Academiejaar 2013 – 2014
Niet-contraceptief gebruik van (hormonale) contraceptiva
Lore LINTHOUT
Promotor: Prof. Dr. J. Gerris
Scriptie voorgedragen in de 2e Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2013 – 2014
Niet-contraceptief gebruik van (hormonale) contraceptiva
Lore LINTHOUT
Promotor: Prof. Dr. J. Gerris
Scriptie voorgedragen in de 2e master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
VOORWOORD
Ongeveer 2 jaar geleden werd mij de opdracht gegeven een masterproef te schrijven. Het geluk stond aan mijn zijde, want ik kreeg mijn eerste keuze wat betreft het onderwerp. Vol goede moed ben ik dan ook begonnen met het opzoekingswerk. Toch had ik op dat moment niet kunnen vermoeden hoeveel werk en hoeveel tijd er wel niet in zo een masterproef kruipt. Het is ook zo dat als student 3e bachelor/ 1e master je niet echt een idee hebt hoe een literatuurstudie er juist uitziet en hoe je daaraan moet beginnen. Bij deze wil ik mijn promotor, Prof J. Gerris, van harte bedanken voor zijn hulp en begeleiding. Nu zou ik durven stellen dat ik een veel beter zicht gekregen heb over wat een literatuurstudie juist is. Het is een weg geweest van vallen en opstaan, een leerproces en ik had geluk daarbij goed begeleid te worden. Verder zou ik graag Ann Van Droogenbroeck en Lies Linthout bedanken die mij taalkundig hebben bijgestaan. Ook Gertjan Biasino dank ik voor zijn hulp bij de lay-out van deze masterproef. Mijn dank gaat ook uit naar Mira Van Thielen en Margot Van Geem die steeds klaar stonden met goede raad.
INHOUDSOPGAVE Abstract ...................................................................................................................................... 1 Achtergrond ............................................................................................................................ 1 Doel ........................................................................................................................................ 1 Methodologie ......................................................................................................................... 1 Resultaten ............................................................................................................................... 1 1.
Inleiding ............................................................................................................................. 3
2.
Vraagstelling ...................................................................................................................... 4
3.
Methodologie ..................................................................................................................... 4
4.
3.1.
Zoekstrategie ............................................................................................................... 4
3.2.
Inclusiecriteria ............................................................................................................. 5
Werkingsmechanismen ...................................................................................................... 7 4.1.
5.
De orale combinatiepil (COC) ..................................................................................... 7
4.1.1.
De progestogen-only pil (POP of ‘minipil’) ........................................................ 7
4.1.2.
De injecteerbare progestogen-only methode (‘prikpil’) ....................................... 7
4.1.3.
Het subcutane progestogen-only implant (Implanon®) ........................................ 7
4.1.4.
De vaginale ring (Nuvaring®) .............................................................................. 8
4.1.5.
De transdermale pleister (Evra®).......................................................................... 8
4.1.6.
Hormoonspiraaltje (Mirena® en Jaydess®) ........................................................... 8
4.1.7.
Het koper-IUD...................................................................................................... 8
Indicaties met literatuurgegevens ....................................................................................... 9 5.1.
Primaire dysmenorree .................................................................................................. 9
5.1.1.
Rationale............................................................................................................... 9
5.1.2.
COC vergeleken met placebo ............................................................................. 10
5.1.3.
COC vergeleken met COC ................................................................................. 11
5.1.4.
Nuvaring® vergeleken met COC ........................................................................ 11
5.1.5.
Andere ................................................................................................................ 11
5.2.
Idiopathische menorragie .......................................................................................... 11
5.2.1.
Rationale............................................................................................................. 11
5.2.2.
COC vergeleken met placebo ............................................................................ 12
5.2.3.
Levonorgestrel-IUD vergeleken met COC ........................................................ 13
5.2.4.
Andere contraceptiva .......................................................................................... 13
5.2.5.
Algemene conclusie ........................................................................................... 13
5.3.
5.3.1.
Rationale............................................................................................................. 14
5.3.2.
COC vergeleken met placebo ............................................................................. 15
5.3.3.
COC vergeleken met COC ................................................................................. 15
5.3.4.
Andere hormonale contraceptiva ....................................................................... 16
5.3.5.
Algemene conclusie ........................................................................................... 16
5.3.6.
Opmerking .......................................................................................................... 16
5.4.
Endometriose/endometrioma ..................................................................................... 17
5.4.1.
Rationale............................................................................................................. 17
5.4.2.
Endometriose ...................................................................................................... 18
5.4.3.
Endometrioma .................................................................................................... 18
5.4.4.
Algemene conclusie ........................................................................................... 19
5.5.
6.
Acne ........................................................................................................................... 14
Premenstrueel syndroom (PMS) ................................................................................ 20
5.5.1.
Rationale............................................................................................................. 20
5.5.2.
COC vergeleken met placebo ............................................................................. 20
5.5.3.
COC vergeleken met COC ................................................................................. 20
5.5.4.
Progestogen-only preparaat en andere ............................................................... 21
5.5.5.
Conclusie ............................................................................................................ 21
Tabellen ............................................................................................................................ 22 6.1.
Dysmenorree .............................................................................................................. 22
6.1.1.
COC vergeleken met COC ................................................................................. 22
6.1.2.
Nuvaring vergeleken met COC .......................................................................... 28
6.2.
Idiopathische menorragie .......................................................................................... 30
6.2.1.
COC vergeleken met placebo ............................................................................. 30
6.2.2.
LNG-IUS vergeleken met COC ......................................................................... 34
6.3.
Acne ........................................................................................................................... 36
6.3.1.
COC vergeleken met placebo ............................................................................. 36
6.3.2.
COC versus COC ............................................................................................... 48
6.4.
Endometriose/endometrioma ..................................................................................... 56
6.4.1.
Endometriose: COC versus placebo ................................................................... 56
6.4.2.
Endometrioma: COC versus placebo ................................................................. 58
6.4.3.
Endometrioma: COC versus COC ..................................................................... 64
6.5.
Premenstrueel syndroom ........................................................................................... 66
6.5.1. 7.
8.
COC versus COC ............................................................................................... 66
Preventieve voordelen hormonale contraceptiva ............................................................ 70 7.1.
Ovariumkanker .......................................................................................................... 70
7.2.
Endometriumkanker .................................................................................................. 71
7.3.
Colorectaal kanker ..................................................................................................... 72
7.4.
Goedaardige borstaandoeningen ................................................................................ 73
7.5.
Functionele ovariumcysten ........................................................................................ 73
7.6.
PID ............................................................................................................................. 74
Besluit............................................................................................................................... 75
Discussie................................................................................................................................... 78 Afkortingen .............................................................................................................................. 79 Referentielijst ........................................................................................................................... 80
ABSTRACT Achtergrond Hormonale contraceptie, in het bijzonder de orale combinatiepil (COC), wordt in de huisartspraktijk frequent voorgeschreven voor verschillende klachten, zoals bijvoorbeeld acne of pijnlijke maandstonden. Toch is de evidentie voor deze indicaties niet altijd even sterk, maar is het gewoon een ingeburgerde ‘behandeling’.
Doel Deze literatuurstudie gaat na wat de evidentie is voor het voorschrijven van hormonale contraceptiva als behandeling van primaire dysmenorree, idiopathische menorragie, acne, endometriose/endometrioma en het premenstrueel syndroom (PMS). Ook mogelijk preventieve effecten ten opzichte van ovariumkanker, endometriumkanker, colorectaalkanker, goedaardige borstaandoeningen, functionele ovariumcysten en pelvic inflammatory disease (PID) worden besproken.
Methodologie Deze literatuurstudie kan opgedeeld worden in twee delen. Het eerste en grootste deel bevat een studie naar wetenschappelijke evidentie van hormonale contraceptiva als behandeling. Het tweede deel onderzoekt de evidentie van hormonale contraceptiva als preventie. Bij de studie naar de therapeutische effecten van de hormonale contraceptiva zijn strikte inclusievoorwaarden in acht genomen. Enkel RCT’s met meer dan honderd deelneemsters en met zes of meer behandelingscycli werden opgenomen. Het onderzoek naar de evidentie van de preventieve effecten gebeurde aan de hand van reviewartikels. Er werd gebruik gemaakt van verschillende databases: de Cochrane library, Web of Knowledge en Pubmed.
Resultaten Aangaande het effect van hormonale contraceptiva op dysmenorree ten opzichte van placebo, waren er geen studies die voldeden aan de inclusiecriteria. Toch zou er volgens een Cochrane review beperkt bewijs zijn dat COC’s effectief zijn. Verschillende studies die COC’s 1
onderling vergeleken en die voldeden aan de inlcusiecriteria, leidden tot de conclusie dat er geen verschil is in effect tussen COC’s met desogestrel versus gestodeen en desogestrel versus levonorgestrel. Ook de nuvaring® zou een daling van dysmenorree tot gevolg kunnen hebben. Wat betreft menorragie wordt algemeen aangenomen dat het levonorgestrel-IUD de eerstelijnsbehandeling is. Dit wordt bevestigd in deze literatuurstudie. De COC met E2V/DNG kan ook een optie zijn. Uit de resultaten van deze literatuurstudie is eveneens gebleken dat COC’s een behandeling kunnen bieden tegen acne, met als voorkeurpreparaat CMA/EE of DRSP/EE. Ook endometriose/endometrioma zijn aan bod gekomen in deze studie. De studies waren wel steeds in een postoperatieve context. Men kan als conclusie stellen dat continue inname van een COC op 12 maand een betere pijncontrole geeft dan placebo, wat betreft endometriose. Zowel cyclisch als continu gebruik van COC’s zorgen voor een daling van de recurrence rate van endometrioma, op voorwaarde dat het lang genoeg, 24 maanden, ingenomen wordt. De dysmenorree gerelateerd aan endometrioma zou minder zijn bij zowel cyclische als continue inname van COC’s, waarbij continu nog iets betere resultaten geeft. COC-inname zou geen effect hebben op de endometrioma geassocieerde dyspareunie of chronisch pelvische pijn. Hormonale contraceptie zou geen evidence-based oplossing bieden voor het premenstrueel syndroom (PMS). COC’s en progestogen-only preparaten (niet de hormoonspiraaltjes) zouden een protectief effect bieden tegen ovariumcarcinoma, mits een behandelingsduur van minstens een jaar. Aangaande endometriumkanker is er een protectief effect van COC’s en het niet hormonale spiraaltje. Verder onderzoek naar het hormoonspiraaltje is hier noodzakelijk. Protectief effect uitgaande van recent gebruik van COC’s is aanwezig bij colorectaal kanker en waarschijnlijk ook bij goedaardige borstaandoeningen, toch is men hier nog niet zeker van. Dat hormonale contraceptie geen oplossing biedt in de behandeling van de functionele ovariumcysten is ondertussen al geweten, maar wat de preventie betreft, weet men nog niet veel. De laag gedoseerde COC’s zouden geen protectief effect hebben. Continue progestagenen daarentegen zouden dit wel kunnen hebben en moeten verder onderzocht worden. Omtrent PID is er nog geen zekerheid. COC’s en progestogen-only preparaten zouden bescherming kunnen bieden.
2
1.
INLEIDING In de jaren ’60 is de eerste pil op de markt gekomen. Deze bestond uit de combinatie van een hoge dosis ethinyloestradiol (EE) en een dosis progestageen. Dit contraceptivum is over de jaren heen heel wat geëvolueerd. De dosis EE is gedaald, wat het risico op bijwerkingen heeft doen afnemen, niet het minst het risico op diep veneuze trombose. Recent zijn er ook pillen met het natuurlijk oestradiol beschikbaar. Ook bij de progestagenen is er heel wat veranderd. Er zijn ondertussen verschillende progestagenen ontwikkeld met elk hun specifieke eigenschappen en ook de progestogen-only preparaten hebben hun plekje weten te bemachtigen. Niet alleen de samenstelling van dit hormonaal contraceptivum heeft een lange weg afgelegd, ook de mogelijke toedieningsvormen zijn enorm uitgebreid. Hormonale contraceptiva worden tegenwoordig niet enkel meer oraal toegediend, maar ook via een injectie, de transdermale pleister, het spiraaltje, een implantaat en de vaginale ring. Men kan dus stellen dat de hormonale contraceptiva beschikbaar zijn in vele vormen en maten.
We zien deze hormonale contraceptiva voornamelijk als een middel ter preventie van zwangerschap. Toch kunnen deze middelen ook gebruikt worden als behandeling of preventie van allerlei aandoeningen. Er is al veel geweten over de negatieve bijwerkingen van de hormonale contraceptiva, maar het is even belangrijk hun positieve ‘bijwerkingen’ te erkennen en te benutten. Het ideale contraceptivum voldoet namelijk aan volgende eigenschappen1:
reversibel
effectief
veilig en geen negatieve bijwerkingen
makkelijk in gebruik, niet coïtaal gebonden
bescherming tegen SOA’s
andere voordelen voor de gezondheid
zo weinig mogelijk medische interventies
goedkoop/gratis
Het is dus van belang om na te gaan waarvoor deze hormonale contraceptiva nog kunnen dienen. Indien een patiënte zich komt aanmelden met een bepaalde klacht, bv. acne, menorragie… en ze wenst eveneens contraceptie, is het belangrijk te weten of er een hormonaal contraceptivum is dat hierbij voordeel kan bieden. 3
2.
VRAAGSTELLING Indien een patiënte zich bij de huisarts/gynaecoloog aanmeldt met een van de meer frequente gynaecologische klachten zoals dysmenorree, menorragie, acne of het premenstrueel syndroom, kan een hormonaal contraceptivum dan een oplossing bieden? Zo ja, welke vorm van toediening is dan het meest geschikt? En kunnen de hormonale contraceptiva dienen ter preventie van sommige aandoeningen?
3.
METHODOLOGIE
3.1.
Zoekstrategie
Bij aanvang van deze literatuurstudie was het nodig eerst een globaal beeld te krijgen over de verschillende hormonale contraceptiemethoden en hun mogelijke indicaties. Het boek ‘Contraception: your questions answered’ van John Guillebaud2 en ‘Handboek gynaecologie’ van prof M. Dhont werden hiervoor gebruikt. Bij de eigenlijke literatuurstudie had ik als hulpmiddel de systemische literatuurreview ‘adequate use of hormonal contraception’ van de RIZIV-consensusconferentie op 16 mei 2013.3 Pubmed en Web of Science zijn doorzocht op basis van volgende termen:
oral contraceptives; contraception; hormonal contraception
combined oral contraceptives
progestin-only contraception; progestin-only pill
(depot) medroxyprogesterone acetate; injectable hormonal contraception
vaginal ring; Nuvaring
contraceptive implants; Implanon
IUS; IUD ; levonorgestrel IUD; copper IUD; Mirena; Jaydess
transdermal patch; transdermal contraception
dysmenorrhea; menorrhagia; heavy menstrual bleeding; acne; endometriosis
ovarian cancer; endometrial cancer; colorectal cancer; benign breast disease; (functional) ovarian cysts; pelvic inflammatory disease
4
Door middel van het combineren van de contraceptiemiddelen en de indicaties werd een nauwe selectie van artikels bekomen. Te gebruiken artikels werden opgenomen en geïnventariseerd door middel van Endnote.
3.2.
Inclusiecriteria
De inclusiecriteria die gehanteerd werden voor de studies omtrent contraceptiva als behandeling waren de volgende:
RCT
minimum 100 deelneemsters
minstens 6 behandelcycli
De artikels die handelden over de preventie van aandoeningen waren reviews.
5
6
4.
WERKINGSMECHANISMEN
4.1.
De orale combinatiepil (COC)
Deze pil bestaat uit een oestrogeen- en een progestageencomponent. Het progestageen heeft verschillende functies. In eerste instantie zorgt het voor een inhibitie van de LH-piek door de frequentie van de pulsatiele secretie van gonadotropin-releasing hormone (GnRH) te verminderen. Daarnaast staat het in voor de remming van de proliferatie en de secretoire omvorming van het endometrium. Daarenboven zorgt het ervoor dat de cervicale mucus minder doorgankelijk wordt. De
oestrogeencomponent
zorgt
voornamelijk
voor
een
onderdrukking
van
het
follikelstimulerend hormoon (FSH). Hierdoor zal zowel de groei als de selectie van de follikels afgeremd worden, maar er is wel nog steeds resterende maar wisselende folliculogenese.1
4.1.1. De progestogen-only pil (POP of ‘minipil’) Deze bestaat enkel uit een progestageen. Het zorgt voor anovulatie, minder doorgankelijkheid van de cervicale mucus en atrofie van het baarmoederslijmvlies.1
4.1.2. De injecteerbare progestogen-only methode (‘prikpil’) Zoals de naam zelf zegt, bestaat ook deze behandeling enkel uit een progestageen. Er bestaat zowel de intramusculaire als de subcutane toediening. De subcutane toediening bevat een lagere dosis aangezien deze trager geabsorbeerd wordt.4 Het werkingsmechanisme van het progestageen is hetzelfde als bij de POP. Een groot voordeel van deze methode is de lagere frequentie van toediening. Deze moet namelijk slechts om de drie maanden geïnjecteerd worden.5 Het nadeel is dan ook dat het niet meteen reversibel is.
4.1.3. Het subcutane progestogen-only implant (Implanon®) Dit contraceptivum bevat enkel een progestageen (etonogestrel). Van zodra het ‘staafje’ is ingeplant, werkt het gedurende 3 jaar. De werking van de het progestageen staat beschreven in 4.1. Deze toedieningsvorm heeft het voordeel stabiele bloedwaarden te hebben.
7
4.1.4. De vaginale ring (Nuvaring®) Dit contraceptivum bestaat uit een oestrogeen- en een progestageencomponent en zal dus hetzelfde effect hebben als de COC. Door het mechanisme van de ring zullen de hormonen geleidelijk aan afgegeven worden aan het bloed, waardoor de hormoonspiegels in het bloed veel stabieler en de totale dosis lager zullen zijn dan bij COC’s. Door de vaginale toediening is er geen first-pass hepatisch metabolisme wat toelaat lagere dosissen hormonen toe te dienen. Er is ook geen gastro-intestinale interferentie.6
4.1.5. De transdermale pleister (Evra®) De transdermale patch bestaat ook uit een oestrogeen- en een progestageencomponent. Wat betreft de werking van de hormonen zal dit overeenkomen met dat van de COC’s. 1 maal per week wordt een nieuwe patch aangebracht met om de 3 weken een patchvrije week. De pleister brengt stabielere en totaal lagere hormoonconcentraties met zich mee in vergelijking met de COC. Het first-pass hepatisch effect en de gastro-intestinale interferentie worden vermeden.1,2
4.1.6. Hormoonspiraaltje (Mirena® en Jaydess®) Het hormoonspiraaltje zorgt voor een lokaal progestageen-effect (levonorgestrel). Hierdoor ontstaat atrofie van het endometrium waardoor nidatie van de bevruchte eicel verhinderd wordt. Het levonorgestrel zorgt voor dik, visceus cervicale mucus wat de doorgankelijkheid voor de zaadcellen sterk belemmert. Het heeft geen uitgesproken systemisch effect en zal slechts bij enkele vrouwen de ovulatie inhiberen.7 Recent werd ook een “klein” hormoonspiraaltje (Jaydess®) gecommercialiseerd. Dit geeft 14 µg levonorgestrel af per dag in plaats van 20 µg en werkt gedurende drie jaar in plaats van 5 jaar. De werking van beide is hetzelfde.8
4.1.7. Het koper-IUD Het koper-IUD is geen hormonaal contraceptivum, maar wordt toch ter volledigheid besproken. De contraceptieve werking van het koperspiraaltje berust op de ‘vreemd-lichaam reactie’. Dit houdt in dat het aantal leukocyten in het endometrium en in de tubae zal toenemen. Ook de prostaglandineconcentratie zal stijgen. Er zal tevens een verandering plaatsvinden in de enzymsystemen en in de hormoonreceptoren. Een innesteling van de bevruchte eicel zal hierdoor vrijwel onmogelijk worden. Bovendien zijn de koperionen zelf toxisch voor de zaadcellen en de bevruchte eicel.1,2 8
5.
INDICATIES MET LITERATUURGEGEVENS De gegevens van de studies die gebruikt werden in deze literatuurstudie, staan samengevat in tabellen die te vinden zijn in hoofdstuk 6. Bijhorende opmerkingen en conclusies staan steeds vermeld onder deze tabellen.
5.1.
Primaire dysmenorree
5.1.1. Rationale Primaire dysmenorree komt enkel
voor bij ovulatoire cycli. Indien er een pelvische
pathologie verantwoordelijk is voor de dysmenorree spreekt men van secundaire dysmenorree. Bij de primaire ligt voornamelijk een verhoogde prostaglandinesecretie aan de basis.9,10 Om de werking van de hormonale contraceptiva in verband met deze indicatie te kunnen begrijpen, is het nuttig even de synthese van de prostaglandines in het endometrium te schetsen.
Fosfolipiden
Fosfolipase A2 Arachidonzuur
COX +
COX +
COX +
Prostacycline-
isomerase +
tromboxaan-
synthetase
reductase
synthetase
Prostacycline
Prostaglandines
Tromboxaan
Factoren die de prostaglandineproductie stimuleren:
beschikbaarheid van arachidonzuur
endometriaal cellulair trauma
beschikbaarheid en induceerbaarheid van COX
9
Het lysosomale enzym, fosfolipase A2, staat in dit geval in voor de snelheidsbepalende stap in de prostaglandineproductie. Hier speelt progesteron een belangrijke rol. Een hoge concentratie aan progesteron zorgt namelijk voor een stabilisatie van de lysosomen. Wanneer het progesteron gaat dalen, zoals het geval is op het einde van de luteale fase, worden de lysosomen labiel. Labiele lysosomen gecombineerd met de menstruele fluxus (afbraak van het baarmoederslijmvlies) zorgt ervoor dat fosfolipase A2 vrijkomt. Hierdoor hydrolyseren de fosfolipiden van de celmembranen tot arachidonzuur en kan de productie van prostaglandines aanvatten. De prostaglandines veroorzaken dysmenorree op 2 manieren. Aan de ene kant zorgen ze voor een verhoogde uteriene activiteit/contractiliteit, wat leidt tot uteriene hypoxie en pijn. Aan de andere kant zouden ze ook een rol spelen door het hypersensitiseren van de pijnvezels. 5-HPETE en de leukotriënen zijn ook producten van arachidonzuur en stimuleren eveneens de uteriene contracties. De rol van vasopressine is nog niet goed gekend, maar zou ook wel van belang kunnen zijn. Hormonale contraceptiva werken in op de prostaglandinesecretie op verschillende manieren. De progestagenen zorgen voor een verminderde proliferatie en secretoire omvorming van het endometrium, hierdoor zal er dus minder endometriaal trauma zijn. Een ander mechanisme is anovulatie in combinatie met een niet-ontwikkelend endometrium. Dit zorgt voor een endocrien milieu dat lijkt op de vroege proliferatieve fase van de menstruele cyclus. Dit in combinatie met de stabiele progestageenconcentraties zorgt voor lage endometriale prostaglandineconcentraties. 10,11 Een bedenking die men kan maken is dat continu COC-gebruik ervoor kan zorgen dat de menses uitblijven, waardoor ook geen dysmenorree zal ontstaan.
5.1.2. COC vergeleken met placebo Er zijn geen studies die voldoen aan de inclusiecriteria van deze literatuurstudie. Aangezien het toch belangrijk is om te weten of COC’s al dan niet een effect hebben op dysmenorree word hier het resultaat van de Cochrane review vermeld, namelijk dat er beperkt bewijs is dat COC’s dysmenorree zouden verlichten.12
10
5.1.3. COC vergeleken met COC Bijhorende tabellen zie 6.1.1. Er zijn 3 studies die de inclusiecriteria tegemoetkwamen. Deze 3 zijn opgenomen in de Cochrane review ‘oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea’ 9. Er zijn ook enkele gegevens overgenomen uit deze review. Dit staat vermeld bij de samenvatting van de artikels zelf (zie 6.1.1). Twee studies, Endrikat J, et al. (1999)13 (studie 1) en Serfaty D, et al. (1998)14 (studie 2) vergeleken 20 µg EE/75 µg gestodeen met 20 µg EE/ 150 µg desogestrel. De derde studie, deze van Winkler U. H., et al. (2004)15 (studie 3), vergeleek 20µg EE/ 150µg desogestrel met 20µg EE/ 10µg levonorgestrel. Een algemene conclusie die men kan stellen is dat er geen verschil in effect is op dysmenorree tussen zowel desogestrel en gestodeen als desogestrel en levonorgestrel.
5.1.4. Nuvaring® vergeleken met COC Bijhorende tabel zie 6.1.2. Eén studie voldoet aan de inclusiecriteria om besproken te worden. De studie van Milsom I, et al. (2006)16 (studie 4) onderzoekt voornamelijk de cycluscontrole en het effect op het lichaamsgewicht door de nuvaring® versus een COC die 30 µg EE/ 3 mg drospirenone bevat. Uit de resultaten kan men afleiden dat beide ongeveer een zelfde daling van het percentage dysmenorree met zich meebrengen, doch er zijn geen significanties vermeld.
5.1.5. Andere Er voldeden geen studies, die andere hormonale contraceptiva vergelijken met placebo of andere hormonale contraceptiemiddelen, aan de inclusiecriteria.
5.2.
Idiopathische menorragie
5.2.1. Rationale Menorragie is de term voor hevige menstruele bloeding, d.w.z. ≥ 80ml. De etiologie van deze aandoening kan zijn: een organische pathologie (adenomyose, endometriose(poliep), myoma uteri, PID) , hypothyroïdie en stollingsstoornissen. 11
Een andere mogelijkheid is idiopathische menorragie. Dan spreekt men van menorragie als een disfunctioneel uteriene bloeding.1
Het is deze vorm die behandeld wordt in deze
literatuurstudie. De prostaglandines spelen hier een zeer belangrijke rol. PGF2α zorgt voor vasoconstrictie. PGE2α en PGI2 (prostacycline) daarentegen zorgen voor vasodilatatie. PGI2 verhindert tevens plaatsjesaggregatie en bijgevolg ook de plugvorming. Men heeft reeds kunnen aantonen dat bij disfunctioneel uteriene bloedingen er een stijging is van de prostaglandines, waarbij de ratio PGE/PGF2 is toegenomen. Er is ook een toename van de PGI2/tromboxaan –ratio. De PGI2- en PGE2 -receptoren zouden eveneens toegenomen zijn, wat bevorderlijk is voor de vasodilatatie.17 De werking van hormonale contraceptiva met betrekking tot menorragie is gelijkaardig aan deze besproken bij ‘dysmenorree’, wat de prostaglandinesecretie betreft. Dus hiervoor wordt verwezen naar 5.1.1. Ook hier kan men de bedenking maken of het continu doornemen van een COC (of tricycling) waardoor er amenorree ontstaat, een oplossing kan bieden.
Bij de
levonorgestrel-IUD’s, zorgt de lokale afgifte en werking van het levonorgestrel ervoor dat het endometrium atrofieert.
5.2.2. COC vergeleken met placebo Bijhorende tabellen zie 6.2.1. Twee studies voldoen aan de inclusiecriteria van deze literatuurstudie. De ene studie is van Fraser I. S., et al. (2011)18 (studie 1) en de andere is van Jensen J. T., et al. (2011)19 (studie 2). Belangrijk om te vermelden is dat het hier gaat over een nieuwe klasse van COC’s. Er wordt namelijk gebruik gemaakt van het natuurlijk oestradiol. Men gaat de werking na van E2V/ DNG en placebo op menorragie. E2V/DNG wordt toegediend via een oestrogeen step-down en een progestageen step-up schema. De algemene conclusie die men uit deze 2 studies samen kan trekken is dat E2V/DNG effectiever is dan placebo in het reduceren van menorragie. Deze COC kan dan ook gebruikt worden als behandeling van menorragie.
12
5.2.3. Levonorgestrel-IUD vergeleken met COC Bijhorende tabel zie 6.2.2. Het levonorgestrel-IUD wordt beschouwd als de 1e lijnsbehandeling wegens grote evidentie van de goede effectiviteit.20 Er is 1 studie, van Shabaan M. M., et al. (2011)
21
(studie 3),
®
opgenomen in deze literatuurstudie dat het Mirena -spiraaltje vergelijkt met een COC dat 30 µg EE en 150 µg levonorgestrel bevat. Deze studie kwam tot dezelfde conclusie. Vergelijking tussen COC en Jaydess is nog niet beschikbaar.
5.2.4. Andere contraceptiva Omtrent de andere contraceptiva en de indicatie menorragie zijn er geen studies gevonden die voldoen aan de inclusiecriteria. Een onderdeel van het werkingsmechanisme van de progestogen-only contraceptiva is atrofie van het endometrium. Dit gaat gepaard met een reductie van de prostaglandinesynthese. In theorie zou dit dus ook kunnen helpen, doch zijn er geen studies die dit ontkennen of bevestigen. Progestativa worden wel gebruikt ter behandeling van menorragie1. Deze worden op zich niet gebruikt als contraceptiva, maar hebben als nevenwerking wel dat ze contraceptief zijn. De vaginale ring heeft hetzelfde werkingsmechanisme als de orale COC en zou in theorie dus hetzelfde effect hebben op menorragie. Studies moeten dit nog bevestigen. Ervaring met de transdermale pleister is in het algemeen nog beperkt en dit geldt ook voor deze indicatie.
5.2.5. Algemene conclusie Hormoonspiraaltjes zijn superieur ten opzichte van de COC inzake verbetering menorragie en worden daarom aanzien als de eerstelijnsbehandeling. Indien deze methode niet naar wens is van de patiënte, kan een pil E2V/DNG voorgeschreven worden.
13
5.3.
Acne
5.3.1. Rationale Acne vulgaris is een term voor ontsteking van de talgklierfollikels in de huid. Het komt meestal voor in het gelaat, op de rug en op de borst. De pathogenese van deze aandoening is nog niet volledig opgehelderd. Er zijn reeds enkele factoren gekend die een rol spelen, meer bepaald: een verhoogde sebumproductie, hyperkeratose en een bacteriële kolonisatie door Propionibacterium acnes. De hyperkeratose veroorzaakt een prop, waardoor de afvoergang van de talgklier geblokkeerd wordt. Propionibacterium acnes zorgt er voor dat triglyceriden omgezet worden in vrije vetzuren, die op zich dan weer leiden tot verhoorningsstoornissen en het chemotactisch aantrekken van lymfocyten waardoor inflammatie ontstaat.
Androgenen, voornamelijk testosteron en dihydrotestosteron, zijn een bevorderlijke factor bij acne, doordat deze keratinisatiestoornissen veroorzaken en een stimulatie van de sebumproductie.22 Men kan 2 hoofdmechanismen onderscheiden in het ontstaan van acne. Enerzijds een overproductie van androgenen en anderzijds een hypersensitiviteit ten opzichte van androgenen.23 Het zijn de gecombineerd hormonale preparaten die een effect zouden kunnen hebben op de acne. Voornamelijk de oestrogeen-component in het hormonale contraceptivum draagt bij tot de behandeling van acne. Oestrogenen hebben namelijk een direct en indirect negatieve invloed op de secretie van FSH en LH. Indien FSH en LH geïnhibeerd worden, zullen er ook minder androgenen geproduceerd worden. 22 Oestrogenen zorgen tevens voor een stijging van SHBG, waardoor er minder vrij (biobeschikbaar) testosteron zal circuleren. De progestagenen daarentegen kunnen een kruisreactie aangaan met de androgeenreceptoren waardoor er juist meer androgene effecten zijn. Het hangt af van de gevoeligheid van de pilgebruikster of het oestrogeeneffect dit androgene effect kan overwinnen. De derde generatie progestagenen zijn meer selectief voor de progesteronreceptor en zullen dus minder androgene effecten hebben. Er zijn ook progestagenen die een anti-androgene werking hebben. Dit betekent dat er een competitieve inhibitie zal ontstaan door een binding op de androgeen receptoren. De progestagenen die deze eigenschap hebben, zijn drospirenone en cyproteronacetaat.24
14
5.3.2. COC vergeleken met placebo Bijhorende tabel zie 6.3.1. Vijf artikels voldeden aan de inclusiecriteria van deze literatuurstudie. Thiboutot D, et al. (2001)25 (studie 1) en Leyden J, et al. (2002)26 (studie 2) vergeleken het effect van 20 µg EE/ 100 µg LNG met placebo op matige acne. Deze studies gaven vergelijkbare resultaten. Zowel de COC als het placebo gaven significant positieve resultaten, waarbij het COC het iets beter deed. Maloney J. M., et al. (2008)27 (studie 3), Koltun W, et al. (2008) (studie 4) 23 en Lucky A. W., et al. (2008) (bis)28 hebben 20 µg EE/ 3mg DRSP vergeleken met placebo. Uit de resultaten van deze studies kan men afleiden dat DRSP/EE een positief effect kan hebben tegen matige acne en een optie is als behandeling voor acne indien de patiënte ook contraceptie wenst. Een enkele studie, Plewig G, et al. (2009)29 (studie 5), vergeleek 20 µg EE/ 2 mg CMA met placebo. Uit deze studie kwam naar voor dat EE/CMA een goede behandeling zou kunnen zijn tegen zowel matig faciale acne als deze van de decolleté en de rug. Algemeen kan men stellen dat al deze studies erop wijzen dat COC’s zouden kunnen gebuikt worden als poging om acne te reduceren bij patiënten die tevens contraceptie wensen. Een belangrijk punt dat men hier moet opmerken is, dat in elke studie het placebo-effect groot is. Hiervoor zijn verschillende verklaringen beschreven. Belangrijk is dat de huidhygiëne een grote rol speelt. De patiënten educatie geven over huidhygiëne kan dan ook al een stap zijn in de goede richting en is onontbeerlijk in de behandeling van acne. Tevens mag men niet vergeten dat elke COC, ook die met niet specifiek-androgene progestagenen, een zeker effect hebben op acne.
5.3.3. COC vergeleken met COC Bijhorende tabel zie 6.3.2. De eerste studie, Koetsawang S, et al. (1995)30 (studie 6), vergeleek 30 µg EE/ 150 µg desogestrel met 30 µg EE/ 75 µg gestodeen. Bij deze studie moet men rekening houden met het ontbreken van significantieanalyses en de populatiebeperking. Als conclusie kan men stellen dat de werking van beide contraceptiva een gelijk positief effect hebben op het reduceren van acne. Een tweede studie, Worret I, et al. (2001)31 (studie 7) heeft 30 µg EE/ 150 µg LNG vergeleken 30 µg EE/ met 2 mg CMA. Deze studie, van matige kwaliteit, had een uitgebreid repertorium aan eindpunten. Men kan uit de resultaten afleiden dat EE/CMA over het algemeen een beter effect had op acne dan EE/LNG. 15
In de derde studie, Winkler U. H., et al. (2004)32 (studie 8), werd de vergelijking nagegaan tussen 20 µg EE/ 150 µg DSG en 20 µg EE/ 100 µg LNG. EE/DSG zou in vergelijking met EE/LNG een beter resultaat geven wat betreft verbetering van acne. Wederom moet er rekening gehouden worden met de mindere kwaliteit van deze (sub)studie. De vierde studie, Mansour D, et al. (2011) 33 (studie 9), vergeleek 1,5 mg E2/ 2,5mg NOMAC met 30 µg EE/ 3,0mg DRSP. De resultaten van deze studie wijzen erop dat EE/DRSP een betere optie zouden kunnen zijn dan E2/NOMAC
indien vrouwen specifiek een
contraceptivum willen dat ook hun acne zal reduceren. Als samenvatting van deze resultaten kan men stellen dat een pil met desogestrel, gestodeen of CMA een beter effect heeft op acne dan een pil met levonorgestrel. Een pil met drospirenone zou mogelijk gunstiger zijn wat betreft acne in vergelijking met E2/NOMAC.
5.3.4. Andere hormonale contraceptiva Aangaande de andere hormonale contraceptiva in verband met acne zijn er geen studies die voldoen aan de inclusiecriteria van deze literatuurstudie. Bijgevolg zal hierover geen conclusie kunnen gemaakt worden.
5.3.5. Algemene conclusie Indien een patiënte zich aanmeldt met de klacht acne en de wens voor contraceptie, dan is de combinatiepil een optie. Alle combinatiepillen zouden een positief effect kunnen hebben, toch blijkt de COC bestaande uit EE/LNG een minder gunstig effect te hebben.
5.3.6. Opmerking Cyproteronacetaat is gekend als middel tegen acne, maar is niet erkend als contraceptivum. Het heeft wel een contraceptief effect.
16
5.4.
Endometriose/endometrioma
Bij deze indicatie is het van belang te melden dat de artikels handelen over het verhinderen van anatomisch herval en de terugkeer van symptomen na chirurgie. Want chirurgie blijft de gouden standaard in het behandelen van endometriose/endometrioma. Deze moet besproken worden aangezien endometriose een belangrijk chronische aandoening is, waar de gynaecoloog en de huisarts een belangrijke rol spelen in de opvolging. Er zal een onderscheid gemaakt worden tussen endometriose en endometrioma.
5.4.1. Rationale Endometriose is een aandoening waarbij er endometriale cellen aanwezig zijn buiten de uterus, dit geassocieerd aan een inflammatoire respons. Het ontstaansmechanisme zou multifactorieel zijn. Er is de theorie van retrograde menstruatie, coeloommetaplasie en celimplantatie via hematogene of lymfatische embolisatie. Ook moleculaire mechanismen kunnen bijdragen aan ontstaanstheorieën. Zo is er de verhoogde COX-2 activiteit die bijdraagt aan de chronische inflammatie. Deze inflammatie zorgt voor plaatselijk verhoogde aromatase activiteiten wat op zich dan weer leidt tot plaatselijke oestradiolsynthese.34 Belangrijk is dat deze ectopische endometriale implantaten voor hun groei afhankelijk zijn van oestrogenen. Dit is een factor waarop de behandeling kan inspelen. Eén van de mogelijke oplossingen is het tegengaan van de retrograde menstruatie, door deze te inhiberen. Door middel van continue COC zal er amenorroe en decidualisatie van de endometrioseletsels ontstaan.1 Progestagenen vormen een belangrijke factor in de hormonale behandeling van endometriose, aangezien deze zorgen voor inhibitie van expressie van matrix metalloproteïnasen en inhibitie van angiogenese. Bijgevolg zullen er minder inflammatoire mediatoren zoals prostaglandine E2 aanwezig zijn, waardoor er minder aromatase activiteit is en er minder lokale oestrogeenproductie is. Verschillende progestagenen zouden verschillende effecten kunnen hebben. Zo zou desogestrel een vermindering van celproliferatie en een stijging van apoptose in ectopisch endometriaal weefsel tot gevolg hebben. Gestodeen zou op zijn beurt dan weer zorgen voor een daling van expressie van aromatase in ectopisch endometriaal weefsel. 35
17
5.4.2. Endometriose 5.4.2.1. COC vergeleken placebo Bijhorende tabel zie 6.4.1. Eén studie, Sesti F, et al. (2007)36 (studie 1), voldeed aan de inclusiecriteria. In deze studie werd hormonale suppressie (continue COC en GnRH-analogen), dieet en placebo onderzocht in functie van controle van pijnlijke symptomen na conservatieve chirurgie. Een continue inname van COC (0,03 mg EE/ 0,75mg GSD), gedurende 6 maanden, bleek na 12 maanden een betere controle van de pijnsymptomen te hebben dan placebo.
5.4.2.2. Andere Er werden geen andere studies meer gevonden, over hormonale contraceptiva en hun effect op endometriose, die voldeden aan de inclusiecriteria. Er is wel een Cochrane review37 die handelt over het hormoonspiraaltje. De artikels die in deze review vermeld worden, voldoen eveneens niet aan de inclusiecriteria. Deze review kwam tot het besluit dat de insertie van het LNG-IUD na chirurgische behandeling de pijnlijke periodes ten gevolge van endometriose doet dalen, in vergelijking met een afwachtende houding. Wegens het opkomende belang van het LNG-IUD binnen de endometriose is verder onderzoek noodzakelijk.
5.4.3. Endometrioma 5.4.3.1. COC vergeleken met placebo Bijhorende tabellen zie 6.4.2. Er zijn 3 artikels die voldoen aan de inclusiecriteria. Twee handelen over de recurrence rate van endometrioma en het andere handelt over de terugkeer van endometriose gerelateerde pijn. Uit de studie van Sesti F, et al. (2009)38 (studie 2) kan men afleiden dat een continue behandeling van 6 maanden met COC’s, in dit geval 0,03 mg EE/ 0,75mg GSD, na een laparoscopische cystectomie, geen invloed zal hebben op de terugkeer van endometrioma 18 maanden na de operatie, in tegenstelling tot placebo. Seracchioli R, et al. (2010)39 (studie 3) vergeleken COC-behandeling (0,02mg EE/ 0,075mg GSD) zowel cyclisch als continu met elkaar en met placebo, gedurende 24 maanden. De recurrence rate van de endometrioma, de gemiddelde diameter van teruggekeerde endometrioma en de groeisnelheid werd geëvalueerd. 18
Uit de studie is gebleken dat er geen verschil is tussen het cyclisch en continu gebruik van COC, maar dat ze wel beide beter zijn dan placebo. Aangezien deze studie een langere duur had dan studie 2, kan men zeggen dat COC’s het heroptreden kunnen tegenhouden, indien het lang genoeg ingenomen wordt. Seracchioli R, et al. (2010)40 (studie 4) gingen het effect van cyclische en continue COCbehandeling (0,02mg EE/ 0,075mg GSD) en placebo na op de terugkeer van pijnsymptomen na laparoscopische excisie van endometrioma, dit gedurende 24 maanden. Zowel de cyclische als de continue COC-behandeling heeft een gunstige invloed op het vermijden van dysmenorree gerelateerd aan endometrioma, waarbij de continue behandeling nog betere resultaten heeft dan cyclisch. Wat betreft de dyspareunie en de chronisch pelvische pijn is er geen verschil tussen de drie groepen. Ook hier is een inname van een langere periode dan 6 maanden aangewezen.
5.4.3.2. COC versus COC Bijhorende tabel zie 6.4.3. Cucinella, G., et al. (2013)35 (studie 5) wouden het effect nagaan van verschillende progestagenen (desogestrel, gestodeen en dienogest) op de endometrioma recurrence. De uiteindelijke conclusie van deze studie is, dat er geen verschil is wat betreft de uitkomst tussen de verschillende progestagenen. Wel waren alle drie de COC’s beter dan geen behandeling (non-users). De studieduur was 24 maanden.
5.4.4. Algemene conclusie Men mag stellen dat COC’s zeker een plaats hebben in de post-operatieve behandeling van endometriose/endometrioma, zowel wat betreft de pijnsymptomen als het anatomisch heroptreden. Een voorwaarde is wel dat deze voldoende lang genomen worden. Er zijn geen grote verschillen aangetoond tussen cyclisch en continu. In overleg met de patiënte kan beslist worden over een cyclische of continue behandeling.
19
5.5.
Premenstrueel syndroom (PMS)
5.5.1. Rationale Het premenstrueel syndroom is het cyclisch optreden van bepaalde psychische en/of lichamelijke klachten, dit in de 2e cyclushelft (de luteale fase). Een ernstige vorm van PMS is ‘premenstrual dysphoric disorder’. 1 Het ontstaansmechanisme van PMS is nog onbekend. Er zijn wel een aantal mogelijke mechanismen. Zo is er de invloed van hormonen op het centraal zenuwstelsel. Er zou een abnormale respons kunnen zijn op een normale concentratie van gonadale steroïden. Ook de neurotransmitters serotonine en GABA zouden deels een verklaring kunnen bieden voor het gemoed en het gedrag. Verder zijn er ook psychosociale factoren, waaronder de posttraumatische stress-stoornis en het sterk perfectionisme als persoonlijkheidskenmerk.41 Aangezien oestrogenen en progesteron een bevorderlijke rol spelen in het ontstaansmechanisme van PMS, zijn oestroprogestativa geen optimale behandeling. Ze zorgen wel voor een ovulatie-inhibitie, maar het PMS is niet aan de ovulatie gebonden. Een continu lage dosis progestativa zou mogelijk wel een oplossing kunnen bieden door het vermijden van de cyclische
hormoonschommelingen.1
Drospirenone
is
een
progestageen
met
antimineralocorticoïde-activiteit en zou via het RAAS-systeem leiden tot verhoogde vochtexcretie. Dit zou kunnen leiden tot vermindering van bepaalde premenstruele symptomen. SSRI’s zouden de meest effectieve behandeling zijn van PMS41.
5.5.2. COC vergeleken met placebo Er zijn geen studies die voldoen aan de criteria van deze literatuurstudie.
5.5.3. COC vergeleken met COC Bijhorende tabellen zie 6.5.1. Twee studies werden opgenomen in deze studie. De studie van Foidart J. M., et al. (2001)42 (studie 1) was van slechte kwaliteit en heeft als resultaat dat er geen verschil is tussen het effect van een COC met drospirenone of met desogestrel op premenstruele symptomen. Uit de resultaten van de tweede van Kelly S, et al. (2010)43 (studie 2), kan men afleiden dat er een verschil is tussen een COC met drospirenone en een COC met levonorgestrel enkel omtrent concentratiestoornissen, dit in het voordeel van drospirenone. 20
5.5.4. Progestogen-only preparaat en andere Ondanks dat een continu progestogen only-preparaat een behandeling zou kunnen zijn, zijn er hierover geen studies die voldoen aan de criteria van deze studie. Noch over andere hormonale contraceptiva zijn er toereikende studies beschikbaar.
5.5.5. Conclusie Er is weinig evidentie dat eender welk hormonaal contraceptivum als behandeling zou kunnen dienen voor het premenstrueel syndroom. Een oraal contraceptivum, dat drospirenone bevat gecombineerd met een lage dosis oestrogeen, is goedgekeurd voor het behandelen van PMDD, indien deze vrouwen anticonceptie wensen.41
21
22
6.
TABELLEN
6.1.
Dysmenorree
6.1.1. COC vergeleken met COC Studie 1: (Endrikat) Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter clinical study. (1999) (20µg EE/75µg gestodeen ↔ 20µg EE/150 µg desogestrel)13
Opmerkingen: Deze studie is niet specifiek gericht op dysmenorree, het betreft hier een subgroep. Bij aanvang van de studie waren er 232 vrouwen in de GSD-groep die last hadden van dysmenorree en 221 in de DSG-groep. Vrouwen die specifiek last hebben van dysmenorree en hiervoor behandeld willen worden, zouden een betere onderzoekspopulatie geweest zijn voor deze literatuurstudie. Het aantal withdrawals wordt duidelijk vermeld en dit is toch een groot aantal. Een intention to treat-analyse (ITT-analyse) zou uitgevoerd zijn, maar de resultaten werden niet weergegeven. Dit gecombineerd met het feit dat het hier gaat over een open studieopzet, maakt dit een studie van mindere kwaliteit. Conclusie: Er is geen verschil tussen beide COC’s inzake verbetering van dysmenorree.
n
N* = 1563
soort studie
Open label RCT
GSD: 786/1563 DSG: 777/1563
populatie locatie 123 centra in Frankrijk, Australië, UK, Zwitserland, Nederland en Italië
inclusiecriteria ▪ Contraceptiewens gedurende de volgende 12 maanden ▪ leeftijd: 18 – 35j
* 87/1563 namen enkel deel aan de veiligheidsanalyse. ** Op 12 maand
exclusiecriteria ▪ contra-indicaties (CI) voor COC’s ▪ gebruik depot-contraceptiva de laatste 6 maand voor de studie ▪ niet geclassificeerde genitale bloeding ▪ bijkomende pathologieën ▪ vrouwen die reeds 20 µg EE + 150µg DSG gebruikten
duur studie
withdrawals
resultaten: vermindering van dysmenorree**
12 cycli
GSD: 228/786 DSG: 221/777
GSD: 139/232 DSG: 129/221 odds ratio = 1,07 95% CI: [0,73;1,55] niet significant
23
24
Studie 2: (Serfaty) A comparison of the cycle control and tolerability of two ultra low-dose oral contraceptives containing 20μg ethinyl estradiol and either 150μg desogestrel and 75μg gestodene. (1998)14 Opmerkingen: Deze studie is eveneens niet specifiek gericht op dysmenorree. Dus ook hier betreft het niet echt de doelpopulatie van deze literatuurstudie. Het is een open studie, waarbij geen ITT-analyse is uitgevoerd en de randomisatie staat niet vermeld. De withdrawals zijn wel aangegeven. Dit bijgevolg een studie van mindere kwaliteit. Conclusie: Er is geen verschil tussen beide COC’s inzake verbetering dysmenorree.
Combinatie studie 1 en 2: Bij het samenvoegen van de resultaten van beide studies, zoals gebeurd is in de Cochrane Review, bedraagt de Odds Ratio 1,11 met een 95% CI [0,79;1,57]. Het resultaat is niet significant, dus men mag stellen dat beide contraceptiva niet verschillen wat betreft hun effect op dysmenorree.
n
N = 1016 subgroep dysmenorree*: 213/1016
soort studie Open label RCT
populatie inclusiecriteria
locatie Frankrijk
▪ regelmatige cycli (24-35 d) ▪ leeftijd: 18-45j ▪ BMI: 18 – 29 kg/m²
exclusiecriteria ▪ roken ▪ CI voor COC’s ▪ druggebruik** ▪ vrouwen die recent bevallen zijn of abortus ondergingen
duur studie
withdrawals
resultaten: vermindering van dysmenorree
6 cycli
182/1016 GSD: 97 DSG: 85
Analyse: 173/213 GSD: 80/92 DSG: 67/81 Odds Ratio =1,39 95% CI: [0,60;3,20] niet significant
*173/213 werden opgenomen in de analyse ** Algemene term zonder verdere uitleg. De veronderstelling is dat hiermee andere medicamenteuze behandelingen bedoeld worden.
25
26
Studie 3: (Winkler) Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20μg ethinylestradiol. (20014) (20 µg EE /150µg desogestrel ↔ 20µg EE /100 µg levonorgestrel)15 Opmerkingen: Bij deze studie is dysmenorree alweer een subgroep. Verbetering van dysmenorree nagaan was niet het primaire doel van deze studie en hiermee zal dus ook rekening gehouden moeten worden. Er was een aanzienlijk aantal withdrawals in deze studie, maar aangaande de dysmenorree subgroep waren er geen specifieke gegevens. Er is wel een ITT-analyse uitgevoerd wat de resultaten accurater maakt. Rekening houdende met het open aspect van deze studie en het niet vermelden van de randomisatie is deze studie van matige kwaliteit.
Conclusie: Als men de resultaten bekijkt zou men kunnen stellen dat in er in beide groepen een verbetering is van de dysmenorree en geen groot verschil tussen beide groepen. Doch aangezien er geen significanties vermeld zijn, kan men hier geen zekere besluiten uit trekken.
n N = 1027 DSG: 517/1027 LNG: 510/1027
soort studie Open label RCT
populatie locatie Duitsland Nederland
inclusiecriteria ▪ 18 – 45 jaar ▪ BMI 18 – 29 kg/m² ▪ seksueel actief ▪ goede fysieke en mentale conditie
exclusiecriteria ▪ cyclus < 24d of >35d ▪ > 35j + roken ▪ inname medicatie of drugs die zou kunnen interfereren met de studie ▪ gebruik van contraceptiva die nog niet uitgewerkt zijn bij aanvang van de studie
duur studie
withdrawals
resultaten
6m
totaal: 239/1027
Baseline % dysmenorree DSG: 56,7% LNG: 54,7% Op 6m % dysmenorree DSG: 40% LNG: 38%
27
28
6.1.2. Nuvaring vergeleken met COC Studie 4: (Milsom) Effects on cycle control and bodyweight of the combined contraceptive ring, Nuvaring, versus an oral contraceptive containing 30µg ethinyl estradiol and 3mg drospirenone. (2006)16 Opmerkingen: Het nagaan van verbetering van dysmenorree is een secundair doel van deze studie. Deze subgroep is bekomen door middel van een niet gestandaardiseerd interview. Men hanteerde telkens de lokaal klinische standaard wat tot verschillen kan leiden tussen de verschillende centra. Er zijn geen gegevens beschikbaar inzake het aantal vrouwen die last hebben van dysmenorree in zowel de nuvaringgroep als de COC-groep, enkel percentages worden vermeld. Er wordt ook niet aangegeven hoeveel withdrawals er zijn in de subgroep dysmenorree. Dit alles heeft tot gevolg dat de kwaliteit van de resultaten daalt. Randomisatie is wel vermeld en er is een ITT-analyse uitgevoerd wat het vrij hoge aantal withdrawals wat opvangt.
Conclusie: Volgens de auteurs van het artikel is er geen verschil wat betreft verbetering van dysmenorree tussen beide groepen, maar er zijn geen significantiewaarden weergegeven.
n N = 983 Nuvaring*: 499/983 COC: 484/983
soort studie Open label RCT
locatie Oostenrijk, België, Denemarken, Frankrijk, Duitsland, Italië, Noorwegen, Spanje, Zweden, Zwitserland
populatie inclusiecriteria ▪ ≥ 18 jaar ▪ contraceptiewens
exclusiecriteria
▪ prikpil 6 maand voor studie -aanvang ▪ abortus of borstvoeding 2 maand voor studie-aanvang ▪ abnormaal uitstrijkje ▪ CI’s voor hormonale contraceptie
*Nuvaring®: 0,12mg etonogestrel/ 0,015mg ethinylestradiol /24u
duur studie
withdrawals
resultaten: % dysmenorree
13 cycli
Totaal: 267/983 Nuvaring: 144/499 COC: 123/484
Alle graden Nuvaring: 41,7% 21,7% COC: 42,4% 23,0% Gemiddeld – ernstig Nuvaring: 17,4% 5,9% COC: 19% 6,4%
29
30
6.2.
Idiopathische menorragie
6.2.1. COC vergeleken met placebo Studie 1: (Fraser) Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: a randomized, double-blind Phase III trial. (2011)18 Opmerkingen: Het primaire eindpunt van deze studie was ‘complete respons’. Er moest aan verschillende strikte voorwaarden voldaan worden om als complete responder beschouwd te worden. Men kan zich de vraag stellen of dit wel het eindpunt is dat men in de dagelijkse praktijk tracht te bereiken. De secundaire eindpunten compenseerden deels de complexiteit van het primaire eindpunt en zorgde ervoor dat men conclusies kon trekken in verband met bijvoorbeeld enkel MBL. Men moet er ook rekening mee houden dat er strikte inclusie- en exclusiecriteria gehanteerd werden tijdens deze studie. Men moet dus in het achterhoofd houden dat de studiepopulatie en de praktijkpopulatie niet gelijk zijn. De populatie bestond uit vrouwen met menorragie en/of prolonged menses. De subgroep ‘vrouwen met menorragie’ maakte meer dan 90% uit van de totale groep, wat positief is voor de indicatie die hier nagegaan wordt. De kwaliteit van de studie is goed. Er vond randomisatie plaats en deze werd uitgelegd. Het was tevens een dubbelblinde studie en het aantal drop-outs en missing data werden vermeld. Er werd eveneens een ITT-analyse uitgevoerd. Men dient wel op te merken dat de sponsor van dit onderzoek Bayer HealthCare Pharmaceuticals is en dat er mogelijk een conflict of interest is. Conclusie: Uit de resultaten kan men afleiden dat E2V/DNG een significant meer verbetering geeft inzake menorragie ten opzichte van placebo. *Bestaande uit: geen bloedingsepisodes van meer dan 7 dagen; niet meer dan 4 bloedingsepisodes in totaal; geen bloedingsepisodes met een verlies van 80ml of meer; niet meer dan 1 bloedingsepisode stijging ten opzichte van baseline; in totaal niet meer dan 24 bloedingsdagen; geen stijging van het aantal bloedingsdagen ten opzichte van baseline. Bij patiënten met verlengde bloedingen moest er minstens een daling zijn van 2 dagen in de maximale duur van een bloedingsepisode. Bij patiënten met menorragie moest het bloedverliesvolume per episode minder zijn dan 80ml en er moest een reductie zijn van 50% ten opzichte van het gemiddelde van de run-in fase. *** Verschil resultaten run-in fase en effectiviteitsfase, dus enkel de gegevens van deelneemsters met evalueerbare gegevens. **** Er was een increase van het MBL-volume bij 5% van de E2V/DNG-groep en 30% van de placebogroep.
n ITTpopulatie: 231 E2V/DNG: 149/231 placebo: 82/231
soort studie
populatie
Dubbel blind placebogecontrol eerde RCT
Australië en Europa
locatie
Subgroep menorragie: E2V/DNG: 136/149 placebo: 76/82
duur studie inclusiecriteria
exclusiecriteria
▪ HMB (>80ml) of verlengd bloeden (>8d) of beide of frequente bloedingen ▪ ≥ 18j ▪ normaal endometriaal biopt ▪geen mogelijk etiologisch organische pathologie ▪hoogstens milde endometriale hyperplasie 6m voor studie-aanvang
▪ gerelateerde organische pathologie ▪ blijvend gebruik van transexaminezuur en NSAID’s tijdens menses ▪ BMI > 32 kg/m2 ▪ > 35j + (10 sig/d) roken ▪ contra-indicaties voor COC ▪ abnormaal transvaginale echo of een klinisch significant abnormale labo-uitslag. ▪ geschiedenis van endometriumablatie ▪ dilatatie en curettage in de 2m voorafgaande aan de studie
complete respons*
geen HMB meer
ITT-populatie: E2V/DNG: 44/149 = 29,5% Placebo: 1/82 = 1,2% P < 0,0001 zeer significant
E2V/DNG: 86/136 = 63,2% placebo: 11/76 = 14,5%
totaal aantal sanitaire beschermingsproducten Mean adjusted between-treatment difference: -22 items (voordeel E2V/DNG) 95% CI [30, 14]; p < 0.0001 significant
reductie bloedverlies***
resultaten volume
gemiddeld
E2V/DNG: - 458,4 ml placebo: -93,2 ml mean adjusted between –treatment difference= 373 ml (voordeel E2V/DNG) p < 0,0001 zeer significant
verbetering symptomen geëvalueerd door onderzoeker: E2V/DNG: 84.7% placebo: 39.5% p< 0,0001 significant geëvalueerd door deelnemers zelf: E2V/DNG: 77.9% placebo: 45.1% p < 0,0001 significant
90d run-in fase; 196d (7cycli) behandeling, waarin 90 laatste dagen efficaciteitsfase; 30d follow-up
drop-outs E2V/DNG: 32/149 Placebo: 17/82 Opmerking: Opgenomen bij missingdata (41/149 en 20/82)
reductie MBL-volume****(patiënten met menorragie) 20% E2V/DNG: 94% placebo: 40%
50% 80% E2V/DNG: 84% E2V/DNG: placebo: 12% 50% placebo: 0%
adverse events E2V/DNG: 95/145 = 65,5% placebo: 50/81 = 61,7%
31
32
Studie 2: (Jensen) Effective treatment of heavy menstrual bleeding with Estradiol valerate and dienogest a randomized controlled trial. (2011)19 Opmerkingen: De opmerkingen bij deze studie zijn dezelfde als bij de vorige (studie 1).
Conclusie: Uit de resultaten van deze studie kan men afleiden dat E2V/DNG het gemiddeld bloedverlies bij vrouwen met HMB significant meer reduceert dan placebo. Bij 56% van de vrouwen met HMB, die E2V/DNG nemen, is er zelfs een normaal menstrueel bloed volume vastgesteld. Dit wordt tevens bevestigd door de significante reductie van het aantal maandverbanden/tampons en een sterkere stijging van de hemoglobinelevels bij E2V/DNG in vergelijking met placebo.
* Deelneemsters die geen studiemedicatie gekregen hebben of het minimum van 90d behandeling niet volbracht hebben of te veel ‘missing bleedingdata’ hadden. Dus het aantal drop-outs is hierin opgenomen. ** Definitie complete respons: zie vorige studie (studie 1); missing data = non-responders ¥ Minder dan 80ml bloedverlies elke bloedingsepisode ¥¥ Deelneemsters met ontbrekende data werden niet opgenomen in analyses waarbij de 90d run-in vergeleken werd met het 90d afficaciteitinterval.
n
soort studie
ITT-populatie: 190 E2V/DNG: 120 placebo: 70
Dubbel blind placebogecontrole erde RCT
Subgroep menorragie: E2V/DNG: 91/120 placebo: 60/70
complete respons** ITT-populatie: E2V/DNG: 35/120 = 29,2% Placebo: 2/70 = 2,9% P < 0,001 significant Exclusie missing data: E2V/DNG: 35/80 = 43,8% Placebo: 2/48 = 4,2% p < 0,001 significant
populatie inclusiecriteria
locatie 47 centra in de VS en Canada
▪ HMB (>80ml) of verlengd bloeden (>8d) of frequente bloedingen of een combinatie ▪ ≥ 18j ▪ normaal endometriaal biopt, hoogstens milde endometriale hyperplasie 6m voor studie-aanvang ▪geen mogelijks etiologisch organische pathologie ▪ indien > 40j: FSH < 40 U/L ▪ bereidheid tot verzamelen van sanitaire beschermingsproducten en het gebruik van een barrière contraceptivum ¥
geen HMB meer (subgroep HMB) E2V/DNG: 51/91 (56,0%) placebo: 16/60 (26,7%)
totaal aantal sanitaire beschermingsproducten Mean adjusted between-treatment difference: -23 items (voordeel E2V/DNG) p < 0,001 significant
duur studie exclusiecriteria ▪ gerelateerde organische pathologie ▪ abnormaal transvaginale echo ▪ klinisch significant abnormale labo-uitslag. ▪ BMI > 32 kg/m2 ▪ > 35j + 10 sig/d roken ▪ contra-indicaties voor COC ▪ endometriumablatie binnen de 2m voorafgaande aan de studie ▪ dilatatie en curettage
resultaten reductie gemiddeld MBL (run-in data ↔ effectiviteits interval data)¥¥ E2V/DNG: 64,2% (-353ml) placebo: 7,8% (-130ml) mean adjusted between-treatment difference= 252 ml (voordeel E2V/DNG) p < 0,001 significant
90d run-in fase; 196d (7cycli) behandeling, waarin 90 laatste dagen efficaciteitsinterval; 30d follow-up
Totaal: 66/190 (34,7%) E2V/DNG: 40/120 (33,3%) Placebo:22/70 (31,4%)
reductie MBL-volume(subgroep HMB) 20% E2V/DNG: 91% placebo: 51%
verbetering symptomen geëvalueerd door onderzoeker: E2V/DNG: 80,7% placebo: 41,9% p< 0,001 significant geëvalueerd door deelnemers zelf: E2V/DNG: 81,2% placebo: 38,2% p < 0,001 significant
missing data*
50% E2V/DNG: 80% placebo: 17%
adverse events E2V/DNG: 80/119 = 67,2% placebo: 36/66 = 54,5%
80% E2V/DNG: 45% placebo: 5%
33
34
6.2.2. LNG-IUS vergeleken met COC Studie 3: (Shabaan) Levonorgestrel-releasing intrauterine system compared to low dose combined oral contraceptive pills for idiopathic menorrhagia: a randomized clinical trial. (2011)21 (COC = 30 µg EE/ 150 µg LNG) Opmerkingen: Het gaat hier over een open studie, waarbij randomisatie aan bod gekomen is in het artikel. Het aantal deelneemsters lost to follow-up is eveneens aangegeven. Positief is het uitvoeren van een ITT-analyse, alhoewel de resultaten van de analyses verwarrend neergeschreven zijn. Men moet er ook rekening mee houden dat een aanzienlijk aantal deelneemsters ‘treatment failure’ ondervond. Dit gecombineerd met een aantal lost to follow-up, zorgt ervoor dat men voorzichtig moet zijn met het stellen van conclusies. Conclusie: Er zijn minder ‘treatment failures’ bij vrouwen die LNG-IUS gebruiken in vergelijk met de COC-gebruiksters. In het algemeen is er een grotere reductie van het MBL-volume bij LNG-IUS-gebruiksters. Inzake zelf beoordeling van de gezondheid en fysiek ongezonde dagen is er zowel bij de LNG-IUS gebruiksters als de pilgebruiksters een merkbare verbetering. Wat de ‘lost days’ betreft is er enkel een verbetering bij de vrouwen die LNG-IUS gebruiken. Over het algemeen leidt LNG-IUS tot betere resultaten met betrekking tot menorragie in vergelijking met de COC.
n Totaal: N = 112
soort studie Open RCT
populatie locatie
inclusiecriteria
1 centrum in Egypte
▪ zelf beschreven HMB ▪ contraceptiewens ▪ 20j – 50j ▪ regelmatige cyclus ▪ mogelijkheid tot follow-up
LNG-IUS: 56/112 COC: 56/112
treatment failure** Totaal: 24/112 LNG-IUS: 6/56 (11%) COC: 18/56 (32%) hazard ratio = 0,30 95% CI [0,14 - 073] p = 0,007 significant
reductie MBL -‘alkaline hematine methode’***
duur studie
exclusiecriteria ▪ zwangerschap ▪ voorgeschiedenis van ectopische zwangerschap, ▪ puerperale sepsis, PID ▪ gebrekkige coagulatie ▪ abnormaliteiten bij echo ▪ geschiedenis/bewijs van maligniteit of hyperplasie in het endometriaal biopt ▪ abnormaliteit adnexen (echo) ▪ contra-indicaties COC ▪ vroegere endometriale ablatie of resectie ▪ niet-onderzochte post-coïtale bloeding ▪ onbehandeld abnormaal cervicale cytologie
resultaten reductie MBL op 12m a.d.h.v. PBLAC-score
LNG-IUS: 87,4 ± 11,3% COC: 34,9 ± 76,9%
LNG-IUS: 86,6 ± 17,0% COC: 2,5 ± 93,2%
p = 0,013 significant
p < 0,001 significant
self-rated health LNG-IUS: p < 0,001 significante verbetering COC: p < 0,001 significant verbetering verschil groepen: p = 0,129 niet significant
12 m
lost to follow-up* Totaal: 17/112 LNG-IUS: 8/56 COC: 9/56 geen significant verschil (p = 0,792)
health related quality of life**** physically unhealthy days LNG-IUS: p < 0,001 significante reductie COC: p = 0,034 significante reductie verschil groepen: p = 0,186 nietsignificant
mentally unhealthy days LNG-IUS: p = 0,954 niet significant COC: p = 0,347 niet significant
activity limitation days LNG-IUS: 0,003 significante reductie COC: 0,794 niet significant verschil groepen: p < 0,001 significant
* Vrouwen die niet zijn komen opdagen voor de 12m follow-up. ** Treatment failure = initiatie van een alternatief medische behandeling of nood aan chirurgie of expulsies/verwijderingen van LNG-IUS. *** Baseline: 100/112; 12 maand: 71/112 waarvan 7 amenorree hadden (LNG) en 19 de collectie en bepaling niet voltooid hadden. **** Nagegaan aan de hand van HRQoL-4 vragenlijst bij aanvang studie en op maand 6 en 12.
35
36
6.3.
Acne
6.3.1. COC vergeleken met placebo Studie 1: (Thiboutot) A randomized, controlled trial of a low-dose contraceptive containing 20 µg EE and 100 µg LNG for acne treatment. (2001)25 Opmerkingen: Deze studie heeft analyses uitgevoerd op de effectiviteitsgroep en op de intention to treat-groep. De resultaten weergegeven in de tabel zijn gebaseerd op de effectiviteitsgroep, aangezien dit ook zo in het artikel was. De effectiviteitsgroep bestaat uit de studiedeelneemsters die de hele studie afgemaakt hebben en geen zware protocolovertredingen hebben gemaakt (totaal: 201/350; LNG/EE: 96/201; placebo: 105/201). De intention to treat-groep bestaat uit al de vrouwen die gerandomiseerd zijn. De ITT-analyse gaf vergelijkbare resultaten, maar deze zijn niet weergegeven in het artikel. Deze analyse gaf, volgens het artikel, eveneens als resultaat een significante reductie van het aantal acne letsels (cyclus 6 ten opzichte van baseline) p < 0,05. Wat betreft de clinician global assessment gaf de ITT-analyse geen significant verschil tussen beide groepen, alhoewel een gelijkaardige trend waargenomen werd als in de effectiviteitspopulatie. Deze studie is van goede kwaliteit wegens verschillende redenen. Aan de ene kant is het een gerandomiseerde studie, waarbij de randomisatie goed is uitgelegd en de studie dubbelblind. Bijkomende pluspunten zijn de ITT-analyse en het vermelden van het aantal drop-outs + redenen. Doch moet men er ook rekening mee houden dat het aantal withdrawals /drop-outs in beide groepen hoog lag. Wat voor deze literatuurstudie beter had geweest, is dat de resultaten van de intention to treat-analyse uitgebreider waren weergegeven. Wat opvalt in deze studie zijn de goede resultaten van de placebogroep. Dit zou komen door enerzijds de spontane fluctuatie van het verloop van acne en anderzijds doordat de deelnemers meer aandacht schenken aan de hygiëne van hun huid. Aangezien dit het geval is in de placebogroep, zal dit ook het geval kunnen zijn in de LNG/EE-groep en moet men er dus rekening mee houden dat een deel van de goede resultaten niet door de werking van het LNG/EE komt. Conclusie:Zowel de LNG/EE-groep als de placebo-groep blijken goede resultaten op te leveren in de behandeling van acne. De LNG/EE-groep doet het over het algemeen nog beter dan de placebo-groep. We moeten de goede resultaten van de LNG-groep zeker bekijken in context met de eveneens goede placebo-resultaten.
n N = 350 LNG/EE: 174/350 placebo: 176/350
soort studie dubbelblind, placebogecontroleerde RCT
populatie locatie
inclusiecriteria
exclusiecriteria
VS, Canada, Australië
▪ gezonde vrouwen ▪ ≥ 14 j ▪ normale menstruele cycli ▪ matige faciale acne vulgaris
▪ CI voor hormonale contraceptie ▪ injecteerbare hormonen (6m) ▪ recent gebruik orale of implanthormonen (3m) ▪ recent gebruik van tretinoïne (6w), systemische acnebehandeling (1m), topische acnebehandeling(2w)
duur studie
withdrawals/ drop-outs
6 cycli
Totaal: 124/350 LNG/EE: 65/174 placebo: 59/176
resultaten reductie gemiddeld aantal laesies **
totaal aantal aantal inflammatoire aantal nietlaesies laesies inflammatoire laesies LNG/EE 25,15 ± 30,17 10,40 ± 10,97 14,75 ± 27,34 placebo 16,13 ± 31,82 6,67 ± 10,38 9,47 ± 27,03 Zowel bij LNG/EE als bij placebo gaat het telkens over een significante reductie: p < 0,01.
between treatment comparison p = 0,007 p = 0,024 p = 0,028 LNG/EE heeft een significant sterkere reductie tot gevolg dan placebo
* Tijd aangegeven tussen de haakjes: wash-out periode ** cyclus 6 ten opzichte van baseline
clinician global assessment: aantal vrouwen clear/almost clear
patient selfassessment: % dat verbetering ondervonden heeft
LNG/EE: 55/96 placebo: 49/105
LNG/EE: 80% placebo: 63%
LNG/EE significant beter dan placebo: p = 0,016
verschil tussen beide: p < 0,05 LNG/EE significant meer verbetering dan placebo
bijwerkingen
Menorragie, metrorragie, menstruele stoornissen en emotionele labiliteit waren significant hoger bij de LNG/EEgroep. Andere COCgeassocieerde AE’s waren ongeveer gelijk in beide groepen.
37
38
Studie 2: (Leyden) Efficacy of a low-dose oral contraceptive containing 20 µg EE and 100 µg LNG for the treatment of moderate acne: A randomized, placebo-controlled trial (2002)26 Opmerkingen:Deze studie is van goede kwaliteit, dankzij de randomisatie die goed uitgelegd is, de dubbelblindering en de ITT-analyse. Het aantal withdrawals/drop-outs is ook hier aan de hoge kant. Een ITT-analyse heeft hier dus zeker zijn nut. Net zoals bij de vorige studie waren de resultaten voor de placebogroep ook zeer goed en zal men daar dus rekening mee moeten houden. Conclusie:Uit deze resultaten kan men afleiden dat LNG/EE een goede behandeling is voor matig faciale acne. Zowel het placebo als de LNG/EE hadden positieve effecten, waarbij die van LNG/EE vaak significant beter waren.
Algemene conclusie uit 1 en 2 samen: De COC die 20 µg EE + 100 µg LNG bevat, is een hormonaal contraceptivum dat gebruikt kan worden als behandeling van matige acne. Dit is uiteraard enkel een optie als de vrouw zich kan vinden met het gebruik van ‘de pil’. Uit het goede resultaat van de placebogroep kan men leren dat een goede uitleg over de huidhygiëne en goede producten, de patiënt ook al een heel eind op de goede weg kan helpen.
* 6 – 200 niet-inflammatoire comedonen; 10 – 75 inflammatoire laesies; ≤ 5 nodules ** cyclus 6 ten opzichte van baseline *** na 6 cycli **** substudie: 58 enrolled, waarvan 30 opgenomen in analyses. (LNG/EE: 15/30 ; placebo: 15/30)
n N = 371 LNG/EE: 185/371 placebo: 186/371
soort studie dubbelblind, placebogecontroleerde RCT
populatie inclusiecriteria ▪ vrouwen met goede gezondheid ▪ ≥ 14 jaar ▪ regelmatige menstruele cycli ▪ matige faciale acne* ▪ wash-out periodes: behandeling met retinoïden: 6w systemische behandelingen (oa. AB): ≥ 1m topische behandeling: 2w ▪ uitslag papanicolaoutest: normaal of low-grade ▪ negatieve zwangerschapstest ▪ akkoord met gebruik niet-hormonaal contraceptivum resultaten
reductie gemiddeld aantal laesies **
LNG/EE
placebo
totaal aantal laesies 14,72 ± 51,90 P < 0,01 significant 3,48 ± 46,98 P < 0,01 significant
aantal inflammatoire laesies 8,13 ± 13,14 p < 0,01 significant
aantal niet-inflammatoire laesies 6,59 ± 46,83 (niet-significant)
5,75 ± 14,00 p < 0,01 significant
2,27 ± 43,10 (niet-significant)
exclusiecriteria ▪ CI voor orale contraceptiva ▪ ≥ 35 jaar + roken ▪ injectie met oestrogenen, progestagenen of androgenen binnen 6m voor enrollment ▪ oraal hormonale contraceptiva of implantcontraceptiva 3m voor de studie
telling individuele laesies De ‘between treatment comparison’ analyse heeft aangetoond dat LNG/EE een significant sterkere reductie van papels en gesloten comedonen geeft dan het placebo (p < 0,05)
duur studie
withdrawals/ drop-outs
6 cycli
125/371 vervolledigden de behandeling niet
CGA - % clear/almost clear*** LNG/EE: 48,4% placebo: 37,5%
patient self-assessment - % dat verbetering ondervindt*** LNG/EE: 81,7% placebo: 68,1%
LNG/EE geeft significant betere resultaten dan placebo: p < 0,05
LNG/EE geeft significant betere resultaten dan placebo: p = 0,0147
between treatment comparison p = 0,0170 p = 0,0437 p = 0,0483 LNG/EE heeft steeds een significant sterkere reductie tot gevolg dan placebo biochemische markers androgeniciteit **** LNG/EE vergeleken met placebo*** resultaten LNG/EE ** Significante reductie van AG, A, vrij Significante reductie van vrij testosteron, testosteron, biologisch beschikbaar biologisch beschikbaar testosteron, 3αtestosteron, 3α-diol G en een significante diol G en een significante stijging van stijging van SHBG. Alles in voordeel het SHBG. van LNG/EE. Er is een significante positieve correlatie tussen de reductie van het aantal laesies en de reductie van het biologisch beschikbaar testosteron, A, DHEAS. p < 0,05
veiligheid – nevenwerkingen significant meer voorkomend bij LNG/EE veel voorkomende nevenwerkingen ▪ allergische reactie (deze zou toch niet gerelateerd zijn aan de behandeling) ▪ sinusitis ▪ metrorragie
minder voorkomende nevenwerkingen ▪ braken
39
40
Studie 3: (Maloney) Treatment of Acne Using a 3-Milligram drospirenone/20-Microgram Ethinyl Estradiol Oral Contraceptive Administered in a 24/4 Regimen (2008)27 Opmerkingen: Wat betreft de methodologie is deze studie van goede kwaliteit. Dit door het dubbelblinde aspect, de randomisatie die tevens weergegeven wordt in het artikel en er is een ITT-analyse. De weergave van de resultaten in het artikel is wat minder. Er worden wel resultaten besproken, maar vaak zonder de cijfers erbij. Daarbij komt dan ook nog eens dat de resultaten weergegeven worden aan de hand van figuren en niet aan de hand van tabellen waardoor men ook zelfs de getalwaarden niet kan opzoeken. Soms wordt de indruk gewekt dat er enkel p-waarden vermeld worden wanneer het resultaat significant is. Toch mag men er niet van uit gaan dat een resultaat niet-significant is , omdat er geen p-waarde bijstaat. Het is ook zo alsof bepaalde resultaten vermeld worden die niet zo belangrijk zijn in het geheel, maar gewoon omdat ze significant zijn.
Conclusie: Over het algemeen geeft COC positieve resultaten inzake reductie van het aantal laesies, waarbij er moet opgemerkt worden dat het niet steeds aangegeven is of het significant beter is dan placebo. Uit de subanalyse waarbij de studiepopulatie ingedeeld is volgens leeftijd, kan men afleiden dat COC een significant betere behandeling is tegen matige acne dan placebo bij meisjes tussen de 14 en 22 jaar. De vraag is of de pubertijd en bijkomende hormonale veranderingen hierin een rol spelen.
* De redenen waarom deze patiënten de studie vroegtijdig stopgezet hebben, is weergegeven in een verwarrend flow-diagram. De oorzaak hiervan is de aangepaste inclusiecriteria. ** van baseline tot einde behandeling (% reductie is steeds ten opzichte van baseline) ***n = 538 COC: 270 en placebo: 268
n
soort studie
populatie locatie
N = 431
dubbelblind placebogecont roleerde RCT
COC: 218/431 placebo: 213/431
VS
inclusiecriteria ▪ 14 – 45 jaar ▪ indien rookster: > 10 sig/d: 14 – 30 jaar < 10 sig/d: 14 – 35 jaar ▪ ≥ 20 inflammatoire laesies en ≥ 20 nietinflammatoire laesies (faciaal) ▪ ISGA-scale: graad 3, 4 of 5 ▪ normaal uitstrijkje in de 6m voor de studie ▪ ≥ 1 menstruatie in de 3 maand voor de screening ▪ bereidwilligheid geen andere topische of systemische acne behandeling
duur studie
withdrawals*
6 cycli
COC: 21/218 placebo: 7/213
exclusiecriteria ▪ CI voor COC’s ▪ niet bereid zijn tot het gebruik van niet-hormonale contraceptiemiddelen ▪ gebruik van: steroïdhormonen, heparine, coumarine, hydantoïnen, barbituraten, fenytoïne, primidon, carbamazepine, rifampicine, griseofulvine, topiramaat, felbamaat, ritonavir, sint-janskruid, spironolactone en continu gebruik van AB. ▪ acne + atopie; comedonale acne; acne conglobata; sandpaper acne; acne met meerdere grote nodules; cysten, fistulaire comedonen, abcederende fistulaire ducti
resultaten mean treatment compliance COC: 87,6% placebo: 86,6%
% reductie** COC: 46,3% placebo: 30,6% p < 0,001 significant Veronderstelling dat dit slaat op beide waarden. subgroepanalyse - leeftijd
▪ In alle leeftijdsgroepen: grotere ‘mean % change’ in de COC-groep dan in de placebogroep inzake aantal laesies. ▪ 14 – 22j: grootste ‘difference between treatment groups’ in % reductie aantal inflammatoire letsels en hoogste % clear/almost clear in voordeel van de COCgroep. P < 0,001
totaal aantal laesies
Investigator Static Global Assessment rating (ISGA)
vergelijking beide behandelingen Vanaf cyclus 3: groter % reductie in COC-groep dan in de placebogroep voor alle laesies. (figuur – significant cyclus 6)
≤ 1 adverse event COC: 55,2% placebo: 45,9% geen significant verschil tussen beide
% clear/almost clear Stijging in beide groepen. Geen p-waarden vermeld.
probabiliteit op clear/almost clear Significant grotere probabiliteit bij de COC-groep (21,1%) in vergelijking met de placebo-groep (8,9%). OR= 3,131; CI = [1,688 – 5,806]; p = 0,001 significant
Veiligheidsanalyse*** % ernstige adverse events COC: 0,4% Placebo: 1,9% Geen enkele van de ernstige adverse events werd gerelateerd aan de behandeling.
vroegtijdig stoppen wegens adverse event COC: 5,9% placebo: 3,4%
41
42
Studie 4: (Koltun) Efficacy and safety of 3mg drospirenone/20µg EE oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. (2007)23 Opmerkingen en conclusies zijn vermeld bij de volgende studie (bis).
* In deze studie is er sprake van 2 groepen. De ene bevat alle gerandomiseerde deelnemers (n = 534) en zal gebruikt worden voor de veiligheidsanalyse. De andere wordt gebruikt voor de primaire effectiviteitsanalyse (n = 458). Dit onderscheid is ontstaan door veranderde inclusiecriteria. ** Gegevens staan vermeld in flow-diagram, toch geen specifieke cijfers voor de effectiviteitspopulatie. Flowdiagram is hierover onduidelijk.
n*
N = 534 COC: 266/534 placebo: 268/534
soort studie
dubbelblind placebogeco ntroleerde RCT
full analysis set = 458 COC: 228/458 placebo: 230/458
populatie locatie VS
inclusiecriteria
exclusiecriteria
wash-out periodes
▪ 14 - 45 jaar ▪ ≥ 20 inflammatoire letsels en ≥ 20 niet-inflammatoire letsels ▪ minstens 1 jaar postmenarche ▪ ≥ 1 menstruatie gedurende laatste 3m ▪ negatieve zwangerschapstest en normaal uitstrijkje ▪ akkoord gebruik nonhormonale contraceptiva ▪ akkoord geen gebruik van andere topische of systemische acne behandeling
▪ acne + atopie; comedonale acne; acne conglobata; sandpaper acne; acne met meerdere grote nodi, cysten, fistulaire comedonen, of abcederende fistulaire ducti ▪ gebruik medicatie dat acne kan induceren ▪ CI voor COC’s ▪ verboden medicatie: steroïdhormonen, heparine, coumarine, hydantoïnen, barbituraten, fenytoïne, primidon, carbamazepine, rifampicine, griseofulvine, topiramaat, felbamaat, ritonavir, sint-janskruid, spironolactone en continu gebruik van AB
▪ isotretinoïne en injecteerbaar contraceptivum: ≥ 6m ▪ hormonaal implantaat contraceptivum: ≥ 3m ▪ systemische anitbiotica: ≥8w ▪ topische retinoïden: ≥4w ▪ topische acne behandeling: ≥2w
duur studie
vroegtijdige stopzetting behandeling **
6 cycli
155/534
resultaten ≥ 80% compliance COC: 85,1% placebo: 87,0%
% reductie aantal laesies
Investigator Static Global Assessment rating (ISGA) : % clear/almost clear (einde studie)
Vanaf cyclus 3 ziet men een groter % reductie van het aantal inflammatoire, niet-inflammatoire en totaal aantal laesies in de COCgroep in vergelijking met de placebo-groep. Bij cyclus 6 staat er een significantie vermeld van p < 0,0001.
subgroepanalyse – leeftijd 14 – 12j: grootste ‘between treatment difference’ aangaande inflammatoire letsels, in het voordeel van de COC-groep 35 – 45j: grootste ‘between treatment difference’ aangaande % clear/almost clear. (COC: 23,8% ↔ placebo: 0%)
≤ 1 adverse event COC: 63,9% placebo: 48,1% Geen significantie weergegeven omtrent verschil tussen beide.
OR = 4,31 (in het voordeel van COC-groep) 95% CI: [2,11-9,60] p = 0,0001 significant
veiligheidsanalyse % mild/matig adverse vroegtijdig stoppen wegens adverse events event COC: 57,9% placebo: 43,6%
COC: 6,4% placebo: 4,9%
43
44
Bis. (Lucky) A combined oral contraceptive containing 3 mg drospirenone/ 20 µg EE in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating lesion counts and participant self-assessment.28 Dit onderzoeksartikel is gebaseerd op hetzelfde onderzoek als het vorige artikel (4). Het bespreekt wel andere resultaten, namelijk de secundaire effectiviteitsvariabelen. In deze tabel worden dan ook enkel deze resultaten weergegeven.
Opmerking: In beide artikels zijn de resultaten niet duidelijk weergegeven. Significantie staat niet altijd vermeld en bijkomende data worden weergegeven aan de hand van figuren wat het onmogelijk maakt om cijferdata af te leiden, dit is wel beter in het 2e artikel. Soms staat vermeld dat er een verschil is tussen de resultaten van de COC-groep en de placebo-groep, maar wederom staat niet vermeld of dit wel een significant verschil is. Door het niet steeds vermelden
van
de
significantie,
is
het
moeilijk
om
de
juiste
conclusie
te
trekken
uit
hetgeen
in
de
tekst
staat.
De kwaliteit van de studie is wel goed. Het is een dubbelblinde studie, de randomisatie- en blinderingsmethode staat uitgelegd in de tekst en er is een ITT-analyse uitgevoerd.
Conclusie: Drospirenone 3mg/ EE 20 µg in een 24/4-schema kan als behandeling dienen tegen matig faciale acne. Het geeft een grotere reductie van de inflammatoire en niet-inflammatoire laesies en het totaal aantal in vergelijking met het placebo. Het % clear/almost clear ligt significant hoger bij de COC-groep dan bij de placebogroep, evenals de algemene verbetering ISGA en self-assessment rating. De verklaring kan men vinden in de stijging van SHBG en de daling van vrij testosteron. De veiligheid van de COC-behandeling is gelijkaardig aan deze van andere COC’s.
resultaten adjusted mean change – between treatment difference
gemiddeld aantal nodules
papels: p = 0,0002 pustels: p = 0,0119 open comedonen: p = 0,0693 (NS) gesloten comedonen: p = 0,0002 steeds in voordeel van COC
Constant (en laag)gedurende heel de studie in beide groepen.
* Op het einde van de studie ** baseline cyclus 6
verbeterde ISGA* OR = 4,02 95% CI 2,29 – 7,31 p < 0,0001 in het voordeel van COC
verbeterde selfassessment rating* OR = 2,82 95% CI 1,60 – 5,13 P = 0,0005 in het voordeel van COC
mean change hormonale levels** Free testosteron: Significant sterkere daling in COC-groep dan de placebo-groep. P = 0,0024 SHBG: Significant sterkere stijging in COC-groep dan placebo-groep. P = 0,0022 totaal testosteron, DHEAS, androsteendion: geen significante verschillen tussen beide
45
46
Studie 5: (Plewig) Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0,03mg and CMA 2mg in moderate acne resolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (2009)29 Opmerkingen: Positief is dat het een dubbelblinde RCT is met een ITT-analyse. Minpunt is dat de randomisatie niet beschreven staat net zomin als de blindering. De resultaten in de tekst staan duidelijk vermeld, geïllustreerd door middel van figuren. Toch zijn de resultaten van seborroe en hirsutisme niet geïnterpreteerd, wegens onduidelijk.
Conclusie: EE/CMA is significant beter ten opzichte van placebo in de behandeling van matig papulopustulair faciale acne. Ook wat betreft de faciaal comedonale acne en de matige acne decolleté en rug is EE/CMA duidelijk een betere behandeling dan placebo. De significante stijging van SHBG ten opzichte van placebo kan hiermee in verband gebracht worden. Aangaande seborroe en hirsutisme kan men geen algemene conclusies trekken uit deze studie, wegens de lage aantallen. Wel wijzen de resultaten in de richting van een betere werking van EE/CMA.
*cyclus 6 ten opzichte van baseline, tenzij anders vermeld ** Het aantal dat bij aanvang hirsutisme vertoonde is op zich al laag. CMA: 23,1% en placebo: 27,0%. De resultaten die uit deze analyse komen, moet men dan ook uit dit oogpunt interpreteren. *** Cyclus 3 en 6 ten opzichte van de baselinewaarden. §
Meest voorkomende: hoofdpijn, nausea, intermenstrueel bloeden, borstpijn en fluor vaginalis.
n N = 377 EE/CMA: 251/377 placebo: 126/377
soort studie dubbelblind placebogecon troleerde RCT (fase III)
locatie Bulgarije, Estland, Frankrijk, Duistland, Litouwen, Zweden en Verenigd Koninkrijk
populatie inclusiecriteria ▪ matig papulopustulair faciale acné ▪ 18 – 40 jaar (30j indien rookster) ▪ geen gebruik van hormonale contraceptiva of topische/systemische acnebehandeling
papulopustulair faciale acne (primaire eindpunt) ≥ 50% reductie* aantal papels en pustels CMA: 161/251 = 64,1% median relative differences to baseline: placebo: 55/126 = 43,7% cyclus 6: CMA: 63,6% reductie between treatment placebo: 45,3% reductie difference: p < 0,0001 between treatment difference: significant p = 0,03 significant cyclus 3: Between treatment difference p < 0,05 ( significant) in het voordeel van CMA. milde/matige seborroe totale resolutie symptomen CMA: 41,1% placebo: 23,9% 95% CI 51,1 - 65,5 ; 65,9 - 84,6
hirsutisme** totale resolutie CMA: 17,2% placebo: 8,8% 95% CI 70,6 - 91,4 ; 76,3 - 98,1
exclusiecriteria wash-out periodes: systemische acnébehandeling: 6m hormonale combinaties die antiandrogenen, norgestimaat of desogestrel bevatten: 3m orale AB, topische acnebehandeling: 4w
resultaten* faciaal comedonale acne median relative decrease comedonen cylus 6: CMA: 54,8% placebo: 32,4% between treatment difference: p = 0,0006 significant cyclus 3: between treatment difference significant ( < 0,05) in voordeel van CMA
global self-assessment ≥ voldoende verbeterd: CMA: 70,5% Placebo: 41,3% geen verbetering: CMA: 11,6% placebo: 19,8% Verslechtering: CMA: 6% placebo: 13,5%
duur studie 6 cycli
matige acne decollete complete resolutie CMA:48,5% placebo:29,8% median relative decrease papulopustulaire letsels
withdrawals EE/CMA: 37/251 = 14,7% placebo: 23/126 = 18,3%
matige acne rug complete resolutie CMA: 41,8% placebo: 24,8% median relative decrease papulopustulaire lestels
CMA: 92,2% CMA: 86,0% placebo: 50,0% placebo: 58,3% between treatment between treatment difference: p < 0,05 (sign) difference: p < 0,05(sign) SHBG en andere hormonen***
SHBG: CMA: stijging van ongeveer 300% placebo: geen verandering between treatment difference: p < 0,0001 Androgenen: CMA: lichte daling placebo: geen verandering tot zelfs lichte stijging free-androgen index: CMA: daling tot 1/5e van de baselinewaarde placebo: lichte daling
veiligheid ≥ 1 adverse event CMA: 78,9% § placebo: 63,5%
adverse events leidend tot withdrawal CMA: 5,6% placebo: 0,8%
ernstige adverse events CMA: 2 waarvan 1 een ovariumcyste. Deze zou mogelijks behandeling gerelateerd zijn.
labowaarden, vitale functies en gewicht: geen veranderingen in CMA- en placebogroep
47
48
6.3.2. COC versus COC Studie 6: (Koetsawang) Multicenter trial of two monophasic oral contraceptives containing 30 µg EE and either desogestrel or gestodene in Thai Women (1995)30 Opmerkingen: Bij de studieopzet is er geen powerberekening gebeurd, maar heeft men zich gebaseerd op empirische data. Bijgevolg kan men van geen enkel resultaat nagaan of het significant is. Een andere factor waar men rekening mee moet houden wanneer men conclusies zou willen trekken uit deze studie is dat de populatie hier Thaise vrouwen betreft, wat een specifieke populatie is. De studie heeft een mindere kwaliteit, mede wegens het nietblinderen wat zou kunnen leiden tot bias. De inclusie en exclusie-criteria zijn zeer beperkt, dit kan dan men dan weer positief bekijken aangezien de resultaten dan op een grotere populatie toepasbaar zijn. Het inclusiecriterium ‘vruchtbare leeftijd’ is wel nogal vaag.
Conclusie: De behandelingen zijn gelijkwaardig wat betreft het effect op acne en de veiligheid voor zover men dit mag aannemen zonder vermelding van significantie.
n
soort studie
populatie locatie
Totaal: 783 DSG: 394/783 GSD: 389/783
prospective, open, groupcomparative, randomized multicenter trial
Thailand
inclusiecriteria
duur studie
exclusiecriteria
▪ vruchtbare leeftijd ▪ risico op zwangerschap ▪ regelmatige menstruele cycli (cyclus ≥ 24d)
▪ CI voor orale contraceptiva ▪ borstvoeding (exclusief) ▪ medicatiegebruik dat de werking van de orale contraceptiva kan tegenwerken
6 cycli
withdrawals DSG: 12,4% GSD: 14,1% voornamelijk lost to followup
resultaten % zonder acne DSG GSD
baseline 70,3% 68,0%
cyclus 6 82,9% 83,1%
% milde acne verschil 12,6% 15,1%
DSG GSD
baseline 20,3% 22,2%
cyclus 6 13,7% 14,8%
milde adverse events* meest voorkomende: nausea, hoofdpijn en gevoeligheid borsten: DSG: respectievelijk: 1,1% - 2,6% - 0,6% GSD: respectievelijk: 2,4% - 3,0% - 0,3%
*cyclus 6
% matige acne verschil 6,6% 7,4%
DSG GSD
baseline 7,6% 9,3%
cyclus 6 2,9% 2,2%
ernstige adverse events niet aanwezig ongeveer gelijk in beide groepen
% ernstige acne verschil 4,7% 7,1%
DSG GSD
baseline 1,8% 0,5%
cyclus 6 0,6% 0,0%
verschil 1,2% 0,5%
lichaamsgewicht en bloeddruk werden niet beïnvloed door 1 van de behandeling
49
50
Studie 7: (Worret) Acne resolution rates: results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara®) and EE/LNG (Microgynon®) (2001)31 Opmerkingen:De studie is niet dubbelgeblindeerd, enkel de onderzoekers zijn geblindeerd. De randomisatiemethode staat niet vermeld. Het aantal drop-outs staat wel aangegeven en bij het primaire eindpunt is een ITT-analyse uitgevoerd. Dit alles leidt tot een matige kwaliteit van het onderzoek. De inclusie- en exlusiecriteria zijn tevens niet duidelijk vermeld. Deze studie bevat zowel pilstarters als pilswitchers. Men heeft een stratificatieanalyse uitgevoerd om te kijken of dit een invloed had op de response rate. Hieruit is gebleken dat in beide groepen EE/CMA een betere response aantal had, p = 0,014. De Plewigscores van cyclus 12 zijn moeilijk te vergelijken met deze van de baseline aangezien er geen specifieke cijfers weergegeven worden over de baseline. Er zou wel een trend zijn naar betere Plewig scores in beide groepen. Bij de verbetering en de deterioratie van de faciaal comedonale acne is er een grotere drop-out in de LNG-groep. Dit kan de resultaten beïnvloeden en hier moet dus rekening mee gehouden worden.
Conclusie:Uit de resultaten omtrent het primair eindpunt kan men afleiden dat EE/CMA significant beter is dan LNG/EE. Bij de andere eindpunten is men niet nagegaan of het verschil tussen beide behandelingen significant is, doch wijzen de resultaten in de richting dat CMA/EE over het algemeen een betere behandeling is dan EE/LNG wat betreft acne. * cyclus 12, tenzij anders vermeld ** responder = primair eindpunt = cyclus 12: daling van minstens 50% papels/pustels per gezichtshelft ten opzichte van baseline (intention to treat analyse) *** cyclus 12 ten opzichte van baseline
n n = 199 EE/CMA: 101/199 EE/LNG: 98/199
soort studie enkelblinde RCT (onderzoekers geblindeerd)
locatie Duitsland
inclusiecriteria ▪ reproductieve leeftijd ▪ 18 – 40 jaar ▪ rooksters tot 30j ▪ mild tot matig, faciaal papulopustulaire acne
algemene cijfers (baseline) aantal acne decolleté EE/CMA: 56/101 (55,4%) EE/LNG: 51/98 (52%) aantal acne rug EE/CMA: 53/101 (52,5%) EE/LNG: 47/98 (48%)
aantal responders** EE/CMA: 60/101 (59,4%) EE/LNG: 45/98 (45,9%) EE/CMA significant meer responders dan EE/LNG: p = 0,02
populatie exclusiecriteria ▪ systemische acnebehandeling 6m voor de studie ▪Tijdens studie was gebruik van hormonale contraceptiva, topische of systemische acnebehandeling niet toegelaten.
resultaten* faciaal papulopustulaire acne complete resolutie verbetering van de acne*** EE/CMA: 16,5% (13/79) EE/CMA: 78/79 = 98,7% EE/LNG: 4,3% EE/LNG: 61/70 = 87,1% deterioratie van de acne***
duur studie 12 cycli
drop-outs/ withdrawals EE/CMA: 23/101 EE/LNG: 26/98
Plewigscores Plewig 0 EE/CMA: 53/79 = 67,1% EE/LNG: 38/70 = 54,3% Plewig II EE/CMA: 6/79 = 7,6% EE/LNG: 12/70 = 17,1%
EE/CMA: 0% EE/LNG: 8/70 = 11,4% faciaal comedonale acne acne van de decolleté (papulopustulair en comedonaal) baseline verbetering deterioratie baseline complete resolutie verbetering deterioratie EE/CMA: 88/101 EE/CMA: EE/CMA: 2,8% EE/CMA: 56/101 EE/CMA: 21/46 papulo-pustulair comedonaal EE/CMA: 0% EE/LNG: 88/98 64/72 = 88,9% EE/LNG: 9,1% = 55,4% = 45,7% EE/LNG: 13,5% CMA 95,6% 91,9% EE/LNG: EE/LNG: 51/98 EE/LNG: 8/37 (papulopustulair) LNG 81,1% 73,1% 51/66 = 77,3% = 52% = 21,6% acne van de rug seborroe, alopecie en hirsutisme hormonen en SHBG baseline complete resolutie verbetering deterioratie EE/CMA: 53/101 EE/CMA: 18/43 = papulocomedo EE/CMA: 0% Voor alle 3 de aandoeningen was EE/CMA: stijging van bijna = 52,5% 41,9% pustulair naal EE/LNG: er in beide medicatiegroepen een 100% van SHBG vanaf cyclus 4 EE/LNG: 47/98 EE/LNG: 6/34 = 6,1%papulopustulair trend naar verbetering. EE/LNG: lichte reductie van CMA 97,7% 97,3% = 48% 17,6% 11,5% comedonaal SHBG androgeenlevels: geen duidelijke LNG 87,9% 76,9% veranderingen nevenwerkingen algemeen meest frequent geobserveerde mild/matig AE totaal: 103/199 = 51,8% hoofdpijn borstspanning dysmenorree nausea EE/CMA: 72,4% EE/CMA: 421 AE EE/LNG: 64,3% EE/CMA 24,7% 19,6% 10,3% 10,3% EE/LNG: 568 AE EE/LNG 30,9% 14,9% 16% 17%
51
52
Studie 8: (Winkler) Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20 µg ethinylestradiol. (2003)32 Opmerkingen: Zowel de verwoording van de resultaten in verband met acne als de figuren die de resultaten weergeven, zijn vrij onduidelijk opgesteld. Ook staan er heel weinig cijfers vermeld, men weet zelfs niet de baselinewaarden omtrent de subgroep acne. Bij de resultaten over de ‘deelneemsters met > 10 laesies’ moet men rekening houden dat niet specifiek weergegeven is hoeveel van het aantal withdrawals/drop-outs, deelneemsters waren met acne. Het is mogelijk dat hiermee reeds rekening gehouden is in het aantal van de baseline, maar dit is niet weergegeven. Hetzelfde geldt voor de resultaten ‘aantal deelneemsters zonder acne’. Ook hier staan enkel percentages vermeld, maar het is niet duidelijk wat de absolute waarden zijn. De opzet van de studie is van mindere kwaliteit. Het is een open studie, wat tot bias kan leiden. De randomisatie staat niet uitgelegd in het artikel. Het aantal drop-outs staat wel vermeld (is vrij hoog), maar is te algemeen zoals reeds aangehaald. ITT-analyse was niet aanwezig. Deelneemsters met acne waren een subgroep van deze studie. Dit betekent dat men daar rekening mee moet houden als men besluiten wilt trekken voor de doelpopulatie van dit onderdeel van de literatuurstudie, namelijk vrouwen die een behandeling willen voor hun acne.
Conclusie: EE/DSG zou over het algemeen een beter resultaat geven dan EE/LNG, zeker wat betreft papels en pustels, doch moeten deze resultaten met een zeer kritisch oog bekeken worden. LNG/EE had niet een uitgesproken positief effect.
n N= 1027 EE/DSG: 517/1027 EE/LNG: 510/1027
soort studie open label RCT
populatie locatie Duitsland Nederland
inclusiecriteria ▪ 18 – 45 jaar ▪ BMI 18 – 29 kg/m² ▪ seksueel actief ▪ goede fysieke en mentale conditie
duur studie
exclusiecriteria ▪ cyclus < 24d of >35d ▪ > 35j + roken ▪ inname medicatie of drugs die zou kunnen interfereren met de studie ▪ mentale status, psychiatrische aandoening of depressie die zou kunnen interfereren met de studie ▪ gebruik van contraceptiva die nog niet uitgewerkt zijn bij aanvang van de studie
6m
withdrawals totaal: 239/1027 EE/DSG: 113/517 = 21,9% EE/LNG: 126/510 = 24,7%
resultaten deelneemsters met comedonen, papels en pustels* EE/DSG: ↓% deelneemsters met comedonen, papels of pustels EE/LNG: ↑ aantal deelneemsters zonder comedonen ↓ aantal deelneemsters zonder papels of pustels Voor de papels en de pustels was de verandering in beide groepen significant: p < 0,05
* cyclus 6 ten opzichte van de baseline ** volgens de deelneemsters zelf subjectief
deelneemsters > 10 laesies EE/DSG EE/LNG
baseline
cyclus 6
59 60
16 17
daling in beide groepen, maar geen significantiewaarden vermeld
aantal deelneemsters zonder acne** EE/DSG EE/LNG
baseline
cyclus 6
43% 44%
55% 44%
enkel een stijging in de DSG-groep, geen significantiewaarden weergegeven
53
54
Studie 9: (Mansour) Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17βoestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. (2011)33 Opmerkingen: Het is een open studie, waarbij de randomisatie uitgelegd staat in het artikel. Er is een ITT-analyse uitgevoerd, maar enkel voor het primaire eindpunt, dus niet voor de evaluatie van acne. Het aantal drop-outs/withdrawals staat goed aangegeven. Dit alles bijeen zorgt voor een matig kwalitatieve
studie.
De locatie waar de studie heeft plaatsgevonden is uitgebreid (zowel gynaecologische centra als huisartsenpraktijken), bijgevolg is er een brede onderzoekspopulatie, wat een beter beeld geeft over het effect op een algemene praktijkpopulatie. Doch moet men er rekening mee houden dat de evaluatie van acne hier een secundair eindpunt is. Zoals reeds eerder vermeld, moet men er dus rekening mee houden dat deze vrouwen niet specifiek wegens acne een contraceptivum gebruiken. In het artikel staat eveneens niet vermeld of de artsen/onderzoekers een opleiding hebben gehad in het evalueren van acnelaesies. Acne wordt hier ook beschreven als een adverse event.
Conclusie: Men kan concluderen dat beide behandelingen een positief effect kunnen hebben als acnebehandeling, maar dat DRSP/EE betere resultaten heeft. Statistische significantie is echter niet aangetoond.
n* N = 2152 NOMAC/E2: 1613/2152 DRSP/EE: 539/2152
soort studie
populatie locatie
inclusiecriteria
exclusiecriteria
openlabel RCT
Europa, Azië en Australië
▪ 18 – 50 jaar ▪ gezond en seksueel actieve vrouwen ▪ BMI: 17 – 35 kg/m2 ▪ nood aan contraceptie ▪ geen condoomgebruik
▪ contra-indicaties voor contraceptieve steroïden ▪ abnormaal uitstrijkje ▪ klinisch relevant abnormale labo-uitslagen ▪ gebruik van de prikpil, afhankelijk van de duur ▪ gebruik van volgende medicatie in de 2m voorafgaande aan de studie: fenytoïne, barbituraten, primidon, carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat, felbamaat, rifampicine, nelfinavir, ritonavir, griseofulvine, ketconazole, geslachtshormonen (er zijn uitzonderingen) en sint-janskruid
duur studie
withdrawals
13 cycli
NOMAC/E2: 449/1591 DRSP: 125/535
resultaten % met acne – baseline
primair eindpunt** NOMAC/E2: 0,38 (95% CI [0,10 – 0,97]) DRSP/EE: 0,81 (95% CI [0,17 – 2,35]) geen statistisch verschil tussen beide groepen
% ≥ 1 AE
¥¥
NOMAC/E2: 51,2% DRSP/EE: 37,0%
NOMAC/E2: 32,7% DRSP/EE: 32,5%
acne (secundair eindpunt) verbetering acne*** deterioratie acne*** NOMAC/E2: 48,4% DRSP/EE: 61,4%
NOMAC/E2: 7,2% DRSP/EE: 1,8%
nevenwerkingen meest frequente AE’s gerelateerd aan de behandeling NOMAC/E2 DRSP/EE
acne 15,3% 7,1%
bloedingen¥¥¥ 11,7% 0,4%
gewicht ↑ 7,9% 6,2%
hoofdpijn 6,6% 6,2%
nieuw ontwikkelde acne¥ NOMAC/E2: 11,1% DRSP/EE: 5,1%
stopzetten studiedeelname door AE NOMAC/E2 DRSP/EE
acne 3,3% 0,2%
bloedingen ¥¥¥ 4,0% 0,7%
gewicht ↑ 1,4% 0,7%
*2152 deelneemsters werden gerandomiseerd, maar 2126 kregen effectief een behandeling: NOMAC: 1591/1613; DRSP: 535/539 ITT-populatie ** primair eindpunt: het aantal zwangerschappen bij vrouwen ≤ 35j met risico op zwangerschap. (geen condoomgebruik) schatting van de pearlindex *** deelneemsters die bij baseline reeds acne hadden; laatste meting ten opzichte van baseline ¥ deelneemsters die bij aanvang van de studie nog geen acne hadden; laatste meting ten opzichte van baseline ¥¥ AE gerelateerd aan de behandeling ¥¥¥ onregelmatige onttrekkingsbloedingen
55
56
6.4.
Endometriose/endometrioma
6.4.1. Endometriose: COC versus placebo Studie 1: (Sesti) Hormonal suppression treatment or dietary therapy versus placebo in the control of painful symptoms after conservative surgery for endometriosis stage III-IV. A randomized comparative trial.(2007)36 Opmerkingen: De studie is single blinded. De randomisatie staat duidelijk vermeld, dit geldt ook voor het aantal withdrawals. Toch beschouwt men bij withdrawals COC en GnRH-analogen als 1 groep, namelijk hormonale suppressie, waardoor men geen apart beeld krijgt. Er is geen ITT-analyse uitgevoerd. Het aantal deelnemers is meer dan 100, maar men moet er rekening mee houden dat deze studie bestaat uit 4 behandelingsarmen, waardoor er kleinere aantallen zijn per groep. De studie-opzet is van matige kwaliteit. De beschrijving van de resultaten zijn dubbelzinnig en niet overzichtelijk. Er staat een tabel met de cijfers bij, toch blijft het zeer moeilijk hier conclusies uit te trekken. Dat COC steeds significant beter is dan placebo, is dan ook overgenomen uit een RIZIV-document ‘Adequaat gebruik van de hormonale contraceptie’44. In het artikel zelf staat wel ‘At 12 months’ follow-up, a significative decrease in dyspareunia scores was observed in the controls than in patients randomly allocated to other postoperative adjunctive therapies (p < 0,001). Deze stelling is moeilijk te correleren met de cijfergegevens, dus ook hier is de conclusie van het RIZIV-document overgenomen.
Conclusie: Uit de resultaten van de studie kan men afleiden dat continue COC-behandeling na 12 maanden een betere controle van de pijnsymptomen met zich meebrengt dan placebo.
n
soort studie locatie
N = 234 placebo: 115/234 GnRH: 42/234 COC*: 40/234 dieet**: 37/234
Gerandomiseerdv ergelijkende studie
Rome (universitair ziekenhuis)
populatie inclusiecriteria ▪ reproductieve leeftijd ▪ ≤ 40j ▪ endometriose gerelateerde symptomen ▪ bevestiging diagnose endometriose graad III - IV via laparoscopie of laparotomie ▪ kinderwens ▪ nullipariteit
duur studie
withdrawals
exclusiecriteria ▪ gastro-intestinale of urologische aandoeningen die de symptomen zouden kunnen verklaren ▪ neoplastische aandoening ▪ chronische PID ▪ eerdere operaties voor endometriose ▪ contra-indicaties voor oestrogenen en progestagenen
6m behandeling met een follow-up op 12m
12/234 Placebo: 5/115 Hormonale suppressie therapie¥: 7/ 82
resultaten dysmenorree (VAS-score) placebo COC Baseline 7,9 ± 1,2 8,2 ± 1,1 12m follow-up 6,4 ± 1,3 5,5 ± 1,2 COC significant lagere scores dan placebo op 12 m follow-up. (p < 0,001) ¥¥
niet-menstrueel pelvische pijn (VAS-score) placebo COC Baseline 8,0 ± 1,4 8,5 ± 0,8 12m follow-up 6,2 ± 0,9 5,0 ± 0,8 COC significant lagere scores dan placebo op 12 m follow-up. (p < 0,001)
dyspareunie (VAS-score) placebo COC Baseline 6,8 ± 1,2 6,8 ± 1,2 12m follow-up 4,8 ± 1,2 4,5 ± 1,3 COC significant lagere scores dan placebo op 12 m follow-ip. (p < 0,001)
* Dit is een continue regime ( 0,75mg gestodeen + 0,03 mg EE) **dieet = vitamines (B6, A, C, E), mineralen en sporenelementen (Ca, Mg, Se, Zn, Fe), VSL3, omega-3- en omega-6-vetzuren. (Individuele samenstelling). ¥ hormonale suppressie therapie = GnRH-analogen en COC ¥¥ baseline values zijn bepaald voor de conservatieve ingreep.
57
58
6.4.2. Endometrioma: COC versus placebo Studie 2: (Sesti) Recurrence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy: a comparative randomized trial between postoperative hormonal suppression treatment or dietary therapy vs. placebo. (2009)38 Opmerkingen: Verduidelijkingen omtrent de COC en het dieet zijn gelijk aan deze van de vorige studie (studie 1). De randomisatie staat goed uitgelegd in het artikel. Er wordt vermeld dat de patiënten, chirurgen en dokters die de echografie verrichtten geblindeerd waren. Toch staat er niets over de artsen die de uitleg verschaffen en de onderzoekers. Het is dus waarschijnlijk dat dit een enkel-blind onderzoek is. Het aantal withdrawals staat zeer mooi beschreven. Er is geen ITT-analyse uitgevoerd. Ook hier dezelfde opmerking als bij het vorige artikel over de 4 behandelingsarmen. Enkel de COC- en placeboresultaten zijn opgenomen in de samenvatting. Conclusie: COC’s geven gedurende 6 maanden na de operatie zal de terugkeer van endometrioma niet reduceren.
n
soort studie
populatie locatie
N totaal = 259 placebo: 65/259 GnRH: 65/259 COC: 64/259 ‘dieet’: 65/259
gerandomiseerd, Rome comparatieve studie
inclusiecriteria ▪ reproductieve leeftijd ▪ ≤ 40 jaar ▪ matig tot ernstig endometriose gerelateerde symptomen ▪ verloop: 1) echografisch bewijs van endometrioma 2) laparascopische diagnose 3) laparoscopische wegname van endometrioma
duur studie* exclusiecriteria ▪ contra-indicaties voor oestrogenen en progestagenen ▪ eerdere chirurgie wegens endometriose ▪ concomitant diepe endometriose infiltraties
6 maanden
totaal: 19/259
18m followup
placebo: 5/65 GnRH: 7/65 COC: 4/64 dieet: 3/ 65
resultaten: 18m follow-up: terugkeer van endometrioma placebo:10/60 COC: 9/60
withdrawals
between treatment difference: = 0,803 niet-significant
* behandeling beginnend 7 dagen na de operatie en duur van de behandeling was 6 maand. Op 18m vond er een follow-up plaats.
59
60
Studie 3: (Seracchioli) Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial (2010)39 Opmerking: De behandeling werd gestart na laparoscopische verwijdering van de endometrioma, op de dag van ontslag. Er was geen placebo om mee te vergelijken. Ook de cyclische gebruiksters kregen tijdens de pilvrije week dus geen placebo. Bijgevolg kon deze studie niet geblindeerd verlopen. Wijze van randomisatie staat vermeld. Ook de redenen van withdrawals staan duidelijk vermeld. Er is geen ITT-analyse uitgevoerd. Hierdoor is de kwaliteit van de studie minder. Het moet ook opgemerkt worden dat het hier enkel gaat over de anatomische recurrence en dat de symptomen bijgevolg niet aan bod komen. Aangezien deze masterproef in hoofdzaak handelt over vrouwen die met een bepaalde klacht bij hun huisarts/gynaecoloog komen, kan er geen algemeen bruikbare conclusie getrokken worden. Toch komt het hier aan bod wegens het grote belang van endometriose binnen de gynaecologie. Conclusie: Zowel de cyclische als de continue behandelingsgroepen met COC’s hadden significant minder endometrioma recurrence dan de nietbehandelingsgroep. Eveneens de recurrence vrije periode van de COC-groepen was significant langer dan die van de groep die geen behandeling kreeg. De gemiddelde diameter van de teruggekeerde endometrioma, evenals de groeisnelheid, was significant kleiner bij de COC-groepen vergeleken met non-users. Tussen de cyclische en continue pilgebruiksters kon er gaan significant verschil aangetoond worden. Uit deze studie kan men afleiden dat het nuttig zou zijn om langdurig COC’s op te starten na het verwijderen van endometrioma.
n*
soort studie
populatie inclusiecriteria
locatie N = 239
open RCT**
non-users: 79/239 cyclisch: 81/239 continu: 79/239
Italië, universitair ziekenhuis Bologna (tertiair)
▪ nullipare vrouwen ▪ 30 – 40 jaar ▪ geen zwangerschapswens gedurende de studie opmerking: geen van de vrouwen: ▪ eerder chirurgisch of recent medische behandeling tegen endometriose ▪ COC’s 6 maand voor chirurgie
exclusiecriteria ▪ CI’s voor COC’s ▪ vrouwen die een maandelijkse bloeding wilden behouden of zwangerschapswens niet 2 maanden wouden uitstellen
duur studie
withdrawals
24 maanden
non-users: 10/79 (12,6%) cyclisch: 6/81 (7,4%) continu: 6/79 (7,6%)
resultaten recurrence endometrioma (op 24m)
gemiddelde diameter teruggekomen endometrioma***
groeisnelheid endometrioma (cm/6 maanden)
non-users: 20/69 = 29% cyclisch: 11/75 = 14,7% continu: 6/73 = 8,2%
non-users: 2,73 ± 0,56 cm cyclisch: 2,17 ± 0,45 cm continu: 1,71 ± 0,19 cm
non-users: 0,48 ± 0,3 cyclisch: 0,31 ± 0,18 continu: 0,25 ± 0,09
Kaplan-Meier survival analyse (periode vrij van endometrioma): non-users ↔ cyclisch: p = 0,012 (significant) non-users ↔ continu: p = 0,006 (significant) cyclisch ↔ continu: p = 0,21 (niet significant)
post hoc vergelijking: non-users ↔ cyclisch: p = 0,02 (significant) non-users ↔ continu: p = 0,003 (significant) p-waarde cyclisch vs continu staat niet vermeld in het artikel, maar zou niet-significant zijn.
post-hoc vergelijking: non-users ↔ cyclisch: p = 0,05 (significant) non-users ↔ continu: p = 0,048 (significant) p-waarde cyclisch vs continu staat niet vermeld in het artikel, maar zou niet-significant zijn.
* Deze studie bestond uit 3 groepen. De non-users kregen geen behandeling, dus ook geen placebo. De 2 andere groepen kregen een COC ( 0,020 mg EE + 0,075 mg gestodeen) waarvan de ene dit cyclisch (21/7) moest gebruiken en de andere continu. ** De operatoren van de echografieën waren geblindeerd. ***Bij eerste observatie
61
62
Studie 4: (Seracchioli) Long-term oral contraceptive pills and postoperative pain management after laparoscopic excision of ovarian endometrioma: a randomized controlled trial (2010)40 Opmerking: Het betreft hier de pijn geassocieerd aan endometrioma. Het is een studie die niet dubbelblind is, bijgevolg kunnen resultaten hierdoor beïnvloed zijn. Randomisatiemethode staat duidelijk vermeld, dit geldt ook voor de withdrawals en de redenen hiervoor. Resultaten zijn weergegeven via figuren, cijfermateriaal is er bijgevolg niet voorhanden, wat een minder duidelijk beeld geeft van de resultaten. Er is geen ITT-analyse uitgevoerd. De kwaliteit van deze studie is minder goed.
Conclusie: Langdurig continue COC-administratie blijkt een inhiberende invloed te hebben op de terugkeer van endometriose gerelateerde dysmenorree. Zoals reeds eerder besproken in deze literatuurstudie, geldt dit eveneens voor niet-endometriose gerelateerde dysmenorree. Wat betreft de dyspareunie en de chronisch pelvische pijn kan er geen voordeel gehaald worden uit de behandeling met continu of cyclisch COC gebruik.
* dysmenorree, dyspareunie en chronisch pelvische pijn (minstens 1 van de 3 matig tot ernstig volgens de VAS-score) ** geen vrouwen die reeds eerdere chirurgie ondergingen wegens endometriose of die 6 maand voor aanvang van de studie een hormonale behandeling gekregen hebben tegen endometriose. *** klinische onderzoek om de 6 maand (6m, 12m, 18m en 24m) ¥ Recurrence is vanaf VAS-score ≥ 4. ¥¥ Kaplan-Meier analyse
N N = 311
soort studie open RCT
non-users: 104/311 cyclisch: 103/311 continu: 104/311
populatie** locatie Italië, universitair ziekenhuis Bologna (tertiair)
inclusiecriteria
dysmenorree ¥
exclusiecriteria
▪ nullipare vrouwen ▪ 20 – 40 jaar ▪ geen kinderwens gedurende de studie ▪ diagnose endometriose gesteld via echografie en nadien bevestigd door histologie ▪ endometriose gerelateerde symtomen*
A. recurrence rate continue COC: vanaf maand 6 tot en met maand 24 significant minder recurrence dan de cyclische COC en de non-users. P < 0,0005 cyclische COC: op 18m en 24m significant minder recurrence dan non-users (respectievelijk p = 0,01 en p = 0,009) B. cummulatief pijnvrije periodes¥¥ continue COC: significant langer pijnvrij dan cyclische COC en non-users (p < 0,0005) Cyclische COC: significant langer pijnvrij dan non-users vanaf 18 maand (p = 0,01) C. VAS-scores continue COC: significant lagere scores dan cyclische COC en non-users gedurende heel de studieperiode (p < 0,0005) cyclische COC: significant lagere scores dan non-users op 12m (p = 0,017), 18m (p = 0,001) en 24m (p < 0,0005)
▪ CI voor COC’s ▪ weigering uitstellen kinderwens tot na de studie (2 jaar) ▪ gastro-intestinale of urologische aandoeningen die de symptomen zouden kunnen verklaren ▪ diep infiltrerende endometriose ▪ weigering randomisatie ▪ het willen behouden van maandelijkse bloeding
resultaten*** dyspareunie
duur studie
withdrawals
24 maanden
non-users: 17/103 (16,3%) cyclisch: 11/104 (10,6%) continu: 9/103 (8,6%)
chronisch pelvische pijn
A. recurrence rate geen significant verschil tussen alle drie de groepen
A. recurrence rate geen significant verschil tussen alle drie de groepen
B. cummulatief pijnvrije periodes geen significant verschil tussen alle drie de groepen
B. cummulatief pijnvrije periodes geen significant verschil tussen alle drie de groepen
C. VAS-scores continue COC: Op 18m is er een significant verschil (p = 0,04) met de non-users in voordeel van de continue COC.
C. VAS-scores geen significant verschil tussen alle drie de groepen
63
64
6.4.3. Endometrioma: COC versus COC Studie 5: (Cucinella) Oral contraceptives in the prevention of endometrioma recurrence: does the different progestins used make a difference? (2013)35 Opmerkingen resultaten: Het is in het artikel niet duidelijk aangegeven over welke maanden deze resultaten handelen. Het meest logische is natuurlijk dat de resultaten van maand 24 vermeld worden en hier zal in deze samenvatting dan ook van uitgegaan worden. Bij de resultaten wordt niet vermeld dat er geen significant verschil is tussen de 3 COC-groepen wat betreft rate of recurrence, alhoewel dit deel uitmaakt van het primaire doel van de studie. Dit wordt wel vermeld bij de discussie. Wat betreft de diameter van de endometrioma wordt er geen significantie vermeld. Doch als men de figuur bekijkt, kan men hieruit afleiden dat DNGgroep de kleinste diameter heeft van alle groepen. Waarom deze niet vermeld staat in de resultaten is onduidelijk.
Algemene opmerkingen: Het artikel doet vermoeden dat de deelneemsters niet geblindeerd werden. De artsen die de vaginale echo deden bij de controlebezoeken waren dit wel. De randomisatie staat duidelijk vermeld in het artikel, net zoals het aantal withdrawals/drop-outs met bijhorende redenen. Een intention to treat-analyse wordt niet vermeld. De kwaliteit van de studieopzet is matig. Bij de resultaten is er ook sprake van RR en 95%CI wat een duidelijke weergave is van de resultaten. Conclusie: Uit de resultaten kan men afleiden dat alle de 3 de COC’s een gunstig effect hebben met betrekking op het verhinderen van de terugkeer van endometrioma en de diameter dat deze aannemen, dit bij langdurige inname. Tussen de 3 groepen COC’s zelf is er geen significant verschil.
n* N = 168 non-users: 38/168 DSG: 43/168 GSD: 44/168 DNG: 43/168
soort studie RCT
populatie locatie Italië: universiteit van Napels, Messina en Palermo
inclusiecriteria ▪ 18 – 40 jaar ▪ Geen zwangerschapswens volgende 2 jaar
duur studie
withdrawals
exclusiecriteria ▪ eerdere chirurgische behandeling endometriose ▪ recente inname medicatie tegen endometrioses ▪ COC-inname in de 6maand voorafgaande aan de studie ▪ CI voor COC’s ▪ zwangerschapswens binnen de 2 jaar
24 maanden
non-users: 8/38 DSG: 8/43 GSD: 11/44 DNG: 10/43
resultaten rate of endometrioma recurrence Dit cijfer ligt in de non-users groep significant hoger dan in de andere groepen: p-waarde RR 95% - CI DSG = 0,0021 = 4,85 1,77 – 13,28 GSD = 0,0009 = 5,73 2,04 – 16,09 DNG < 0,0001 = 9,16 3,05 – 27,53
diameter van endometrioma De diameter is significant groter in de non-users groep dan de DSGgroep (p < 0,0001) en de GSD-groep (p < 0,0001).
*DSG = 0,15 mg desogestrel + 20 µg EE ; GSD = gestodeen 0,075 mg + 20 µg EE ; DNG = dienogest + E2V (quadrifasische pil) Deze worden cyclisch ingenomen.
65
66
6.5.
Premenstrueel syndroom
6.5.1. COC versus COC Studie 1: (Foidart) A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. (2000)42 Opmerkingen: De studieopzet is van lage kwaliteit. Het is namelijk een open-label studie en de randomisatie staat nergens uitgelegd. De withdrawals staan wel aangegeven. Er is geen sprake van een ITT-analyse. De evaluatie van de premenstruele symptomen is slechts een onderdeel van deze grotere studie. De vrouwen die deelnemen aan deze studie hadden dan ook niet specifiek last van PMS. Uitgebreid cijfermateriaal over de premenstruele symptomen was afwezig. Men moet ook in gedachten houden dat inname van andere COC’s 6 maand voor de studie geen exclusiecriterium was. Dit kan interfereren met de baseline-waarden. De baseline-waarden werden ook bekomen door zich te beroepen op het geheugen van de deelneemsters, terwijl tijdens de studie de symptomen/klachten nauwkeuriger werden bijgehouden door middel van een menstrual chart. Extra cijfermateriaal via de cochrane-review45 (drospirenone vs desogestrel): - eender welk premenstrueel symptoom: effect size: OR = 0,87 (0,63 ; 1,22) niet significant - hoofdpijn: effect size: OR = 0,77 (0,46 ; 1,28) niet significant - borstspanning: effect size: OR = 0,84 (0,53 ; 1,32) niet significant
Conclusie: Er is geen verschil tussen drospirenone en desogestrel wat betreft hun invloed op de premenstruele syndromen volgens deze studie van lage kwaliteit.
n
soort studie
populatie inclusiecriteria
locatie N = 900 DRSP*: 450/900 DSG: 450/900
multicenter, openlabel, gerandomiseerde studie
België, Nederland en Duitsland
effectief aan de behandeling begonnen: DRSP: 442/887 DSG: 445/887
▪ menstruerende vrouwen 18j – 35j die verder gezond zijn ▪ rooksters: tot 30 jaar ▪ orale contraceptiewens ▪ geen gebruik van andere hormonale preparaten of contraceptiemethoden ▪ bereid tot medische opvolging en selfcheck
exclusiecriteria ▪ leveraandoeningen, vasculaire en metabole aandoeningen ▪ obesitas ▪ genitale infectie ▪ gebruik middelen die invloed hebben op activiteit van leverenzymen ▪ gebruik diuretica of middelen tegen PMS
duur studie
withdrawals
26 cycli + 3maanden follow-up
DRSP: 135/450 DSG: 129/450
resultaten baseline** aantal vrouwen met PMS-symptomen + aantal events
PMS –symptomen gedurende de behandeling (26 cycli)
DRSP: 76/442 (17,2%) – 113 mogelijke events DSG: 68/445 (15,3%) – 103 mogelijke events geen significant verschil tussen beide groepen
DRSP: 80/441 (18%) – 507 mogelijke events DSG: 90/445 (20%) – 661 mogelijke events geen significant verschil tussen beide groepen
*3mg drospirenone/ 30µg EE versus 150µg desogestrel/ 30µg EE **De baselinecijfers zijn gebaseerd op wat de deelneemsters zich nog herinnerden wat betreft premenstruele symptomen (zowel psychisch als lichamelijk) in de 6 maand voorafgaande aan de studie.
67
68
Studie 2: (Kelly) Effects of oral contraceptives containing ethinylestradiol with either drospirenone or levonorgestrel on various parameters associated with well-being in healthy women: A Randomized, Single-Blind, Parallel-Group, Multicentre Study. (2010) 43 Opmerkingen: Deze studie is single-blinded, de randomisatie staat niet uitgelegd en er is geen sprake van een ITT-analyse. De studie is om deze redenen van mindere kwaliteit. Wel zijn de withdrawals zeer overzichtelijk weergegeven. Er werden nog resultaten weergegeven omtrent opgeblazen gevoel, mastodynie, insomnia, irritabiliteit, zwelling extremiteiten en huilerigheid, maar dit tijdens de menstruele fase en zijn dus niet van toepassing op deze indicatie.
Conclusie: Men kan besluiten dat er een voordeel is inzake concentratiestoornissen in de premenstruele fase wat betreft drospirenone in vergelijking met levonorgestrel. Bij de andere indicaties kan men geen verschil waarnemen. Wel is er bij beide groepen een daling van de median MDQ T-scores, maar er zijn geen significanties vermeld hieromtrent.
n
soort studie locatie
N = 424 DRSP*: 282/424 LNG: 142/424
multicenter, single-blind, gerandomiseerde studie
UK en Australië. Staat niet duidelijk weergegeven.
populatie inclusiecriteria ▪ vrouwen met menstruele cyclus 16j – 40j met contraceptiewens ▪ rooksters tot 35 jaar ▪ geen gynaecologische problemen ▪ bereid tot geen gebruik van andere hormonale behandelingen
exclusiecriteria ▪ CI voor COC ▪ geschiedenis van herpes ▪ obesitas ▪ gebruik van middelen die hepatische enzymen induceren.
duur studie 7 cycli
withdrawals DRSP: 89/282 LNG: 55/142
resultaten vochtretentie DRSP: -6,0 LNG: -6,0 geen significant verschil (p = 0,772)
verschil median MDQ T-scores** (premenstruele fase) negatief affect DRSP: -10,0 LNG: -8,0 geen significant verschil (p = 0,655)
* 3mg drospirenone/ 30 µg EE versus 150 µg levonorgestrel/ 30 µg EE ** cyclus 6 ten opzichte van baseline (MDQ = menstrual distress questionnaire)
concentratiestoornissen DRSP: -4 LNG: 0 significant verschil (p = 0,410)
69
7.
PREVENTIEVE VOORDELEN HORMONALE CONTRACEPTIVA
Uiteraard mogen ook de preventieve voordelen van hormonale contraceptiva niet uit het oog verloren worden. Deze zullen kort overlopen worden aan de hand van reviews.
7.1.
Ovariumkanker
Ovariumkanker is een aandoening die eerder agressief verloopt en de oorzaak is van de meeste
overlijdens
ten
gevolge
van
gynaecologisch
kwaadaardige
aandoeningen.
Er zijn verschillende factoren die het evalueren van het protectief effect van hormonale contraceptiva op ovariumkanker moeilijk maken. Men moet namelijk rekening houden met de verschillende histologische types en het invaderend vermogen. En de hormonale contraceptiva zelf verschillen eveneens, vroeger werd er bijvoorbeeld een veel hogere dosis oestrogenen gebruikt.46 Ook de populatie is een heterogene groep. Zo moet men ook denken aan vrouwen met genetische predispositie.47 Er zijn grote studies gedaan naar het preventieve effect van hormonale contraceptiva en de resultaten kwamen grotendeels overeen. Zo is men tot de conclusie gekomen dat hormonale contraceptiva wel degelijk een preventief effect hebben op ovariumcarcinoma, uitgezonderd op de mucineuze. Dit effect is aanwezig na minimum 1 jaar gebruik en wordt significant sterker naargelang langer gebruik. Volgens een bepaalde studie uit naam van ‘the Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Canceer’48 is het algemeen relatief risico voor ooit-gebruiksters versus nooit-gebruiksters 0,73, 95% CI (0,70 – 0,76), p < 0,0001. Deze RR daalt significant naargelang de hormonale contraceptiva langere tijd gebruikt worden. Het beschermende effect blijft ook duren na het stoppen van de hormonale contraceptiva, maar zal wel afnemen met verloop van tijd. Dit alles geldt ook voor genetisch gepredisponeerde vrouwen. De formule van de hormonale contraceptiva zou geen verschil maken. De denkwijze die achter dit beschermende effect schuilt, is dat ovariumkanker ontstaat door de activatie van proto-oncogenen en/of de inactivatie van tumorsuppressorgenen. Deze zorgen voor een gebrekkig cellulair herstel tijdens de ovariële herstelfase na ovulatie. Door middel
70
van de hormonale contraceptiva zal men zorgen voor anovulatie en dit zal tot gevolg hebben dat genetisch gepredisponeerde cellulaire hersteldefecten niet tot expressie komen.44 Een opmerking dat men moet maken is, dat dit in het algemeen gaat over hormonale contraceptiva, maar met nadruk op de COC’s. Een andere review bevestigt het preventieve effect van de hormonale contraceptiva, maar maakt hier de opmerking dat ook progestogen-only preparaten effectief zijn. Hierdoor staat de theorie van de anovulatie niet meer als enige in de belangstelling. Het onderdrukken van GnRH en bijgevolg FSH en LH, zou hier het protectieve effect kunnen verklaren.49
7.2.
Endometriumkanker
Endometriumcarcinoma kan ontstaan in een normaal, een atrofisch of hyperplastisch endometrium. Langdurige blootstelling aan oestrogenen is een belangrijke factor. Dit leidt namelijk tot hyperplasie en atypische hyperplasie. Hieruit kan dan een endometriumcarcinoma ontstaan. Er bestaan verschillende histologische types. Hormonale contraceptiva zouden een protectief effect hebben tegen endometriumcarcinoma. De resultaten hieronder beschreven komen uit een review50 en zijn vooral gebaseerd op het gebruik van COC’s, als gevolg van het schaarse aanbod van cijfers omtrent progestogen-only preparaten. Gebruiksters van een COC zouden inderdaad een verlaagd risico hebben op endometriumkanker ten opzichte van nooit-gebruiksters. Uit een meta-analyse is gebleken dat dit gaat over een RR= 0,44 ; 0,33 ; 0,28 respectievelijk na 4, 8 en 12 jaar. Ook hier geldt dat de COC een minimum periode genomen moet worden, hierover verschillen de studies, van 1 tot 3 jaar. Het beschermende effect neemt eveneens toe met de duur van het gebruik. Belangrijk te vermelden is dat het protectieve effect stand blijft houden tot 20 jaar na COC-stop, met nog steeds een reductie van het risico van 50%. Dit geldt eveneens tijdens de menopauze. Dit is van belang omdat dan het risico het grootst is. De verschillende studies kwamen in grote lijnen overeen wat betreft de dosis van het progestageen. Een hogere dosis is aangeraden en zeker indien er sprake is van een hoger BMI. Zoals reeds vermeld waren er zeer weinig gegevens over de progestogen-only preparaten. De resultaten wijzen in de richting van eveneens een protectief effect, maar verdere studies zijn nodig. In de review komt ook het niet hormonale spiraaltje aan bod. Deze zou ook een protectief effect met zich meebrengen, dat versterkt met de duur van de behandeling. Het effect blijft aanhouden tot 5 jaar na verwijdering van het spiraaltje. Inzake het levonorgestrel IUD heeft men nog niet voldoende gegevens en zijn verdere studies noodzakelijk. Men
71
verwacht wel dat deze, net zoals de niet-hormonale spiraaltjes, een beschermend effect hebben. 48 Het progesteron zou een belangrijke factor zijn in de behandeling. Deze onderdrukt de werking van de oestrogeenreceptoren, waardoor de celproliferatie zal stilvallen ondanks de aanwezigheid van oestrogeen. De mitotische activiteit zal dus dalen. Een andere werking van het progesteron is dat het sterke oestradiol sneller zal omgezet worden tot het zwakkere oestron.51
7.3.
Colorectaal kanker
Men is gaan vermoeden dat de reproductieve cyclus iets te maken zou kunnen hebben met colorectaal kanker, toen men opmerkte dat nonnen meer colorectaal kanker ontwikkelden. Dit vermoeden werd aangesterkt bij de vaststelling dat er een omgekeerde relatie bestaat tussen het aantal zwangerschappen en gevallen van colorectaal kanker. Ook de Hormone Replacement Therapy zou een daling van aantal met zich meebrengen.52,53 De resultaten hieronder beschreven zijn afkomstig uit 2 meta-analyses. De ene is van Fernandez E, et al.50 uit het jaar 2001, de andere is een recentere meta-analyse uit 2009 van Bosetti C, et al.51 Uit de studie van Fernandez E, et al. kon men afleiden dat er een daling is van het risico bij het gebruik van een COC. De pooled estimate van alle studies samen was 0,82 met een 59% CI (0,74 – 0,92), bijgevolg significant. De duur van de behandeling zou geen invloed hebben op de risicoreductie.50 De recentere meta-analyse van Bosetti kwam tot dezelfde conclusie. Deze bekwam bij het combineren van de resultaten van alle opgenomen studies een RR = 0,81, 95% CI (0,72 – 0,92). Dit betekent een 20% reductie voor gebruikers ten opzichte van niet-gebruikers. Ook hier was de conclusie dat de duur van de behandeling geen invloed heeft op het effect. Men vermoedt wel dat het beschermende effect sterker is bij meer recent gebruik.51 Het beschermende effect van deze COC’s zou z’n oorsprong hebben in volgende biologische mechanismen. Oestrogeen zou zorgen voor een verminderde synthese en secretie van galzuren. Het zijn deze galzuren die een carcinogeen effect zouden kunnen hebben op het colonepitheel. De oestrogenen kunnen ook leiden tot reductie van de concentratie van circulerend IGF-I en IGF binding proteïn-3. Deze zouden tevens een rol spelen in de carcinogenese.51
72
De progestogen-only preparaten zijn niet besproken in verband met deze indicatie. Indien we een mogelijke verklaring achter het beschermende effect bekijken, is het onwaarschijnlijk dat deze hetzelfde effect zouden hebben door het ontbreken van de oestrogeencomponent.
7.4.
Goedaardige borstaandoeningen
Goedaardige borstaandoeningen is een term die heel wat omvat. Een onderscheid wordt gemaakt tussen fibroadenoma en fibrocystische aandoening. De studies omtrent deze indicatie zijn observationeel en bijgevolg is er een grote kans op bias.54 Een grote cohortestudie die liep van 1968 tot 1994 heeft als resultaat dat de COC een beschermend effect heeft ten opzichte van fibroadenomen en de chronisch cystische aandoening. Al de andere aandoeningen werden onder de noemer ‘gezwel in de borst zonder specifieke diagnose’ geklasseerd. COC zou hier geen protectief effect hebben. Naarmate de COC langer gebruikt wordt, zou het effect sterker zijn. Na het stoppen van de behandeling verdwijnt ook de bescherming. Progestogen-only preparaten zouden niet protectief zijn.55 Deze studie wijst, net zoals verschillende anderen, in de richting van het protectieve effect van COC, doch moeten we voorzichtig zijn hier conclusies uit te trekken. Het zijn observationele studies, die heel wat bias met zich kunnen meebrengen. Een biologisch plausibele verklaring is er ook nog niet.
7.5.
Functionele ovariumcysten
Inzake preventie-functionele ovariumcysten is er niet veel onderzoek. Over de behandeling van functionele ovariumcysten met hormonale contraceptiva zijn er daarentegen wel heel wat studies. Een Cochrane-review over dit onderwerp heeft als conclusie dat hormonale contraceptiva niet nuttig zijn in de behandeling van functionele ovariumcysten.56 Ook de preventie van ovariumcysten is een onzekere zaak. De recent laag gedoseerde COC’s zouden geen beschermend effect bieden. De verklaring hierachter is dat er een volledige supressie van de ovaria moet zijn, waardoor er geen cysten meer tot ontwikkeling kunnen komen. Continue progestegenen, zoals DMPA, zouden hier eventueel een oplossing kunnen bieden, maar hierover zijn er geen studies. 57
73
7.6.
PID
Orale hormonale contraceptiva zouden het risico op PID met 50% tot 60% reduceren. 58 Toch beschermt het niet tegen infectie van de lage genitale tractus met onder meer Chlamydia trachomatis en Neisseria gonorrhoeae. Het protectieve effect zou te verklaren zijn door een verdikking en verhoogde viscositeit van de cervicale mucus, geïnduceerd door de progestagenen. Een gereduceerde menstruele flow met een minder retrograde flow, zou ook een onderdeel van het mechanisme kunnen zijn. Verder zijn er ook veranderingen in de contractiliteit van de uterus die hun steentje bijdragen.59 Deze resultaten slaan op het gebruik van orale contraceptie. Er wordt niet duidelijk vermeld of het gaat over de gecombineerde pil, de minipil of beide. Vermoedelijk wordt de COC bedoeld. Toch, aangezien progestagenen grotendeels verantwoordelijk zijn voor de beschreven mechanismen, zou het kunnen dat progestogen-only preparaten een zelfde effect kunnen hebben. Gegevens omtrent deze mogelijkheid zijn schaars. Eén artikel vermeldt dat langdurig gebruik van DMPA een daling van de PID-incidentie tot gevolg heeft.60
74
8.
BESLUIT De algemene conclusies zijn samengevat in onderstaande tabel. De kleur oranje betekent dat, rekening houdende met de etiopathogenese van de indicatie, de werking van het hormonale contraceptivum wel een gunstige invloed zou kunnen hebben. Doch is dit niet (voldoende) bewezen in de literatuur en is verder onderzoek nodig.
75
76 COC
POP
Prikpil
Implantaat
Vaginale ring
Transdermale pleister
Hormoonspiraal
Dysmenorree Menorragie
Eerste keuze
Acne Endometriose/ endometrioma Premenstrueel syndroom
Langdurig! (eerder niet, dan wel)
Ovariumkanker Endometrium-kanker Colorectale kanker Goedaardige borstaandoeningen Functionele ovariumcysten PID
Bewezen effect in deze literatuurstudie Zou effect hebben volgens reviews Zou effect kunnen hebben, geen studies voorhanden of nood aan meerdere studies Geen effect
Men kan besluiten dat hormonale contraceptiva wel degelijk als behandeling kunnen dienen voor bepaalde aandoeningen. De COC is nog steeds het contraceptivum met de meeste indicaties, maar ook met het meeste onderzoek. De Nuvaring® en de transdermal patch zijn ook gecombineerde preparaten, maar er is minder onderzoek naar. Ook over de progestogenonly preparaten zijn er niet veel uitgebreide studies. Een mogelijke verklaring is dat de combinatiepil meer wordt voorgeschreven, aangezien deze een stabielere ‘cyclus’ met zich meebrengt. Vermoedelijk gaat er daardoor meer onderzoek naar COC. Hormonale contraceptiva kunnen ook een preventieve werking hebben. Het zal dus steeds een afweging worden tussen de vraag van de patiënt, de voordelen van het contraceptivum en de welgekende nadelen.
77
DISCUSSIE Ondanks dat de studies opgenomen in deze literatuurstudie voldoen aan de vooropgestelde inclusiecriteria, zijn de studies niet van een gelijk kwalitatief niveau. Bij de samenvattingen van de studies zijn telkens de minpunten en pluspunten aangehaald bij ‘opmerkingen’. Er is ook steeds rekening gehouden met de randomisatie, blindering, drop-outs en intention to treatanalyse. In dit onderdeel ‘discussie’ worden de opmerkingen aangehaald die algemeen voorkwamen binnen de indicaties. Aangaande de studies omtrent dysmenorree was het opvallend dat dysmenorree niet het hoofddoel was. Het betrof hier telkens een subgroep. Dit heeft uiteraard een invloed op hoe men de resultaten zal moeten interpreteren. Men moet rekening houden met het feit dat de vrouwen die deelnamen aan deze studies niet perse last hadden van dysmenorree en er misschien ook niet voor naar de huisarts zouden gaan. Deze populatie komt dus niet helemaal overeen met de doelpopulatie van deze literatuurstudie. Wat betreft de studies omtrent idiopathische menorragie kwam voornamelijk het complex primaire eindpunt naar voor. Er moest aan heel wat voorwaarden voldaan worden om als ‘complete responder’ beschouwd te worden. De secundaire eindpunten compenseerden dit wel deels. Bij acne waren er verschillende studies waar de resultaten niet duidelijk weergegeven werden en de significantie ook niet vermeld werd. Aangaande de studie van Mansour, et al. (2011) 61 (6.3.2. studie 9) was de evaluatie van acne niet het primaire eindpunt. Bij studies 1 en 2 van endometriose, Sesti F, et al. (2007)
36
en Sesti F, et al. (2009)38 is het zo dat er vier trialarms
zijn. Hierdoor zijn er kleinere aantallen deelneemsters per groep en zijn de resultaten minder betrouwbaar. Bij studie 3 van endometriose, Seracchioli R, et al. (2010)39, wordt de anatomische recurrence van de endomtrioma nagegaan en niet de symptomen. Dit past niet in het algemene kader van deze masterproef, maar is toch van groot belang binnen de gynaecologie en werd daarom toch opgenomen. Bij de 4e studie, Seracchioli, R., et al. (2010)40, was er geen cijfermateriaal voorhanden, enkel figuren, waardoor men voorzichtig moet zijn hieruit conclusies te trekken. De studies omtrent het premenstrueel syndroom hebben als algemene opmerking dat het premenstrueel syndroom nooit het primaire eindpunt is. Bij de eerste studie is het voornaamste doel het nagaan van de contraceptieve effectiviteit, cyclus controle en tolerantie van 3mg drospirenone/ 30µg EE en 150µg desogestrel/ 30µg EE. Eveneens bij de tweede studie is PMS slechts een subgroep van de studie. De vrouwen die deelnamen aan deze studies hadden dan ook niet specifiek last van PMS. Zoals reeds eerder vermeld zijn de preventieve voordelen van hormonale contraceptiva besproken aan de hand van reviews en hiervoor zijn geen inclusiecriteria gehanteerd.
78
AFKORTINGEN
GSD: gestodeen HMB: heavy menstrual bleeding IGF: insuline-like growth factor ISGA-scale: Investigator's Static Global Assessment scale ITT: intention to treat IUD: intra-uterine device LH: luteïniserend hormoon LNG: levonorgestrel MBL: menstrual blood los NOMAC: nomegestrolacetaat NS: niet significant OR: odds ratio
3α-diol G: 3-androstanediol glucuronide 5 – HPETE: 5Hydroperoxyeicosatetraenoic acid A: androsteendion AB: antibiotica AE: adverse event AG: androsterone glucuronide CGA: clinician global assessment CI: contra-indicatie/ confidence interval CMA: chloormadinonacetaat COC: combined oral contraceptive COX: cyclo-oxygenase
PID: pelvic inflammatory disease PMS: premenstrueel syndroom POP: progestogen-only pill RAAS: renine-angiotensinealdosterinsysteem RCT: randomized controlled trial RR: relatief risico SHBG: sex hormone-binding globulin SOA: seksueel overdraagbare aandoening SSRI: selectieve serotonine re-uptake inhibitor VAS-score: visual analogue scale score
DMPA: depot medroxyprogesterone acetate DNG: dienogest DRSP: drospirenone DSG: desogestrel E2V: oestradiol valeraat EE: ethinylestradiol FSH: follikelstimulerend hormoon GABA: gamma-aminoboterzuur GnRH: gonadotropin-releasing hormone 79
REFERENTIELIJST
1 Dhont M. Handboek gynaecologie. 2nd ed. Leuven: Acco; 2012 2 Guillebaud J. Contraception. Your questionas answered. 5th ed. Edinburgh: Elsevier; 2009. 3 RIZIV. Samenvatting literatuuronderzoek: Adequaat gebruik van de hormonale contraceptie. Consensusvergadering 16 mei 2013 4 Crosignani P., et al. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Human Reproduction 2006; Update 12(2): 179189. 5 Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Intramusculaire progestagenen voor anticonceptie (“prikpil”). Online 2014. Opgehaald op 26 maart 2014, van http://www.bcfi.be/GGR/Index.cfm?ggrWelk=/ GGR/MPG/MPG_F.cfm. 6 Timmer, C. J. and T. M. T. Mulders. "Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestradiol released from a combined contraceptive vaginal ring." Clinical Pharmacokinetics 2000; 39(3): 233-242. 7 Farmacotherapeutisch kompas (NL). Levonorgestrel: lokale anticonceptiva. Online 2014. Opgehaald op 26 maart 2014, van http://www.fk.cvz.nl/preparaatteksten/l/levonor gestrel.asp#print 8 Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie. Intra-uterien device
80
(“hormoonspiraaltje”). Online 2014. Opgehaald op 26 maart 2014, van http://www.bcfi.be/GGR/Index.cfm?ggrWelk=/ GGR/MPG/MPG_F.cfm 9 Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. Opgehaald op 18 juli 2013, van http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1465 1858.CD002120.pub3/abstract 10 Mannix, L. K. (2008). "Menstrual-related pain conditions: Dysmenorrhea and migraine." Journal of Womens Health 17(5): 879-891. 11 Dawood, Y, Glob. libr. women's med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM.10009 12 Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009. Opgehaald op 18 juli 2013, van http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/1465 1858.CD002120.pub3/abstract 13 Endrikat J, Dusterberg B, Ruebig A, Gerlinger C, Strowitzki T. Comparison of efficacy, cycle control, and tolerability of two low-dose oral contraceptives in a multicenter clinical study. Contraception 1999; 60(5): 269-274. 14 Serfaty D, Vree M. L. A comparison of the cycle control and tolerability of two ultra low-dose oral contraceptives containing 20 micrograms ethinylestradiol and either 150 micrograms desogestrel or 75 micrograms gestodene. Eur J Contracept Reprod Health Care 1998; 3(4): 179189. 15 Winkler UH, Ferguson H, Mulders J. Cycle control, quality of life and acne with two lowdose oral contraceptives containing 20 mu g ethinylestradiol. Contraception. 2004 Jun;69(6):469-76. 16 Milsom I, Lete I, Bjertnaes A, Rokstad K, Lindh I, Gruber C.J., Birkhauser M.H., Aubeny E, Knudsen D, Bastianelli C. Effects on cycle control and bodyweight of the combined contraceptive ring, NuvaRing, versus an oral contraceptive containing 30 mu g ethinyl estradiol and 3 mg drospirenone. Human Reproduction 2006; 21(9): 2304-2311. 17 Livingstone M, Fraser I. S. Mechanisms of abnormal uterine bleeding. Human Reproduction Update 2002; 8(1):60-67 18 Fraser I. S., Romer T, Parke S, Zeun S, Mellinger U, Machlitt A, Jensen J. T. Effective treatment of heavy and/or prolonged menstrual bleeding with an oral contraceptive containing estradiol valerate and dienogest: a randomized, double-blind Phase III trial. Human Reproduction 2011; 26(10): 2698-2708. 19 Jensen J. T., Parke S, Mellinger U, Machlitt A, Fraser I. S. Effective Treatment of Heavy
Menstrual Bleeding With Estradiol Valerate and Dienogest A Randomized Controlled Trial. Obstetrics and Gynecology 2011; 117(4): 777787. 20 Rafie S, Borgelt L, Koepf E. R., Temple-Cooper M. E., Lehman K. J. Novel oral contraceptive for heavy menstrual bleeding: estradiol valerate and dienogest. International Journal of Women’s Health 2013; 5: 313-321. 21 Shabaan M. M., Zakherah M. S., El-Nashar S. A., Sayed G. H. Levonorgestrel-releasing intrauterine system compared to low dose combined oral contraceptive pills for idiopathic menorrhagia: a randomized clinical trial. Contraception 2011; 83(1): 48-54. 22 Sillevis Smitt J. H., van Everdingen J. J. E., Starink M., Van Der Horst H. E. dermatovenereologie voor de eerste lijn. 8e Ed. Nederland: Bohn Stafleu van Loghum; 2009. 23 Koltun W, Lucky A. W., Thiboutot D, Niknian M, Sampson-Landers C, Korner P, Marr J. Efficacy and safety of 3 mg drospirenone/20 mcg ethinylestradiol oral contraceptive administered in 24/4 regimen in the treatment of acne vulgaris: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Contraception 2008; 77(4): 249-256. 24 Thiboutot D. Acne: Hormonal concepts and therapy. Clin Dermatol. 2004 SepOct;22(5):419-28. PubMed PMID: WOS:000225635100012. English. 25 Thiboutot D, Archer D. F., Lemay A, Washenik K, Roberts J, Harrison D. D. A randomized, controlled trial of a low-dose contraceptive containing 20 mu g of ethinyl estradiol and 100 mu g of levonorgestrel for acne treatment. Fertility and Sterility 2001; 76(3): 461-468. 26 Leyden J, Shalita A, Hordinsky M, Swinyer L, Stanczyk F. Z., Weber M. E. Efficacy of a lowdose oral contraceptive containing 20 mu g of ethinyl estradiol and 100 mu g of levonorgestrel for the treatment of moderate acne: A randomized, placebo-controlled trial. Journal of the American Academy of Dermatology 2002; 47(3): 399-409. 27 Maloney J. M., Dietze P, Watson D, Niknian M, Lee-Rugh S, Sampson-Landers C, Korner P. Treatment of acne using a 3-milligram drospirenone/20-microgram ethinyl estradiol oral contraceptive administered in a 24/4 regimen - A randomized controlled trial. Obstetrics and Gynecology 2008; 112(4): 773781. 28 Lucky AW, Koltun W, Thiboutot D, Niknian M, Sampson-Landers C, Korner P, et al. A combined oral contraceptive containing 3-mg drospirenone/20-mu g ethinyl estradiol in the treatment of acne vulgaris: A randomized, double-blind, placebo-controlled study evaluating lesion counts and participant self, assessment. Cutis. 2008;82(2):143-50.
29 Plewig G, Cunliffe WJ, Binder N, Hoschen K. Efficacy of an oral contraceptive containing EE 0.03 mg and CMA 2 mg (Belara (R)) in moderate acne resolution: a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase III trial. Contraception. 2009;80(1):25-33. 30 Koetsawang S, Charoenvisal C, Banharnsupawat L, Singhakovin S, Kaewsuk O, Punnahitanont S. MULTICENTER TRIAL OF 2 MONOPHASIC ORAL-CONTRACEPTIVES CONTAINING 30 MCG ETHINYLESTRADIOL AND EITHER DESOGESTREL OR GESTODENE IN THAI WOMEN. Contraception. 1995;51(4):225-9. 31 Worret I, Arp W, Zahradnik HP, Andreas JO, Binder N. Acne resolution rates: Results of a single-blind, randomized, controlled, parallel phase III trial with EE/CMA (Belara (R)) and EE/LNG (Microgynon (R)). Dermatology. 2001;203(1):38-44. 32 Winkler UH, Ferguson H, Mulders J. Cycle control, quality of life and acne with two lowdose oral contraceptives containing 20 mu g ethinylestradiol. Contraception. 2004;69(6):46976. 33 Mansour D, Verhoeven C, Sommer W, Weisberg E, Taneepanichskul S, Melis GB, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 beta-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2011;16(6):430-43. 34 Falcone T, Lebovic DI. Clinical Management of Endometriosis. Obstetrics and Gynecology. 2011;118(3):691-705. 35 Cucinella G, Granese R, Calagna G, Svelato A, Saitta S, Tonni G, et al. Oral contraceptives in the prevention of endometrioma recurrence: does the different progestins used make a difference? Arch Gynecol Obstet. 2013;288(4):821-7. 36 Sesti F, Pietropolli A, Capozzolo T, Broccoli P, Pierangeli S, Bollea MR, et al. Hormonal suppression treatment or dietary therapy versus placebo in the control of painful symptoms after conservative surgery for endometriosis stage IIIIV. A randomized comparative trial. Fertility and Sterility. 2007;88(6):1541-7. 37 Abou-Setta AM, Houston B, Al-Inany HG, Farquhar C. Levonorgestrel-releasing intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):33. 38 Sesti F, Capozzolo T, Pietropolli A, Marziali M, Bollea MR, Piccione E. Recurrence rate of endometrioma after laparoscopic cystectomy: A comparative randomized trial between postoperative hormonal suppression treatment or
81
dietary therapy vs. placebo. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009;147(1):72-7. 39 Seracchioli R, Mabrouk M, Frasca C, Manuzzi L, Montanari G, Keramyda A, et al. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial. Fertility and Sterility. 2010;93(1):52-6. 40 Seracchioli R, Mabrouk M, Frasca C, Manuzzi L, Savelli L, Venturoli S. Long-term oral contraceptive pills and postoperative pain management after laparoscopic excision of ovarian endometrioma: a randomized controlled trial. Fertility and Sterility. 2010;94(2):464-71. 41 Lopez LM, Kaptein AA, Helmerhorst FM. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012(2):56. 42 Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, Gerlinger C, Heithecker R. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either drospirenone or desogestrel. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2000;5:124-34. 43 Kelly S, Davies E, Fearns S, McKinnon C, Carter R, Gerlinger C, et al. Effects of Oral Contraceptives Containing Ethinylestradiol with Either Drospirenone or Levonorgestrel on Various Parameters Associated with Well-Being in Healthy Women A Randomized, SingleBlind, Parallel-Group, Multicentre Study. Clinical Drug Investigation. 2010;30(5):325-36. 44 RIZIV. Samenvatting literatuuronderzoek: Adequaat gebruik van de hormonale contraceptie. Consensusvergadering 16 mei 2013; 102. 45 Lopez, L. M., et al. (2012). "Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome." Cochrane Database of Systematic Reviews(2): 56. 46 Grimbizis GF, Tarlatzis BC. The use of hormonal contraception and its protective role against endometrial and ovarian cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2010;24(1):2938. 47 Cibula D, Gompel A, Mueck AO, La Vecchia C, Hannaford PC, Skouby SO, et al. Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update. 2010;16(6)):631-50. 48 Beral V, Doll R, Hermon C, Peto R, Reeves G, Brinton L, et al. Ovarian cancer and oral contraceptives: collaborative reanalysis of data from 45 epidemiological studies including 23 257 women with ovarian cancer and 87 303 controls. Lancet. 2008;371(9609):303-14. 49 Schuler S, Ponnath M, Engel J, Ortmann O. Ovarian epithelial tumors and reproductive factors: a systematic review. Arch Gynecol Obstet. 2013;287(6):1187-204.
82
50 Mueck AO, Seeger H, Rabe T. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer: a systematic review. Endocrine-Related Cancer. 2010;17(4):R263-R71. 51 Gerris J. Endometriumca en ovariumca. Uit lesslides Gynaecologie 1e master. Universiteit Gent, 2013; 4. 52 Fernandez E, La Vecchia C, Balducci A, Chatenoud L, Franceschi S, Negri E. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a meta-analysis. Br J Cancer. 2001;84(5):722-7. 53 Bosetti C, Bravi F, Negri E, La Vecchia C. Oral contraceptives and colorectal cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2009;15(5):489-98. 54 Group TECW. Noncontraceptive health benefits of combined oral contraception. Hum Reprod Update. 2005;11(5):513-25. 55 Vessey M, Yeates D. Oral contraceptives and benign breast disease: an update of findings in a large cohort study. Contraception. 2007;76(6):418-24. 56 Grimes DA, Jones LB, Lopez LM, Schulz KF. Oral contraceptives for functional ovarian cysts. Cochrane Database Syst Rev. 2011(9):29. 57 Cameron S. Contraception and gynaecological care. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009;23(2):211-20. 58 Schindler AE. Non-contraceptive benefits of oral hormonal contraceptives. International journal of endocrinology and metabolism. 2013;11(1):41-7. 59 Burkman RT. Oral contraceptives: current status. Clinical obstetrics and gynecology. 2001;44(1):62-72. 60 Kaunitz AM. LONG-ACTING INJECTABLE CONTRACEPTION WITH DEPOT MEDROXYPROGESTERONE ACETATE. American journal of obstetrics and gynecology. 1994;170(5):1543-9. 61 Mansour D, Verhoeven C, Sommer W, Weisberg E, Taneepanichskul S, Melis GB, et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17 beta-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. European Journal of Contraception and Reproductive Health Care. 2011;16(6):430-43.
