, angiografische studies en patiënt-controleonderzoeken toonde een relatief risico op coronaire hartziekten van 0,70 (95%-betrouwbaarheidsinterval (BI): 0,65-0,75) bij gebruik van oestrogenen alleen, en 0,66 (95%-BI: 0,53-0,84) bij gebruik van oestrogenen in combinatie met progestagenen.5 Deze veronderstelling werd gesteund door plausibele pathofysiologische mechanismen: oestrogeensuppletie heeft een gunstig effect op bekende metabole risicofactoren voor ischemische hartziekten, zoals verlaging van het ‘low density’-lipoproteïne (LDL) en stijging van het ‘high density’lipoproteïne (HDL), en op surrogaatmarkers voor endotheeldisfunctie, zoals toegenomen variabiliteit van de bloedstroomsnelheid door de A. brachialis en verbetering van de perfusie van coronairarteriën.6 Ongewenste effecten betroffen echter een verhoogd risico op het optreden van mamma- en endometriumcarcinoom.7 Al deze observationele onderzoekingen hadden een potentieel groot probleem van selectiebias: het meeste onderzoek was gepubliceerd in de VS eind jaren tachtig en begin jaren negentig en betrof dus vrouwen die juist oestrogenen hadden gebruikt in een tijd dat de artsen zeer selectief voorschreven, en met name oestrogenen onthielden aan vrouwen met risicofactoren.3 4 Daarenboven werden deze vrouwen gekenmerkt door een hoge mate van zelfselectie: de gebruiksters van oestrogenen waren duidelijk geporteerd voor een ‘gezonde levensstijl’, wat in de VS betekent dat men door voeding, lichaamsbeweging en andere maatregelen tracht harten vaatziekten te voorkomen. Zeer recent werd deze selectiebias in 2 meta-analysen bevestigd; na aanpassing van alle studieresultaten voor mogelijke verstorende variabelen, zoals socio-economische status en andere belangrijke risicofactoren voor arteriële harten vaatziekten, werd geen voordeel van hormonale suppletietherapie aangetoond.8 9 gerandomiseerde klinische trials Naar aanleiding van de genoemde wisselende waarnemingen, en vooral onzekerheden, werd aan het eind van de vorige eeuw een aantal grootschalige, gerandomiseerde en placebogecontroleerde onderzoeken opgezet die als primaire doelstelling hadden om een gunstig effect van postmenopauzale hormonale suppletie op het risico op arteriële harten vaatziekten aan te tonen of uit te sluiten. Hoewel sommige resultaten voor overtuigde voorstanders van hormonale suppletie aanvankelijk nog aanleiding waren te speculeren over potentieel gunstige langetermijneffecten, is recent het tegendeel overtuigend aangetoond. De belangrijkste onderzoeksresultaten van de recente studies vatten wij in dit artikel samen. Secundaire preventie van arteriële harten vaatziekten. In 1998 werden de resultaten van de ‘Heart and estrogen/progestin replacement study’ (HERS) gepubli2124

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 9 november;146(45)

ceerd.10 Dit was het eerste grote placebogecontroleerde onderzoek, waarbij 2763 postmenopauzale vrouwen (gemiddelde leeftijd: 67 jaar) met gedocumenteerd arterieel harten vaatlijden werden gerandomiseerd voor dagelijks gebruik van 0,625 mg geconjugeerd oestrogeen met 2,5 mg medroxyprogesteron of van placebo. Na een follow-upduur van gemiddeld ruim 4 jaar werd geen verschil waargenomen in het risico op recidief van non-fataal myocardinfarct en dood door cardiovasculaire oorzaak (relatief risico: 0,99; 95%-BI: 0,80-1,22). Het tijdsverloop van de recidieven was interessant: gedurende het eerste jaar bestond een hoger risico in de behandelde groep (relatief risico: 1,52; 95%-BI: 1,01-2,29), maar met een statistisch significante trend voor een afnemend en zelfs gereduceerd risico bij langer gebruik (tot een relatief risico van 0,67; 95%-BI: 0,43-1,04). Hierop werd gespeculeerd dat hormonale suppletie aanvankelijk zou leiden tot protrombotische, proaritmische of pro-ischemische effecten, die tijdens langerdurende therapie zouden worden gecompenseerd door een anti-atherogeen effect.6 10 Deze redenering, waarover al eerder twijfel werd uitgesproken in dit tijdschrift,11 is echter onjuist gebleken. Recent is het vervolg op de HERS gepubliceerd (HERS II), waarbij na de geplande duur van de studie de vrouwen verder gevolgd werden met vrije keuze in het voorschrijven van hormonale suppletie.12 De gemiddelde follow-upduur van HERS I en II samen bedroeg 6,8 jaar; de gegevens werden zowel op ‘intention-totreat’-basis geanalyseerd, als op basis van ontvangen behandeling (hormonen versus geen hormonen). Tevens werd gecorrigeerd voor diverse andere risicofactoren voor harten vaatziekten, waaronder basiskarakteristieken en medicatie. Hieruit bleek dat de aanvankelijk waargenomen tijdstrend geen stand hield in HERS II: in het 5e tot het 8e jaar van follow-up bedroegen de relatieve risico’s 0,99 tot 1,09. De conclusie is dat er bij vrouwen met gedocumenteerde arteriële harten vaatziekten op de korte termijn (1 jaar) een verhoogd risico bestaat op recidief bij het gebruik van hormonale suppletie, terwijl op de langere termijn geen voordeel optreedt. Primaire preventie van arteriële harten vaatziekten. De ‘Women’s health initiative’(WHI)-studie, waarin het effect van hormonale suppletie op harten vaatziekten bij gezonde postmenopauzale vrouwen is onderzocht, is recent voortijdig afgebroken en heeft daarmee vroeger dan verwacht duidelijkheid geschapen over de vooren de nadelen van deze therapie.13 Tussen 1993 en 1998 werden bijna 17.000 vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 63 jaar gerandomiseerd voor het dagelijks gebruik van 0,625 mg oestrogeen met 2,5 mg medroxyprogesteron of van placebo. De beoogde follow-upduur bedroeg 8,5 jaar, maar na een gemiddelde duur van 5,2 jaar werd door het comité dat de veiligheid bewaakte, besloten de studie te staken omdat er nadelige effecten optraden op een aantal uitkomsten, waaronder borstkanker. In tegenstelling tot de veronderstelde daling van arteriële harten vaatziekten, werd een stijging van nietfataal myocardinfarct en cardiovasculaire dood waargenomen in de met hormonen behandelde groep, met een

relatief risico van 1,29 (95%-BI: 1,02-1,63). Het risico op cerebrovasculair accident (CVA) was eveneens verhoogd (relatief risico: 1,41; 95%-BI: 1,07-1,85). Wat het absolute risico betreft, kunnen aan het gebruik van postmenopauzale hormonale suppletie per 10.000 initieel gezonde gebruiksters per jaar 7 gevallen van niet-fataal myocardinfarct en cardiovasculaire dood en 8 gevallen van CVA worden toegeschreven. In de tabel zijn de geobserveerde absolute incidenties van cardiovasculaire aandoeningen, bij zowel de primaire- als de secundairepreventieonderzoeken, weergegeven per 1000 gebruiksters per jaar (7/10.000 komt overeen met het verschil tussen 3,7 en 3,0 per 1000; 8/10.000 met het verschil tussen 2,9 en 2,1 per 1000). Effect op het risico op veneuze trombose en longembolie. Net als het gebruik van orale anticonceptiva,14 verhoogt dat van hormonale suppletie het risico op veneuze trombose en longembolie.5 15 De enige gerandomiseerde studie naar gebruik van hormonale suppletietherapie met als primaire uitkomstmaat ‘veneuze trombose of longembolie’ werd voortijdig afgebroken wegens een excessief aantal veneuze trombo-embolische gebeurtenissen in één van de studiearmen.16 In deze studie werden 140 vrouwen met een eerdere veneuze trombose of longembolie en een gemiddelde leeftijd van 56 jaar gerandomiseerd naar het dagelijks gebruik van 2 mg estradiol in combinatie met 1 mg norethisteron versus placebo. De incidentie van veneuze trombo-embolie bedroeg 8,5 (95%-BI: 2,6-14,4) per 100 vrouwen per jaar tijdens gebruik van hormonen, versus 1,1 (95%-BI: 0,03,2) in de placebogroep. In de HERS-studie bedroeg het relatieve risico op deze aandoening door hormoongebruik 2,89 (95%-BI: 1,50-5,58), met een absoluut risico van 6,3 per 1000 vrouwen tijdens hormonale suppletie versus 2,2 per 1000 vrouwen in de placeboarm.10 In de WHI-studie bedroeg het relatieve risico op veneuze trombose en/of longembolie 2,11 (95%-BI: 1,58-2,82), met als absolute risico 34 per 10.000 behandelde vrouwen per jaar, versus 16 in de placebogroep.13 Een serie

observationele onderzoekingen, gepubliceerd vanaf 1996, liet eveneens een 2- tot 4-voudig verhoogd risico zien.17 Interessant is daarbij de waarneming dat de bevindingen over de bijwerking veneuze trombose wel nagenoeg identiek is teruggevonden in het gerandomiseerde én het observationele onderzoek – in tegenstelling dus tot de cardiale effecten. De oorzaak hiervan is dat er eigenlijk geen risicofactoren zijn aan de hand waarvan een arts zou kunnen voorspellen dat een vrouw diepe veneuze trombose zou kunnen krijgen. Diepe veneuze trombose is immers niet gerelateerd aan roken, hypertensie, serumconcentratie cholesterol of diabetes mellitus. Artsen konden dus wel selectief voorschrijven voor cardiale risicofactoren, maar niet voor veneuze. Effect op niet-cardiovasculaire uitkomstmaten. Tenslotte kan in dit overzicht niet onvermeld blijven wat de effecten van het gebruik van postmenopauzale hormonale suppletie zijn op andere ziekten, zoals mamma- en endometriumcarcinoom, colorectale maligniteiten, fracturen en sterfte. In de WHI-studie bleek het risico op een invasief mammacarcinoom verhoogd (relatief risico: 1,26 (95%-BI: 1,00-1,59)), terwijl het risico op colorectale maligniteiten en heupfracturen significant verlaagd was (relatief risico respectievelijk 0,63 (95%-BI: 0,430,92) en 0,66 (95%-BI: 0,45-0,98)).13 Het risico op endometriumcarcinoom was niet statistisch significant verschillend tussen beide groepen (relatief risico: 0,87; 95%-BI: 0,47-1,47). conclusies en aanbevelingen In tegenstelling tot wat jarenlang verondersteld werd, reduceert postmenopauzale hormonale suppletie het risico op harten vaatziekten niet. Integendeel, in een groot gerandomiseerd onderzoek verhoogde gebruik van deze middelen het risico bij voorheen gezonde vrouwen,13 terwijl bij vrouwen met reeds een voorgeschiedenis van arteriële harten vaatziekten het risico op recidief initieel verhoogd is,10 en bij langerdurend gebruik gelijk is aan het gebruik van placebo.12 Het risico op

Aantal vrouwen met cardiovasculaire aandoeningen per 1000 per jaar bij gebruik van postmenopauzale hormonale suppletie of placebo in 3 gerandomiseerde klinische studies studie

secundaire preventie van arteriële harten vaatziekten HERS I10 en II12 (n = 2 763) primaire preventie van arteriële harten vaatziekten WHI13 (n = 16 608) secundaire preventie van veneuze trombose of longembolie Hoibraaten16 (n = 140)

uitkomstmaat niet-fataal myocardinfarct of cardiovasculaire dood

cerebrovasculair accident en ‘transient ischaemic attack’

veneuze trombose en/of longembolie*

hormonale suppletietherapie

placebo


placebo


36,6†

36,8†

21,2†

19,5†

6,3‡

2,2‡

3,7*

3,0*

2,9*

2,1*

3,4

1,6

–

–

–

–

85

placebo

11

*Verschillen tussen behandel- en placebogroep zijn statistisch significant. †Verschillen tussen behandel- en placebogroep zijn niet statistisch significant. ‡Gegevens verkregen uit HERS I.10


2125

veneuze trombose en longembolie is sterker verhoogd, zowel bij vrouwen met als zonder een voorgeschiedenis van veneuze trombose.16 Deze gegevens onderstrepen dat voor het beoordelen van de effectiviteit van geneesmiddelen, gerandomiseerde en placebogecontroleerde klinische onderzoeken nodig zijn, omdat bij observationeel verkregen data het gevaar van bias (zogenaamde ‘confounding by indication’) groot is, waardoor groepen onvergelijkbaar zijn. Daarentegen zijn gerandomiseerde studies voor de beoordeling van bijwerkingen (in dit geval veneuze trombose of longembolie) doorgaans niet noodzakelijk. Omdat de nadelen groter zijn dan de voordelen van postmenopauzale hormonale suppletie, is het ons inziens noodzakelijk het gebruik ervan te beperken tot een korte periode rond de menopauze. Het enige aangetoonde gunstige klinische effect van oestrogenen betreft een verlichting van symptomen rondom de overgang. In een Cochrane-analyse van gerandomiseerde en placebogecontroleerde studies met een duur van 3 maanden tot 3 jaar, rapporteerden oestrogeengebruiksters een vermindering van het aantal en de ernst van opvliegers van 77%, waarbij echter aangetekend moet worden dat deze afname 50% bedroeg bij placebogebruiksters.18 De rol van postmenopauzale hormonale suppletie bij de preventie van osteoporotische fracturen is beperkt; op grond van zowel observationeel als gerandomiseerd onderzoek blijkt dat vrouwen gedurende enkele decennia suppletie dienen te gebruiken om het risico op fracturen op hoge leeftijd te reduceren, terwijl de therapietrouw op lange termijn slecht is.4 Ondanks de gevonden verhoogde relatieve risico’s is er geen reden voor grote ongerustheid bij vrouwen die postmenopauzale hormonale suppletie hebben gebruikt, gegeven de lage absolute risico’s (zie de tabel). Tenslotte zij vermeld, dat de samengevatte studieresultaten betrekking hebben op het gebruik van gecombineerde hormonale suppletietherapie. Of de bevindingen ook gelden voor andere vormen van hormonale suppletie, is onbekend. Gezien de beschreven effecten, alsmede het feit dat het farmacologisch om dezelfde substanties gaat, is terughoudendheid met andere medicamenten op zijn plaats totdat onomstotelijk is bewezen dat dergelijke middelen wel een klinisch voordelig effect hebben. lessen voor de toekomst Deze geschiedenis moet ertoe leiden dat in de toekomst zorgvuldiger wordt omgesprongen met epidemiologische argumentatie over mogelijke bias en confounding. Voor de cardiale bevindingen rond hormonale suppletietherapie gaf een betrekkelijk eenvoudige redenering aan dat de mogelijkheid van vertekening groot was, terwijl voor de bevindingen betreffende diepe veneuze trombose een logische epidemiologische analyse ertoe leidde dat bias en confounding onwaarschijnlijk waren. Toch werd dit vaak omgekeerd voorgesteld: alsof de cardiale bevindingen solide waren en de veneuzetrombosebevindingen vertekend zouden zijn. Al in 1997 werd een solide meta-analyse gepubliceerd, waarbij de spaarzame ziektegevallen (diepe veneuze trombose en harten 2126


vaatziekten) in de kleinere onderzoekingen op intermediaire uitkomstmaten samen werden genomen, waardoor helder werd gemaakt dat gebruik van oestrogenen een risico zou inhouden.19 Deze publicatie kwam jaren vóór de resultaten van de gerandomiseerde studies en leidde tot een storm van ingezonden brieven met kritiek. Enthousiasme en geloof in, of belang bij, een bepaalde therapie kunnen onderzoeksbevindingen kleuren. Met name geldt dit voor surrogaat-uitkomstmaten, die steeds enthousiast en selectief werden gerapporteerd, maar die uiteindelijk slechte raadgevers zijn geweest. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. abstract Adverse cardiovascular effects of postmenopausal hormonereplacement therapy. – The views on the effects of postmenopausal hormone-replacement therapy (HRT) on cardiovascular disease have moved from one end of the spectrum to the other over the past decades. The presumed beneficial effects of HRT on arterial cardiovascular disease were based on observational findings and have led to the widespread use of these agents. However, recent large-scale randomised, placebo-controlled trials have demonstrated that HRT in women with a history of arterial diseases initially increases the risk of recurrent disease, while offering no benefit in the long term. Healthy postmenopausal women on HRT have an increased risk of arterial cardiovascular events compared with those taking placebo (relative risk 1.29; 95% CI: 1.02-1.63). Finally, the risk of venous thrombosis and pulmonary embolism is increased with the use of HRT. These results demonstrate that bias and confounding can play an important role in observational research and underscore the importance of randomised, placebo-controlled trials when studying the efficacy of drugs.

1

2 3 4 5

6

7

8

9

10

literatuur Wysowski DK, Golden L, Burke L. Use of menopausal estrogens and medroxyprogesterone in the United States, 1982-1992. Obstet Gynecol 1995;85:6-10. Berg P van den. Informatie vooraf is essentieel. Het gebruik van hormoonsubstitutietherapie bij vrouwen. Pharm Weekbl 2000;135:388-93. Vandenbroucke JP. How much of the cardioprotective effect of postmenopausal estrogens is real [letter]? Epidemiology 1995;6:207-8. Bijl D, Helmerhorst FM. Preventieve postmenopauzale oestrogeensuppletie. Gebu 2001;35:71-7. Barrett-Connor E, Grady D. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998; 19:55-72. Maas AHEM, Gilst WH van, Verheugt FWA. Hormonale suppletietherapie bij vrouwen: effecten op het cardiovasculaire systeem. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:65-9. Barrett-Connor EF, Stuenkel CA, Grodstein FF, Manson JEF, Colditz GAF, Willett WCF, et al. Hormone replacement therapy (HRT) – risks and benefits. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Int J Epidemiol 2001;30:423-6. Humphrey LL, Chan BKS, Sox HC. Postmenopausal hormone replacement therapy and the primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2002;137:273-84. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002;288:872-81. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280:605-13.

11

12

13

14

15

Stehouwer CDA. Hormonale suppletie bij vrouwen in de postmenopauze: geen bewijs voor bescherming tegen harten vaatziekten. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:61-4. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49-57. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KWM, Middeldorp S, Helmerhorst FM, Bouma BN, et al. Oral contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J Med 2001;344:1527-35. Douketis JD, Ginsberg JS, Holbrook A, Crowther M, Duku EK, Burrows RF. A reevaluation of the risk for venous thromboembolism with the use of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Arch Intern Med 1997;157:1522-30.

16

17

18

19

Hoibraaten E, Qvigstad E, Arnesen H, Larsen S, Wickstrom E, Sandset PM. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy – results of the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous thromboembolism trial (EVTET). Thromb Haemost 2000;84:961-7. Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: 201-10. MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev 2001;1:CD002978. Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer: pooled data from clinical trials. BMJ 1997;315:149-53.

Aanvaard op 2 september 2002

Commentaren

Hormonale suppletietherapie in de postmenopauze in diskrediet, behalve voor gezonde vrouwen kort na de menopauze a.h.e.m.maas en y.van der graaf In de JAMA van 17 juli 2002 zijn de resultaten gepubliceerd van het Amerikaanse ‘Women’s health initiative’ (WHI), een grote vergelijkende studie waaraan 16.608 gezonde postmenopauzale vrouwen in de leeftijd van 5079 jaar met een intacte uterus deelnamen, en de effecten van postmenopauzale suppletietherapie op cardiovasculaire morbiditeit, sterfte en het optreden van borstkanker werden onderzocht. De vrouwen werden gerandomiseerd naar een combinatiebehandeling van 0,625 mg geconjugeerde oestrogenen en 2,5 mg medroxyprogesteron versus placebo en gedurende een periode van gemiddeld 5,2 jaar gevolgd.1 2 Het onderzoek werd vroegtijdig gestaakt omdat de risico’s van behandeling groter bleken dan de voordelen (tabel). Er werd een toename gezien van 26% in het optreden van invasief mammacarcinoom in de met hormonen behandelde groep ten opzichte van vrouwen in de placebogroep. Ook op cardiovasculair terrein waren de nadelen van behandeling groter met een toename van 29% in coronaire en 41% in cerebrovasculaire gebeurtenissen. Het risico op veneuze trombo-embolische complicaties was volgens verwachting ruim tweemaal zo hoog in de met hormonen behandelde groep. In de groep vrouwen die met hormonen werd behandeld, nam het aantal fracturen met 24% af en traden 37% minder coloncarcinomen op. Er werd geen verschil gevonden in het optreden van endometriumcarcinoom. De sterfte aan het einde van de onderzoeksperiode was niet ver-

Isala klinieken, afd. Cardiologie, Postbus 10.400, 8000 GK Zwolle. Mw.A.H.E.M.Maas, cardioloog. Universitair Medisch Centrum, Julius Centrum voor Gezondheidswetenschappen en Eerstelijns Geneeskunde, Utrecht. Mw.prof.dr.Y.van der Graaf, arts-epidemioloog. Correspondentieadres: A.H.E.M.Maas ([email protected]).

Zie ook het artikel op bl. 2123.

schillend tussen de twee patiëntengroepen (hazardratio: 0,98; 95%-BI: 0,82-1,18). Interimanalyse van een ander onderdeel van de WHIstudie, waarin meer dan 10.000 vrouwen zonder uterus zijn gerandomiseerd naar monotherapie met geconjugeerde oestrogenen of placebo, heeft tot dusver geen aanleiding gegeven tot voortijdige stopzetting. Het verhoogde risico op mammacarcinoom bij langdurig gebruik van (gecombineerde) hormonale suppletietherapie (HST) is al langer bekend, de gevonden toename in cardiovasculaire gebeurtenissen was tegen verwachting en heeft HST-gebruik in de postmenopauze, waarvan de positie toch al wankelde, verder in opspraak gebracht. Een nuancering van deze onderzoeksgegevens, met name waar het gaat om de primaire preventie van klinische symptomen van atherosclerose, is echter op zijn plaats. oestrogenen, endotheel en atherosclerose Een belangrijke oorzaak van de 10-15 jaar latere manifestatie van atherosclerotische ziekten bij vrouwen ten opzichte van mannen wordt toegeschreven aan de blootstelling aan endogene oestrogeenspiegels in de vruchtbare levensfase.3 Om die reden is het aannemelijk dat verlenging van deze periode, door het toedienen van oestrogenen in de postmenopauzale levensfase, het ontstaan van atherosclerose vertraagt. De anti-atherogene eigenschappen van oestrogenen worden deels toegeschreven aan gunstige effecten op het lipidemetabolisme en deels aan direct gunstige effecten op het vaatwandendotheel.4 Een gezonde vaatwand reageert op toedieNed Tijdschr Geneeskd 2002 9 november;146(45)

2127

Nadelige cardiovasculaire effecten van postmenopauzale hormonale suppletie

Recommend Documents