Folia veterinaria
VEILIG GEBRUIK VAN PROGESTAGENE CONTRACEPTIVA BIJ HONDEN EN KATTEN Progestagenen worden nog steeds bij hond en kat courant gebruikt voor oestruspreventie of suppressie . Belangrijke bijwerkingen overschaduwen echter het gebruik van deze stoffen (zie Tabel 1). Hieronder wordt een overzicht gegeven van een aantal maatregelen die kunnen genomen worden om het risico op bijwerkingen van progestagenen zo klein mogelijk te houden. Tabel 1: Bijwerkingen van progestagenen
- Cysteuze endometrium hyperplasie (CEH) en verhoogde incidentie van pyometra - Verhoogde incidentie van mammatumoren - Verhoogde groeihormoonspiegel die kan leiden tot - symptomen van acromegalie - hyperglycaemie en diabetes mellitus - Masculinisatie van vrouwelijke foeti en uitstellen van de partus met foetale sterfte wanneer progestagenen resp. bij aanvang of op het einde van een eventueel niet opgemerkte dracht werden toegediend - Ter hoogte van de injectieplaats kunnen ontkleuring van de huid, alopecie, atrofie van de huid en calcinosis circumscripta worden opgemerkt - Subklinische suppressie van de bijnier - Verhoogde eetlust met gewichtstoename, polydipsie en geringe depressie - Bij reuen wordt de libido onderdrukt
MAATREGELEN VOOR EEN VEILIG GEBRUIK Het soort progestativum (gestageen effect), de dosis en toedieningswijze, het tijdstip van toediening in een bepaalde cyclus en de frequentie van toedienen zijn allemaal factoren die bepalend zijn voor het risico op bijwerkingen. Bovendien zullen sommige dieren reeds gevoeliger zijn dan andere dieren. Uit wat volgt zal blijken dat een goede anamnese en een uitgebreid klinisch onderzoek steeds moeten voorafgaan aan het voorschrijven, het verschaffen of het toedienen van progestagenen. Eigenaars dienen op de hoogte te worden gesteld van mogelijke bijwerkingen (veranderingen t.h.v. de melkklieren, polyurie, polydipsie, vaginale uitvloei , lethargie, gedragswijzigingen, enz). en van het nut van een goede monitoring.
-
Selectie van de patiënt
Leeftijd Ideaal zijn de patiënten volwassen, postpuberale dieren in anoestrus, die niet in aanmerking komen voor chirurgische sterilisatie (fokdieren, wens van de eigenaars,…). Het gebruik van progestagenen bij prepuberale dieren dient voorzichtig afgewogen te worden. In deze gevallen dient het gebruik van depotpreparaten te worden vermeden. Medische antecedenten Bij dieren met een voorgeschiedenis van vaginale uitvloei of van depressie en anorexie volgend op de oestrus, moet er gedacht worden aan de aanwezigheid van CEH of subklinische diabetes mellitus. Tenzij een subklinische pathologie uitgesloten is, worden deze dieren best niet behandeld met progestagenen. Soms wordt aangeraden de therapie te starten met een minimale dosis van een kortwerkend, oraal toegediend progestageen, zodat bij het verschijnen van bijwerkingen (monitoring!) de therapie onmiddellijk kan stopgezet worden. Fokdieren Gezien de invloed op de fertiliteit dient het gebruik van medroxyprogesteronacetaat (MPA) of andere langwerkende progestagenen, bij fokdieren te worden vermeden. Deze dieren zouden niet langer dan nodig met progestagene contraceptiva behandeld mogen worden. Voor honden is dit maximaal het equivalent van één of twee cycli (8 à 12 maand), voor katten het equivalent van één kweekseizoen (5 à 10 maand). Er wordt best met de dieren gekweekt tijdens de volgende oestrus. Indicaties en contra-indicaties Indicaties: •
oestrussuppressie
•
uitstel van de oestrus
•
aggressief gedrag bij mannelijke dieren
•
hypersexualiteit bij mannelijke dieren
Medroxyprogesteron veroorzaakt een stijging van de groeihormoonspiegel op zulk een manier dat deze stof gebruikt kan worden voor de behandeling van dwerggroei. Deze indicatie is echter niet opgenomen in de bijsluiters van Belgische specialiteiten. Contra-indicaties: •
Dracht, frequente vaginale uitvloei, uteriene, mammaire of leverpathologieën of diabetes mellitus zijn contra-indicaties. Door bepaalde auteurs wordt het toedienen van progestagenen buiten de anoestrus eveneens beschouwd als een contra-indicatie.
•
Bij andere pathologieën, die vaak als indicatie voor het gebruik van progestagenen opgesomd worden, kan het klinisch beeld verergeren door progestagenen: o
Uteriene bloeding: profuus en laattijdig vaginaal bloedverlies na de partus dient behandeld te worden met bijvoorbeeld oxytocine of door chirurgie. Andere oorzaken van vaginaal bloedverlies waarvoor progestagenen evenmin geïndiceerd zijn, zijn uteriene neoplasia, CEH met endometritis of pyometra.
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2007
2
-
o
Hypoluteïnisme met te lage progesteronspiegels wordt vaak naar voor geschoven als oorzaak van abortus. Vooraleer een behandeling met progestagenen gestart wordt, moeten andere oorzaken van abortus (zoals infectieziekten, xenobiotica, omgevings-, genetische of immunologische factoren) uitgesloten worden. De diagnose wordt slechts gesteld wanneer de te lage progesteronspiegels de enige abnormaliteit is die vastgesteld wordt. Voor de behandeling dient vervolgens voor een kortwerkend progestageen te worden gekozen.
o
Behandeling van pseudogravidideit met progestagenen zal tijdelijk leiden tot het afnemen van de symptomen. Zo gauw de behandeling stopgezet wordt, keren de symptomen echter weer. Voor deze indicatie is het gebruik van stoffen die de vrijstelling van prolactine inhiberen (metergoline, cabergoline) aangewezen.
o
Bij zogende katten ziet men af en toe een oestrus tijdens de lactatie. Preventie van deze oestrus d.m.v. progestagenen is tegenaangewezen daar hierdoor de melkproductie onderdrukt wordt. Het gebruik van progestagenen is tegenaangewezen om na het spenen de melkproductie te onderdrukken.
o
Nymfomanie of het langdurig vertonen van tekens van loopsheid of krolsheid kunnen te wijten zijn aan folliculaire cysten, polycysteuse ovaria of aan een ovariële granulosaceltumor. In bovenstaande gevallen zijn ovariectomie of een behandeling met gonadotropin releasing hormoon (volgens het cascadeprincipe) de aangewezen behandelingen.
Behandeling
De ideale behandeling is kort en de dosis zo laag mogelijk. Duur Gezonde dieren kunnen waarschijnlijk behandelingen van 12 tot 24 maand op een veilige manier doorlopen. Toch wordt aangeraden om de therapie na 12 maand te onderbreken met een paar maand. Bij oudere dieren wordt aangeraden de behandeling niet langer dan 12 maanden te laten duren. Indien een behandeling toch noodzakelijk is, kan de behandeling na een periode van 6 maanden een paar weken onderbroken worden. Monitoring is in het bijzonder bij deze dieren aangewezen. Progestativum en dosis In het algemeen worden de injecteerbare specialiteiten toegediend tijdens anoestrus. Deze specialiteiten worden in de regel dus enkel toegediend voor oestruspreventie. Proligeston vormt hierop een uitzondering doordat het ook nog kan toegediend worden tijdens de prooestrus voor oestrussuppressie. De doeltreffendheid neemt echter af naarmate de toediening verder in de pro-oestrus plaatsvindt. Het risico op bijvoorbeeld pyometra neemt echter toe. De orale preparaten kunnen zowel voor oestruspreventie, als voor oestrussuppressie gebruikt worden. Ook hier geldt dat het effect afneemt naarmate de pro-oestrus reeds te ver gevorderd is. De voorkeur dient uit te gaan naar een dosering die per lichaamsgewicht wordt uitgedrukt boven een dosering per dier. Wetenschappelijke gegevens (dose finding studies) zijn echter niet steeds beschikbaar. In onderstaande tekst worden voor de dosis de aanbevelingen opgenomen zoals geformuleerd door Romagnoli en Concannon (2003). Zij baseerden zich hiervoor op hun eigen ervaring en op
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2007
3
gegevens uit de literatuur van dosissen waarbij bepaalde bijwerkingen optraden. Voor delmadinonacetaat werd geen dosis teruggevonden. - Megestrolacetaat Veilige dosis voor de hond < 5 mg om de andere dag (of langere intervals) voor maximaal 3 weken. Voor de kat wordt het volgende voorgesteld: 5 mg/kat 1 maal om de 2 weken of 2.5 mg/kat om de week. - Medroxyprogesteronacetaat De aangewezen dosis: 2,5 – 3 mg/kg elke 5 maand voor de hond en 2,0 mg/kg voor de kat. Een dosering van 50 mg/dier (of meer) medroxyprogesteron voor katten of honden tot 45 kg LG zou bij een kat of een hond die maar 5 kg wegen overeenkomen met een dosis van 10 mg/kg. Dit zou ondanks het feit dat de behandeling slechts om de 5 of 6 maand herhaald wordt, onveilig kunnen zijn zelfs bij gezonde honden en katten. - Proligeston Het injectieschema voor dieren die niet onder invloed staan van progestativa is als volgt: 1ste injectie: in anoestrus of pro-oestrus; 2de injectie: 3 maanden na de eerste injectie; 3de injectie: 4 maanden na de 2de injectie. Volgende injecties: om de 5 maanden. Bij het optreden van een (pro-)oestrus tijdens de behandeling dient volgens de SPK het injectieschema hervat te worden vanaf de eerste injectie. Men dient op te merken dat de dosis moet geëvalueerd worden wanneer de oestrus reeds vroeg na het starten van de behandeling doorbreekt. Toedieningen met een interval kleiner dan 2 maand kunnen bij de hond leiden tot acromegalie. Cyclus Behandelingen gedurende oestrus of metoestrus moeten worden vermeden. De behandeling kan gestart worden nadat met vaginale cytologie of bloedprogesteronbepaling het tijdstip in de cyclus is bepaald. Het tijdstip tussen de partus en een behandeling dient op zijn minst 60 dagen te bedragen (ClinPharmVet - Arnolds 1994) Fokdieren Het gebruik van langwerkende progestagenen zoals bijvoorbeeld medroxyprogesteronacetaat, dient te worden vermeden bij dieren waarmee later gefokt wordt. Het gebruik van proligeston wordt soms als alternatief voor deze gevallen voorgesteld.
-
Monitoring
Bij behandelingen die langer dan 6 maand duren is een routine-onderzoek (met ondermeer vaginale cytologie, transabdominale palpatie van de uterus en palpatie van de melkklieren, eventueel aangevuld met een bloedonderzoek) om de 6 à 12 maand aangewezen.
TOT SLOT: DE TOEKOMST Honden- en katteneigenaars zijn meer dan vroeger vragende partij naar betrouwbare, veilige en reversiebele contraceptie bij hun honden en katten. In België zijn voor deze indicatie specialiteiten met progestagenen beschikbaar. Voor het vermijden van de klassieke bijwerkingen van progestagenen werden in het verleden meerdere alternatieven onderzocht.
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2007
4
Hieronder citeren we kort twee voorbeelden van contraceptiva voor kleine huisdieren die in het buitenland reeds als geneesmiddel op de markt zijn. GnRH-agonisten GnRH-agonisten zoals ondermeer goserelin, buserelin, nafarelin, azagly-nafarelin, deslorelin, triptorelin kunnen de functie van de geslachtsorganen onderdrukken of de puberteit verhinderen en dit zowel bij mannelijke als bij vrouwelijke dieren. Omdat deze stoffen bij reuen leiden tot een daling van het testosterongehalte, kunnen ze gebruikt worden voor de behandeling van testosteronafhankelijke pathologieën zoals bijvoorbeeld benigne prostaathypertrofie. De inhibitie van GnRH-agonisten op de reproductie is gebaseerd op een continue vrijstelling van de GnRH-agonist. Deze continue stimulatie leidt tot ongevoeligheid van de hypofysereceptoren, waardoor de vrijstelling van LH en FSH uitblijft. Twee GnRH-agonisten zijn reeds geregistreerd voor contraceptie bij kleine huisdieren; deslorelin (Suprelorin®) in Australie en Nieuw-Zeeland en recent werd in Europa via de centrale procedure een specialiteit met azagly-nafarelin geregistreerd voor gebruik bij de hond (Gonazon®). Deze specialiteiten worden als inplant aangebracht voor 6 maanden (Suprelorin®) of een jaar (Gonazon®). Suprelorin® is voorlopig enkel geregistreerd als contraceptivum bij mannelijke honden (en voor de behandeling van testosteron-gerelateerde pathologiën zoals behandeling van asociaal gedrag en prostaathyperplasie). Gonazon® is geïndiceerd voor oestruspreventie bij vrouwelijke honden. Vaccins (immuno-contraceptie) Onderzoek naar contraceptieve vaccins werd voornamelijk gedaan met het oog op populatiebeheer van wilde dieren (bijvoorbeeld herten, beren en wasberen in Canada en de Verenigde Staten of niet-inheemse diersoorten in Australië) en van wilde katten en honden, voornamelijk in de Verenigde Staten. Na vaccinatie worden antistoffen tegen een bepaalde component van het voortplantingssysteem aangemaakt waardoor de voortplanting wordt verstoord. Vooral voor GnRH-vaccins zijn de verwachtingen optimistisch. Dit vaccin veroorzaakt de productie van een hoge concentratie van GnRH-antilichamen en kan effectief dracht voorkomen bij een hele reeks wilde dieren (herten, ratten, eekhoorns, konijnen) en bij honden en katten. Een GnRHvaccin wordt momenteel voorgesteld voor registratie in de USA.
LEES MEER: Concannon P. W., England G., Verstegen J. and Linde-Forsberg C. (Eds.). Recent advaces in small animal reproduction International Veterinary Information Service (www.ivis.org) Last updated 9-sept-2003; A 1206, 0903 Info Gonazon: EMEA website http://www.emea.europa.eu/htms/vet/epar/a.htm Gonazon implantaat voor honden (Intervet Int. B.V.) Info Suprelorin: Peptech website http://www.peptech.com/HTML/Animal_Health/Superlorin_general.html Proceedings of the Third International Symposium on Non-Surgical Contraceptive Methods for Pet Population Control: November 9-12, 2006 Alexandria, Virginia, US: http://www.acc-d.org/2006%20Proceedings ClinPharmVet Universität Zürich Institut für Veterinärpharmakologie und –toxikologie http://www.vetpharm.unizh.ch/
© Folia Veterinaria BCFI CBIP 2007
5
