Nieuwe toepassingen van erytropoëtine bij cardiovasculaire aandoeningen: van hematopoëse tot cardioprotectie

capita selecta

Nieuwe toepassingen van erytropoëtine bij cardiovasculaire aandoeningen: van hematopoëse tot cardioprotectie P.van der Meer en D.J.van Veldhuisen

Zie ook het artikel op bl. 920.

– Anemie komt veel voor bij patiënten met hartfalen en gaat gepaard met een slechtere prognose. – De etiologie van anemie bij hartfalen is divers en hangt samen met nierinsufficiëntie, ijzer- en vitaminedeficiënties, geneesmiddelengebruik en ongevoeligheid van het beenmerg voor erytropoëtine. – In enkele recente, kleinschalige studies naar de effecten van erytropoëtine op anemie verbeterden de afgeleide cardiovasculaire uitkomsten inspanningstolerantie, hemodynamiek en aantal ziekenhuisopnamen. – Erytropoëtine heeft ook niet-hematopoëtische (pleiotrope) effecten, zoals remming van apoptose en vaatnieuwvorming. In preklinische onderzoeken had erytropoëtine een gunstig effect op de hartfunctie na een acuut hartinfarct en bij hartfalen. – Deze pleiotrope effecten worden momenteel onderzocht bij patiënten met een acuut myocardinfarct. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:923-7

Hartfalen is een complex van klachten en verschijnselen ten gevolge van een tekortschietende pompfunctie van het hart. Patiënten met hartfalen hebben een verhoogde sterfte. In een recente studie is aangetoond dat het risico om tijdens het leven hartfalen te krijgen 1 op 5 is voor zowel mannen als vrouwen.1 De etiologie van hartfalen is divers, maar de belangrijkste oorzaak is een hartinfarct. Andere factoren die bijdragen aan het ontstaan van hartfalen zijn: hypertensie, hartklepafwijkingen, myocarditis en cardiomyopathie. Verschillende factoren bepalen de prognose van hartfalen. Recent is bekend geworden dat bloedarmoede (anemie) een onafhankelijke voorspeller is voor sterfte bij patiënten met hartfalen.2

anemie ook duidelijk samen met een slechtere prognose. Een van de eerste onderzoeken naar anemie bij hartfalen in een cohort van 1061 patiënten liet zien dat een kwart van hen een Hb-waarde had kleiner dan 7,7 mmol/l.2 De patiënten met deze verlaagde Hb-waarden hadden een verhoogde 1-jaarssterfte (44%) ten opzichte van patiënten met een Hb-waarde > 9,2 mmol/l (26%). De patiënten in de groep met een lage Hb-waarde hadden dus een 86% grotere kans om binnen een jaar te overlijden dan patiënten met hogere Hb-waarden, onafhankelijk van andere bekende voorspellers van sterfte bij hartfalen. etiologie van anemie bij patiënten met hartfalen

anemie bij hartfalen Recente studies hebben aangetoond dat 15-55% van de patiënten met hartfalen anemie heeft.3-6 Deze grote variatie hangt samen met een aantal factoren. Ten eerste de definitie van anemie; hoe strikter de definitie, des te lager de prevalentie. Een veelgebruikte definitie is die van de WHO: concentratie hemoglobine (Hb) < 8,1 mmol/l (< 13,0 g/dl) voor mannen en < 7,5 mmol/l (< 12,0 g/dl) voor vrouwen. Een tweede bepalende factor voor de prevalentie van anemie is de ernst van het hartfalen: naarmate deze toeneemt, neemt ook de incidentie van anemie toe. Daarnaast hangt Universitair Medisch Centrum Groningen, Thoraxcentrum, afd. Cardiologie, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen. Hr.dr.P.van der Meer, arts in opleiding tot cardioloog (thans: Massachusetts General Hospital, dept. Cardiology, Boston, VS); hr.prof.dr.D.J.van Veldhuisen, cardioloog. Correspondentieadres: hr.dr.P.van der Meer ([email protected]).

Over de oorzaak van anemie bij hartfalen is relatief weinig bekend. Nierinsufficiëntie is waarschijnlijk een belangrijke factor, als gevolg van een vermindering in de erytropoëtineproductie. Van de patiënten met hartfalen heeft 25-50% een geschatte klaring < 60 ml/min, wat betekent dat zij nierinsufficiëntie hebben.7 In een onderzoek bij 1906 patiënten met hartfalen werd aangetoond dat patiënten met een klaring < 44 ml/min een 3 maal zo hoge kans op overlijden hebben als patiënten met een klaring > 76 ml/min.8 De nierfunctie bleek een betere voorspeller voor sterfte te zijn dan de linkerventrikelejectiefractie (LVEF).7 Hartfalen kan leiden tot nierfalen doordat een verminderd hartminuutvolume zorgt voor relatieve renale vasoconstrictie. Deze vasoconstrictie kan leiden tot chronische renale ischemie en uiteindelijk tot een verminderde erytropoëtineproductie en anemie. Omgekeerd kan anemie ook hartfalen veroorzaken. De verhoging van het hartminuutvolume bij anemie kan leiden

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)

923

tot linkerventrikelhypertrofie (LVH) en uiteindelijk hartfalen, hetgeen weer nierinsufficiëntie kan veroorzaken. Daarmee is een vicieuze cirkel ontstaan. Dit syndroom is recent gedefinieerd als het cardiorenale anemiesyndroom.9 In de etiologie van anemie spelen naast nierinsufficiëntie ook andere factoren een rol. Uit 2 onderzoeken blijkt dat ijzer- en vitaminedeficiëntie bij ongeveer 20% van de patiënten met anemie als oorzaak hiervan aangemerkt kunnen worden.3 8 De anemie zou kunnen ontstaan door verminderde opname van ijzer, foliumzuur en vitamine B12 in de darm. Verder gebruiken veel patiënten met hartfalen plaatjesaggregatieremmers of orale anticoagulantie. Dat gebruik kan leiden tot verlies van microscopische hoeveelheden bloed in het maag-darmstelsel. Daarnaast wordt hartfalen ook gekenmerkt door een inflammatoire reactie waarbij onder andere TNF-α en verschillende interleukinen vrijkomen. Deze kunnen de hematopoëtische activiteit van het beenmerg remmen en leiden tot de anemie die optreedt bij chronische ziekten, zoals reumatoïde artritis en inflammatoire darmziekten.10 Verder kan het gebruik van angiotensineconverterendenzym(ACE)-remmers leiden tot een verlaging van de Hbwaarde.11 De oorzaak van de remming komt door hogere spiegels van de hematopoëseremmer Ac-SDKP in het serum van patiënten met anemisch hartfalen.12 Ac-SDKP is een tetrapeptide dat uitsluitend door ACE wordt afgebroken. Er is dus een verband tussen het renine-angiotensinesysteem en de hematopoëse dat het optreden van bloedarmoede bij patiënten met hartfalen deels verklaart. Hierbij dient op-

gemerkt te worden dat ACE-remmers ook bij anemische patiënten met hartfalen een voordelig effect hebben en dat anemie geen contra-indicatie is voor het voorschrijven van ACE-remmers. In veel gevallen zal de anemie bij patiënten met hartfalen meerdere oorzaken hebben. behandeling van anemie met epoëtine Epoëtine (EPO) wordt al enkele tientallen jaren gebruikt voor de behandeling van anemie bij patiënten met nierinsufficiëntie in dialyse of predialyse. Daarnaast is EPO ook geregistreerd voor de behandeling van anemie en de vermindering van transfusiebehoefte bij patiënten met een maligniteit die worden behandeld met chemotherapie en bij patiënten die een operatie moeten ondergaan. Bij patiënten met hartfalen is het gebruik van EPO ook recent bestudeerd in enkele relatief kleinschalige studies. De tabel laat een overzicht zien van de 6 gepubliceerde placebogecontroleerde, gerandomiseerde studies. EPO bij patiënten met hartfalen. De eerste placebogecontroleerde interventiestudie is verricht door een Israëlische onderzoeksgroep. In deze kleine studie met 32 patiënten zag men een duidelijke verbetering van de LVEF bij patiënten behandeld met EPO en een daling van het aantal ziekenhuisopnamen.13 Een andere kleine studie liet zien dat behandeling met EPO de maximale zuurstofopname bij inspanning (Vo2max) verbeterde.14 Een belangrijke valkuil in beide studies is de ongeblindeerde opzet en de kleine aantallen patiënten.

Overzicht van 6 gerandomiseerde onderzoeken naar de effecten van epoëtine of darbepoëtine bij patiënten met anemie en hartfalen eerste auteur

studieduur

inclusiecriteria

Silverberg13

8,2 maanden

LVEF < 40% Hb 6,2-7,2 mmol/l

Mancini14

3 maanden

Palazzuoli15

3 maanden

symptomatisch hartfalen Ht < 35% symptomatisch hartfalen Hb < 6,9 mmol/l

Van Veldhuisen16

26 weken

Ponikowski17

26 weken

Ghali18

1 jaar

symptomatisch hartfalen LVEF < 40% Hb 5,6-7,5 mmol/l symptomatisch hartfalen LVEF < 40% Hb 5,6-7,5 mmol/l symptomatisch hartfalen LVEF < 40% Hb < 7,8 mmol/l

aantal patiënten

studieopzet

Hb (SD)* (mmol/l)

32

placebogecontroleerd 1 centrum

8,1 (0,7)

23

placebogecontroleerd 1 centrum dubbelblind placebogecontroleerd 1 centrum dubbelblind placebogecontroleerd meerdere centra dubbelblind placebogecontroleerd meerdere centra dubbelblind placebogecontroleerd meerdere centra

8,9 (0,6)

40

165

41

319

LVEF = linkerventrikelejectiefractie. na behandeling met epoëtine of darbepoëtine.

*Hb-waarde

924

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)

7,7 (0,5)

8,3 (0,8)

8,7 (0,1)

8,3 (0,8)

In de eerste gerandomiseerde, dubbelblinde studie verbeterde de inspanningstolerantie en de Vo2max bij het gebruik van EPO.15 Daarnaast zagen de onderzoekers een verbetering van de nierfunctie, een afname van de concentratie B-type-natriuretisch peptide en een vermindering van het aantal ziekenhuisopnamen. Deze studie was weliswaar dubbelblind uitgevoerd, maar het aantal geïncludeerde patiënten was laag (n = 40). Onlangs is een middelgrote fase II-studie gepubliceerd, waarbij is gekeken naar de effecten van darbepoëtine (Aranesp), een langwerkend EPO-analoog, op afgeleide cardiovasculaire uitkomstmaten. Aan deze dubbelblinde, placebogecontroleerde studie deden in totaal 165 patiënten mee.16 Behandeling met darbepoëtine verbeterde de kwaliteit van leven en de inspanningstolerantie; dit laatste was statistisch niet significant. Vergelijkbare resultaten werden in 2 andere studies gezien.17 18 Onderzoek naar bijwerkingen van EPO. Hypertensie en trombo-embolische complicaties zijn bekende bijwerkingen van EPO bij patiënten met nierfalen. Bij patiënten met hartfalen laten de gepubliceerde onderzoeken geen toename zien van deze potentiële bijwerkingen, waarbij moet worden opgemerkt dat de verrichte studies kleinschalig waren.13-18 Wel zijn er recent 2 onderzoeken gepubliceerd over mogelijk negatieve cardiovasculaire effecten bij nierpatiënten die EPO gebruiken: ‘correction of hemoglobin and outcomes in renal insufficiency’ (CHOIR) en ‘cardiovascular risk reduction by early anemia treatment with epoetin beta’ (CREATE).19 20 Deze studies waren opgezet om meer dui-

delijkheid te krijgen over de optimale Hb-waarden voor patiënten met nierinsufficiëntie. In beide studies werden patiënten met anemie gerandomiseerd naar een groep die een hoge Hb-waarde moest bereiken of een groep bij wie een lagere Hb-waarde volstond. Beide groepen werden behandeld met EPO. In de CHOIR-studie werden 1432 patiënten gedurende 16 maanden behandeld.19 De patiënten van wie de Hb-waarde op 8,5 mmol/l was gebracht, hadden een hoger risico op een cardiovasculaire gebeurtenis dan patiënten van wie het Hb op een lagere waarde werd gehouden (7,1 mmol/l). In de CREATE-studie werden 603 patiënten gedurende 3 jaar behandeld.20 Patiënten uit de groep waarin de anemie volledig werd opgeheven (hoge Hb-waarde) leken een grotere kans op een cardiovasculaire gebeurtenis te hebben, maar dit was statistisch niet significant. Het is moeilijk om deze resultaten naar de populatie patiënten met hartfalen te extrapoleren.21 In deze studies werden alleen patiënten met ernstig nierfalen geïncludeerd en slechts een deel van deze patiënten had tevens hartfalen. Het effect van EPO op de morbiditeit en de sterfte van patiënten met anemisch hartfalen wordt momenteel onderzocht in een grootschalige fase III-studie, ‘Reduction of events with darbepoetin alfa in heart failure’ (RED-HF), die ook in Nederland loopt (www.clinicaltrials.gov, nr. NCT00358215). Dat onderzoek zal waarschijnlijk het definitieve antwoord geven op de vraag of EPO-behandeling bij patiënten met anemisch hartfalen zinvol is.21 Tot die tijd moet de toepassing van EPO bij patiënten met hartfalen beperkt blijven tot de ‘onderzoekssetting’; dit laat onverlet dat EPO een duidelijke plaats heeft in de behandeling van anemische patiënten met nierinsufficiëntie.

uitkomstmaten

effect

niet-hematopoëtische effecten van epo

ziekenhuisopname symptomen nierfunctie inspanningstolerantie

statistisch significante verbetering van alle uitkomsten

symptomen inspanningstolerantie neurohormonen loopafstand (na 6 min lopen)

statistisch significante verbetering van alle uitkomsten statistisch significante verbetering van alle uitkomsten niet-significante verbetering van de uitkomst

inspanningstolerantie

niet-significante verbetering van de uitkomst

inspanningsduur symptomen

niet-significante verbetering van inspanningsduur geen verbetering van symptomen

Naast hematopoëtische effecten heeft EPO ook niet-hematopoëtische effecten. In de afgelopen jaren is bekend geworden dat de erytropoëtinereceptor ook in niet-hematopoëtische weefsels aanwezig is (onder andere nieren, hersenen en hart).22 23 Zodoende kan EPO mogelijk pleiotrope effecten hebben, dat wil zeggen: eigenschappen die ogenschijnlijk geen verband houden met de hematopoëtische effecten. Effect op infarcering. Een van de eerste onderzoeken naar deze pleiotrope effecten is verricht binnen de neurologie. In een experimenteel herseninfarctmodel is aangetoond dat toediening van EPO leidt tot een reductie van de infarctgrootte.24 Deze afname lijkt voor een belangrijk gedeelte te danken aan remming van de apoptose door EPO. Ook onderzoek aan het hart heeft aangetoond dat toediening van EPO leidt tot een reductie in de infarctgrootte en een verbetering van de hemodynamiek.25 26 Bij hartfalen na een infarct is er vaak hypertrofie van het gespaarde hartspier-

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)

925

weefsel. Door deze hypertrofie is er een relatieve vasculaire deficiëntie, die gekenmerkt wordt door een daling van het aantal capillairen per cardiomyocyt. Door stimulatie van neovascularisatie zou er een verbetering van de cardiale functie kunnen optreden. Behandeling met EPO verbeterde bij ratten met hartfalen de cardiale functie en resulteerde in een significante verhoging van het aantal capillairen.27 Een mogelijke verklaring hiervoor kan liggen in het feit dat EPO zorgt voor mobilisatie van ‘endothelial progenitor cells’, voorlopercellen van endotheel. Daarnaast heeft EPO ook een effect op de proliferatie van de al aanwezige endotheelcellen in het hart, de zogenaamde in-situproliferatie. Over de pleiotrope effecten van EPO bij de mens is weinig bekend. De effecten van EPO op de infarctgrootte werden bestudeerd bij patiënten met een herseninfarct. In een dubbelblinde, gerandomiseerde studie leidde toediening van EPO na een herseninfarct tot een verbeterd functioneren en een – statistisch nietsignificant – kleiner infarct.28 Onderzoek naar cardioprotectie. Recent hebben wij in een kleine studie naar de veiligheid van EPO de effecten onderzocht bij patiënten met een acuut hartinfarct. Daarbij kregen 22 patiënten na randomisatie EPO (darbepoëtine 300 μg) of placebo.29 Er werden geen bijwerkingen gezien tijdens de 30 dagen follow-up. Bij de patiënten die behandeld waren met EPO steeg de Hb-waarde, maar deze stijging was statistisch niet significant. De stijging van het aantal voorlopercellen van endotheel was wel significant. Op dit moment wordt er in een aantal centra in Nederland een fase III-studie uitgevoerd naar de effecten van een eenmalige bolus EPO bij patiënten met een acuut myocardinfarct, de ‘Clinical study to examine the effects of erythropoietin on left ventricular function after acute myocardial infarction’ (HEBEIII) (www.clinicaltrials.gov, nr. NCT00449488). De primaire uitkomstmaat is LVEF 6 weken na het infarct. Doordat het een eenmalige toediening betreft, zijn de effecten op de hemoglobinewaarden zeer beperkt, zoals eerder ook uit een pilotstudie is gebleken.29 Financiële ondersteuning: dr.P.van der Meer ontvangt een AGIKO-subsidie van NWO-ZonMW (nr. 920-03-219) en een Rubicon-subsidie (nr. 825-07-011). Prof.dr.D.J.van Veldhuisen is established investigator van de Nederlandse Hartstichting.

Literatuur 1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Aanvaard op 4 januari 2008 16

17

926

Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, Beiser A, D’Agostino RB, Kannel WB, et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham heart study. Circulation. 2002;106:3068-72. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Borenstein J. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1780-6. Cromie N, Lee C, Struthers AD. Anaemia in chronic heart failure: what is its frequency in the UK and its underlying causes? Heart. 2002;87:377-8. Ezekowitz JA, McAlister FA, Armstrong PW. Anemia is common in heart failure and is associated with poor outcomes: insights from a cohort of 12 065 patients with new-onset heart failure. Circulation. 2003;107:223-5. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003;41:1933-9. Meer P van der, Voors AA, Lipsic E, Smilde TDJ, Gilst WH van, Veldhuisen DJ van. Prognostic value of plasma erythropoietin on mortality in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;44:63-7. Hillege HL, Girbes AR, Kam PJ de, Boomsma F, Zeeuw D de, Charlesworth A, et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000;102: 203-10. Witte KK, Desilva R, Chattopadhyay S, Ghosh J, Cleland JG, Clark AL. Are hematinic deficiencies the cause of anemia in chronic heart failure? Am Heart J. 2004;147:924-30. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail. 2002;4:681-6. Iversen PO, Woldbaek PR, Tønnessen T, Christensen G. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2002;282:R166-72. Ishani A, Weinhandl E, Zhao Z, Gilbertson DT, Collins AJ, Yusuf S, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor as a risk factor for the development of anemia, and the impact of incident anemia on mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2005;45:391-9. Meer P van der, Lipsic E, Westenbrink BD, Wal RM van de, Schoemaker RG, Vellenga E, et al. Levels of hematopoiesis inhibitor N-acetylseryl-aspartyl-lysyl-proline partially explain the occurrence of anemia in heart failure. Circulation. 2005;112:1743-7. Silverberg DS, Wexler D, Sheps D, Blum M, Keren G, Baruch R, et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol. 2001;37: 1775-80. Mancini DM, Katz SD, Lang CC, LaManca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation. 2003;107: 294-9. Palazzuoli A, Silverberg D, Iovine F, Capobianco S, Giannotti G, Calabrò A, et al. Erythropoietin improves anemia exercise tolerance and renal function and reduces B-type natriuretic peptide and hospitalization in patients with heart failure and anemia. Am Heart J. 2006;152:1096.e9-15. Veldhuisen DJ van, Dickstein K, Cohen-Solal A, Lok DJ, Wasserman SM, Baker N, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the effect of two dosing regimens of darbepoetin alfa in patients with heart failure and anaemia. Eur Heart J. 2007; 28:2208-16. Ponikowski P, Anker SD, Szachniewicz J, Okonko D, Ledwidge M, Zymlinski R, et al. Effect of darbepoetin alfa on exercise tolerance in anemic patients with symptomatic chronic heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:753-62.

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)

18 Ghali JK, Anand I, Abraham WT, Fonarow GC, Greenberg B, Krum H, et al. Randomized double-blind trial of darbepoetin alfa in patients with symptomatic heart failure and anemia. Circulation. 2008;117: 526-35. 19 Singh AK, Szczech L, Tang KL, Barnhart H, Sapp S, Wolfson M, et al. Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med. 2006;355:2085-98. 20 Drüeke TB, Locatelli F, Clyne N, Eckardt KU, Macdougall IC, Tsakiris D, et al. Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med. 2006;355:2071-84. 21 Veldhuisen DJ van, McMurray JJ. Are erythropoietin stimulating proteins safe and efficacious in heart failure? Why we need an adequately powered randomised outcome trial. RED-HF Executive Committee. Eur J Heart Fail. 2007;9:110-2. 22 Meer P van der, Lipsic E, Henning RH, Boer RA de, Suurmeijer AJ, Veldhuisen DJ van, et al. Erythropoietin improves left ventricular function and coronary flow in an experimental model of ischemiareperfusion injury. Eur J Heart Fail. 2004;6:853-9. 23 Depping R, Kawakami K, Ocker H, Wagner JM, Heringlake M, Noetzold A, et al. Expression of the erythropoietin receptor in human heart. J Thorac Cardiovasc Surg. 2005;130:877-8. 24 Digicaylioglu M, Lipton SA. Erythropoietin-mediated neuroprotection involves cross-talk between Jak2 and NF-kappaB signalling cascades. Nature. 2001;412:641-7. 25 Lipsic E, Meer P van der, Henning RH, Suurmeijer AJ, Boddeus KM, Veldhuisen DJ van, et al. Timing of erythropoietin treatment for cardioprotection in ischemia/reperfusion. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44:473-9. 26 Parsa CJ, Matsumoto A, Kim J, Riel RU, Pascal LS, Walton GB, et al. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart. J Clin Invest. 2003;112:999-1007. 27 Meer P van der, Lipsic E, Henning RH, Boddeus K, Velden J van der, Voors AA, et al. Erythropoietin induces neovascularization and improves cardiac function in rats with heart failure after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2005;46:125-33.

28 Ehrenreich H, Hasselblatt M, Dembowski C, Cepek L, Lewczuk P, Stiefel M, et al. Erythropoietin therapy for acute stroke is both safe and beneficial. Mol Med. 2002;8:495-505. 29 Lipsic E, Meer P van der, Voors AA, Westenbrink BD, Heuvel AF van den, Boer HC de, et al. A single bolus of a long-acting erythropoietin analogue darbepoetin alfa in patients with acute myocardial infarction: a randomized feasibility and safety study. Cardiovasc Drugs Ther. 2006;20:135-41.

Abstract New applications of erythropoietin in cardiovascular disease: from haematopoiesis to cardiac protection – Anaemia is common in patients with heart failure and is associated with poorer prognosis. – The aetiology of anaemia in heart failure is diverse and includes renal failure, iron and vitamin deficiency, the use of medication, and insensitivity of the bone marrow to erythropoietin. – Recently, small-scale clinical trials investigating the effect of erythropoietin on anaemia showed an improvement in the surrogate cardiovascular endpoints exercise tolerance, haemodynamics and number of hospitalisations. – Erythropoietin also has non-haematopoietic (pleiotropic) effects, such as inhibition of apoptosis and neovascularisation. In preclinical studies, erythropoietin had a beneficial effect on heart function following acute myocardial infarction and in heart failure. – Currently, these pleiotropic effects are being studied in patients with acute myocardial infarction. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:923-7

Ned Tijdschr Geneeskd. 2008 19 april;152(16)

927