THERAPIE
NUTRITIONELE BESTRIJDING VAN CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN (3):
Hartritmestoornissen Door: drs. E. de Boer, arts
Dit is het derde van een serie artikelen over nutritionele aspecten van cardiovasculaire aandoeningen. In het eerste deel werd vastgesteld dat nutritionele tekorten een belangrijke rol spelen bij de huidige hart- en vaatziektenepidemie. Besproken werd verder het kwantitatief belangrijkste type cardiovasculaire kwalen, te weten coronaire hartziekten [ref. 1]. Centraal in het tweede deel stond hartfalen, een epidemisch voorkomende ernstige aandoening waarbij gebrek aan co-enzym Q10 een belangrijke oorzakelijke factor is. Ook werd ingegaan op de noodzaak om cholesterolverlagende medicijnen uit de statine-groep te combineren met Q10-suppletie [ref. 2]. In dit derde artikel worden de hartritmestoornissen onder de loep genomen. Suppletie met micronutriënten die de cellulaire energieproductie in het hart optimaliseren blijkt een belangrijke bijdrage aan de bestrijding van dit type kwalen te kunnen leveren. Verder wordt onder meer aandacht besteed aan mogelijkheden om het risico op fatale ritmestoornissen met nutritionele middelen te verminderen.
Het elektrische systeem van het hart Voor een effectieve pompfunctie van het hart is een goede energievoorziening essentieel. Niet alleen de spiercellen maar ook de cellen in het elektrische systeem van het hart (aangepaste spiercellen met een gespecialiseerde functie) hebben constant een grote behoefte aan energie. Het elektrische systeem moet zonder onderbreking zorgen voor de vorming en voortgeleiding van de elektrische signalen die het proces van ritmische contractie en relaxatie van het hart aansturen en coördineren. De elektrische prikkel begint zoals bekend in de SA (sinus)-knoop, een boven in het rechter atrium gelegen groep van speciale cellen, die ook wel de natuurlijke pacemaker wordt genoemd. Het door de sinusknoop gegenereerde elektrische signaal plant zich voort over het linker en rechter atrium. Aangekomen in de AV (atrioventriculaire)-knoop, die zich onderaan in de scheidingswand tussen linker en rechter atrium bevindt,
13
SA-knoop linkerbundeltak bundel van His
Purkinjevezels
AV-knoop rechterbundeltak FIGUUR 1: Het His-Purkinjesysteem
verspreidt de elektrische impuls zich met een lichte vertraging via de zogenoemde bundel van His en de Purkinje-vezels verder over de linker en rechter ventrikel (zie FIGUUR 1). Het resultaat bestaat uit een ordelijke, in het juiste tempo plaatsvindende pompwerking waarbij eerst de boezems (atria) en vervolgens de kamers (ventrikels) samentrekken. Als het elektrische systeem niet goed functioneert, raakt het normale regelmatige ritme van het hart verstoord. Normaliter klopt het hart overdag bij een niet-getrainde volwassene circa 60 –75 keer per minuut. De aard van een optredende ritmestoornis is onder meer afhankelijk van de plaats waar het elektrische signaal ontspoort en van het feit of het een afwijking in de prikkelgeleiding of in de prikkelvorming betreft. Ook is het mogelijk dat beschadigd hartweefsel zelf een elektrische prikkel gaat uitzenden die het normale ritme in de war stuurt.
Grote behoefte aan micronutriënten Om zonder problemen continu elektriciteit te kunnen genereren, hebben de elektrische cellen constant veel bio-energie in de vorm van ATP nodig. In deze grote energiebehoefte kan alleen worden voorzien bij een voortdurende toevoer van de micronutriënten die bij de conversie van voedingsenergie naar
.
TvOG 3/2009
cellulair bruikbare energie betrokken zijn [ref. 3] . Daartoe behoren uiteenlopende B-vitamines die noodzakelijk zijn om vetten en koolhydraten, via onder meer de citroenzuurcyclus, te verbranden. Heel belangrijk is ook co-enzym Q10, want deze nutriënt is onmisbaar in de laatste fase van de in de mitochondriën plaatsvindende aërobe energieproductie. Zonder co-enzym Q10 kan het elektronentransport dat uiteindelijk bij aanwezigheid van zuurstof resulteert in de vorming van ATP niet plaatsvinden. Vanwege deze belangrijke functie wordt co-enzym Q10 gerekend tot de zogenoemde mitochondriale meta-vitamines, nutriënten met een essentiële, vitamine-achtige werking die een belangrijke functie in het metabolisme van de mitochondriën vervullen [ref. 4]. Vermeldenswaard in dit verband is dat bij een studie bij mensen met hartfalen die als adjuvante therapie co-enzym Q10 kregen ook het optreden van hartritmestoornissen belangrijk verminderde [ref. 5]. Verder werd bij een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie naar het effect van co-enzym Q10-toediening bij patiënten met een acuut myocardinfarct in de Q10-groep een significante daling van het percentage ritmestoornissen geconstateerd [ref. 6].
THERAPIE Tot de mitochondriale meta-vitamines behoort ook carnitine, een stof die in het lichaam onder meer nodig is om vetzuren op te nemen in de mitochondriën. Vetzuren met een ketenlengte tot 10 koolstofatomen kunnen in het algemeen op eigen kracht de mitochondriën binnenkomen, maar vetzuren met een langere koolstofketen hebben daarbij de hulp van carnitine nodig [ref. 7]. Een ruime beschikbaarheid van carnitine is speciaal voor de energievoorziening van het hart van groot belang, omdat voor dit orgaan vetzuren de voornaamste brandstof zijn [ref. 8]. Evenals co-enzym Q10 kan carnitine zowel uit de voeding worden opgenomen als door het lichaam zelf worden geproduceerd. Het precursormolecuul voor de biosynthese van carnitine is het aminozuur lysine. Nodig voor de carnitineproductie zijn verder onder meer het aminozuur methionine en vitamine C.
Gunstig effect van breedspectrum-suppletie Dat een ruime voorziening met een scala van samenwerkende en elkaar ondersteunende micronutriënten belangrijk is voor het elektrische systeem van het hart wordt bevestigd door een placebo-gecontroleerd dubbelblind interventie-onderzoek [ref. 3]. Dit multicenterproject betrof mensen die leden aan een paroxismale (aanvalsgewijs optredende) atriumaritmie waarvoor ze minstens drie maanden waren behandeld met conventionele farmaca. Zo werden onder meer door circa 60% van de proefpersonen bètablokkers gebruikt. De patiënten werden ingedeeld in twee groepen, die gedurende 24 weken naast hun bestaande medicatie dagelijks orale placebosuppletie respectievelijk een veelzijdige nutriëntencombinatie kregen. Deze breedspectrumsuppletie leverde uiteenlopende vitamines en mineralen, een aantal aminozuren waaronder lysine, en verder onder meer Lcarnitine en co-enzym Q10. Tijdens de onderzoeksperiode hielden de proefpersonen in een dagboek bij welke klinische symptomen, zoals hartkloppingen, pijn op de borst, kortademigheid, duizeligheid of transpiratie-aanvallen, optraden. Na afloop van de interventieperiode bleek dat in de verumgroep een significante vermindering was opgetreden in de frequentie van met klinische verschijnselen gepaard
gaande aritmie-episodes. Verder werd vastgesteld dat het gunstige effect van de voedingssuppletie aan het einde van de studie groter was dan halverwege [ref. 3]. Dit wijst erop dat met een langer dan 24 weken voortgezette suppletie mogelijk nog betere resultaten bereikt kunnen worden.
Sympathische en parasympathische invloed Een ruime voorziening met micronutriënten is niet alleen nodig voor de cellen van het hart maar ook voor de autonome zenuwcellen die de hartwerking reguleren. Omdat de sinusknoop, die het tempo van de hartslag bepaalt, onder invloed staat van het autonome zenuwstelsel kan het hart afhankelijk van de behoefte van het organisme sneller of langzamer pompen. Daarbij speelt de balans tussen de invloed van het sympathische en die van het parasympathische deel van het autonome zenuwstelsel op de sinusknoop een essentiële rol. Een hogere parasympathische cardiale activiteit resulteert in een rustiger tempo, terwijl een toename van de sympathische activiteit maakt dat het hart sneller klopt. Daardoor kunnen de lichaamsweefsels, waaronder de hartspier zelf, bij grotere inspanning de beschikking over meer zuurstof krijgen. In dat verband moet overigens worden bedacht dat bij een overmatige versnelling van de hartslag, zoals bij bepaalde ritmestoornissen gebeurt, de zuurstofvoorziening juist in de knel komt. Aangezien de ontspanningsfase tussen twee contracties dan te kort wordt kunnen de kamers zich niet voldoende vullen waardoor er te weinig bloed wordt weggepompt. Een gevolg daarvan is zuurstofgebrek, waardoor bijvoorbeeld klachten zoals duizeligheid, kortademigheid of pijn op de borst kunnen optreden.
Heart rate variability Uit ECG (elektrocardiogram)-analyse is gebleken dat ook een normale hartslag bij iemand die zich niet inspant minder regelmatig is dan in het verleden werd aangenomen. Vastgesteld is dat zo’n regelmatig ritme niet monotoon en statisch is, maar dat sprake is van een dynamische regelmaat met fluctuaties, die onder meer met ademhaling, bloeddruk en emoties kunnen samenhangen. Een zekere mate van onregelmatigheid is gunstig en duidt erop
15
R
T U
P
Q
S
QRScomplex
Foto: A. Prokhorev
Het elektrocardiogram Een elektrocardiogram of ECG is een grafische weergave van de elektrische activiteit van het hart. De spiercellen trekken samen onder invloed van natrium-, kalium- en calciumionen die door de celmembranen heen en weer worden getransporteerd. Het ladingstransport en de elektrische activiteit gaan vooraf aan de mechanische activiteit. Het ECG is een registratie van de resulterende som van al die afzonderlijke potentialen van alle hartspiercellen samen in de tijd. De gemeten elektrische spanning is in de orde van grootte van 1 mV. De P-golf toont de contractie van de atria. De golf tussen de letters Q, R en S toont het samentrekken van de ventrikels. Tegelijkertijd ontspannen de atria, maar de golf die hierdoor wordt veroorzaakt is niet waarneembaar op het ECG omdat deze wordt overstemd door het QRS-complex. De T-golf laat zien hoe de ventrikels ontspannen. Tijdens de U-golf (niet altijd zichtbaar) ontspant het hart, waarna het zich voorbereidt op de volgende samentrekking. Bron: Centrum voor Hart- en Vaatziekten/Wikipedia
dat het hart beschikt over de noodzakelijke flexibiliteit om zich effectief aan wisselende externe en interne omstandigheden aan te passen. Een afname van de variabiliteit wijst daarentegen op een verstarring van het adaptatievermogen en mogelijke aanwezigheid van pathologie. De variabiliteit in het beat-to-beat interval (de tijd die tussen twee hartslagen verstrijkt) komt tot uitdrukking in de HRV (heart rate variability), een grootheid die onder meer kan worden bepaald op basis van een 24 uur durende registratie van het ECG [ref. 9]. Door analyse en mathematische bewerking van de ECGgegevens kunnen verschillende aspecten van de HRV worden bestudeerd, waardoor onder
.
TvOG 3/2009
meer inzicht in de sympathische respectievelijk parasympathische cardiale activiteit kan worden verkregen. Met behulp van ECG-analyse is vastgesteld dat een verlaagde HRV een onafhankelijke risicofactor is voor plotselinge hartdood [ref. 10, 11] . Ook is geconstateerd dat een autonome cardiale disbalans, vooral als gevolg van (relatieve) toename van de sympathische en afname van de parasympathische component, het risico op gevaarlijke ritmestoornissen kan vergroten [ref. 10, 12].
CAN HRV-meting heeft zich ontwikkeld tot een belangrijke niet-invasieve diagnostische metho-
THERAPIE de die onder meer wordt toegepast bij CAN (cardiale autonome neuropathie), een aandoening waarbij autonome zenuwvezels die het hart innerveren niet meer goed functioneren. CAN staat bekend als een met een verhoogd sterfterisico gepaard gaande complicatie van diabetes mellitus. Bij deze vorm van neuropathie kunnen al in een vroeg stadium veranderingen worden waargenomen in de HRV. Onderzoek wijst erop dat de HRV bij CANpatiënten door middel van voedingssuppletie kan worden verbeterd. Zo werd bij de DEKAN (DEutsche Kardiale Autonome Neuropathie)-studie een gunstig effect geconstateerd van de nutritionele anti-oxidant alfaliponzuur [ref. 13]. De DEKAN-studie was een placebo-gecontroleerd, dubbelblind uitgevoerd multicenter-onderzoek bij patiënten met niet-insuline-afhankelijke diabetes en CAN. Bij het begin van het onderzoek was de HRV bij alle proefpersonen verminderd. Een vier maanden durende orale suppletie met dagelijks 800 mg alfa-liponzuur (4 x 200 mg) resulteerde vergeleken met de placebobehandeling in bepaalde significante verbeteringen in de HRV [ref. 13]. Bij een andere studie werd bij mensen met CAN een positieve werking van hooggedoseerde vitamine E-suppletie aangetoond [ref. 14] . Uit een eerdere dierstudie was reeds bekend dat bij diabetische dieren de autonome neurale balans kon worden verbeterd door toediening van vitamine E. Onder meer om die reden werd bij patiënten die aan type IIdiabetes en CAN leden een placebo-gecontroleerde dubbelblindstudie naar het effect van vitamine E verricht. De 50 proefpersonen werden ingedeeld in twee groepen van elk 25 mensen, die gedurende vier maanden dagelijks oraal 600 mg vitamine E respectievelijk een placebo kregen. Voor en na de suppletieperiode werden verschillende aspecten van de HRV bepaald. Daarbij bleek onder meer dat onder invloed van de vitamine E-suppletie significante veranderingen in bepaalde HRV-parameters waren opgetreden die op een verbetering van de cardiale autonome balans wijzen [ref. 14]. De resultaten van het onderzoek maken verder aannemelijk dat de gunstige werking van vitamine E berust op een vermindering van de bij type II-diabetes vaak voorkomende oxidatieve stress.
Uit onderzoek is verder duidelijk geworden dat omega-3-vetzuren kunnen helpen de HRV te vergroten [ref. 11].
Omega-3 vetzuren Deze meervoudig onverzadigde vetzuren zijn verder van belang doordat hun aanwezigheid in de myocardcel-membranen een stabiliserende invloed op de elektrofysiologische eigenschappen van de cellen uitoefent [ref. 15]. Daardoor kan dit type nutriënten de gevoeligheid van het myocard voor ventrikelfibrilleren (kamerwoelen) verminderen [ref.16]. Ventrikelfibrilleren is een ritmestoornis waarbij in de hartkamers een chaotische activering van groepjes spiercellen optreedt die tot een acute functionele hartstilstand en het stoppen van de bloedcirculatie leidt. Zo is bijvoorbeeld vastgesteld dat toediening van omega-3 vetzuren het optreden van ventrikelfibrilleren bij apen aanzienlijk beperkte [ref. 17]. Bekend is dat ventrikelfibrilleren een voorname doodsoorzaak is bij mensen met coronaire hartafwijkingen. Zo’n plotselinge hartdood is bovendien vaak de eerste en volkomen onverwachte manifestatie van het coronairlijden, dat daardoor ook niet wordt behandeld [ref. 11]. Preventieve nutritionele maatregelen die de incidentie van plotselinge cardiale sterfte kunnen verminderen zijn daarom des te meer van belang. Vanwege hun anti-aritmie werking verdienen omega-3 vetzuren daarbij speciale aandacht. Zo is bij een case-control studie geconstateerd dat een hoge consumptie van langketenige omega-3 vetzuren uit vis het risico op een acute hartstilstand aanzienlijk deed afnemen [ref. 16]. Maandelijkse visconsumptie met in totaal 2,9 g EPA (eicosapentaeenzuur) plus DHA (docosahexaeenzuur) was geassocieerd met een vermindering van 30% in het risico op plotselinge hartstilstand. Indien per maand 5,5 g van deze vetzuren werd geconsumeerd (ongeveer equivalent aan 1 maaltijd met vette vis per week) bedroeg de risicodaling 50%. Vermeldenswaard is ook een bij meer dan 11.000 post-hartinfarctpatiënten uitgevoerde prospectieve studie waarbij suppletie met omega-3 vetzuren (850 mg per dag) resulteerde in een daling van 45% in het risico op plotselinge hartdood [ref. 18]. Behalve door hun anti-aritmie werking zijn omega-3 vetzuren voor het hart ook van be-
17
lang doordat ze over krachtige anti-inflammatoire eigenschappen beschikken en in staat zijn een verhoogd serum-triglyceridengehalte te verlagen.
Magnesiumtekort Een andere ter preventie van hartritmestoornissen belangrijke nutriënt is magnesium, een mineraal dat als cofactor bij meer dan 300 enzymatische reacties is betrokken. Magnesium speelt onder meer een rol bij de productie, de opslag en het gebruik van bio-energie. Ook beïnvloedt dit mineraal de impulsgeneratie in de cardiale pacemaker-cellen, alsmede de prikkelvoortgeleiding in het hart [ref. 19]. Magnesiumgebrek als oorzakelijke factor bij hartritmestoornissen wordt makkelijk over het hoofd gezien omdat het allergrootste deel van de in het lichaam aanwezige hoeveelheid magnesium zich in de cellen bevindt. Daardoor is het mogelijk dat een ernstig tekort aan dit mineraal niet wordt opgemerkt omdat de serumconcentratie nog normaal of vrijwel normaal is. Om inzicht te krijgen in de intracellulaire magnesiumstatus wordt soms het magnesiumniveau in de lymfocyten of de erytrocyten gemeten. Daarbij moet echter worden bedacht dat dergelijke waarden niet zonder meer representatief zijn voor de concentratie in andere typen cellen en dus ook niet duidelijk maken of het lichaam als geheel over voldoende magnesium beschikt. Om vormen van magnesiumgebrek die met andere tests niet aan het licht komen op te sporen kan gebruik worden gemaakt van de magnesiumretentie-test. Daarbij wordt bepaald welk percentage van een intraveneus toegediende hoeveelheid magnesium in het lichaam wordt vastgehouden. Naarmate het organisme minder magnesium bevat, wordt een geringer deel van de intraveneus gegeven dosis met de urine uitgescheiden en blijft er méér in het lichaam achter. De retentietest werd bijvoorbeeld toegepast in een studie onder patiënten met essentiële hypertensie [ref. 20]. Tussen de patiëntengroep en de controlegroep van personen met een normale bloeddruk bestonden geen significante verschillen voor wat betreft de magnesiumconcentraties in het serum en de erytrocyten. De magnesiumretentie bleek bij de patiënten met hoge bloeddruk echter signi-
.
TvOG 3/2009
ficant groter te zijn dan in de controlegroep [ref. 20] . Dit duidt erop dat in de hypertensiegroep sprake was van een systemische magnesiumdeficiëntie die bij de andere tests verborgen was gebleven. Verschillen in systemische magnesiumstatus spelen waarschijnlijk een rol bij het feit dat bij sommige studies wel en bij andere geen bloeddrukverlagend effect van magnesiumsuppletie werd gevonden [ref. 21]. Bij gebruik van magnesium ter bestrijding van ritmestoornissen kan bloeddrukverlaging een extra voordeel opleveren omdat hypertensie een bekende risicofactor is voor het optreden van aritmieën.
Magnesiumsuppletie Een protectieve werking van magnesiumtoediening tegen hartritmestoornissen is in uiteenlopende studies aangetoond. Zo werden patiënten met hartritmestoornissen die een normaal magnesiumgehalte in het bloed maar een verlaagde magnesiumconcentratie in de lymfocyten hadden met succes met orale magnesiumsuppletie behandeld [ref. 22]. Behalve oraal wordt magnesium soms ook per infuus toegediend. Dat gebeurde bijvoorbeeld bij een onderzoek onder patiënten met een acuut myocardinfarct die in de post-infarct periode als aanvulling op de gebruikelijke therapie intraveneus met magnesium of een placebo werden behandeld. De intraveneuze magnesiumsuppletie bleek zowel de incidentie van hartritmestoornissen als het percentage sterfgevallen significant te verminderen [ref. 23]. Ook bij ander onderzoek is vastgesteld dat intraveneuze magnesiumtoediening bij mensen met een acuut hartinfarct in een vermindering van het aantal ernstige ventriculaire ritmestoornissen en een lagere incidentie van vroegtijdige sterfte resulteert [ref. 19]. Vermeldenswaard is ook een placebo-gecontroleerd dubbelblindonderzoek onder ziekenhuispatiënten met hartfalen waarbij intraveneuze magnesiumsuppletie een significant gunstig effect op het optreden van ventriculaire ritme-afwijkingen bleek te hebben [ref. 24]. Dankzij de door tal van studies bevestigde anti-aritmie werking van magnesium kan regelmatige suppletie met deze nutriënt een belangrijk onderdeel vormen van de ortho-
THERAPIE
Uit ECG-analyse blijkt dat ook een normale hartslag bij iemand die zich niet inspant minder regelmatig is dan werd aangenomen. Enige onregelmatigheid is gunstig en duidt erop dat het hart beschikt over de noodzakelijke flexibiliteit om zich aan wisselende omstandigheden aan te passen. Foto: Z. Nyulaszi
moleculaire bestrijding van hartritmestoornissen. Meer aspecten van de nutritionele mogelijkheden tot preventie en behandeling van hart- en vaatziekten zullen in een volgend artikel in dit tijdschrift worden besproken.
Referenties 1. De Boer E: ’Nutritionele bestrijding van cardiovasculaire aandoeningen (1): De harten vaatziekten-epidemie’; TvOG 23(3):2-10, juni 2008. 2. De Boer E: ’Nutritionele bestrijding van cardiovasculaire aandoeningen (2): Co-enzym Q10-deficiëntie, door onder meer statine-gebruik, belangrijke factor bij hartfalen’; TvOG 23(4):36-44, aug. 2008. 3. Rath M et al: ’Reduction in the frequency of arrhythmic episodes in patients with paroxysmal atrial arrhythmia with a vitamin/essential nutrient supplementation program’; JANA 8(3):19-25, 2005. 4. McCarty MF: ’An expanded concept of ”insurance” supplementation—broad-spectrum protection from cardiovascular disease’; Medical Hypotheses 7(10):1287-1302, okt. 1981. 5. Baggio E et al: ’Italian multicenter study on the safety and efficacy of coenzyme Q10 as adjunctive therapy in heart failure (interim analysis). The CoQ10 Drug Surveillance Investigators’; The Clinical Investigator 71(8 Suppl):S145-S149, 1993. 6. Singh RB et al: ’Randomized, double-blind placebo-controlled trial of coenzyme Q10 in patients with acute myocardial infarction’; Cardiovascular Drugs and Therapy 12(4):347-353, sep. 1998. 7. Hooghwinkel GJM ’Humane biochemie’; Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, Utrecht 1990. 8. Huss JM, Kelly DP: ’Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balance’; Journal of Clinical Investigation 115(3):547-555, maart 2005. 9. Kleiger RE et al: ’Heart rate variability: measurement and clinical utility’; Annals of Noninvasive Electrocardiology 10(1):88-101, jan. 2005. 10. Sztajzel J: ’Heart rate variabiliy: a noninvasive electrocardiographic method to measure the autonomic nervous system’; Swiss Medical Weekly 134(35-36):514-522, 4 sep. 2004.
11. Christensen JH, Schmidt EB: ’n-3 Fatty acids and the risk of sudden cardiac death’; Lipids 36 Suppl:S115-S118, 2001. 12. Stein PK et al: ’Heart rate variability: a measure of cardiac autonomic tone’; American Heart Journal 127(5):1376-1381, mei 1994. 13. Ziegler D, Gries FA: ’α-Lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral and cardiac autonomic neuropathy’; Diabetes 46 Suppl. 2:S62-S66, sep. 1997. 14. Manzella D et al: ’Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes’; American Journal of Clinical Nutrition 73(6):1052-1057, juni 2001. 15. Leaf A et al: ’Membrane effects of the n-3 fish oil fatty acids, which prevent fatal ventricular arrhythmias’; Journal of Membrane Biology 206(2):129-139, juli 2005. 16. Siscovick DS et al: ’Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest’; JAMA 274(17):13631367, 1 nov. 1995. 17. McLennan PL et al: ’Comparative efficacy of n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acids in modulating ventricular fibrillation threshold in marmoset monkeys’; American Journal of Clinical Nutrition 58(5):666-669, nov.1993. 18. O’Keefe JH Jr, Harris WS: ’From Inuit to implementation: omega-3 fatty acids come of age’; Mayo Clinic Proceedings 75(6):607-614, juni 2000. 19. Shaheen BE, Cornish LA: ’Magnesium in the treatment of acute myocardial infarction’; Clinical Pharmacy 12(8):588-596, aug. 1993. 20. Ozono R et al: ’Systemic magnesium deficiency disclosed by magnesium loading test in patients with essential hypertension’; Hypertension Research 18(1):39-42, maart 1995. 21. Mervyn L: ’De rol van magnesium bij cardiovasculaire aandoeningen’; De Orthomoleculaire Koerier 9(5):16-21, okt. 1994. 22. Rude RK: ’Magnesium metabolism and deficiency’; Endocrinology & Metabolism Clinics of North America 22(2):377-395, juni 1993. 23. Gyamlani G et al: ’Benefits of magnesium in acute myocardial infarction: timing is crucial’; American Heart Journal 139(4):703, april 2000. 24. Ceremużyński L et al: ’Hypomagnesemia in heart failure with ventricular arrhythmias. Beneficial effects of magnesium supplementation’; Journal of Internal Medicine 247(1):78-86, jan. 2000.
19
