medische oncologie Promotie Kosteneffectiviteit in de dagelijkse praktijk Beroepsbelangen Nog steeds wennen aan DOT

uitgave voor de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie www.nvmo.org nummer 1, februari 2014 jaargang 16

Promotie

Kosteneffectiviteit in de dagelijkse praktijk

Beroepsbelangen

Nog steeds wennen aan DOT

medische oncologie

Nieuwe adviezen commissie BOM

• Regorafenib bij GIST • Radium-223 bij mCRPC

Richtlijn

Neuro-endocriene tumoren multidisciplinair beschouwd

advertentie

Herceptin SC: minder patiënt, meer mens

8

19

Kosteneffectiviteit onder de loep Promovenda Chantal van Gils onderzocht de haalbaarheid en waarde van het onderzoek naar de kosteneffectiviteit van dure oncologische geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk. Daarbij keek zij onder meer naar de t=4-toets.

Pieter de Mulder Award 2013 Tijdens de afgelopen Oncologiedagen ontving Kalijn Bol uit handen van prof. dr. Kees Punt de Pieter de Mulder Award 2013. De aios interne geneeskunde onderzoekt hoe de dendritische celtherapie verder kan worden verbeterd.

14

De beste proefschriften Dr. Bianca Mostert en dr. Erik Aarntzen ontvingen de NVMO-prijzen voor beste oncologieproefschriften van het jaar. Zij deden onderzoek naar respectievelijk CTC’s en de effectiviteit en monitoring van vaccinatietherapie met dendritische cellen.

Prettiger voor haar, efficiënter voor u. Herceptin® (trastuzumab) is nu als een subcutane formulering beschikbaar met eenvoudige vaste dosering. Het klinisch effect van Herceptin SC is vergelijkbaar met de bekende intraveneuze formulering van Herceptin. De subcutane toediening is aanzienlijk sneller, zij neemt maar 2-5 minuten in beslag. Dat is prettig voor uw patiënt en efficiënt voor het ziekenhuis. Indicatie: HERCEPTIN® (trastuzumab) is geïndiceerd voor behandeling van gemetastaseerd HER2-positief mammacarcinoom: • Als monotherapie indien eerder ten minste twee andere chemotherapieschema’s zijn toegepast. Voorwaarden hierbij zijn dat ten minste een antracyclinederivaat en een taxaan zijn gegeven en dat bij hormoonreceptorpositieve tumoren geen reactie (meer) op hormoontherapie bestaat, tenzij de eerder genoemde behandelingen niet geschikt zijn. • In combinatie met paclitaxel indien geen behandeling met chemotherapie heeft plaatsgevonden en een antracyclinederivaat niet geschikt is. • In combinatie met docetaxel indien geen behandeling met chemotherapie heeft plaatsgevonden. • In combinatie met een aromataseremmer bij een post-menopauzale patiënt met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld is met trastuzumab. Behandeling van vroeg HER2-positief mammacarcinoom: • Aansluitend op operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing). • Volgend op adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met paclitaxel of docetaxel. • In combinatie met adjuvante chemotherapie bestaand uit docetaxel en carboplatine. • In combinatie met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante behandeling met Herceptin, voor lokaal gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren > 2 cm in diameter.

11

Nog steeds wennen aan DOT Dr. Peter Nieboer blijft zich beijveren om de ins and outs van de DOT-systematiek voor iedereen duidelijk te maken. De voorzitter van de NVMO-werkgroep DOT geeft een toelichting op de laatste stand van zaken en komende ontwikkelingen.

&

4 5 7 31

Verkorte productinformatie: zie elders in deze uitgave.

23

Norm voor NET Conform de huidige behandeling van het gemetastaseerd melanoom zou ook bij neuro-endocriene tumoren kunnen worden gekozen voor een landelijk netwerk waarin artsen samenwerken.

Woord vooraf Prof. dr. Hans Gelderblom, voorzitter NVMO nieuws nvmo Nieuws en mededelingen van het bestuur Voor u geselecteerd Wetenswaardigheden uit de Nederlandse oncologie BOM Regorafenib bij GIST in een gevorderd stadium na falen van imatinib en sunitinib

35 41 45 47

24

NET multidisciplinair beschouwd De richtlijn over neuro-endocriene tumoren uit 2003 is gereviseerd. Prof. dr. Wouter de Herder, dr. Margot Tesselaar en dr. Annemiek Walenkamp belichten de belangrijkste medisch-inhoudelijke en organisatorische aandachtspunten.

bom Radium-223 bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom Promotie Overzicht dissertaties december 2013 Richtlijn Overzicht IKNL nieuwe en komende richtlijnen Congresagenda Selectie nationale en internationale bijeenkomsten

4 medische oncologie februari 2014

woord vooraf

colofon

De Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter hand stellen en toedienen van cytostatica is bereikbaar via www.nvmo.org/veldnormcytostatica

nieuws nvmo


beeld: Marc de Haan

Een nieuw jasje! Medische Oncologie is een uitgave van BPM Medica voor de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie. Het tijdschrift verschijnt 8 maal per jaar in een oplage van 3.700 exemplaren. Redactieraad Dr. F.A.L.M. (Ferry) Eskens, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam (voorzitter redactieraad en bestuurslid NVMO) Dr. J.W.B. (Jan Willem) de Groot, internist-oncoloog, Isala, Zwolle Dr. J.R. (Judith) Kroep, internist-oncoloog, LUMC, Leiden Dr. R.C. (Ron) Rietbroek, internist-oncoloog, Rode Kruis Ziekenhuis, Beverwijk Dr. C.P. (Carolien) Schröder, internist-oncoloog, UMC Groningen Dr. E.J.M. (Ester) Siemerink, internist-oncoloog, Ziekenhuisgroep Twente, locatie Hengelo Dr. H.P. (Harm) Sleeboom, internist-oncoloog, HagaZiekenhuis, ’s-Gravenhage Uitgeverij BPM Medica W. (Wijnand) van Dijk, uitgever Redactie BPM Medica H.C.J. (Henri) Neuvel, eindredacteur Van Diemenstraat 344 1013 CR Amsterdam tel. 020 - 303 45 42 [email protected] www.bpmmedica.nl Secretariaat NVMO Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie Postbus 441 5201 AK ’s-Hertogenbosch [email protected] www.nvmo.org Adreswijzigingen Wilt u een adreswijziging doorgeven in verband met de toezending van het tijdschrift Medische Oncologie? Raadpleeg daarvoor de informatie die bovenaan de adresdrager vermeld staat bij dit nummer van Medische Oncologie. Abonnementen NVMO-leden, internist-oncologen, internist-hematologen, klinisch genetici, longartsen, oncologisch chirurgen, radiotherapeuten, urologen, ziekenhuisapothekers en stakeholders in de oncologie krijgen het tijdschrift Medische Oncologie kosteloos toegestuurd. Andere professionals kunnen zich via de uitgever abonneren voor € 114,– per jaar. Medewerkers aan dit nummer Dr. J.H. (Jan Hein) van Dierendonck, D. (Daniël) Dresden, dr. M.W.S.M. (Marten) Dooper, F.J. (Frank) van Wijck ontwerp en opmaak Def., Amsterdam Foto cover Ingekleurde SEM-afbeelding (scanning electron micrograph) van mammacarcinoom cellen (© Science Photo). Drukwerk Veldhuis Media, Raalte

Het zal u niet ontgaan: het verenigingsblad Medische Oncologie van de NVMO start het nieuwe jaar in een fraai nieuw jasje. Bij de nieuwe vormgeving is gestreefd naar een eigentijdse, serieuze, maar toegankelijke uitstraling. Oordeelt u zelf: ik vind in ieder geval dat de vormgevers daarin heel goed zijn geslaagd! Dit nummer begint met een uitgebreid artikel over het promotieonderzoek van Chantal van Gils naar kosteneffectiviteit van oncologische geneesmiddelen. In de afgelopen jaren is er een behoorlijk aantal goede, maar ook dure nieuwe middelen beschikbaar gekomen. Naar aanleiding van enkele artikelen in de Volkskrant eind vorig jaar is er de laatste tijd meer publieke aandacht voor dit onderwerp. Dit heeft geleid tot meer interactie vanuit onze beroepsgroep met de politiek – tot de minister van VWS aan toe. Hopelijk zal dit leiden tot kosteneffectievere inzet van deze dure middelen. Ook DOT blijft lastige materie en de NVMO-commissie DOT blijft er druk mee. Peter Nieboer bespreekt in dit nummer de laatste DOT-ontwikkelingen, waarover hij onlangs een helder verhaal hield. Bij vragen kunt u hem altijd mailen. Zijn presentatie is te raadplegen op de website van de NVMO (www.nvmo.org/dot). Verder lichten de beide NVMO-proefschriftprijswinnaars van het jaar, Bianca Mostert en Erik Aarntzen, en de winnaar van de Pieter de Mulder Award, Kalijn Bol, hun wetenschappelijke werk toe. Circulerende tumorcellen en dendritische celtherapie staan daarin centraal. Prachtig natuurlijk dat wijlen Pieter de Mulder indertijd zelf grondlegger was van de dendritische celtherapie in Nijmegen. Kalijn zal door het geld van de prijs in staat zijn enkele maanden ervaring op te doen in Oxford.

Help mee aan volledige registratie

Met de onlangs beschikbaar gekomen Veldnorm voorschrijven, klaarmaken, ter handstellen en toedienen van cytostatica is een vervolg gegeven aan de IGZ-circulaire met betrekking tot cytostatica van 20 december 2011. De NVZA heeft hiertoe het initiatief genomen en heeft dit project samen met de NVMO en V&VN afdeling Oncologie opgepakt en uitgewerkt. In de veldnorm is gestreefd naar aanvulling op de circulaire met specifieke verdieping c.q. verduidelijking, bijvoorbeeld met betrekking tot de verantwoordelijkheid rondom de cumulatieve doseringen. De veldnorm staat op de NVMO-website en is bereikbaar via www.nvmo.org/veldnormcytostatica.

Vanaf 1 juli 2013 is de registratie van de systemische behandeling van het gemetastaseerd melanoom van start gegaan in de Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR). Het is een van de registraties van het Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA). De opdrachtgever is de NVMO. Zonder hulp van alle landelijk bij het melanoom betrokken medisch specialisten is een volledige opbouw van de database niet mogelijk. De NVMO en DMTR doen een dringend beroep op uw medewerking. Op de NVMO-website (www.nvmo.org/dmtr) is een brief te raadplegen met actuele informatie over de registratie en vergoeding van medicatie.

Veldnorm cyto statica gereed

NVMO-bijeenkomsten 2014 Dutch Melanoma alvast Treatment Registry Noteer in uw agenda!

Belangrijkste ontwikkelingen door collega’s toegelicht

Oncologie TV presenteert nieuws San Antonio Breast Cancer Symposium

Daarnaast is er in deze uitgave aandacht voor de nieuwe richtlijn voor neuro-endocriene tumoren (NET). Zoals altijd in de oncologie vraagt ook deze zeldzame tumor om aantoonbare expertise en een multidisciplinaire benadering. De discussie rondom concentratie en kwaliteit van zorg, zoals neergelegd in het SONCOS-normeringsrapport, wordt – gezien een aantal uitspraken dat is gedaan in het interview over de richtlijn – in een begeleidend redactioneel nog eens voor het voetlicht gebracht.

Advertenties Cross Advertising Nieuwe Haven 133 3116 AC Schiedam tel.: 010 - 742 10 23 [email protected] www.crossadvertising.nl

De commissie BOM rapporteert in dit nummer met een tweetal positieve adviezen; goed nieuws voor de patiënten, maar wat minder goed nieuws voor het budget. Tot nu toe lukt het allemaal nog NET… Wij houden u op de hoogte!

ISSN 1388-2295

Namens het NVMO-bestuur, Hans Gelderblom, voorzitter NVMO

© 2014 BPM Medica

Verantwoordelijkheden vastgelegd

Afgelopen december deed Oncologie TV vanaf het San Antonio Breast Cancer Symposium 2013 verslag van de wetenschappelijke sessies. In vier congresjournaals presenteren Nederlandse collega’s die in de Verenigde Staten aanwezig waren het belangrijkste nieuws op het gebied van het mammacarcinoom. Ook bespreken zij de klinische relevantie van deze ontwikkelingen voor de Nederlandse praktijk. De congresjournaals zijn te bekijken op de NVMO-website via www.nvmo.org/sabcs2013.

Ook in 2014 staan er weer verschillende NVMO-bijeenkomsten op het programma. Tot de komende zomer vakantie staan geagendeerd: - 8e NVMO Nascholing Targeted Therapy (15 april 2014, Amsterdam) - NVMO Nederlandse Avond ASCO 2014 (1 juni 2014, Chicago) - NVMO Post-ASCO 2014 (19 juni 2014, Ede) Verder zal op 28 september 2014 in Madrid de NVMO Nederlandse Avond ESMO 2014 plaatsvinden. De Oncolo giedagen voor Nederland en Vlaan deren 2014 zullen plaatsvinden op 20 en 21 november 2014. Meer gedetailleerde informatie over deze NVMObijeenkomsten volgt binnenkort.

Nieuw op NVMO-website

Online na scholing GCP Op de NVMO-website is een online nascholing te volgen die speciaal is gericht op de uitvoering van klinisch onderzoek in een perifeer ziekenhuis. In korte tijd bent u op de hoogte van de belangrijkste regels en verplichtingen op het gebied van good clinical practice. De nascholing omvat drie modules over verschillende thema’s: - Indiening onderzoek en regelgeving - Uitvoering onderzoek - Patiëntveiligheid, rapportage en verantwoordelijkheden sponsor Via de pagina www.nvmo.org/gcp kunt u direct starten met de online nascholing.

Adverteren in Medische Oncologie! Het NVMO-tijdschrift Medische Oncologie wordt 8 keer per jaar gelezen door internist-oncologen, internist-hematologen, klinisch genetici, longartsen, urologen, oncologisch chirurgen, radio therapeuten en ziekenhuisapothekers.

uitgave voor de Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie www.nvmo.org nummer 1, februari 2013 jaargang 16

Promotie

Kosteneffectiviteit in de dagelijkse praktijk

Beroepsbelangen

Nog steeds wennen aan DOT

Richtlijn

Neuro-endocriene tumoren multidisciplinair beschouwd

medische oncologie

Onderzoek NIVEL

Partner kankerpatiënt bezoekt vaker huisarts Partners van kankerpatiënten bezoeken in de periode na de diagnose vaker hun huisarts dan daarvoor. Dit blijkt uit onderzoek van het NIVEL waarover is gepubliceerd in het Scandinavian Journal of Primary Health Care (2013;31[4]:203-8). De onderzoekers keken naar het huisartsbezoek van de partners in de periode van 6 maanden vóór, tot 2 jaar na de diagnose kanker. In die periode bezochten zij frequenter hun huisarts dan daarvoor. Bij mammacarcinoom, prostaatcarcinoom en

coloncarcinoom ging de partner respectievelijk 31, 26 en 19 procent vaker naar de huisarts. Een belangrijke reden van het bezoek was dat partner van de patiënt psychische problemen had door de ziekte. Andere belangrijke redenen waren slaapproblemen, pijn of toegenomen zorg voor al bestaande chronische aandoeningen. NIVEL voerde het onderzoek uit onder partners van 3.071 patiënten met mammacarcinoom, prostaatcarcinoom, coloncar cinoom of longcarcinoom die tussen 2001 en 2009 de diagnose kanker kregen en 2 jaar na de diagnose nog in leven waren.

Personalia

Dit maakt Medische Oncologie een uitstekend medium voor uw (personeels)advertenties.

Nieuwe adviezen commissie BOM

Op 21 maart 2014 wordt ter gelegenheid van het afscheid van oncologisch chirurg prof. dr. Harald Hoekstra als hoogleraar Chirurgische oncologie het wetenschappelijke symposium Snijden niet te vermijden georganiseerd in het UMC Groningen. Meer informatie vindt u op www.snijdenniettevermijden.nl.

• Regorafenib bij GIST • Radium-223 bij mCRPC

U hebt in 2014 nog de mogelijkheid om te adverteren in: uitgave verschijningsdatum Nummer 2 20 maart 2014 Nummer 3 24 april 2014 Nummer 4 5 juni 2014 Nummer 5 3 juli 2014 Nummer 6 18 september 2014 Nummer 7 30 oktober 2014 Nummer 8 18 december 2014

Voor de advertentiemogelijkheden, tarieven, kortingen en andere gerelateerde vragen kunt u vrijblijvend contact opnemen met:

voor u geselecteerd

Cross Advertising tel. 010 - 742 10 23 [email protected]

Meer informatie is ook te raadplegen op www.crossadvertising.nl

Per 1 januari 2014 is oncologieverpleegkundige en gezondheidswetenschapper dr. Saskia Teunissen benoemd tot hoogleraar Hospicezorg aan de Universiteit Utrecht. Zij is tevens directeur van Hospice Demeter in De Bilt en vicevoorzitter van de Associatie van High Care Hospices.

Per 1 januari 2014 is internist-hematoloog prof. dr. Peter Huijgens aangetreden als bestuurder van het Integraal Kankercentrum Nederland. Tot oktober vorig jaar was hij als internist-hematoloog verbonden aan het VUmc in Amsterdam.

Internist-oncoloog prof. dr. Elsken van der Wall van het UMC Utrecht ontvangt de Corrie Hermann Prijs 2014 voor haar ‘inzet voor de verbetering van het welzijn en welbevinden van vrouwen met mammacarcinoom’. De prijs is een initiatief van de Vereniging van Nederlandse Vrouwelijke Artsen (VNVA) en zal op 22 maart 2014 tijdens een VNVAsymposium worden uitgereikt.


Resultaten EUROCARE-5

Grote Europese verschillen over leving kanker De EUROCARE-5-studie toont grote verschillen tussen Europese landen in de overleving van kanker. De prognose van kankerpatiënten in Nederland is over het algemeen beter dan het Europese gemiddelde. De variatie tussen Europese landen is groot. Zo is in de voormalige Oostblok landen de overleving meestal het laagst bij coloncarcinoom, rectumcarcinoom, mammacarcinoom, prostaatcarcinoom, melanoom en lymfomen. De hoogste overleving is te zien in NoordEuropese landen (met uitzondering van Denemarken) en enkele Centraalen Zuid-Europese landen. De overleving in Groot-Brittannië en Ierland is lager dan gemiddeld bij maagcarcinoom, coloncarcinoom, rectumcarcinoom, ovariumcarcinoom en niercelcarcinoom. In Nederland ligt alleen de overleving bij maagcarcinoom en niercelcarcinoom onder het Europese gemiddelde. De overleving bij non-Hodgkin-lymfomen en prostaatcarcinoom is te vergelijken met het Europese gemiddelde en de overlevingscijfers bij de andere tumoren liggen boven het Europese gemiddelde. De EUROCARE-onderzoekers analyseerden de overleving van 10 miljoen kankerpatiënten tussen 1999 en 2007. De analyses zijn gebaseerd op 109 kankerregistraties uit 29 verschillende landen en dekken meer dan 50 procent van de volwassenen en 77 procent van de kinderen in Europa. Afgelopen januari publiceerde The Lancet Onco logy (2014;15[1]:23-34) de bevindingen onder de titel Cancer survival in Europe 1999-2007 by country and age: results of EUROCARE-5 - a population-based study.


tekst: Marten Dooper, wetenschapsjournalist beeld: Pixel Pakhuys

C.W.M. van Gils promoveerde op 19 december 2013 aan de Erasmus Universiteit Rotterdam bij promo toren prof. dr. C.A. Uyl-de Groot (health technology assessment), prof. dr. C.J.A. Punt (medische onco logie; Universiteit van Amsterdam) en copromotor dr. W.K. Redekop (gezondheidseconomie). Een pdf van haar proefschrift Real-world cost-effectiveness: potential & pitfalls in the context of conditional reimbursement is te downloaden via repub.eur.nl/pub/50211.

promotie

Kosteneffectiviteit in de dagelijkse praktijk Dure specialistische geneesmiddelen komen in aanmerking voor een voorwaardelijke vergoeding van 4 jaar. Hierna vindt een herbeoordeling plaats die vooral is gebaseerd op gegevens over het passend gebruik en de kosteneffectiviteit van het middel in de dagelijkse Nederlandse situatie. Promovenda Chantal van Gils onderzocht de haalbaarheid en waarde van het onderzoek naar de kosteneffectiviteit van dure oncologische geneesmiddelen in de dagelijkse praktijk.

‘Met de voorwaardelijke vergoeding probeert de Nederlandse overheid een evenwicht te vinden tussen kostenbeheersing in de zorg enerzijds en snelle toegang tot nieuwe geneesmiddelen anderzijds’, vertelt Chantal van Gils, arts, gezondheidseconoom en klinisch epidemioloog. Sinds 2012 is zij werkzaam als manager health outcome bij GlaxoSmithKline en daarnaast is zij lid van de Registercommissie van het programma Goed Gebruik Geneesmiddelen van ZonMw. ‘De beleidsregel stelt dat de kosten van nieuwe, dure intramurale

kregen voorgeschreven. Zo waren in het geval van oxaliplatine de patiënten die het middel kregen voorgeschreven gemiddeld jonger en hadden zij minder comorbiditeit dan de patiënten die het middel niet kregen voorgeschreven. Hierdoor is het niet mogelijk om op basis van alleen de observationele data een betrouwbare berekening uit te voeren van de relatieve kosteneffectiviteit van de behandeling met oxaliplatine.’

Inclusiecriteria geneesmiddelen die zijn toegelaten tot de markt, gedurende 4 jaar worden vergoed. Hierna vindt een herbeoordeling plaats op grond van het passend gebruik en de kosteneffectiviteit van het middel in de dagelijkse Nederlandse praktijk: de zogeheten t=4-toets. Bij deze toets is een hoofdrol weggelegd voor data die zijn verzameld in de dagelijkse praktijk; observationeel onderzoek dus. Bij het invoeren van de beleidsregel in 2006 bestond er zowel bij internist-oncologen en patiëntenverenigingen als bij de farmaceutische industrie veel scepsis over de haalbaarheid, de waarde en dus over het nut van dergelijke observationele studies. Een belangrijk argument hierbij is dat observationeel onderzoek geen gebruikmaakt van gerandomiseerde onderzoeksgroepen.’

Oxaliplatine in de praktijk Om meer zicht te krijgen op het nut van dergelijk observationeel onderzoek startte de promovenda, destijds verbonden aan het iMTA van de Erasmus Universiteit Rotterdam, in 2007 onder leiding van prof. dr. Carin Uyl-de Groot haar onderzoek. Zij onderzocht onder meer de dagelijkse praktijk van het gebruik van oxaliplatine als adjuvante behandeling bij het stadium III coloncarcinoom. Hierbij maakte zij gebruik van data uit de Nederlandse Kankerregistratie aangevuld met gegevens uit patiëntendossiers van de betrokken ziekenhuizen. Van Gils: ‘Het bleek in deze studie haalbaar om op basis van data uit de dagelijkse praktijk bewijs te verzamelen ten aanzien van gepast gebruik van deze medicijnen, inclusief de klinische effectiviteit en kosten. De sceptici hebben echter, zoals ik al verwachtte, wel gelijk wat betreft de nadelen die voortkomen uit het gebrek aan randomisatie van de patiënten in de dagelijkse praktijk. Patiënten die in de dagelijkse praktijk het betreffende geneesmiddel niet kregen voorgeschreven waren – anders dan in de klinische registratiestudie – niet vergelijkbaar met de patiënten die het geneesmiddel wel

‘Wat de studie wel duidelijk maakt, is dat het middel in de dagelijkse praktijk in hoge mate op dezelfde manier wordt voorgeschreven als in de registratiestudie. Van alle patiënten die in de dagelijkse praktijk in Nederland met oxaliplatine worden behandeld, voldoet ruim 80 procent aan de inclusiecriteria van de registratiestudie. Ook de uitkomsten van de behandeling in de dagelijkse praktijk komen goed overeen met die van de registratiestudie. Bij patiënten die niet voldeden aan de inclusiecriteria van de registratiestudie waren de uitkomsten minder gunstig. Als we kijken naar de kosten in de praktijk, zien we dat die niet zozeer worden bepaald door het wel of niet behandelen met oxaliplatine, maar vooral door het medicijn waarmee oxaliplatine wordt gecombineerd: 5-FU/LV of capecitabine. De intraveneuze toedieningsvorm van 5-FU/LV werkt flink kostenverhogend.’

Praktijkervaringen met medicijn Op grond van haar onderzoek concludeert Van Gils dat de observationele studies, uitgevoerd op basis van patiëntenregistraties, vooral goed inzicht geven in het passend gebruik van een geneesmiddel in de dagelijkse praktijk. ‘Als het gebruik in de dagelijkse praktijk in hoge mate overeenkomt met de voorschrijfcriteria die werden gehanteerd in de registratiestudie, is het zinvol om aansluitend uit te zoeken of de beloften van het betreffende medicijn in de dagelijkse praktijk worden waargemaakt. Ook kun je op basis van de registratiegegevens goed de kosten van het gebruik van het medicijn in kaart brengen. Door de gegevens uit de registratiestudie te combineren met de gegevens uit de dagelijkse praktijk kun je een valide indruk krijgen van de kosten effectiviteit van een geneesmiddel, die ook representatief is voor de dagelijkse praktijk. De praktijkdata geven ook inzicht in de effecten van het geneesmiddel in groepen die afwijken van de inclusiecriteria bij de oorspronkelijke registratiestudies. Dit maakt het bijvoorbeeld


‘Tot nu toe hebben we nog niet gezien dat de overheid na een t=4-toets de vergoeding van een geneesmiddel heeft ingetrokken’ mogelijk bij het opstellen van richtlijnen rekening te houden met de praktijkervaringen met een bepaald medicijn.’

Aanbeveling voor commissie BOM Op basis van haar onderzoek heeft Van Gils ook een aanbeveling voor de commissie BOM. ‘De commissie kijkt nu vooral naar de prijs van het geneesmiddel zelf. Zij zou ook wat breder naar de kosten kunnen kijken en deze beoordelen in verhouding tot de opbrengsten. Met andere woorden: kijken naar de kosteneffectiviteit van het ene medicijn ten opzichte van het andere. Daarnaast zou de commissie BOM op basis van kosteneffectiviteitsberekeningen een proactieve houding kunnen aannemen op het moment dat de onderhandelingen spelen over de prijs van een nieuw, duur oncologisch medicijn. Zij zou kunnen aangeven welke kosten voor het medicijn nog te rechtvaardigen zijn binnen het bestaande budget.’

Niet van de markt gehaald Ten slotte nog even terug naar de voorwaardelijke vergoeding. ‘De gegevens uit de patiëntenregistraties kunnen een groot deel van de onzekerheid over de kosten effectiviteit van een medicijn in de dagelijkse praktijk wegnemen. Tot nu toe hebben we nog niet gezien dat de overheid na een t=4-toets de vergoeding van een geneesmiddel, op basis van een slecht onderbouwde kosteneffectiviteit, heeft ingetrokken. Ik denk, eerlijk gezegd, ook niet dat dit zal gebeuren als klinische studies een robuust positief effect hebben aangetoond voor het betreffende medicijn. Wel kan de overheid een tegen vallende kosteneffectiviteit in de praktijk gebruiken als argument in de onderhandelingen met de fabrikant over de vergoeding voor het betreffende medicijn.’

tekst: Frank van Wijck, wetenschapsjournalist beeld: Pixel Pakhuys

advertentie

beroepsbelangen ‘Soms kiezen we toch maar weer voor damage control’

Nog steeds wennen aan DOT Wie dacht dat registreren en factureren met de overgang van DBC naar DOT eenvoudiger zouden worden, kwam bedrogen uit. Internist-oncoloog dr. Peter Nieboer, voorzitter van de NVMOwerkgroep DOT, merkt het nog steeds. Hij blijft zich beijveren om het voor iedereen duidelijk te maken.


Gaat het nog wat worden met DOT? Nieboer zucht en dan zegt hij: ‘We zijn er in ieder geval nog zeker niet klaar mee. Net als je denkt dat het duidelijk wordt, wordt er weer iets nieuws bedacht. Ook nu weer, nu we bijvoorbeeld met de ICD-10-coderingen moeten gaan werken om diagnoses vast te leggen. Het is net zoals met de overgang van DBC naar DOT – aan die DBC’s waren we net gewend.’ Nee, blij wordt Nieboer nog niet van DOT. Wel blijft hij nauwgezet de ontwikkeling ervan volgen, en aan iedereen binnen de oncologische doelgroep die dat wil uitleggen wat de gevolgen daarvan zijn. ‘Maar dat wordt wel steeds moeilijker’, zegt hij. ‘In de NVMO-werkgroep DOT discussiëren we over de door DBC Onderhoud opgelegde veranderingen in de DOT en dan zegt de helft van de leden: hieraan ga ik niet meer meewerken. Maar dan zegt DBC Onderhoud: prima, dan doen we het zelf. En dat is ook zo, want ingevoerd worden die veranderingen toch. Dus dan kiezen we toch maar weer voor damage control.’

Nog steeds onduidelijkheden Ruim een jaar geleden merkte Nieboer in Medische Oncologie op dat het aantal vragen vanuit de oncologische beroepsgroep over DOT terugliep. Niet omdat alles duidelijk was, maar omdat zijn beroepsgenoten lam geslagen waren. ‘Nu we twee jaar verder zijn, wordt langzamerhand wel meer duidelijk wat de overgang van DBC naar DOT betekent en waar de problemen zitten’, zegt hij. ‘Ik hoop dat de internist-oncologen inmiddels wel uit de voeten kunnen met de aparte codes die voor hun vakgebied bestaan, en dat die codes ook op hoofd lijnen zijn aangepast om tot de juiste zorgproducten te komen. Maar tegelijkertijd weet ik zeker dat dit in ieder geval nog niet overal goed is geregeld. Eind vorig jaar, tijdens het gecombineerde NVMO- en SONCOSsymposium, hield ik een voordracht hierover. En aan de vragen die dat opriep in de zaal, merkte ik wel dat nog heel veel onduidelijkheden bestaan.’ Zijn presentatie is op de NVMO-website te bekijken via www.nvmo.org/dot.

Afsluitregels Het punt is dat een oncologisch behandelaar bijna iedere keer dat hij een patiënt ziet, een code moet vastleggen. Die codes werken met afsluitregels. Bepaalde onderdelen van de behandeling, zoals toediening van geneesmiddelen, worden na kortere tijd afgesloten dan andere, bijvoorbeeld na voltooiing van een kuur. ‘Maar als een behandelaar vergeet een code hiervoor in te voeren, dan blijft dat onderdeel van de behandeling langer openstaan’, legt Nieboer uit. ‘Dat heeft financiële consequenties, zowel voor de behandelaar als voor het ziekenhuis. De coderingen houden verband met de kosten van Ò

Vragen altijd welkom Internist-oncologen die vragen hebben over DOT kunnen deze mailen naar [email protected]. Dr. P. Nieboer (Wilhelmina Ziekenhuis Assen) is voorzitter van de NVMO-werkgroep DOT. Prof. dr. ir. J.J.M. van der Hoeven (LUMC, Leiden) is in de werkgroep recentelijk opgevolgd door R.J. van Alphen (TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg). De andere werk groepleden zijn dr. R.I. Lalisang (Maastricht UMC+) en em. prof. dr. P.H.B. Willemse (Haren).

advertentie

Versterk Versterk de de HER2-blokkade HER2-blokkade

het traject en als je dat niet goed afsluit, scheelt dat geld. In de DBC-structuur was dit aspect niet zo van belang, dus behandelaars zijn er niet aan gewend dat dit nu wel zo is. En het is niet iets wat centraal kan worden geregeld, want het gaat hier om begeleidingsprocessen die steeds van elkaar verschillen: hormoontherapie, im munotherapie, chemo-immunotherapie, et cetera. Het zijn nogal wat codes en die kun je niet door een secretaresse laten vastleggen. Die weet je als behandelaar alleen zelf, op basis van de gegevens van de patiënt die tegenover je zit.’

‘Of de palliatieve DOT gaat functioneren, kan ik nu nog niet inschatten’

Komende veranderingen

PERJETA verlengt de PFS met 6,1 maanden bij patiënten met HER2+ mBC in de eerste lijn PERJETA verlengt de PFS met 6,1 maanden bij patiënten met HER2+ mBC in de eerste lijn ● Toevoeging van PERJETA aan een standaard ® ® ● Toevoeging PERJETAregime aan een standaard HERCEPTINvan /docetaxel geeft een ® HERCEPTIN /docetaxel regime geeft statistisch significante verbetering vaneen zowel statistisch significante verbetering van zowel de progressievrije als de totale overleving in de progressievrije als de totale overleving in 1,2 vergelijking met HERCEPTIN/docetaxel alleen vergelijking met HERCEPTIN/docetaxel alleen1,2 ● PERJETA geeft geen toename van de incidentie 1,2 ● PERJETA geeft geen toename van de incidentie van cardiale bijwerkingen 1,2 van cardiale bijwerkingen ● PERJETA is de eerste HER2 Dimerisatie ● PERJETA is de eerste HER2 Inhibitor (HDI) en geeft met Dimerisatie HERCEPTIN 1,3,4,5 Inhibitor (HDI) en geeft met HERCEPTIN duale blokkade van de HER2-receptor duale blokkade van de HER2-receptor1,3,4,5

PERJETA® verlengt de mediane PFS met 6,1 maanden

1

1 PERJETA® verlengt de mediane PFS metcurve 6,1van maanden Kaplan-Meier survival PFS1

PFS (%) PFS (%)

®

1

100

Kaplan-Meier survival curve vanPlacebo PFS PERJETA + HERCEPTIN + docetaxel + HERCEPTIN + docetaxel

90 100 80 90

PERJETA + HERCEPTIN + docetaxel

70 80 60 70

Maanden

50 60 40 50

12,4 12,4

Maanden

Maanden

30 40 20 30

Maanden

6,1 6,1

Maanden

10 20 0 10 0

18,5 18,5

HR = 0.62 Placebo + HERCEPTIN + docetaxel 95% CI [0.51-0.75] HR = 0.62 P< 0.001 95% CI [0.51-0.75] P< 0.001

Maanden

0

5

10

15

0

5

10

15

20 maanden 20 maanden

25

30

35

40

25

30

35

40

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle kan vermoedelijke bijwerkingen te melden.worden ▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor snel nieuwe veiligheidsinformatie

vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Indicatie: PERJETA® (pertuzumab) is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met HERCEPTIN® (trastuzumab) en docetaxel ® ® bij volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde ofcombinatie lokaal teruggekeerde niet-reseceerbare borstkanker die Indicatie: PERJETA (pertuzumab) is geïndiceerd voor gebruik in met HERCEPTIN (trastuzumab) en docetaxel geen eerdere anti HER2-therapie of chemotherapie voor hun gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. borstkanker die bij volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde of lokaal teruggekeerde niet-reseceerbare geen eerdere anti HER2-therapie of chemotherapie voor hun gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Verkorte productinformatie: zie elders in deze uitgave.

PER1308002

Referenties: 1. Baselga J, Cortes J, Kim al. N Engl J Med. 2012;366:109-119. 2. SPC PERJETA® Verkorte productinformatie: zie elders in S-B, dezeetuitgave. PER1308002 2013. 3. Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al. Cancer Res. 2009;69:9330-9336. 4. Franklin MC,® Referenties: 1. Baselga J, Cortes J, Kim S-B, et al. N Engl J Med. 2012;366:109-119. 2. SPC PERJETA Carey KD, Vajdos FF, et al. Cancer Cell. 2004;5:317-328. 5. Nahta R, Hung MC, Esteva FJ. Cancer Res. 2013. 3. Scheuer W, Friess T, Burtscher H, et al. Cancer Res. 2009;69:9330-9336. 4. Franklin MC, 2004;64:2343-2346. Carey KD, Vajdos FF, et al. Cancer Cell. 2004;5:317-328. 5. Nahta R, Hung MC, Esteva FJ. Cancer Res. 2004;64:2343-2346.

Verbeter het perspectief bij HER2+ mBC in de eerste lijn Verbeter het perspectief bij HER2+ mBC in de eerste lijn

Er is ook – relatief – goed nieuws: in 2014 verandert er niet zo heel veel in DOT. Nieboer: ‘Er komen twee zorgactiviteiten bij: een verstrekkingscode voor tumorinfiltrerende lymfocytentherapie en een verstrekkingscode voor dentritische cellen. Met beide hebben alleen heel gespecialiseerde centra te maken.’ Voor 2015 voorziet Nieboer echter wel weer grotere veranderingen. De looptijd van een DBC gaat dan van 1 jaar naar 120 dagen. Voor de medische oncologie is dat misschien niet zo’n probleem, omdat de behandeltijden hierin al kort zijn, maar voor veel andere vakgebieden betekent dit wel een grotere verandering. ‘Het zal tot heel veel uitval leiden’, voorspelt Nieboer. ‘Het doel van de verandering is duidelijk: tot een eerdere beoordeling van de schadelast kunnen komen. Maar of dit op deze manier gaat werken, vraag ik mij af.’

ICD-10 De volgende verandering – Nieboer benoemde het al eerder – zal zijn dat behandelaars de codes moeten gaan invoeren via ICD-10. ‘Ook hier geldt dat ik de achterliggende reden op zich wel kan begrijpen’, zegt Nieboer. ‘Een groot deel van de wereld codeert op basis van deze standaard. Maar die is heel moeilijk en fragmentarisch. En hij is helemaal niet overeenkomstig hoe dokters denken, want hij is anatomisch ingericht in plaats van op basis van ziektebeelden. Opnieuw wordt hiermee dus alles overhoop gegooid op een moment dat net een beetje rust begint te ontstaan. Tijdens de discussie die hierover is gevoerd tussen DBC Onderhoud, de Nederlandse

Vereniging van Ziekenhuizen en de Orde van Medisch Specialisten heeft de Orde wel een tegengeluid laten horen, maar de Nederlandse Zorgautoriteit heeft gewoon besloten dat het gebeurt.’

Palliatieve zorg Een ander onderdeel is inmiddels al tot stand gekomen: de palliatieve DOT. Hiervoor is een apart onderdeel gecreëerd binnen de boom die bestaat voor alle diagnoses. Wie op basis hiervan wil declareren, moet aan heldere voorwaarden voldoen: er moet een aparte diagnose en behandeling voor worden geopend, er moet sprake zijn van wekelijks multidisciplinair overleg en de zorg moet bewijsbaar volgens de richtlijnen worden geleverd. ‘De palliatieve DOT is niet specifiek voor de medische oncologie ontwikkeld, maar het is wel goed dat deze er is’, stelt Nieboer. ‘In alle ziekenhuizen worden in hoog tempo palliatieve teams ontwikkeld en daar past deze DOT bij. Of die gaat functioneren, kan ik nu nog niet inschatten. Ik weet niet goed hoe zorgverzekeraars hiermee zullen omgaan, omdat het een zorgproduct op basis van een zelfstandige zorgvraag moet zijn. Die vraag zal dus goed moeten worden omschreven en er moet zorgvuldig worden gedeclareerd. Dit mag slechts één van de betrokken specialisten doen en die moet het geld verdelen onder het team. Ieder ziekenhuis zal dit weer anders doen en dat maakt het nodeloos ingewikkeld.’



tekst: Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist beeld: Ben Balster

vereniging

Op 22 november 2013 tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2013 bekroonde de NVMO de dissertaties van dr. Erik Aarntzen (links) en dr. Bianca Mostert tot de twee beste oncologieproefschriften van het jaar.

NVMO-prijzen voor onderzoeken naar circulerende tumorcellen en de effectiviteit en monitoring van vaccinatietherapie met dendritische cellen

De beste proefschriften van het jaar Afgelopen november tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2013 ontvingen dr. Bianca Mostert en dr. Erik Aarntzen de jaarlijkse NVMO-prijzen voor de beste oncologieproefschriften van het jaar. Beide onderzoekers blaken van optimisme over de mogelijke toepassingen van hun bevindingen, maar erkennen dat het een lange weg is. Aarntzen: ‘In principe staan we klaar om vaccinatie met dendritische cellen in te zetten als standaardbehandeling bij gevorderd melanoom, maar dan moeten we wel financiering zien te vinden voor een prospectieve gerandomiseerde studie.’

Dr. B. Mostert, momenteel als aios interne geneeskunde werkzaam bij het Albert Schweitzer Ziekenhuis in Dordrecht, promoveerde op 21 september 2012 aan de Erasmus Universiteit Rotterdam. De titel van haar proefschrift luidt Circulation tumor cells: counts and characteristics. Haar promotoren waren prof. dr. J.A. Foekens (genomics en proteomics) en prof. dr. S. Sleijfer (medische oncologie). Een pdf van haar proefschrift is te downloaden via repub.eur.nl/pub/37262. De NVMO bekroonde de winnares reeds in 2009 met de Pieter de Mulder Award.

Neen, Mostert had zeker niet op deze prijs gerekend. In 2009 had ze voor haar onderzoek al de Pieter de Mulder Award ontvangen en bovendien ligt de promotiedatum alweer enige tijd achter haar – ze promoveerde op 21 september 2012 aan de Erasmus Universiteit Rotterdam op onderzoek naar de kwantitatieve en kwalitatieve analyse van in het bloed circulerende tumorcellen (CTC’s). Al in 1869 werden CTC’s door de Australische arts Thomas Ashworth bij een kankerpatiënt waargenomen en postuleerde hij een verband met de aanwezige metastasen. De frequentie van deze cellen is echter meestal zo laag, dat pas recentelijk methoden beschikbaar zijn gekomen om ze betrouwbaar te tellen. De standaardmethode voor een CTCverrijking uit een leukocytenfractie maakt gebruik van magnetische beads die zijn gecoat met antilichamen gericht tegen epi theelmarker EpCAM, aldus verkregen celpreparaten te kleuren met fluorescerende antilichamen en de CTC’s onder een microscoop te tellen. Deze semi-automatische CellSearch Assay, ontwikkeld door een in New Jersey gevestigd bedrijf, is de enige detectiemethode die door de FDA is goedgekeurd. Ook is men tegenwoordig in staat individuele CTC’s te karakteriseren op bepaalde genetische kenmerken, bijvoorbeeld met behulp van real-time RT-PCR.

behandeling een indicatie geven voor de effectiviteit van die behandeling, nog voordat progressie radiologisch kan worden geregistreerd. Mostert: ‘Het probleem met het celadhesiemolecuul EpCAM is echter dat het juist verminderd en nogal variabel tot expressie komt in cellen die zich hebben losgemaakt uit het tumorweefsel. Bovendien is 10 procent van de primaire mammatumoren sowieso EpCAM-negatief. Daarom zijn we op zoek gegaan naar alternatieve markers in de hoop aldus méér CTC’s op te pikken en zijn we onder meer proeven gaan doen met de endotheelmarker CD146 als verrijkingsmarker; een eiwit dat is geassocieerd met stamcelachtige eigenschappen. Daarnaast deden we dan extra kleuringen met CD34 om onderscheid te maken met endotheelcellen die in de bloedbaan waren terechtgekomen. We hebben op basis van bloedmonsters van mammacarcinoompatiënten uit de NEOZOTAC-studie gekeken of de detectie van CTC’s inderdaad zou stijgen bij toevoeging van anti-CD146. Het bleek dat bij 19 procent van de patiënten één of meer CTC’s in 7,5 ml bloed detecteerbaar waren na verrijking met anti-EpCAM en dat toevoeging van anti-CD146 dit opkrikte naar 25 procent. Dat is een bescheiden winst. Soms waren CTC’s alléén positief voor anti-CD146 – mogelijk zijn dat nu juist de kankercellen die hun epitheliale karakter hebben ingeruild voor meer mesenchymale kenmerken.’

Verdere verrijking

Genetische analyse

Hebben patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom vóór de eerste kuur chemotherapie meer dan 5 CTC’s in 7,5 ml perifeer bloed (dat wil zeggen: in ongeveer 1 miljard leukocyten), dan is de algehele overleving gemiddeld significant korter. Bovendien kunnen veranderingen in aantallen CTC’s tijdens of na systemische

Het aan de Pieter de Mulder Award verbonden geldbedrag investeerde Mostert destijds in een werkbezoek aan New Jersey, waar ze met behulp van coloncarcinoomcellijnen diverse methoden vergeleek om in CTC’s KRAS- en BRAS-mutaties te detecteren. De meest geschikte methode paste ze vervolgens toe om CTC’s van patiënten met


gevorderd colorectaal carcinoom te vergelijken met tumorcellen uit hun primaire tumor en levermetastasen. ‘Het was erg leerzaam om bij zo’n commercieel bedrijf in de keuken te kijken. Het geeft je een beter inzicht waarom bepaalde bevindingen wel of niet de kliniek zullen bereiken.’ Ook heeft ze in CTC’s bij colon- en mammacarcinoom uitgebreid gekeken naar expressieprofielen van mRNA’s. ‘Na met de EpCAM-antilichamen de CTC’s met minimaal zo’n factor 1.000 te hebben verrijkt, wordt uit de mix van leukocyten CTC-RNA geïsoleerd en geamplificeerd. Vervolgens laten we een RT-PCRtechniek daarop los, gericht op de mRNA’s van 93 genen die in principe hoog tot expressie komen in tumorcellen, maar niet in normale cellen.’

Cisplatinagevoeligheid Tegenwoordig werkt Mostert als aios interne geneeskunde bij het Albert Schweitzer Ziekenhuis in Dordrecht, maar probeert in de avonduren en weekenden betrokken te blijven bij het onderzoek. ‘Dat is vaak lastig, want zo’n opleiding is intensief. Deze prijs is natuurlijk een geweldige stimulans. Het gaat om een onderzoekslijn die nog lang niet is uitgekristalliseerd en blijkbaar had de jury oog voor het potentieel van CTC’s!’ De vakgroep had dat ook, want ze heeft maar liefst drie opvolgers. Zo bouwt men voort op haar onderzoek naar genexpressie van CTC’s bij colorectaal carcinoom en mammacarcinoom. ‘We richten ons met name op genexpressie die de uitkomst van chemotherapie kan voorspellen. In dat kader zijn we ook bij mammacarcinoom een onderzoek gestart. We testen in een lopende Rotterdamse fase II-studie bij derdelijns mammacarcinoompatiënten een genexpressieprofiel dat onderscheid maakt tussen CTC’s die al of niet gevoelig zijn voor cisplatinum – op Ò

JEVTANA

Dr. E.H.J.G. Aarntzen, momenteel als aios nucleaire geneeskunde werkzaam bij het Radboudumc, promoveerde op 18 januari 2013 aan de Radboud Universiteit Nijmegen. De titel van zijn proefschrift luidt Monitoring immune response in dendritic cell based vaccination with a focus on in vivo imaging. Zijn promotoren waren prof. dr. C.J.A. Punt (medische oncologie), prof. dr. C.G. Figdor (tumorimmunologie) en prof. dr. I.J.M. de Vries (tumorimmunologie). Een pdf van zijn proefschrift is te downloaden via repository.ubn.ru.nl/handle/2066/107643.

advertentie

EEN STAP VERDER

basis van cisplatinumgevoelige en -resis tente cellijnen hebben we daartoe 9 genen geselecteerd. Bekend is dat in een ongeselecteerde populatie zo’n 10 procent van deze patiënten goed op dit middel reageert. We hopen natuurlijk patiënten te kunnen identificeren met een cisplatinumgevoelig CTC-profiel.’

Monitoren moet

OVERLEVING VAN PROSTAATCARCINOOM NEEMT VERDER TOE Verbeter met Jevtana® de overleving van patiënten met gemetastaseerd hormoonresistent prostaatcarcinoom dat niet (meer) reageert op docetaxel. Mediane overleving neemt toe van 12,7 maanden naar 15,1 maanden1 Behoud van performance status1,2 Pijnrespons vergelijkbaar met mitoxantron2 Hanteerbare bijwerkingen; beperkte neuropathie1,2

1 De Bono et al. The Lancet 2010; 376:1147-1154 2 Oudard et al. Ann Oncol 2010, Abstract 871PD Voor verkorte productinformatie zie elders in dit blad.

NL.CAB.12.01.03

• • • •

Ook Aarntzen was blij verrast met de toekenning van de prijs. ‘In een tijdperk van grote gerandomiseerde, door de farmaceutische industrie geïnitieerde studies is het bemoedigend dat men ook oog heeft voor kleinschalige studies vanuit academisch initiatief.’ Momenteel is hij aios nucleaire geneeskunde bij het Radboudumc. ‘Aanvankelijk wilde ik internist-oncoloog worden, maar het imaging-onderzoek fascineerde me dermate, dat ik van opleiding ben veranderd.’ Hij promoveerde op 18 januari 2013 aan de Radboud Universiteit Nijmegen op onderzoek naar de effectiviteit en monitoring van vaccinatietherapie met dendritische cellen. De primaire doelgroep van deze vaccinaties zijn patiënten met gemetastaseerd of niet-reseceerbaar melanoom. De mediane totale overleving is hier nog altijd niet langer dan 10 maanden. Melanoom heeft immunogene eigenschappen, maar de ontwikkeling van een effectieve immuuntherapie bleek tot nu toe weerbarstig. Ook de veelbelovende strategie om hiervoor antigeenpresenterende cellen in te zetten, zogeheten dendritische cellen (DC’s), blijkt complex en sterk afhankelijk van individuele kenmerken. Aarntzen: ‘Om verder te komen is het noodzakelijk te begrijpen hoe en wanneer een immuunrespons op gang komt, welke factoren bepalend zijn voor succes. Dat betekent dat men de therapiegeïnduceerde immuunreponsen bij een patiënt moet kunnen volgen. Zonder adequate monitoring heeft het nauwelijks zin om immuuntherapie te ontwikkelen.’

Spectaculaire uitkomst Gevraagd naar zijn belangrijkste wapenfeit denkt hij even na. ‘Het vaccineren van

‘Het lukt steeds beter om op preparaten van circulerende tumorcellen next generation sequencing toe te passen’


zuiveren uit het bloed van deze patiënten, ze ex vivo kunt laden met relevante peptiden en activeren om ze vervolgens weer in te spuiten. Met in vivo imaging hebben we laten zien dat de cellen naar lymfeklieren migreren en dat na iedere vaccinatie inter feron wordt aangemaakt. We zien bij deze patiënten een toename van 8 tot 10 maanden in mediane overleving vergeleken met 72 patiënten die behandeld waren geweest met dacarbazine. Een belangrijke observatie was de enorm lange overleving bij ongeveer de helft van de patiënten, ondanks uitgebreide aanwezigheid van de tumor. Bij immuun therapie kan de tumorrespons anders zijn dan bij chemotherapie. Er treedt meestal aanvankelijk tumorprogressie op – het immuunsysteem heeft tijd nodig voldoende actief te worden om micrometastasen te kunnen opruimen. Die micrometastasen laten zich niet meten op een CT-scan, maar worden de patiënt meestal wel fataal.’

In vivo imaging

kankerpatiënten met DC’s gebeurde tot nu toe met DC’s ex vivo gegenereerd uit monocyten of CD34+-voorlopercellen. We hebben als eersten patiënten therapeutisch gevaccineerd met “natuurlijke” plasmacytoïde DC’s, kortweg pDC’s. Die zijn normaliter betrokken bij de virale afweer, komen heel sporadisch voor in het bloed en zijn in staat snel interferon te produceren, wat leidt tot een krachtige activering van het cellulaire immuunsysteem. Je zou dus graag zien dat pDC’s eenzelfde respons induceren tegen kankercellen. Intraveneus toegediende interferon geeft veel bijwerkingen en ons uitgangspunt was dat pDC’s zorgen voor interferon waar dat het effectiefst is. Lymfocyten die specifiek reageren op tumorantigenen zouden dan op een adequate manier worden geactiveerd om tumorcellen aan te pakken. We hebben in een studie met 15 patiënten met gemetastaseerd melanoom laten zien dat je pDC’s volgens GMP-richtlijnen kunt

In een ander onderzoek toonde Aarntzen met scintigrafie van 111In-gelabelde DC’s aan dat het weinig uitmaakt of men ze inspuit in de huid of in lymfeklieren – slechts een beperkt aantal overleeft, maar dat is blijkbaar in staat tot krachtige immuunresponsen. De dermale injectieplaats met allerlei factoren voorbehandelen om migratie van DC’s naar de lymfeklieren te bevorderen heeft weinig zin en lage aantallen DC’s werken het best. Interessant is ook dat middels een huidbiopt kan worden vastgesteld in hoeverre zo’n DC-vaccin erin slaagt effectieve lymfocyten te rekruteren, namelijk door ex vivo de functionaliteit van in de huid infiltrerende lymfocyten te bestuderen. Worden DC’s gemerkt met een 19F-label, dan kunnen ze non-invasief met MRI worden gelokaliseerd en gekwantificeerd en 18F-FLT PET/CT blijkt een geschikte techniek om vaccinspecifieke immuunresponsen in gevaccineerde lymfeklieren te bepalen. ‘We laten voor het eerst zien dat deze manier van monitoren artsen kan helpen in de therapeutische besluitvorming, maar het moet nog wel beter worden gevalideerd.’

advertentie Kalijn Bol: ‘De heilige graal van ons onderzoek is uiteindelijk een in vivo dendritische celtherapie.’

19

tekst: Marten Dooper, wetenschapsjournalist beeld: Ben Balster

vereniging

medische oncologie februari 2014

Langere overleving§ 23% afname van het risico op overlijden§*1 51% afname van het risico op ziekteprogressie§#1 Consistent voordeel in alle subgroepen†1 Goede verdraagbaarheid Goed hanteerbaar bijwerkingenprofiel1 Behoud kwaliteit van leven1 Eenvoudige orale dosering Eenmaal daags 4 tabletten2 Flexibele dosisaanpassingen2

L.NL.SM.01.2014.0570

Had u voorheen soms het gevoel met lege handen te staan, STIVARGA® biedt nieuw perspectief voor uw patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom, die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën.‡1-2

Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad

mCRC behandeling in een nieuw licht

Nieuw perspectief voor mCRC patiënten‡1-2

Pieter de Mulder Award 2013 voor dendritische celtherapie

Op zoek naar de heilige graal Tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2013 ontving Kalijn Bol (Radboudumc) uit handen van prof. dr. Kees Punt de Pieter de Mulder Award. De aios interne geneeskunde onderzoekt hoe de dendritische celtherapie verder kan worden verbeterd.

Met het toekennen van de Pieter de Mulder Award 2013 aan Bol bracht de jury dit jaar een dubbel eerbetoon aan de in 2007 overleden Nijmeegse internist-oncoloog prof. dr. Pieter de Mulder. Want niet alleen is hij de naamgever van de award die jonge onderzoekers op het gebied van oncologie in staat stelt gedurende enkele maanden onderzoeks ervaring te kunnen opdoen in het buitenland, ook was hij in Nijmegen destijds mede- grondlegger van het onderzoek waarvoor Bol dit jaar de award kreeg toegekend. ‘Samen met internist-hematoloog prof. dr. Theo de Witte haalde prof. dr. Pieter de Mulder begin jaren negentig van de vorige eeuw prof. dr. Carl Figdor naar Nijmegen. Dat betekende de start van de klinische toepassing van dendritische celtherapie; het onderzoek waarmee ik mij bezighoud.’ Dat Bol ruim 20 jaar later nog steeds volop basaal onderzoek doet naar deze therapie, illustreert dat de dendritische celtherapie nog niet is uitontwikkeld. ‘Een lange adem is in dit vakgebied onontbeerlijk’, stelde haar voorganger dr. Joost Lesterhuis al toen hij in 2011 promo veerde op zijn bijdrage aan de verdere ontwikkeling van de dendritische celtherapie.

Hoe zit het ook alweer? ‡ Volwassen patiënten met mCRC, die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën. Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF behandeling en een anti-EGFR behandeling. § Ten opzichte van placebo.

Hoe zit het ook alweer met dendritische celtherapie? Dendritische cellen spelen Ò

De Pieter de Mulder Award wordt jaarlijks uitgereikt tijdens de Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen. De NVMO-prijs, die mogelijk wordt gemaakt dankzij Pfizer, is in de zomer van 2007 ingesteld ter na gedachtenis aan de Nijmeegse inter nist-oncoloog prof. dr. P.H.M. de Mulder. Doelstelling van de Pieter de Mulder Award

advertentie

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1 *het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP okt 2015 NL/PTV/0002/13/(3)

VOTRIENT® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

‘Bij vroege vaccinatie zien we een toename van de overleving’

een cruciale rol bij het herkennen van antigenen en het presenteren hiervan aan naïeve T-cellen. Deze presentatie zet een afweerreactie in gang tegen de cellen in het lichaam die het betreffende antigeen dragen. Het doel van de dendritische celtherapie is het afweersysteem een handje te helpen tumorcellen te herkennen door het afweersysteem nadrukkelijk een kenmerkend eiwit van de tumor aan te bieden. Het afweersysteem zal dan de tumorcellen herkennen en recht op zijn doel afgaan en de tumorcellen opruimen. In Nijmegen is de therapie al ruim 10 jaar met succes in gebruik bij met name patiënten met gemetastaseerd melanoom (stadium IV). Het onderzoek van Bol richt zich op het optimaliseren van de therapie, zowel wat betreft de technische uitvoering als het klinisch resultaat.

Natuurlijke dendritische cellen ‘Tot nu toe werden de dendritische cellen gekweekt uit monocyten van de patiënt’, vertelt Bol, die haar opleiding tot internist combineert met promotieonderzoek naar de dendritische celtherapie. ‘Dat duurt ongeveer 1,5 week. De zo ontstane dendritische cellen krijgen vervolgens ex vivo het tumor antigeen aangeboden. Het vaccin dat op die manier ontstaat, wordt ingespoten bij de patiënt en activeert naïeve T-cellen. Dat brengt de afweerreactie tegen de tumorcellen op

is om een jonge onderzoeker op het ge bied van de oncologie in staat te stellen gedurende een periode van maximaal 2 maanden kennis op te laten doen in een kliniek of instituut in het buitenland ten be hoeve van bevordering van oncologische research. De maximale bijdrage hiervoor is 6.000 euro.

gang. Een recente vernieuwing in de techniek is het isoleren van dendritische cellen die van nature in het bloed voorkomen. Daarvan zijn er maar heel weinig, maar het lukt nu we er via aferese voldoende oogsten om een vaccin mee te maken. Dat vaccin is al in 2 dagen klaar – veel sneller dus dan wanneer we starten met monocyten. De eerste humane experimenten wijzen uit dat dit vaccin een beter klinisch effect heeft; dat wil zeggen: een langere overleving bij patiënten met gemetastaseerd melanoom. Een ander voordeel is dat het maken van het vaccin op basis van natuurlijke dendritische cellen gemakkelijker op commerciële wijze kan worden gedaan. Voor een komende studie gaat Sanquin dan ook voor ons het vaccin maken.’

Preventief vaccin Een tweede vernieuwing in de dendritische celtherapie is dat deze nu al in een vroeger ziektestadium wordt ingezet. ‘Het idee is dat de patiënt eerder in de ziektegeschiedenis een betere immuunrespons heeft. We hebben de vaccinatie nu toegepast bij een groep van 75 patiënten met melanoom stadium III. We zien dat onder hen veel meer patiënten een immuunrespons tegen de tumorcellen vertonen dan patiënten die pas in een later ziektestadium worden gevaccineerd. Ook zien we bij de vroege vaccinatie een toename van de overleving. De volgende stap is het effect van de vaccinatie bij patiënten met melanoom stadium III gerandomiseerd te onderzoeken.’

Coloncarcinoom Ten slotte is de dendritische celtherapie inmiddels ook toegepast bij een andere vorm van kanker dan melanoom. Bol: ‘We zijn een pilot gestart onder coloncarcinoompatiënten met het Lynch-syndroom. Hun dendritische cellen zijn in contact gebracht met antigenen die specifiek zijn voor de tumor bij dit syndroom. We zien tot nu toe een goede


immunologische respons bij alle patiënten. Om uitspraken te doen over het klinisch effect van de vaccinatie, is het nog te vroeg. Het idee is dat de vaccinatie in de toekomst wellicht preventief kan worden ingezet bij mensen met Lynch-syndroom. De geringe bijwerkingen van de vaccinatie maken dit in ieder geval ethisch mogelijk.’

NK T-cellen De Pieter de Mulder Award stelt, zoals gezegd, jonge onderzoekers in staat gedurende enkele maanden onderzoekservaring te kunnen opdoen in het buitenland. ‘Voor mij worden dat eind 2014 de kliniek van het Oxford Cancer and Haematology Centre en het laboratorium van prof. Vincenzo Cerundolo: de MRC Human Immunology Unit in Oxford. Daar is veel kennis over de invariante NK T-cellen; een afweercel die onder meer een schakel vormt tussen den dritische cellen en NK- en B-cellen. Mogelijk kunnen we de dendritische celtherapie nog effectiever maken door ook optimaal gebruik te maken van deze afweercellen. De heilige graal van ons onderzoek is uiteindelijk een in vivo dendritische celtherapie. Hierbij zal het niet langer nodig zijn dendritische cellen uit het bloed van de patiënt te isoleren, maar is het vaccin in staat de den dritische cellen in vivo adequaat van tumor antigenen te voorzien.’

advertentie

pe De r 1 cla ja ra nu tie ar tit i 2 el 01 3

redactioneel


DE GEZICHTSBEPALENDE BEHANDELING VAN TWEEDELIJNS MRCC

Norm voor NET Jaarlijks wordt bij ongeveer 700 patiënten de diagnose neuro-endocriene tumor (NET) gesteld. Dat dergelijke zeldzame tumoren gecentraliseerd moeten worden behandeld is inmiddels een geaccepteerd gegeven. Voor NET zijn er enkele kenniscentra in Nederland. De patiëntenvereniging stuurt krachtig aan op centralisatie van behandeling in één van de vier kenniscentra. De definitie van een NET-kenniscentrum is echter onduidelijk, evenals de criteria waaraan een ziekenhuis moet voldoen om zo te worden genoemd. In Europees verband zijn die criteria er wel en ook in Nederland hebben we een grote stap gemaakt in het beter organiseren van zorg voor zeldzame tumoren met het implementeren van de SONCOS-normen.

MAANDEN MEDIANE PFS VS 4,7 MAANDEN MET SORAFENIB1,2 Inlyta is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) na falen van een eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine.2

Verkorte productinformatie Inlyta (opgesteld: december 2013). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Samenstelling: Inlyta bevat als werkzame bestanddeel axitinib en is verkrijgbaar als 1, 3, 5 en 7 mg filmomhulde tabletten, met respectievelijk 1,3, 5 en 7 mg axitinib. Indicaties: Inlyta is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (RCC) na falen van een eerdere behandeling met sunitinib of een cytokine. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmers, ATC-code:L01XE17. Dosering: De behandeling met Inlyta moet worden uitgevoerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van antikankertherapieën. De aanbevolen dosis axitinib is 5 mg tweemaal daags. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Hypertensie: De bloeddruk moet voor aanvang van de behandeling met axitinib onder controle zijn. Patiënten moeten worden gecontroleerd op hypertensie en zo nodig behandeld met standaardtherapie tegen hypertensie. De dosis axitinib moet worden verlaagd in geval van aanhoudende hypertensie ondanks het gebruik van antihypertensiva. Bij patiënten die ernstige hypertensie ontwikkelen, moet toediening van axitinib tijdelijk worden onderbroken. Er kan opnieuw met een lagere dosis worden begonnen zodra de patiënt normotensief is. Schildklierdisfunctie: De schildklierfunctie moet voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, worden gecontroleerd. Arteriële en veneuze embolische en trombotische voorvallen: Bij patiënten met een risico op, of met een voorgeschiedenis van, arteriële of veneuze embolische of trombotische voorvallen, moet voorzichtig met het gebruik van axitinib worden omgegaan. Verhoogde hemoglobine- of hematocrietwaarden: De hemoglobine- of hematocrietwaarde moet voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, worden gecontroleerd. Hemorragie: Axitinib is niet onderzocht bij patiënten die 13.INL.21.23

een aantoonbaar onbehandelde hersenmetastase hebben of een recente actieve maag-darmbloeding hebben gehad. Bij deze patiënten mag geen axitinib worden toegediend. Indien bij een bloeding medisch moet worden ingegrepen, moet de dosering axitinib tijdelijk worden onderbroken. Maag-darmperforatie en fistelvorming: De patiënt dient regelmatig op symptomen van maag-darmperforatie of fistels gecontroleerd te worden gedurende de behandeling met axitinib. Complicaties bij wondgenezing: De behandeling met axitinib moet ten minste 24 uur vóór een geplande operatie worden gestaakt. Het besluit de behandeling met axitinib na de operatie voort te zetten, moet zijn gebaseerd op een klinisch oordeel van adequate wondgenezing. Reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom: Bij patiënten met klachten of symptomen van reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom, bij wie de diagnose is gesteld met behulp van MRI, moet de behandeling met axitinib tijdelijk of definitief worden gestaakt. Proteïnurie: Er moet voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, op proteïnurie worden gecontroleerd. Voor patiënten die matige tot ernstige proteïnurie ontwikkelen, moet de dosering van axitinib worden verminderd of de behandeling tijdelijk worden onderbroken. Leverfunctie: De leverfunctietesten moeten voor aanvang van, en regelmatig tijdens de behandeling met axitinib, worden gecontroleerd. Er wordt een dosisverlaging aanbevolen bij het toedienen van axitinib aan patiënten met matige leverinsufficiëntie (child-pugh-klasse B). Axitinib is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (child-pughklasse C) en dient niet gebruikt te worden in deze populatie. Lactose: Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: CYP3A4/5-remmers en –inductoren: Indien een sterke CYP3A4/5-remmer of -inductor gelijktijdig met axitinib moet worden toegediend, wordt een aanpassing van de dosering van axitinib aanbevolen. CYP1A2 en CYP2C19-remmers: Voorzichtigheid is geboden vanwege het risico op een verhoogde axitinibconcentratie in het plasma bij patiënten die sterke remmers van deze iso-enzymen innemen. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): hypothyreoïdie,

verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, hypertensie, hemorragie, dyspneu, hoesten, dysfonie, diarree, braken, misselijkheid, (boven)buikpijn, dyspepsie, stomatitis, constipatie, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom (handen voetsyndroom), huiduitslag, droge huid, artralgie, pijn in extremiteit, proteïnurie, vermoeidheid, asthenie, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): anemie, trombocytopenie, polycytemie, hyperthyreoïdie, uitdroging, hyperkaliëmie, hypercalciëmie, tinnitus, veneuze en arteriële embolische en trombotische voorvallen, orofaryngeale pijn, flatulentie, hemorroïden, glossodynie, maag-darmperforatie en fistel, hyperbilirubinemie, pruritus, erytheem, alopecia, myalgie, nierfalen, thyroïd-stimulerend hormoon verhoogd, lipase verhoogd, alanine-aminotransferase verhoogd, aspartaat-aminotransferase verhoogd, alkalische fosfatase verhoogd, amylase verhoogd, creatinine verhoogd. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): neutropenie, leukopenie, reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom, hypertensieve crisis. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Inlyta is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 28 of 56 tabletten en in flessen met 180 (1 mg) of 60 tabletten (3, 5 en 7 mg). Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Registratienummers: EU/1/12/777/001-012. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Inlyta zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel. Referenties: 1. Rini BI et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378:1931–1939. 2. INLYTA® Summary of Product Characteristics.

Deze normen kijken echter niet alleen naar productie. Juist de multidisciplinaire expertise wordt bij SONCOS benadrukt. Het blijft dan fascinerend om in de nieuwe richtlijn te lezen dat de behandeling van NET door diverse specialismen kan worden gedaan, waarbij het dan de vraag wordt of de aantallen en expertise niet toch te veel versnipperd raken. Daarnaast kan de kritische vraag worden gesteld of er in alle ziekenhuizen multidisciplinair overleg tussen deze specialismen plaatsvindt. Het is overigens ook nu weer de vraag wat het bewijs is voor de voorgestelde productienorm. Dat geldt ook voor de stelling die collega Annemiek Walenkamp in dit nummer van Medische Oncologie neemt (zie pagina 24 e.v.). Zij vindt dat zeldzame tumoren, zoals NET, een aparte discussie zouden moeten zijn wat betreft de SONCOS-normering. Walenkamp: ‘Die vallen in feite daarbuiten. Het aantal patiënten dat nu in deze norm staat, is geen goede graadmeter. Voor zeldzame tumoren zou dat omhoog moeten: op minder plekken meer patiënten behandelen.’ Dat is op zijn zachtst gezegd aanvechtbaar. Zeldzame tumoren zijn juist geschikt om in SONCOS-normen te vatten. Zo kan ook ieder behandelcentrum worden getoetst op geleverde kwaliteit. Het SONCOS-normeringsdocument is bovendien een levend document waarbij aanpassingen vanuit de praktijk noodzakelijk zijn voor het waarborgen van kwalitatief optimale zorg. Is men bij NET echt beter af als de behandeling wordt geconcentreerd in slechts vier ziekenhuizen? Zeker bij een gemetastaseerde NET is de behandeling vaak langdurig en

kan de reisafstand naar een verder weg gelegen ziekenhuis een negatieve impact hebben op de kwaliteit van leven. Bovendien zijn de middelen waarmee wordt behandeld bekend – de ene keer (somatostatine-analogen) wellicht wat meer bij de internist-endocrinoloog en de andere keer (sunitinib, everolimus) duidelijk meer bij de internist-oncoloog. De toxiciteit van deze middelen kan dan beter dichter bij huis worden gemanaged. NET is bij uitstek een tumortype waarbij artsen in behandel centra in een landelijk NETwerk moeten samenwerken. Bij de behandeling van het gemetastaseerde melanoom lijkt die samenwerking succesvol in gang gezet. Op die manier is optimale zorg ook optimaal bereikbaar. Of geldt hier het adagium NET niet? De redactie

NET is bij uitstek een tumortype waarbij artsen in behandelcentra in een landelijk NETwerk moeten samenwerken


tekst: Daniël Dresden, wetenschapsjournalist beeld: Pixel Pakhuys

richtlijn

Richtlijn neuro-endocriene tumoren gereviseerd

NET multi disciplinair beschouwd Gezien de ‘sterk verouderde naamgeving’ van deze maligniteiten en de soms ‘archaïsche adviezen’ voor de behandeling was de richtlijn over neuro-endocriene tumoren uit 2003 dringend aan herziening toe, aldus prof. dr. Wouter de Herder. De internist-endocrinoloog is voorzitter van de werkgroep die de richtlijn onlangs reviseerde. Samen met internist-oncologen dr. Margot Tesselaar en dr. Annemiek Walenkamp belicht de Rotterdamse internist-endocrinoloog de belangrijkste medisch-inhoudelijke aandachtspunten. Ook geven de twee richtlijnwerkgroepleden en voorzitter hun visie op multidisciplinaire samenwerking en de SONCOS-normering.

De afgelopen november beschikbaar gekomen landelijke consensus-based richtlijn Neuro-endocriene tumoren (NET) van de tractus digestivus en pancreas is te raadplegen op www.richtlijnendatabase.nl. De richtlijn is de opvolger van de consensus-based richtlijn Carcinoïd tumoren van de tractus digestivus uit 2003.

Na een lange periode met diverse namen, zoals carcinoïd in het maag-darmstelsel of eilandjesceltumor, is er tegenwoordig een meer universele naamgeving voor deze groep van relatief zeldzame aandoeningen: neuro-endocriene tumor (NET) of neuroendocrien carcinoom (NEC). ‘De oude richtlijn holde zo erg achter de feiten aan en was zo gebaseerd op archaïsche data, dat we die beter niet meer konden gebruiken’, aldus De Herder.

De nieuwste normen Zo stond de pathologische gradering ten tijde van de oude richtlijn nog in de kinderschoenen en tegenwoordig is er ook meer ervaring met de stadiëring dan een decennium geleden. Deze onderdelen vormen de basis voor het verdere beleid en daarom zijn er dan ook aanbevelingen op dit gebied opgenomen in de nieuwe richtlijn. Walenkamp sluit zich hierbij aan. ‘De praktijk gaat natuurlijk verder’, stelt zij. ‘We doen eigenlijk alles al langer volgens de nieuwste normen – of die nu wel of niet in een richtlijn staan. Het is dus niet zo dat als er geen richtlijn is, dat de praktijk niet up-to-date is.’ De Herder vindt wel dat het uiteindelijk een vrij uitgebreide richtlijn is geworden. ‘Wat mij betreft had het beknopter gekund. Je had ook kunnen kiezen voor een beknopte richtlijn waarbij in elk hoofdstuk niet veel meer staat dan “verwijs naar een expertisecentrum”. Deze richtlijn geeft goede handvatten. Maar het is hopelijk wel duidelijk dat expertise op de voorgrond moet staan.’

Nieuwe ontwikkelingen De nieuwe medisch-inhoudelijke inzichten op het gebied van NET maakten het de hoogste tijd voor een nieuwe richtlijn. Als eerste nieuwe ontwikkeling noemen de drie specialisten de aangetoonde werking van

somatostatine-analogen, die tegenwoordig de therapie van eerste keuze zijn bij deze tumoren. Er is echter één nieuwe somatostatine-analogon net buiten de boot gevallen. De evidence over de werkzaamheid daarvan is namelijk alleen nog op congressen gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd. ‘Momenteel is alleen octreotide LAR 30 mg geregistreerd voor tumorremming van NET van de dunne darm, maar de verwachting is dat er in de nabije toekomst ook een registratie komt voor lanreotide autosolution 120 mg voor tumorremmende effecten in NET van de tractus digestivus en pancreas. Misschien dat dan ook het indicatiegebied van octreotide LAR wordt uitgebreid. Als dat gebeurt, moeten we een addendum maken’, aldus De Herder.

Doelgerichte therapieën Naast de somatostatine-analogen zijn er doelgerichte therapieën beschikbaar, bijvoorbeeld de radioactieve peptiden, hoewel die middelen in 2003 ook al voorhanden waren. Ook zijn er nieuwe medicamenten, zoals everolimus en sunitinib, die specifiek zijn voor behandeling van NET uitgaande van de pancreas (pNET). Alle drie vinden het gebruik van deze middelen voor deze indicatie een belangrijke doorbraak, die dan ook een plaats in de richtlijn heeft gekregen. Wat de diagnostiek betreft noemt De Herder de belangrijke rol van de endoscopische echografie bij met name de beeldvorming van pNET. Andere nieuwe ontwikkelingen zijn de toegenomen aandacht voor kwaliteit van leven en de toevoeging van een separaat hoofdstuk over de zeer zeldzame hoog gradige NEC. De Herder voegt hieraan toe dat in de richtlijn niet wordt gespeculeerd over nieuwe ontwikkelingen. ‘Daarin kijken we liever even de kat uit de boom. Er is wel een


‘Door de aard en zeldzaamheid van deze tumoren is overleg met een expertisecentrum te verkiezen’

poging ondernomen om de klassieke chemotherapie nogmaals te positioneren.’ Ten slotte is het niveau van evidence kritisch bekeken, waarbij de verschillen tussen expert opinions versus gecontroleerde studies zijn aangegeven. Immers: omdat NET zeldzame tumoren zijn, is er weinig evidence op basis van gerandomiseerd onderzoek van het hoogste niveau beschikbaar. ‘Je komt dus meer terecht in expert opinions en retro spectieve analyses om je keuzes te onderbouwen’, laat Tesselaar weten. Bij de recente herziening is expliciet gekeken naar zowel de Amerikaanse als Europese richtlijnen over NET. ‘Je moet geen Nederlandse richtlijn creëren die dwars tegen de internationale standaarden ingaat’, aldus De Herder. ‘De richtlijn moet in ieder geval in lijn zijn met de Europese richtlijn en bij voorkeur ook met de Amerikaanse. Tussen de Europese en Amerikaanse richtlijnen zijn geen grote discrepanties, dus dat maakt het makkelijk.’

Multidisciplinaire samenwerking De nieuwe richtlijn beschouwt NET meer op een geïntegreerde wijze, dus niet verdeeld per orgaanspecialisme. Dat past ook binnen de multidisciplinaire samenwerking, die Ò

advertentie

Prof. dr. W.W. de Herder, internist-endocrinoloog bij het Erasmus MC en hoogleraar Endocriene oncologie aan de Erasmus Universiteit Rotterdam, is voorzitter van de werk groep die de richtlijn onlangs reviseerde. Richtlijnwerk groeplid dr. M.E.T. Tesselaar is als internist-oncoloog werkzaam bij het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Richtlijnwerkgroeplid dr. A.M.E. Walenkamp als internistoncoloog werkzaam bij het UMC Groningen.

Een sprankje hoop


voor patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom

reeds bestond in het veld en tot uitdrukking is gekomen in de werkgroep. Een heikel punt is of er binnen het team één kapitein op het schip moet zijn. Wereldwijd varieert het nogal of de patiënt primair door een internist-oncoloog, internist-endocrinoloog, MDL-arts of chirurg wordt behandeld. ‘Het maakt mij niet zoveel uit wie dat doet, zolang er maar een multidisciplinair team bij betrokken is en zolang volgens de standaarden wordt gewerkt’, laat De Herder op diplomatieke wijze weten. ‘Het beleid moet grensoverschrijdend zijn. Het moet niet zo zijn dat de endocrinologie met een heel andere richtlijn gaat werken dan de oncologie.’ Het kan dus niet zo zijn dat in Nederland met allemaal verschillende protocollen gewerkt gaat worden. Binnen Nederland wordt geen voorkeur uitgesproken voor een bepaald specialisme als hoofdbehandelaar. De Herder vond het multidisciplinaire karakter van de werkgroep spannend. ‘Er waren vertegenwoordigers uit alle windstreken, uit alle centra in Nederland.’ Tesselaar vond het leuk dat bij het maken van deze richtlijn onder meer de endocrinologie betrokken was. ‘Zo kun je de materie vanuit een ander gezichtspunt zien.’ Gezien het belang van multidisciplinaire samenwerking bij NET moet bij de implementatie het team de richtlijn oppakken, en dus niet een enkel medisch specialisme.

SONCOS-normering

Langere overleving voor meer patiënten met pancreascarcinoom1 Abraxane® (paclitaxel geformuleerd als albuminegebonden nanodeeltjes) in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas.*2 * Monotherapie met Abraxane is ook geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker bij volwassen patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte niet is aangeslagen en voor wie een standaardbehandeling met anthracycline niet is geïndiceerd. Abraxane® is een geregistreerd handelsmerk van Celgene Corporation. Verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. Referenties: 1. Von Hoff DD, et al.N Engl J Med. 2013;369(18):1691-703. 2. SmPC Abraxane. NL-ABR130034, versie 1, januari 2014

paclitaxel als albuminegebonden nanodeeltjes

In de hedendaagse zorg vormt centralisatie een hot en veelbesproken discussiepunt, zo ook in het kader van (zeldzame) tumoren. De drie specialisten vinden dat de zorg voor NET-patiënten moet worden geconcentreerd in een beperkt aantal expertisecentra. In de SONCOS-normering is hierbij gekozen voor een productienorm. De Herder vindt echter dat kwaliteitscriteria een belangrijker plaats zouden moeten innemen. ‘Eigenlijk zou SONCOS de internationale adviezen van de expertisecentra moeten overnemen. Daarin wordt gekeken naar méér dan alleen maar productie. Er worden ook kwaliteitseisen aan alle participerende afdelingen gesteld – die kunnen behoorlijk streng zijn.’ In de internationale certificering van centra is weliswaar – net als in de SONCOSnormering – de productie een belangrijk onderdeel, maar ‘niet het enige en misschien

niet het belangrijkste’, aldus De Herder. ‘Er wordt ook gekeken naar de kwaliteit van laboratorium, beeldvorming, pathologie, medicamenteuze en chirurgische behandelingen en of er wordt geparticipeerd in internationaal onderzoek. Die aspecten ontbreken in de SONCOS-normen. Maar de discussie over de SONCOS-normen staat eigenlijk los van de richtlijn.’

In de richtlijn wordt niet gespeculeerd over nieuwe ontwikkelingen

Aantallen patiënten Ondanks hun kritische houding ten aanzien van de SONCOS-normering vinden alle drie wel dat per centrum een minimum aantal patiënten onder behandeling moet zijn. ‘Ondanks de richtlijn blijft het lastig om te weten wat je met een NET-patiënt moet doen als je jaarlijks slechts 1 of 2 patiënten ziet’, benoemt Tesselaar een belangrijk argument voor dit standpunt. ‘Het blijft vooropstaan dat je overlegt met degenen die deze richtlijn hebben gemaakt, zodat je ook de nuances kunt aanbrengen.’ Ook Walenkamp vindt dat de behandeling van NET niet in elk ziekenhuis in Nederland kan plaatsvinden. ‘Daar is de aandoening te zeldzaam voor. Als je per jaar 2 patiënten met deze ziekte behandelt, is het relatief een te grote tijdsinvestering voor de patholoog, chirurg, radioloog, nucleair geneeskundige en laborant om enkele congressen per jaar te bezoeken en de literatuur bij te houden. Door de aard en zeldzaamheid van deze tumoren is overleg met een expertisecentrum te verkiezen. Voor een expertisecentrum zijn aantallen van meer dan de 100 patiënten per jaar eerder normaal dan minder dan 10 patiënten.’ Walenkamp vindt dan ook dat zeldzame tumoren, zoals NET, een aparte discussie zouden moeten zijn wat betreft de SONCOSnormering. ‘Die vallen in feite daarbuiten. Het aantal patiënten dat nu in deze norm staat, is geen goede graadmeter. Voor zeldzame tumoren zou dat omhoog moeten: op minder plekken meer patiënten behandelen. Daarnaast is het belangrijk om de zorgkwaliteit te meten.’

Verwijzen naar expertisecentrum Kunnen alle collega’s op basis van de nieuwe richtlijn deze patiënten behandelen of moeten ze hoe dan ook naar een expertisecentrum doorverwijzen? Walenkamp: ‘Als je hele team voldoet aan de kwaliteitseisen en

als alle betrokken specialismen minstens 20 nieuwe patiënten per jaar zouden zien, dan kun je NET-patiënten behandelen.’ Tesselaar verwacht dan ook dat de SONCOS-normering voor endocriene tumoren zal worden herschreven.

Algoritmen Ook als patiënten behandeld zullen gaan worden in een beperkt aantal expertisecentra, is het belangrijk dat redelijk uniforme diagnostische en therapeutische algoritmen worden gehanteerd. Is dat ook afgestemd in de richtlijn of wordt dat vrijgelaten aan de lokale omstandigheden? ‘Er zijn wel redelijk duidelijke handvatten over “tot hier en niet verder” en “overweeg zo hier en daar verwijzing naar een expertisecentrum”. Er staan enkele algoritmen in’, aldus De Herder. Walenkamp voegt daaraan toe dat binnen Nederland al een redelijk uniforme werkwijze bestaat bij de behandeling van NET. ‘We gaan naar dezelfde congressen en lezen dezelfde literatuur. Het zou dus raar zijn als de protocollen bijvoorbeeld in Zeeland en in Groningen heel anders zouden zijn.’ Ze beaamt wel dat eventueel bestaande lokale verschillen door een nationale richtlijn kunnen worden ondervangen. Ò

advertentie

BOM Progressie de baas in mcrpc


1

na docetaxel s Positief advie

oordeel over plaats regorafenib bij GIST en radium-223 bij mCRPC

Twee adviezen commissie BOM

CieBOM

2

Recentelijk oordeelde de commissie BOM over de plaats van regorafenib bij de behandeling van patiënten met een gastro-intestinale stromatumor (GIST) na falen van imatinib en sunitinib. Ook bogen de commissieleden zich over de plaats van radium-223 bij de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom (mCRPC).

NVMO-commissie BOM

De NVMO-commissie ter Beoordeling van Oncologische Middelen (BOM) is in oktober 1999 door het NVMO-bestuur ingesteld met de opdracht ‘de klinische waarde van nieuwe geregistreerde geneesmiddelen, behandelmethoden en behandelindicaties op het gebied van de medische oncologie te beoordelen, met het doel te komen tot een betere landelijke afstemming binnen de beroepsgroep aangaande het toepassen van nieuwe en vaak kostbare geneesmiddelen in de oncologische praktijk’. De commissie beoordeelt een nieuw oncologisch middel wanneer er ten minste één wetenschappelijke publicatie over resultaten van een gerandomiseerde fase III-studie beschikbaar is, wanneer het middel in Europa is geregistreerd (European Medicines Agency) en – indien van toepassing – wanneer beoordeling door de Commissie Geneesmiddelen (CG) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) heeft plaatsgevonden. De leden van de NVMO-commissie BOM komen in principe 6 keer per jaar bijeen. De commissie publiceert haar adviezen in het NVMO-tijdschrift Medische Oncologie en plaatst ze op de NVMO-website. Alle uitgebrachte adviezen en beleidsdocumenten zijn in pdf-formaat online te raadplegen en downloaden via het online archief op de NVMO-website (www.nvmo.org/bom). De NVMO-commissie BOM communiceert in principe niet met producenten van geneesmiddelen over gepubliceerde adviezen.

Xtandi™ (enzalutamide) o Bewezen overlevingswinst (4,8 maanden)1,3 o Verbetering Quality of Life1,3 o Gebruik van corticosteroïden is niet nodig3

www.astellas.nl

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave.

13-XTA-044

o Geen extra monitoring vereist3

Commissieleden • Dr. J.M. (Martijn) Kerst, internist-hematoloog/-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam (voorzitter NVMO-commissie BOM) • Dr. F.A.L.M. (Ferry) Eskens, internist-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam (secretaris NVMO-commissie BOM en bestuurslid NVMO) • Dr. L.V. (Laurens) Beerepoot, internist-oncoloog, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg • Dr. W.E. (Edward) Fiets, internist-oncoloog, Medisch Centrum Leeuwarden • Prof. dr. A.J. (Hans) Gelderblom, internist-oncoloog, LUMC, Leiden (voorzitter NVMO) • Prof. dr. H.J. (Henk-Jan) Guchelaar, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, LUMC, Leiden • Dr. A.K.L. (An) Reyners, internist-oncoloog, UMC Groningen • Prof. dr. E.F. (Egbert) Smit, longarts, VUmc, Amsterdam (namens NVALT) • Dr. ir. H. (Harm) van Tinteren, statisticus, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam • Prof. dr. C.A. (Carin) Uyl-de Groot, hoogleraar Health technology assessment, Instituut voor Medical Technology Assessment, Erasmus Universiteit Rotterdam • Prof. dr. H.M.W. (Henk) Verheul, internist-oncoloog, VUmc, Amsterdam • B.E.P.J. (Birgit) Vriens, internist-oncoloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven • Dr. A.N.M. (Machteld) Wymenga, internist-oncoloog, Medisch Spectrum Twente, Enschede (vicevoorzitter NVMO) De NVMO-commissie BOM wordt ondersteund door ambtelijk secretaris T. (Thijs) van Vegchel; adviseur richtlijnen van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), locatie Amsterdam. Correspondentie NVMO-commissie BOM: [email protected].

advertentie

Afinitor de eerste keus in de tweedelijnsbehandeling bij gevorderd RCC.

BOM

1

Een gastro-intestinale stromatumor (GIST) is een zeldzame tumor die met name voorkomt in de maag of in de dunne darm. Veel minder vaak komt de tumor voor in de oesofagus, het colon of het rectum. Ruim 85 procent van de tumoren herbergt een activerende mutatie in het KIT-proto-oncogen en ongeveer 5 procent in het PDGFRα-gen. De restgroep heeft geen mutaties in KIT of PDGFRα (wild-type), maar soms wel mutaties in andere genen zoals NF1. De belangrijkste behandeling van gelokaliseerde ziekte is chirurgie. Echter: ondanks radicale chirurgie ontwikkelt ongeveer 50 procent van de patiënten binnen 5 jaar een recidief. Voor patiënten met een gemetastaseerde of lokaal voortgeschreden GIST is effectieve therapie voorhanden: imatinib. Deze orale selectieve tyrosinekinaseremmer van onder meer KIT, PDGFRα en ABL is de standaard eerstelijns behandeling. Van de GIST-patiënten is echter 15 procent primair resistent tegen imatinib en meer dan 80 procent van de patiënten ontwikkelt uiteindelijk ziekteprogressie ten gevolge van secundaire mutaties in KIT-exonen.1, 2 Voor patiënten met imatinib-resistente tumoren is sunitinib een geregistreerde vervolgbehandeling. Sunitinib heeft een krachtiger activiteit tegen wild-type KIT-kinases dan imatinib en remt tevens de kinasesignaleringspaden van onder meer VEGFR1-3, FLT3 en RET. In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase III-studie werd een significant verbeterde progressievrije overleving gezien (27,3 versus 6,4 weken; HR: 0,33; 95% CI: 0,23-0,47; P < 0,0001).3 Regorafenib is een nieuwe orale multikinaseremmer die kinases betrokken bij angiogenese (VEGFR 1-3 en TEK), bij oncogenese (KIT, RET, RAF1, BRAF en BRAFV600E) en de tumor micro-environment (PDGFR en FGFR) remt. In preklinisch en klinisch onderzoek werd activiteit van regorafenib gezien bij patiënten met een tyrosinekinaseresistente GIST. Recentelijk werden de resultaten gepubliceerd van de gerandomiseerde fase III-studie GRID (GIST regorafenib in progressive disease) waarin effectiviteit en veiligheid werd getest bij patiënten die progressieve ziekte hadden na eerdere behandeling met imatinib en sunitinib.4

Een volgende stap.

Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie.2

Voor volledige product informatie zie www.novartis.com

1113AFI185639

1. Kankersoort en lijn van behandeling

1 Richtlijn IKNL Oncoline: Niercelcarcinoom (2.0) 2010;76,78 2 SPC Afinitor® oktober 2013


Regorafenib bij GIST in een gevorderd stadium na falen van imatinib en sunitinib Introductie

doorbreekt grenzen

31

In de GRID-studie werden GIST-patiënten behandeld die progressieve ziekte hadden na eerdere behandeling met imatinib en sunitinib.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland Voor patiënten met imatinib- en sunitinib-refractaire GIST is er geen standaardbehandeling. Vergelijking van de activiteit van rego rafenib met placebo is derhalve adequaat.

3. Methoden en kwaliteit van de studie In de GRID-studie werden vanuit 57 ziekenhuizen in 17 landen (Europa, Noord-Amerika en het Verre Oosten) 240 patiënten gescreend en 199 patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen regorafenib (1 d.d. 160 mg; n = 133) en placebo (n = 66) in een schema van 3 weken op en 1 week af. De belangrijkste inclusiecriteria waren: histologisch vastgestelde diagnose en falen na of intolerantie voor imatinib en sunitinib. Eerdere experimentele behandeling was toegestaan, behalve VEGFR-blokkerende middelen anders dan sunitinib. Er diende meetbare ziekte te zijn op CT- of MRI-scan. Voldoende conditie (ECOG-performancescore 0-1) en goede beenmerg-, nier-, lever- en hartfunctie waren vereist. Evaluatie werd iedere 4 weken verricht in de eerste 3 maanden, iedere 6 weken in de volgende 3 maanden en vervolgens iedere 8 weken. Cross-over na progressie was toegestaan. Het primaire eindpunt van de studie was progressievrije overleving (PFS) (volgens RECIST 1.1; centrale radiologische review). Secundaire eindpunten waren totale overleving (OS), responsratio (RR), het gecombineerde eindpunt Disease Controle Rate (DCR: PR + CR + SD gedurende 12 weken) en veiligheid. Resultaten van exploratieve eindpunten (zoals mutatie-analyse) werden in deze publicatie niet beschreven. Uitgaande van een 100 procent verbetering in PFS met 199 gerandomiseerde patiënten in een 2:1 verhouding met placebo, een eenzijdige α van 0,01 en power van 0,94 waren 144 PFS-events nodig voor de uiteindelijke PFS-analyse. Een interim-analyse voor OS werd gepland tijdens de finale PFS-analyse.

4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling Tussen januari en augustus 2011 werden 199 patënten gerandomiseerd. De patiëntengroepen waren evenwichtig verdeeld. Analyse werd verricht bij het bereiken van 144 PFS-events: 81 in de regorafenib-groep (61 procent) en 63 in de placebogroep (95 procent). Mediane PFS in de regorafenib-groep bedroeg 4,8 maanden versus 0,9 maanden in de placebogroep (HR: 0,27; 95% CI: 0,19-0,39; P < 0,0001). Mediane PFS voor de 56 patiënten uit de placebogroep die

advertentie

BOM Effectiviteit • progressievrije overleving


4,8 vs 0,9 maanden HR: 0,27; 95% CI: 0,19-0,39; P < 0,0001

+

Bijwerkingen • lethaal < 5% • acuut, ernstig < 25% • chronisch

2% vs 2% 24% vs 3% (hypertensie) en 20% vs 0% (hand-voetsyndroom) ?

+ + ?

Kwaliteit van leven

?

?

Impact van behandeling

+

Level of evidence

1 fase III-studie

Kosten

€ 4.726,75 euro voor 4 weken behandeling

+

Tabel 1. Resultaten GRID-studie afgezet tegen de PASKWIL-criteria.

1,2

Samenvattend

JUL2013580R

U biedt uw patiënt bescherming met bewezen effectiviteit en langdurige klinische ervaring

vervolgens werden behandeld met regorafenib was 5 maanden. De OS was niet significant verschillend tussen beide groepen (HR: 0,77; 95% CI: 0,42-1,41; P = 0,199). Géén van de patiënten had een CR. De DCR bedroeg 52,6 procent in de regorafenib-groep versus 9,1 procent in de placebogroep (95% CI: -54,72 - -32,49; P < 0,0001). De winst in PFS werd in alle subgroepen gezien, behalve bij patiënten die minder dan 6 maanden met imatinib waren behandeld. De meest voorkomende regorafenib-gerelateerde graad 3-4 toxiciteit was hypertensie (24 versus 3 procent), hand-voetsyndroom (20 versus 0 procent) en diarree (5 versus 0 procent).

De resultaten van deze adequaat uitgevoerde GRID-studie, gestoeld op een goede rationale, tonen aan dat regorafenib in vergelijking met placebo een effectieve vervolgbehandeling is na imatinib en sunitinib. Er was geen OS-winst, meest waarschijnlijk ten gevolge van het cross-overdesign van de studie. De toxiciteit is hanteerbaar. Subgroepanalyse op basis van tyrosinekinasemutatie werd niet besproken.

5. Kosten De aanbevolen dosering regorafenib is eenmaal daags 160 mg, toe te dienen gedurende 21 dagen per 4 kalenderweken. Per 28 dagen bedragen de behandelkosten 4.726,75 euro.

Nieuw

Amgen B.V. Postbus 3345 4800 DH Breda www.amgen.nl

&

Conclusie

Oncology

Voor GIST-patiënten die ziekteprogressie vertonen na imatinib (falen of intolerantie) en sunitinib (falen) is regorafenib een effectieve derdelijns therapie. De PFS tijdens regorafenib is significant langer dan tijdens placebo: 4,8 versus 0,9 maanden (HR 0,27; 95% CI: 0,19-0,39; P < 0,0001). Deze winst is volgens de PASKWIL-criteria voldoende voor een positief advies. De toxiciteit is hanteerbaar.

Referenties regorafenib Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347(7):472-80.

1

Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364(9440):1127-34.

2

Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368(9544):1329-38.

3

Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013;381(9863):295-302.

4

advertentie

BOM


Zaltrap. Blokkeert meer angiogene factoren om zo aan overleving te winnen

Radium-223 bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom

ONZE KRACHT Maatwerk bij mCRC

Introductie

Productinformatie zie elders in deze uitgave. NL.AFL.13.10.06

Gemetastaseerd castratierefractair prostaatcarcinoom (CRPC), gedefinieerd als tumorgroei ondanks adequaat onderdrukte testosteronconcentratie (< 50 ng/dl dan wel < 1,7 nmol/l) middels LHRHanalogonbehandeling of chirurgische castratie, kan een indicatie zijn voor palliatieve systeemtherapie. Als eerstelijns behandeling van CRPC heeft docetaxel in combinatie met lage doses prednison een verlenging laten zien van zowel de progressievrije overleving (PFS) als de totale overleving (OS) in vergelijking met mitoxantrone, eveneens in combinatie met prednison.1, 2 De mediane overlevingswinst bedraagt 2,4 maanden (18,9 versus 16,5 maanden; HR 0,76; P = 0,009) in de initiële analyse en 2,9 maanden (HR: 0,79; P = 0,004) in de update van 20083. Radium-223 is een radiofarmacon dat vrijwel alleen alfadeeltjes uitzendt. Het bindt selectief aan gebieden met verhoogd botmetabolisme4, waarbij stapeling preferentieel plaatsvindt in gebieden van verhoogde osteoblastenactiviteit5. Weefselschade vindt plaats door DNA-breuken, met een gelokaliseerd cytotoxisch resultaat. De alfadeeltjes hebben een korte penetrantie (< 100 micrometer), waardoor een beperkte toxiciteit optreedt buiten die gebieden waar de stof zich bindt, zoals het beenmerg.

1. Kankersoort en lijn van behandeling

HAAR TIJD

De in deze publicatie besproken studie (ALSYMPCA-studie) betreft toepassing van radium-223 bij CRPC-patiënten met botmetastasen, beperkte lymfekliermetastasering en geen teken van viscerale metastasen6. Bij 42 procent van de patiënten is geen voorafgaande behandeling met docetaxel gegeven. Redenen hiervoor zijn gedefinieerd in het studieprotocol: weigering door de patiënt, te slechte conditie van de patiënt voor chemotherapie of het niet beschikbaar zijn van docetaxel. Het is onduidelijk hoe deze keuze op individuele basis is gemaakt voor de patiënten.

2. Vergelijking met de referentiebehandeling in Nederland Voor CRPC-patiënten met ziekteprogressie tijdens of (kort) na docetaxel was er ten tijde van de inclusie van de hier besproken studie geen standaard tweedelijns behandeling. Bij progressie minstens 6 maanden na beëindigen van eerstelijns behandeling met docetaxel kan herbehandeling met docetaxel plaatsvinden. Voor de tweedelijns behandeling van CRPC zijn recentelijk meerdere opties beschikbaar gekomen: cabazitaxel7, abirateron8 en

enzalutamide9. Cabazitaxel geeft ten opzichte van mitoxantron een overlevingswinst van 2,4 maanden (HR: 0,70; 95% CI: 0,59-0,83; P < 0,0001). Abirateron in combinatie met prednison geeft ten opzichte van prednison alleen een overlevingswinst van 3,9 maanden (HR: 0,66; 95% CI: 0,55-0,78; P < 0,001). Enzalutamide geeft ten opzichte van placebo een overlevingswinst van 4,8 maanden (HR: 0,63; 95% CI: 0,53-0,75, P < 0,001). Voor al deze gegevens geldt dat er geen onderscheid wordt gemaakt tussen patiënten met alléén PSA-stijging, botmetastasen of viscerale metastasen als uiting van progressieve ziekte. Voor patiënten die niet in aanmerking komen voor docetaxelbehandeling is er tot op heden geen standaard geaccepteerde behandelstrategie behoudens supportive care. Wel is er de mogelijkheid te behandelen met strontium-89 of samarium-153. Deze radionucliden genereren bètastraling en kunnen een gunstig effect op pijn hebben bij patiënten met pijnlijke botmetastasen. Soms kan deze behandeling aanleiding geven tot langdurige myelosuppressie. Deze middelen worden al vele jaren ingezet, maar er zijn geen studies die overlevingswinst van deze behandelingen hebben aangetoond10.

3. Methode en kwaliteit van de studie Het betreft een internationaal, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek in 136 centra in 19 landen. Inclusie vond plaats tussen juni 2008 en februari 2011. Er werden 921 patiënten 2:1 gerandomiseerd tussen 6 injecties met radium-223 (50 kBq/kg i.v.) eenmaal per 4 weken of placebo. Er werd gestratificeerd naar al dan niet voorbehandeling met docetaxel, alkalische fosfatase (AF) boven of onder normaal (220 U/l) en al dan niet behandeling met een bisfosfonaat. Alle patiënten hadden CRPC met pijnlijke ossale metastasen waarvoor behandeling met analgetica of palliatieve radiotherapie in de 12 weken voorafgaand aan de start van de studie was geïndiceerd. Daarnaast was er sprake van een PSA hoger dan 5 ng/ml en tweemaal achtereenvolgend stijging van het PSA indicatief voor progressieve ziekte, een ECOG-performance 0-2, een levensverwachting gelijk aan of meer dan 6 maanden, adequate lever-, nierfunctie en bloedbeeld. Patiënten die voorafgaande chemotherapie hadden gehad, moesten zijn hersteld van de bijwerkingen en minstens 4 weken ervoor de laatste kuur hebben ontvangen. Bestraling van meer dan de helft van het lichaam, behandeling met radio-isotopen minder dan 24 weken tevoren, een bloedtransfusie of behandeling met erytropoëtine-analogen minder dan 4 weken tevoren, maligne

advertentie

BOM

YERVOY , voor een lange termijn overleving bij inoperabel/gemetastaseerd melanoom, is nu goedgekeurd voor eerstelijns behandeling....1

YERVOY® vs. gp100: HR=0.66 (95% CI: 0.51, 0.87), P=0.0026*1 YERVOY + gp100 vs gp100: HR=0.68 (95% CI: 0.55, 0.85), P=0.0004 * Not adjusted for multiple comparisons. YERVOY vs gp100: HR=0.66 (95% CI: 0.51, 0.87), P=0.0026b

© 2013 Bristol-Myers Squibb Company. All rights reserved. NLIP-139826-01 11/13 731NL13PR11633

®

YERVOY® gp100

Bijna verdubbeling van overleving op 1 en 2 jaar in voorbehandelde patiënten1

46%

24%

1-YEAR survival rate 1


4. Effectiviteit van de behandeling afgezet tegen de bijwerkingen en impact van de behandeling

En een consistente effectiviteit in eerstelijns patiënten

49.3%- 59.5%

lymfadenopathie groter dan 3 cm in de korte as, aanwijzingen voor viscerale metastasen en/of (dreigende) myelumcompressie waren reden tot exclusie. Primair eindpunt was totale overleving (OS). Belangrijkste secundaire eindpunten waren tijd tot AF-stijging (≥ 25 procent vanaf de laagst bekende waarde of ≥ 25 procent boven de normaalwaarde bij patiënten met normale waarden, bevestigd minstens 3 weken later), mate van AF-respons (≥ 30 procent reductie ten opzichte van baseline, bevestigd minimaal 4 weken later), tijd tot eerste botcomplicatie (tijd tot eerste antalgische radiotherapie, nieuwe symptomatische pathologische fractuur, myelumcompressie of tumorgerelateerde orthopedische ingreep), mate van normalisatie van AF (bij patiënten die op baseline verhoogd AF hadden en gemeten na 12 weken, bevestigd minstens 2 weken later) en tijd tot PSA-stijging. Kwaliteit van leven werd geëvalueerd met behulp van de FACT-Pvragenlijst (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate). De studie was opgezet om met een power van 90 procent een HR van 0,76 voor de kans op overlijden aan te tonen in de radium223-groep ten opzichte van de placebogroep, met een tweezijdige significantie van 0,05. Hiervoor waren 900 patiënten nodig. Er werd een interim-analyse gepland na ongeveer 50 procent van de events. Alle gegevens werden verzameld alvorens cross-over van placebo naar radium-223 plaatsvond. Er wordt geen informatie over cross-over naar andere werkzame vervolgbehandelingen in deze patiëntenpopulatie gerapporteerd.


Indicatie

YERVOY® (ipilimumab) is geindiceerd voor de behandeling van gevorderd (inoperabel/gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen.1 Referentie: 1. YERVOY® Summary of Product Characteristics.

concentraat voor oplossing voor infusie

De mediane leeftijd van de patiënten was 71 jaar, waarbij respectievelijk 28 en 29 procent (radium-223 versus placebo) ouder was dan 75 jaar. Van de patiënten hadden respectievelijk 57 en 55 procent verhoogd AF. Ongeveer 40 procent van de patiënten gebruikte bisfosfonaten. Van de patiënten had 57 procent een voorafgaande behandeling met docetaxel gehad en 13 procent van de patiënten had een ECOG-performance 2. Ongeveer 40 procent van de patiënten had meer dan 20 botmetastasen of een superscan. Ten tijde van de geplande interim-analyse (314 events) was het primaire eindpunt behaald en werd de studie gesloten. De gerapporteerde data van deze studie betreffen 528 events. Respectievelijk 63 procent van de patiënten in de radium-223-groep en 47 procent van de patiënten in de placebogroep hadden de 6 geplande studiebehandelingen gekregen. De mediane OS in de radium-223-groep bedroeg


14,9 maanden versus 11,3 maanden in de placebogroep (HR: 0,70; 95% CI: 0,58-0,83, P < 0,001). In alle subgroepen werd een statistisch significant effect op OS gezien voor radium-223. Voor alle secundaire eindpunten was er een significant voordeel voor radium223 in vergelijking met placebo: tijd tot eerste botcomplicatie 15,6 versus 9,8 maanden (HR: 0,66; 95% CI: 0,52-0,83; P < 0,001), tijd tot AF-stijging mediaan 7,4 versus 3,8 maanden (HR: 0,17; 95% CI: 0,13-0,22; P < 0,001), tijd tot PSA-stijging mediaan 3,6 versus 3,4 maanden (HR: 0,64; 95% CI: 0,54-0,77; P < 0,001), kans op AFrespons 47 versus 3 procent (P <0,001) en kans op AF-normalisatie 34 versus 1 procent (P < 0,001). In de groep patiënten die eerder was behandeld met docetaxel bedroeg de mediane OS na radium-223 14,4 versus 11,3 maanden na placebo (HR: 0,71; 95% CI: 0,56-0,89). In de groep patiënten die geen docetaxel hadden gehad was de mediane OS na radium-223 16,1 versus 11,5 maanden na placebo (HR: 0,74; 95% CI: 0,56-0,99). Het aantal patiënten dat bijwerkingen meldde was lager in de radium-223-groep dan in de placebogroep. Er was een lage frequentie hematologische bijwerkingen (graad 3-5 trombopenie: 6 procent in de radium-223-groep versus 2 procent in de placebogroep; graad 3-4 neutropenie: 3 procent in de radium-223-groep versus 1 procent in de placebogroep). Niet-hematologische bijwerkingen traden in beide studiearmen ongeveer in gelijke frequentie op.

Samenvattend De resultaten van deze studie tonen een duidelijke winst in het primaire eindpunt (OS) aan voor radium-223 ten opzichte van placebo bij patiënten met CRPC. Ook voor de secundaire eindpunten (tijd tot eerste botcomplicatie, tijd tot AF-stijging, tijd tot PSA-stijging, grotere AF en AF-normalisatie) werd een statistisch significant effect van radium-223 waargenomen. Radium-223-behandeling gaat gepaard met weinig bijwerkingen. Een deel van de patiënten in deze studie (43 procent) is met studiemedicatie behandeld zonder voorbehandeling met docetaxel. De overige patiënten hebben studiebehandeling gehad na een voorafgaande behandeling met docetaxel. De redenen om op individuele basis af te zien van de standaardbehandeling met docetaxel in de eerste lijn zijn niet inzichtelijk. Radium-223 had een significant effect op OS bij zowel patiënten die eerder waren behandeld met docetaxel als bij hen die dit middel niet eerder hadden gehad. Dit maakt de beoordeling volgens de PASKWIL-criteria lastig. Echter: ervan uitgaande dat bij het merendeel van de patiënten om

advertentie

BOM Palliatief, effectiviteit • winst totale overleving

14,9 vs 11,3 maanden (HR: 0,70, 95% CI: 0,58-0,83, P < 0,001)

Bewezen overlevingsvoordeel waar duizenden patiënten achter staan1-3


+ ?

• winst progressievrije overleving Bijwerkingen • lethaal < 5% • acuut, ernstig < 25% • chronisch < 10%

39

+ + ?

< 1% versus 0% geen onbekend

Kwaliteit van leven • geen ernstige deterioratie

+

Impact van behandeling • acceptabele behandellast

+

Level of evidence

1 fase III-studie

Kosten

€ 4.726,75 per 4 weken

+

Tabel 1. Resultaten ALSYMPCA-studie6 afgezet tegen de PASKWIL-criteria.

Zelboraf is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAFV600-mutatie.

een terechte reden werd afgezien van docetaxel en omdat de resultaten van radium-223 in beide patiëntengroepen vergelijkbaar zijn, wordt de studie in zijn geheel gewogen. De verkregen resultaten in deze studie gelden uitsluitend voor de groep patiënten met CRCP en uitsluitend botmetastasen en beperkte lymfogene (< 3 cm) metastasen. Dit is het merendeel van de patiënten met CRPC in de dagelijkse praktijk. Een vergelijking van de resultaten van behandeling met radium-223 met die van andere behandelingen die patiënten post-docetaxel kunnen krijgen in Nederland is niet mogelijk daar hierover geen gegevens beschikbaar zijn. Over de effectiviteit van radium-223 na twee of meer lijnen systemische therapie voor CRPC zijn geen gegevens bekend.

Voor meer informatie en referenties zie elders in deze uitgave.

5. Kosten

augustus 2013

Positieve ervaringen waar uw patiënten vertrouwen uit kunnen putten De mensen op de foto verbeelden patiënten met gemetastaseerd melanoom en zijn niet zelf patiënt.

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden.

Van Bochove A, Guchelaar HJ, Otter R, et al; NVMO-commissie BOM. Docetaxel bij het hormoonrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2005;8(2):47-9.

1

Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.

2

Berthold DR, Pond GR, Soban F, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26(2):242-5.

3

Bruland ØS, Nilsson S, Fisher DR, Larsen RH. High-linear energy transfer irradiation targeted to skeletal metastases by the alpha-emitter 223Ra: adjuvant or alternative to conventional modalities? Clin Cancer Res 2006;12(20 Pt 2):6250s-7s.

4

Henriksen G, Breistøl K, Bruland ØS, et al. Significant antitumor effect from bone-seeking, alpha-particle-emitting (223)Ra demonstrated in an experimental skeletal metastases model. Cancer Res 2002;62(11):3120-5.

5

Radium-223 is verpakt in een flesje van 6 ml (1.000 kBq/ml). De kosten van één flesje (voldoende voor de behandeling van een patiënt tot 120 kg bij de geadviseerde dosering van 50 kBq/kg gedurende 1 maand) zijn 4.726,75 euro. De mediane behandelduur in deze studie was 6 maanden.

Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha emitter radium-223 and survival in meta static prostate cancer. N Engl J Med 2013;369(3):213-23.

6

Tjan-Heijnen VCG, Kerst JM, Eskens FALM, et al; NVMO-commissie BOM. Cabazitaxel bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2011;14(3):17-21.

7

Kerst JM, Eskens FALM, Gelderblom AJ, et al; NVMO-commissie BOM. Abirateron bij docetaxelrefractair prostaatcarcinoom. Med Oncol 2012;15(1):22-5.

8

Conclusie

Efficacy. Evidence. Experience.

Referenties radium-223

De resultaten van deze studie kunnen volgens de PASKWIL-criteria worden beoordeeld. Bij CRPC-patiënten met alleen botmetastasen en beperkte lymfekliermetastasen die niet in aanmerking komen voor docetaxel of die eerder zijn behandeld met docetaxel leidt radium223 tot een significante verlenging van de OS in vergelijking met placebo (overlevingswinst: 3,6 maanden; HR: 0,70; 95% CI: 0,580,83; P < 0,001) en hanteerbare toxiciteit.

Efficacy. Evidence. Experience.

Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.

9

Landelijke richtlijn Prostaatcarcinoom versie 2.0 (conceptversie d.d. 21 mei 2013; www.oncoline.nl).

10

HE1310.v1

promoties december 2013

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Perjeta® Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Herceptin Samenstelling: Herceptin® (trastuzumab) is een recombinant gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen de humane epidermale groeifactor receptor-2 (HER2), verkrijgbaar als poeder voor concentraat voor oplossing voor infusie (150 mg, i.v.-formulering) en oplossing voor injectie (600 mg/5 ml, s.c. formulering) Indicatie: voor de i.v.- en de s.c.-formulering: HER2-positieve vroege borstkanker: Herceptin is geïndiceerd bij volwassenen na operatie, chemotherapie (neoadjuvant of adjuvant) en radiotherapie (mits van toepassing). Na adjuvante chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide, in combinatie met paclitaxel of docetaxel. In combinatie met adjuvante chemotherapie bestaande uit docetaxel en carboplatine. In combinatie met neoadjuvante chemotherapie gevolgd door adjuvante behandeling met Herceptin, voor lokaal gevorderde (inclusief inflammatoire) ziekte of tumoren > 2 cm in diameter. HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker: als monotherapie voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte zijn behandeld met ten minste twee chemotherapie-schema’s. Voorafgaande therapie moet ten minste een antracyclinederivaat en een taxaan hebben omvat, tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandelingen. Ook moeten hormoonreceptor-positieve patiënten niet (meer) reageren op hormoontherapie tenzij patiënten niet geschikt zijn voor deze behandeling. In combinatie met paclitaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie en voor wie een antracyclinederivaat niet geschikt is. In combinatie met docetaxel voor de behandeling van die patiënten die voor hun gemetastaseerde ziekte niet zijn behandeld met chemotherapie. In combinatie met een aromataseremmer voor de behandeling van postmenopauzale patiënten met hormoonreceptorpositieve gemetastaseerde borstkanker, die niet eerder behandeld zijn met trastuzumab. Alleen voor de i.v.-formulering: HER2-positief gemetastaseerd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang: Herceptin in combinatie met capecitabine of 5-fluorouracil en cisplatine is geïndiceerd als eerstelijnsbehandeling. Contra-indicaties: patiënten met bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, muriene eiwitten, hyaluronidase (alleen s.c.-formulering) of één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige dyspnoe in rust te wijten aan complicaties tengevolge van een voortgeschreden maligniteit of bij wie aanvullende zuurstoftoediening is vereist. Dosering en wijze van toediening: wekelijks schema voor gemetastaseerde borstkanker: oplaaddosis van 4 mg/kg lichaamsgewicht gevolgd door een wekelijkse onderhoudsdosering van 2 mg/kg lichaamsgewicht te beginnen één week na de oplaaddosis. Wekelijks schema voor vroege borstkanker: Als wekelijks schema (oplaaddosis van 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg iedere week) gelijktijdig met paclitaxel volgend op chemotherapie met doxorubicine en cyclofosfamide. Driewekelijks i.v.-schema voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker en maagkanker: oplaaddosis van 8 mg/kg lichaamsgewicht. De aanbevolen onderhoudsdosering van Herceptin bij driewekelijkse intervallen is 6 mg/kg lichaamsgewicht, gestart drie weken na de oplaaddosis. De oplaaddosis Herceptin dient te worden toegediend als een 90 minuten durende i.v. infusie. Indien de oplaaddosis goed wordt verdragen, kunnen de volgende doses worden gegeven als een 30 minuten durende infusie. Driewekelijks s.c.-schema voor vroege borstkanker, gemetastaseerde borstkanker: er is geen oplaaddosis nodig. De aanbevolen dosis voor de subcutane formulering van Herceptin is 600 mg/5 ml, ongeacht het lichaamsgewicht van de patiënt. Deze dosis dient driewekelijks subcutaan toegediend te worden in ongeveer 2-5 minuten. De patiënten dienen ten minste gedurende zes uur na het begin van de eerste toediening en gedurende twee uur na het begin van de volgende toedieningen te worden gecontroleerd op symptomen als koorts en rillingen of andere infusiegerelateerde symptomen. Patiënten met gemetastaseerde borstkanker of gemetastaseerde maagkanker dienen tot progressie van de ziekte met Herceptin te worden behandeld. Patiënten met vroege borstkanker dienen 1 jaar met Herceptin te worden behandeld òf tot terugkeer van de ziekte. Waarschuwingen: hartfalen is waargenomen bij patiënten die Herceptin kregen, al dan niet i.c.m. paclitaxel of docetaxel, vooral volgend op antracycline bevattende chemotherapie. Indien mogelijk dient antracycline-behandeling te worden vermeden tot 27 weken na het stoppen van de behandeling met Herceptin. Alle patiënten, maar vooral als zij eerder zijn blootgesteld aan een antracycline en cyclofosfamide, die in aanmerking komen voor behandeling met Herceptin, dienen voorafgaand aan de behandeling een cardiaal onderzoek te ondergaan met inbegrip van anamnese en lichamelijk onderzoek, ECG, echocardiogram of een MUGA-scan of MRI. Voorzichtigheid is geboden bij de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op cardiale disfunctie (bijvoorbeeld hypertensie, een voorgeschiedenis van problemen met de kransslagader(en), congestief hartfalen, LVEF van < 55%, oudere leeftijd) Herceptin en antracyclinen dienen niet gelijktijdig gegeven te worden tijdens de adjuvante behandeling en bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Bij patiënten met vroege borstkanker dient cardiologisch onderzoek, zoals uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling, iedere 3 maanden herhaald te worden en iedere 6 maanden na het staken van de behandeling tot 24 maanden na de laatste toediening van Herceptin. Bij patiënten die antracycline-bevattende chemotherapie krijgen, wordt verdere controle aanbevolen. Bij patiënten met vroege borstkanker die in aanmerking komen voor een neoadjuvante- adjuvante behandeling, dient Herceptin alleen gelijktijdig met antracyclinen te worden gebruikt bij chemotherapie-naïeve patiënten en alleen met laag gedoseerde antracyclineregimes. In dit geval dient er na de operatie geen aanvullende cytotoxische chemotherapie te worden gegeven. Het is bekend dat toedieningsgerelateerde reacties optreden bij de subcutane formulering van Herceptin. Pre-medicatie kan gebruikt worden om het risico op toedieningsgerelateerde reacties te verminderen.Ernstige pulmonale voorvallen zijn gemeld bij het gebruik van de intraveneuze formulering na het in de handel brengen. Deze voorvallen zijn in enkele gevallen fataal geweest en kunnen optreden als een onderdeel van een infusiegerelateerde reactie of met een vertraagd optreden. Risicofactoren die zijn gerelateerd aan interstitiële longziekte bestaan uit voorafgaande of gelijktijdige behandeling met andere anti-neoplastische behandelingen zoals taxanen, gemcitabine, vinorelbine en radiotherapie. Bijwerkingen: onder de meest ernstige en/of meest voorkomende bijwerkingen die tot nu toe bij Herceptin-gebruik zijn gemeld (i.v. en s.c.), zijn cardiale aandoeningen, toedieninsgerelateerde reacties, hematotoxiciteit (in het bijzonder neutropenie), infecties en pulmonale bijwerkingen. De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor: febriele neutropenie, anemie, leukopenie, tremor, duizeligheid, hoofdpijn, conjunctivitis, toegenomen lacrimatie, verlaagde of verhoogde bloeddruk, onregelmatige hartslag, palpitaties, cardiaal fibrilleren, verminderde ejectiefractie, opvliegers, piepende ademhaling, dyspneu, hoest, epistaxis, rinorroe, diarree, braken, misselijkheid, gezwollen lippen, buikpijn, dyspepsie, obstipatie, erytheem, uitslag, zwelling van het gezicht, alopecia, artralgie, verkrampte spieren, myalgie, asthenie, pijn op de borst, rillingen, vermoeidheid, griepachtige symptomen, infusiegerelateerde reactie, pijn pyrexie en mucosale ontsteking. Het veiligheidsprofiel van de s.c. formulering van Herceptin gebaseerd op de registratie-onderzoeken bij vroege borstkanker was in het algemeen gelijk aan het bekende veiligheidsprofiel van de intraveneuze formulering. Infecties met of zonder neutropenie, cardiale disfunctie, post-operatieve wondinfecties, toedieningsgerelateerde reacties en hypertensie kwamen vaker voor bij de s.c.-formulering. Afleverstatus: U.R. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348438171. Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Datum: 09/2013 (v02).

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden

vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Perjeta (pertuzumab) 420 mg concentraat voor oplossing voor infusie. Eén injectieflacon van 14 ml concentraat bevat 420 mg pertuzumab in een concentratie van 30 mg/ml. Perjeta is verkrijgbaar in verpakkingen van 1 injectieflacon. Indicatie: Perjeta is geïndiceerd voor gebruik in combinatie met trastuzumab en docetaxel bij volwassen patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde of lokaal teruggekeerde, niet-reseceerbare borstkanker die geen eerdere anti-HER2-therapie of chemotherapie voor hun gemetastaseerde ziekte hebben gekregen. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Werkingsmechanisme: Perjeta is een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich specifiek richt op het extracellulaire dimerisatiedomein (subdomein II) van het ‘humane epidermale groeifactorreceptor 2’ (HER2)-eiwit en daarmee de ligandafhankelijke heterodimerisatie van HER2 met andere leden van de HER-familie, waaronder EGFR, HER3 en HER4, blokkeert. Hiermee remt Perjeta de ligandafhankelijke intracellulaire signaaltransductie via twee belangrijke signaalcascades, namelijk via mitogeen geactiveerd-proteïnekinase (MAP-kinase) en via fosfoïnositide-3-kinase (PI3-kinase). Remming van deze signaalcascades kan leiden tot respectievelijk stopzetting van de celgroei en apoptose. Daarnaast medieert Perjeta de antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC). Dosering en wijze van toediening: Perjeta wordt toegediend door middel van intraveneuze infusie. Het mag niet worden toegediend als intraveneuze injectie of bolus. De aanbevolen initiële oplaaddosis van Perjeta is 840 mg toegediend als een 60 minuten durende intraveneuze infusie, om de 3 weken gevolgd door een onderhoudsdosis van 420 mg toegediend gedurende 30 tot 60 minuten. De aanbevolen initiële oplaaddosis van trastuzumab bij gebruik in combinatie met Perjeta is 8 mg/kg lichaamsgewicht, toegediend als intraveneuze infusie, om de 3 weken gevolgd door een onderhoudsdosis van 6 mg/kg lichaamsgewicht. Voor docetaxel wordt bij gebruik in combinatie met Perjeta een aanvangsdosis van 75 mg/m2 aanbevolen, gevolgd door een 3-wekelijks toedieningsschema. Als de aanvangsdosis goed wordt verdragen, kan de dosis docetaxel bij latere cycli worden verhoogd tot 100 mg/m2. De geneesmiddelen dienen na elkaar te worden toegediend. Perjeta en trastuzumab kunnen in willekeurige volgorde worden gegeven. Wanneer de patiënt docetaxel krijgt, dient dit te worden toegediend na Perjeta en trastuzumab. Na elke Perjetainfusie en voor aanvang van een daaropvolgende infusie met trastuzumab of docetaxel wordt een observatieperiode van 30 tot 60 minuten aanbevolen. Patiënten moeten met Perjeta worden behandeld tot ziekteprogressie, oncontroleerbare toxiciteit of totdat de behandeling met trastuzumab wordt beëindigd. Waarschuwingen: om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren dient de handelsnaam van het toegediende product duidelijk te worden vermeld in het patiëntendossier. De behandeling met Perjeta dient uitsluitend te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de toediening van middelen tegen kanker. Perjeta dient te worden toegediend door een medische zorgverlener die in staat is om anafylaxie te behandelen, in een omgeving die zodanig is uitgerust dat reanimatie onmiddellijk kan plaatsvinden. Patiënten die worden behandeld met Perjeta moeten een HER2-positieve tumor hebben, gedefinieerd als een immunohistochemie (IHC)-score van 3+ en/of een in-situhybridisatie (ISH)-ratio van ≥ 2,0, aangetoond met behulp van een gevalideerde test. Bepaal de LVEF voorafgaand aan het eerste gebruik van Perjeta en vervolgens om de drie cycli gedurende de behandeling om te controleren of de LVEF binnen de door de instelling gehanteerde normaalwaarden valt. Bij een LVEF van < 40% of van 40-45% waarbij sprake is van een afname van ≥ 10 procentpunten ten opzichte van de waarde voorafgaand aan de behandeling, dient het gebruik van Perjeta en trastuzumab te worden gestaakt en dient binnen circa 3 weken opnieuw een LVEF-bepaling plaats te vinden. Indien de LVEF niet verbeterd is of verder is afgenomen, dient sterk te worden overwogen om het gebruik van Perjeta en trastuzumab te beëindigen, tenzij de voordelen voor de betreffende patiënt geacht worden zwaarder te wegen dan de risico’s. Het gebruik van Perjeta is in verband gebracht met infusie- en overgevoeligheidsreacties. Aangeraden wordt om patiënten, gedurende en tot 60 minuten na de eerste infusie en gedurende en tot 30–60 minuten na latere infusies van Perjeta, nauwlettend te observeren. Als zich een infusiereactie voordoet, dient de infusie te worden vertraagd of te worden onderbroken en dient passende medische behandeling plaats te vinden. Patiënten dienen geëvalueerd en nauwlettend gecontroleerd te worden totdat alle klachten en symptomen volledig zijn verdwenen. Bij NCI-CTCAE graad 4 overgevoeligheidsreacties (anafylaxie), bronchospasmen of acuut respiratoir stress syndroom dient de behandeling met Perjeta permanent gestaakt te worden. Patiënten die worden behandeld met Perjeta, trastuzumab en docetaxel lopen een verhoogd risico op febriele neutropenie, in het bijzonder gedurende de eerste 3 behandelcycli. Symptomatische behandeling van mucositis en diarree dient overwogen te worden indien er sprake is van febriele neutropenie. Perjeta wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Interacties: er zijn geen farmacokinetische interacties waargenomen tussen Perjeta en trastuzumab/docetaxel/gemcitabine/erlotinib/ capecitabine. Bijwerkingen: de meest voorkomende bijwerkingen zijn diarree, alopecia en neutropenie. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen zijn febriele neutropenie, neutropenie en diarree. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: bovenste-luchtweginfectie, nasofaryngitis, leukopenie, anemie, overgevoeligheid/anafylactische reactie, infusiegerelateerde reactie/cytokineafgiftesyndroom, verminderde eetlust, slapeloosheid, perifere neuropathie, perifere sensorische neuropathie, hoofdpijn, duizeligheid, dysgeusie, toegenomen traanproductie, dyspneu, hoest, overgeven, stomatitis, misselijkheid, obstipatie, dyspepsie, uitslag, nagelaandoeningen, pruritus, droge huid, myalgie, artralgie, mucositis/slijmvliesontsteking, pijn, oedeem, koorts, vermoeidheid en asthenie. Afleverstatus: U.R. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Neem voor medische informatie en/of het melden van bijwerkingen contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN, 0348-438171. Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Datum: 09/2013 (v02).

AFINITOR® 2,5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten. Samenstelling: Tabletten met 2,5 mg, 5 mg of 10 mg everolimus. Indicaties: Hormoonreceptorpositieve gevorderde borstkanker: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van hormoonreceptor-positieve, HER2/neu-negatieve gevorderde borstkanker, in combinatie met exemestaan, bij postmenopauzale vrouwen zonder symptomatische viscerale ziekte na recidief of progressie volgend VPI 931835.indd 1 13-01-14 17:24 ROPE1310.v2 Perjeta VPI 931385.indd 1 13-12-13 op een niet-steroïde aromatase-remmer. Neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Zelboraf ® van inoperabele of gemetastaseerde, goed of matig gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van pancreatische oorsprong bij volwassenen ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden met progressieve ziekte. Niercelcarcinoom: Afinitor is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke filmomhulde tablet Zelboraf bevat 240 mg vemurafenib (als een gecombineerde neerslag van ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met ‘VEGF-targeted’ therapie. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers. vemurafenib en hypromelloseacetaatsuccinaat). Indicatie: Vemurafenib is geïndiceerd als monotherapie voor de Dosering: De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. De behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt V600 behandeling van volwassen patiënten met een inoperabel of gemetastaseerd melanoom dat positief is voor de BRAF waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Behandeling van ernstige en/of onverdraagbare vermoedelijke bijwerkingen kan dosisvermutatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Dosering laging en/of tijdelijke onderbreking noodzakelijk maken. Bij bijwerkingen van Graad 1 is een dosisaanpassing gewoonlijk niet nodig. Als dosisverlaging en wijze van toediening: de aanbevolen dosering van vemurafenib is 960 mg (4 tabletten van 240 mg) tweemaal daags (gelijk aan een totale dagelijkse dosis van 1.920 mg). Vemurafenib mag zowel met als zonder voedsel worden ingenomen, nodig is, is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en dient deze niet lager dan 5 mg per dag te zijn. Zie SPC voor een overzicht van aanbevelingen voor maar consequente inname van beide dagelijkse doses op een lege maag moet worden vermeden. De behandeling met dosisaanpassingen bij specifieke bijwerkingen. Als een dosis wordt gemist, dient de patiënt geen aanvullende dosis te nemen, maar de volgende vemurafenib dient geïnitieerd te worden door en onder toezicht plaats te vinden van een bevoegd arts met ervaring met voorgeschreven dosis zoals gebruikelijk. Speciale populaties: De veiligheid en werkzaamheid van Afinitor bij kinderen in de leeftijd van 0 tot 18 het gebruik van oncologische geneesmiddelen. Behandeling met vemurafenib moet voortgezet worden tot progressie van jaar zijn niet vastgesteld. Bij ouderen (≥65 jaar) en patiënten met nierfunctiestoornissen is dosisaanpassing niet nodig. Bij lichte leverinsufficiëntie de ziekte of tot het optreden van onacceptabele toxiciteit. Waarschuwingen: alvorens vemurafenib te gebruiken, moeten is de aanbevolen dosis 7,5 mg per dag, bij matige leverinsufficiëntie is de aanbevolen dosis 5 mg per dag en bij ernstige leverinsufficiëntie alleen patiënten een bevestiging hebben dat de tumor positief is voor de BRAF V600-mutatie, door middel van een gevalideerde test. Bij patiënten bij wie zich een ernstige overgevoeligheidsreactie of ernstige dermatologische reactie ontwikkelt, moet aanbevolen indien het gewenste voordeel opweegt tegen het risico. In dat geval mag een dosis van 2,5 mg per dag niet worden overschreden. De de behandeling met vemurafenib gestaakt worden. Behandeling met vemurafenib wordt niet aanbevolen bij patiënten met dosis moet worden aangepast als de leverstatus (Child-Pugh) van een patiënt tijdens de behandeling verandert. Wijze van toediening: Eenmaal niet-corrigeerbare elektrolytenafwijkingen (inclusief magnesium), lang QT-syndroom, of bij patiënten die geneesmiddelen daags oraal toedienen, elke dag op hetzelfde tijdstip, consequent met of zonder voedsel. Afinitor-tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt gebruiken waarvan bekend is dat zij het QT-interval verlengen. Elektrocardiogram (ECG) en elektrolyten (inclusief magnesium) met een glas water. De tabletten mogen niet worden fijngekauwd of fijngemalen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor moeten bij alle patiënten gecontroleerd worden voorafgaand aan de behandeling met vemurafenib, één maand na aanvang van de behandeling en na een doseringsaanpassing. Vervolgcontroles worden aanbevolen, vooral bij patiënten andere rapamycinederivaten of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen: Niet-infectieuze pneumonitis komt zeer vaak voor. Afinitor heeft met een matig tot ernstig verminderde leverfunctie. Patiënten dienen routinematig gecontroleerd te worden op immunosuppressieve eigenschappen en kan de patiënt vatbaar maken voor infecties. Bestaande infecties dienen adequaat te worden behandeld en oogaandoeningen. Het wordt aanbevolen om alle patiënten voorafgaand aan de start van de behandeling een volledig verdwenen te zijn vóór de start van de behandeling. Als een diagnose van een invasieve systemische schimmelinfectie is gesteld, dient Afidermatologisch onderzoek te laten ondergaan en om de patiënten tijdens de behandeling routinematig te controleren. nitor onmiddellijk en blijvend te worden gestaakt en dient de patiënt te worden behandeld met een geschikte antischimmelbehandeling. Veiligheid en Alle verdachte huidlaesies dienen weggehaald te worden, dermatopathologisch onderzocht en behandeld te worden werkzaamheid van Afinitor bij patiënten met carcinoïd tumoren zijn niet vastgesteld. Overgevoeligheidsreacties en orale ulceraties zijn waargenomen. volgens de lokale standaardwerkwijze. De voorschrijver dient de patiënt maandelijks te onderzoeken op cutaan plaveiselcelcarcinoom gedurende de behandeling en tot zes maanden daarna. Patiënten dienen een hoofd- en hals/ Bij orale ulceraties wordt lokale behandeling aanbevolen, echter gebruik van mondspoelingen met alcohol, peroxide, jodium en tijmderivaten dienen nekonderzoek te ondergaan, bestaande uit ten minste een visuele inspectie van het mondslijmvlies en een te worden vermeden. Aanbevolen wordt om de nierfunctie, bloedglucose, lipiden en hematologische parameters vóór de start van de behandeling lymfeklierpalpatie voorafgaand aan de start van de behandeling en elke 3 maanden tijdens de behandeling. Daarnaast en daarna regelmatig te controleren. Gevallen van nierfalen (waaronder acuut nierfalen), sommige met fatale afloop, zijn waargenomen. Vooral bij dienen patiënten een CT-scan van de thorax te ondergaan voorafgaand aan de behandeling en elke 6 maanden tijdens de patiënten met bijkomende risicofactoren die de nierfunctie verder kunnen verslechteren, moet de nierfunctie worden gecontroleerd. Patiënten met behandeling. Het wordt aanbevolen om voorafgaand aan de behandeling, na afloop van de behandeling en bij klinisch indicatie, een anaal onderzoek en een bekkenonderzoek (bij vrouwen) te verrichten. Controle op niet-cutaan zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet plaveiselcelcarcinoom dient voortgezet te worden tot 6 maanden na het staken van de behandeling met vemurafenib te gebruiken. Afinitor kan een verstoorde wondgenezing geven en daarom is voorzichtigheid geboden bij het gebruik in de perioperatieve periode. of tot de start van een andere antikankerbehandeling. Alle patiënten moeten geadviseerd worden om blootstelling aan de Niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen die zwanger zon te vermijden tijdens het gebruik van vemurafenib. Tijdens het gebruik van het geneesmiddel moeten patiënten kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken terwijl ze Afinitor krijgen en tot 8 weken na het beëindigen van de behandeling. geadviseerd worden om beschermende kleding te dragen en een breedspectrum Ultraviolet A/Ultraviolet B zonnebrandcrème en lippenbalsem (Factor ≥ 30) te gebruiken wanneer zij buiten zijn als bescherming tegen zonnebrand. Vrouwen die Afinitor gebruiken dienen geen borstvoeding te geven. Amenorroe (secundaire amenorroe en andere menstuele onregelmatigheden) Leverenzymen (transaminasen en alkalische fosfatase) en bilirubine moeten gecontroleerd worden voor de start van de en geassocieerde onevenwichtige verdeling van LH/FSH werd waargenomen bij vrouwelijke patiënten. Op basis van niet-klinische bevindingen kan behandeling en maandelijks tijdens de behandeling, of indien klinisch geïndiceerd. Vemurafenib dient met de vruchtbaarheid bij mannen en vrouwen aangetast worden door behandeling met everolimus. Mannelijke patiënten moeten niet belet worden om voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie en deze patiënten moeten kinderen te verwekken. Interacties: Gelijktijdige toediening met remmers en inductoren van CYP3A4 en/of de multidrug efflux pomp P-glycoproteïne nauwlettend gecontroleerd worden. De gelijktijdige toediening van ipilimumab en vemurafenib wordt niet aanbevolen. dient te worden vermeden. Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik in combinatie met oraal toegediende CYP3A4-substraten met een smalle Vemurafenib kan de plasmablootstelling verhogen van geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP1A2 en de plasmablootstelling verlagen van geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door therapeutische index. De immuunrespons op vaccinaties kan worden beïnvloed en daarom kan vaccinatie minder werkzaam zijn tijdens de behandeCYP3A4, inclusief orale anticonceptiva. Voor geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden via CYP1A2 of ling. Het gebruik van levende vaccins dient tijdens de behandeling te worden vermeden. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: Infecties, anemie, CYP3A4 dient een doseringsaanpassing overwogen te worden op grond van hun therapeutische vensters, voordat zij in afgenomen eetlust, hyperglykemie, hypercholesterolemie, dysgeusie, hoofdpijn, pneumonitis, bloedneus, stomatitis, diarree, nausea, braken, rash, combinatie met vemurafenib gebruikt worden. Het is mogelijk dat de farmacokinetiek van vemurafenib beïnvloed kan worden pruritus, vermoeidheid, perifeer oedeem, asthenie, verlaagd gewicht. Vaak voorkomend: Trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, lymfopenie, hydoor geneesmiddelen die P-gp remmen of beïnvloeden (bijv. verapamil, claritromycine, ciclosporine, ritonavir, kinidine, dronedarone, amiodaron, itraconazol, ranolazine). Gelijktijdige toediening van sterke inductoren van P-gp, glucuronidatie, pertriglyceridemie, hypofosfatemie, diabetes mellitus, hyperlipidemie, hypokaliëmie, dehydratie, hypocalciëmie, insomnia, ooglidoedeem, hypertensie, CYP3A4 (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid [hypericine]) dient zo mogelijk vermeden bloeding, hoest, dyspneu, droge mond, buikpijn, slijmvliesontsteking, orale pijn, dyspepsie, dysfagie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd te worden. Vemurafenib remt CYP2C8 in vitro. De relevantie van deze bevinding in vivo is onbekend, maar een risico op aspartaataminotransferase, droge huid, nagelafwijkingen, milde alopecia, acne, erytheem, onychoclasis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, een klinisch relevant effect op gelijktijdig toegediende CYP2C8 substraten kan niet worden uitgesloten. Vemurafenib remt huidexfoliatie, huidlaesies, artralgie, proteïnurie, bloedcreatinine verhoogd, nierfalen, pyrexie. Soms voorkomend: Pancytopenie, ageusie, conjuncde effluxtransporters P-gp en BCRP in vitro. De klinische relevantie is niet bekend maar het kan niet worden uitgesloten tivitis, congestief hartfalen, opvliegers, diepe veneuze trombose, hemoptyse, longembolie, vaker urineren overdag, acuut nierfalen, onregelmatige dat vemurafenib de blootstelling verhoogt van andere geneesmiddelen die door P-gp of BCRP worden getransporteerd. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende minimaal 6 menstruatie, non-cardiale borstkaspijn. Everolimus werd in klinische studies en in spontane postmarketingmeldingen geassocieerd met ernstige maanden na de behandeling. Bijwerkingen: zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: cutaan plaveiselcelcarcinoom, gevallen van hepatitis B reactivatie, waaronder gevallen met fatale afloop. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatkeratosis seborrhoica, papilloom van de huid, verminderde eetlust, hoofdpijn, dysgeusie, hoest, diarree, braken, ting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Per 1 januari 2013 volledig vergoed via een misselijkheid, obstipatie, lichtgevoeligheidsreactie, actinische keratose, uitslag, maculopapulaire uitslag, papulaire uitslag, add-on. Datering SPC: November 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SPC). De SPC pruritus, hyperkeratose, erytheem, alopecia, droge huid, zonnebrand, spieren gewrichtspijn, pijn in de extremiteiten, skeletspierpijn, rugpijn, vermoeidheid, koorts, perifeer oedeem, asthenie en een toename GGT. Vaak voorkomende is te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl. bijwerkingen zijn: folliculitis, basaalcelcarcinoom, nieuw primair melanoom, paralyse 7e hersenzenuw, duizeligheid, uveïtis, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, erythema nodosum, keratosis pilaris, artritis, toename ALAT, toename alkalische fosfatase, toename bilirubine, gewichtsverlies en QT verlenging. Andere bijwerkingen zijn ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder anafylaxie en zeldzame gevallen van Stevens-Johnsonsyndroom. Afleverstatus: U.R. Datum: 06/2013 (v3). Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Neem voor medische informatie en/of melden van bijwerkingen contact op met Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348 438171. Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Referenties: 1. Zelboraf Summary of Product Characteristics, Juni 2013. 2. Chapman P et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 346(26): 2507–16. 3. Larkin et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 9046).

Rijksuniversiteit Groningen

Universiteit Leiden

www.eur.nl

www.rug.nl

www.leidenuniv.nl

20 december 2013 Corpus uteri malignancies in the Netherlands since the 1980’s: registry- based studies of trends in incidence and outcome D. Boll

9 december 2013 Cognition in patients treated for pituitary diseases P. Brummelman

19 december 2013 Identification of novel targets in prostate cancer progression V.P.S. Ghotra

9 december 2013 Tumor microenvironment: preclinical in sights into therapy resistance and targeting strategies U.M. Domanska

10 december 2013 Alternative antigen processing and presen tation pathways by tumors C. Cunha Oliveira

11 december 2013 Burden and chemoprevention of skin cancer L.M. Hollestein 3 december 2013 Btk in autoimmunity and leukemia: too much of a good thing? L.P. Kil

© Oktober 2013

10:02


Erasmus Universiteit Rotterdam

19 december 2013 Real-world cost-effectiveness: potential & pitfalls in the context of conditional reimbursement C.W.M. van Gils (zie interview met promovenda op pagina’s 8 en 9)

Roche Nederland B.V. Postbus 44, 3440 AA Woerden

41

Radboud Universiteit Nijmegen www.ru.nl 18 december 2013 Tumour microenvironment and clinical diagnostic approach in lung cancer patients O.C.J. Schuurbiers

4 december 2013 Prognostic aspects of hepatocellular carcinoma H. Kusano 4 december 2013 The microenvironment of the inflammatory type hepatocellular adenoma J. Han 2 december 2013 Novel insights in the pathogenesis of Hodgkin lymphoma: microenvironment, ge netic landscape and regulation of HLA expression Y. Liu

Universiteit van Amsterdam www.uva.nl

17 december 2013 Treatment planning optimisation methods for individualised dose prescription in intensity-modulated radiation therapy A.L. Hoffmann

17 december 2013 Mechanisms of Notch signaling specificity in lymphocytes and their leukemic counterparts R. Gentek

16 december 2013 Cryopreservation of an intact ovary R. Gerritse

11 december 2013 Selective decontamination of the digestive tract in elective gastrointestinal surgery D. Roos

6 december 2013 The sentinel lymph node in breast cancer: a re-appraisal M.J. Bolster 5 december 2013 Enhancing radiosensitivity in head and neck cancer by inhibition of growth factor receptor signaling EGFR and beyond H. Stegeman

4 december 2013 Optimization of pediatric haematopoietic stem cell transplant outcomes through the application of pharmacokinetics and supportive care L.L.E. Dupuis

4 december 2013 Sentinel node procedure in colorectal carcinoma A.E. Braat 3 december 2013 Opioid therapy: a trade-off between opioid-analgesia and opioid-induced respiratory depression M.C.A. Boom

Universiteit Maastricht www.maastrichtuniversity.nl 20 december 2013 Cardiovascular disease: role of immunoand radiotherapy K.M.R. Gabriels 19 december 2013 Molecular profiling of pulmonary carcinoids: insight into tumor biology and identification of prognostic markers D.R.A. Swarts 17 december 2013 Biomarkers in cervical cancer and precursor lesions R.J.N.T.M. Litjens 16 december 2013 Energy balance and colorectal cancer: understanding disease pathways through molecular epidemiology C.C.J.M. Simons 3 december 2013 HPV infection and integration in oropharyn geal squamous cell carcinomas N.C. Olthof

Neulasta® -pegfilgrastim – verkorte productinformatie. Samenstelling: Neulasta voorgevulde spuit bevat 6 mg pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml) oplossing voor injectie. Afleveringsvorm: Verpakking per stuk met of zonder een automatische naaldbeschermer. Farmacotherapeutische categorie: Cytokinen, ATC-code: L03AA13. Indicatie: Verminderen van de duur van de neutropenie en de incidentie van febriele neutropenie bij patiënten die behandeld worden met cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten (met uitzondering van chronische myeloïde leukemie en myelodysplastische syndromen). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Beperkte klinische data suggereren een vergelijkbaar effect voor pegfilgrastim en filgrastim op de tijd tot herstel van ernstige neutropenie bij patiënten met de novo acute myeloïde leukemie. De langetermijneffecten bij acute myeloïde leukemie zijn echter niet vastgesteld. Daarom met voorzichtigheid gebruiken bij deze patiëntengroep. Na toediening van G-CSF zijn soms pulmonale bijwerkingen, in het bijzonder interstitiële pneumonie, gerapporteerd. Hoger risico lopen patiënten met een recente geschiedenis van longinfiltraten of pneumonie. Ontstaan van pulmonale symptomen, die gepaard gaan met radiologische kenmerken van longinfiltraten, en verslechtering van de longfunctie samen met een stijging van het aantal neutrofielen, kunnen voortekenen zijn van “Adult Respiratory Distress Syndrome” (ARDS). Overweeg in dat geval zorgvuldig het gebruik van Neulasta. Het capillaire-lek-syndroom is gerapporteerd na toediening van een granulocyt-kolonie stimulerende factor en wordt gekenmerkt door hypotensie, hypoalbuminemie, oedeem en bloedindikking. Patiënten die symptomen van het capillaire-lek-syndroom ontwikkelen, dienen nauwgezet gevolgd te worden en standaard symptomatische behandeling te ontvangen, wat een behoefte aan intensieve zorg zou kunnen betekenen. Er zijn soms, meestal asymptomatische, gevallen van miltvergroting en gevallen van miltruptuur, in sommige gevallen fataal, opgetreden na toediening van pegfilgrastim. Regelmatige controle van het aantal trombocyten en het hematocrietgehalte wordt aanbevolen. De naaldbeschermer van de voorgevulde spuit bevat droog natuurlijk rubber, dat allergische reacties kan veroorzaken. Neulasta bevat sorbitol: niet gebruiken bij fructose-intolerantie. Om de traceerbaarheid van granulocyt koloniestimulerende factoren (G-CSF’s) te verbeteren, dient de merknaam van het toegediende product duidelijk geregistreerd te worden in het patiëntendossier. Bijwerkingen: Zeer vaak: botpijn,skeletspierstelselpijn, misselijkheid en hoofdpijn. Vaak: trombocytopenie, reacties op de injectieplaats (inclusief pijn op de injectieplaats). Soms: overgevoeligheids-reacties, anafylaxie, splenomegalie, miltruptuur, pulmonale bijwerkingen (interstitiële pneumonie, longoedeem, longinfiltraten en longfibrose), ARDS. Bij patiënten met sikkelcelziekte: geïsoleerde gevallen van sikkelcelcrises. Sweetsyndroom, cutane vasculitis, leukocytose, niet-cardiale pijn in de borst, verhoogd urinezuur, verhoogd lactaatdehydrogenase, verhoogd alkalische fosfatase, voorbijgaande verhogingen leverfunctietesten van ALAT of ASAT. Zelden: capillaire-lek-syndroom. Pediatrische patiënten: Bij kinderen van 0-5 jaar is een hogere frequentie ernstige bijwerkingen waargenomen dan bij kinderen van 6-21 jaar en volwassenen. De frequentst gerapporteerde bijwerking was botpijn. Aflevering en vergoeding: U.R. Neulasta wordt volledig vergoed. Voor prijzen zie Z-index. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie (15 november 2013/Nov20131012I). Amgen B.V. Minervum 7061, 4817 ZK BREDA, tel. 076-5732500

Verkorte productinformatie Xtandi™ 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende één week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of één van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende één maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 gemetaboliseerde anticoagulans dient extra INR monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studie geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, een lange QT, een QTcF > 470 ms, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) hoofdpijn, opvliegers; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) neutropenie, visuele hallucinaties, angst, cognitieve aandoeningen, geheugenstoornissen, hypertensie, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) leukopenie, insult, amnesie, stoornis van aandacht. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 071-5455850. Datum SmPC 21 juni 2013. Referenties: 1. Scher HI et al., NEJM 2012; 367(13):1187-97; 2. Kerst JM et al., NVMO-commissie BOM, Med Oncol 2013; 16(6):31-5; 3. SmPC Xtandi, juni 2013. 13-XTA-044.

Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl.

Referenties 1. www.farminform.nl data assessed via www.close-up-online.nl on August 17th 2012 2. SmPC Neulasta®. November 2013

Amgen B.V. Postbus 3345 4800 DH Breda www.amgen.nl

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: NB 31098

480_AMG_A6bijsl.indd 1

09-12-13 14:22

Verkorte productinformatie Abraxane® 5mg/ml poeder voor suspensie voor infusie. Farmaceutische vorm en samenstelling: Elke injectieflacon bevat 100 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes. Na reconstitutie bevat elke ml suspensie 5 mg paclitaxel geformuleerd als albumine-gebonden nanodeeltjes. Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, plantenalkaloïden en andere natuurlijke producten, taxanen. ATC-code: L01CD01. Indicatie: Abraxane monotherapie is geïndiceerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom bij volwassen patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte heeft gefaald en voor wie een standaardbehandeling met anthracycline niet geïndiceerd is. Abraxane in combinatie met gemcitabine is geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Borstvoeding. Patiënten van wie op uitgangsniveau het aantal neutrofielen <1500 cellen/mm3 is. Waarschuwingen en voorzorgen: Abraxane is een albuminegebonden nanopartikelformulering van paclitaxel, die aanzienlijk andere farmacologische eigenschappen kan hebben dan andere formuleringen van paclitaxel. Het dient niet te worden vervangen door of gebruikt ter vervanging van andere formuleringen van paclitaxel. Patiënten met de volgende kenmerken moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden en gepaste maatregelen moeten worden genomen: Beenmergsuppressie (voornamelijk neutropenie), sensorische neuropathie, sepsis, pneumonitis, leveraandoeningen, congestief hartfalen en linkerventriculaire disfunctie. Patiënten van 75 jaar en ouder: Bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas van 75 jaar en ouder dient zorgvuldig te worden nagegaan of zij Abraxane in combinatie met gemcitabine verdragen. Hierbij dient speciaal gelet te worden op performance status, co-morbiditeit en verhoogd risico op infecties. Hulpstoffen: Na reconstitutie bevat Abraxane ongeveer 425 mg natrium per dosis. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Abraxane mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vruchtbare vrouwen die geen effectieve anticonceptie gebruiken, tenzij de klinische toestand van de moeder een behandeling met paclitaxel noodzakelijk maakt. Het geven van borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling. Seksueel actieve mannen en vrouwen dienen gebruik te maken van effectieve anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en maximaal zes maanden na de behandeling bij mannen en één maand na de behandeling bij vrouwen. Bijwerkingen (frequent): De vaakst voorkomende, klinisch significante bijwerkingen die in verband zijn gebracht met het gebruik van Abraxane waren neutropenie, perifere neuropathie, artralgie/myalgie en maagdarmstelselaandoeningen. Zeer vaak (≥ 1/10): Neutropenie, anemie, leukopenie, trombocytopenie, lymfopenie, beenmergsuppressie, anorexie, dehydratie, verlies van eetlust, hypokaliëmie, slapeloosheid, depressie, perifere neuropathie, neuropathie, hypo-esthesie, para-esthesie, hoofdpijn, dysgeusie, duizeligheid, dyspneu, epistaxis, hoest misselijkheid, diarree, braken, constipatie, stomatitis, abdominale pijn, bovenbuikpijn, alopecia, uitslag, vermoeidheid, asthenie, pyrexie, oedeem perifeer, koude rillingen, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, gewichtsverlies, toegenomen alanineaminotransferase. Vaak (≥ 1/100,<1/10): Infectie, infectie van de urinewegen, folliculitis, infectie van de bovenste ademhalingswegen, sepsis, (orale) candidiase, sinusitis, pneumonie, febriele neutropenie, pancytopenie, angst, perifere sensorische neuropathie, perifere motorneuropathie, ataxie, sensorische stoornis, slaperigheid, toegenomen traanvorming, wazig zien, droge ogen, keratoconjunctivitis sicca, madarose, vertigo, tachycardie, congestief hartfalen, aritmie, supraventriculaire tachycardie, blozen, opvliegers, hypertensie, hypotensie, lymfoedeem, interstitiële pneumonitis, faryngolaryngeale pijn, rinitis, rinorroe, pneumonitis, neusverstopping, abdominale distensie, dyspepsie, gastro-oesofageale reflux, orale hypo-esthesie, darmobstructie, colitis, droge mond, cholangitis, nagelaandoening, pruritus, droge huid, erythema, nagelpigmentatie/verkleuring, hyperpigmentatie van de huid, onycholyse, nagelveranderingen, overmatig blozen, botpijn, spierzwakte, acuut nierfalen, rugpijn, spierkrampen, ledemaatpijn, slijmvliesinflammatie, pijn, stijfheid, oedeem, zwakte, verminderde performancestatus, borstpijn, griepachtige ziekte, malaise, lethargie, hyperpyrexie, reactie op de infusieplaats, toegenomen aspartaataminotransferase, afgenomen hematocriet, afgenomen aantal rode bloedcellen, toegenomen lichaamstemperatuur, toegenomen gamma glutamyltransferase, toegenomen bloedalkalinefosfatase, toegenomen bloedbilirubine, toegenomen bloedcreatinine. Minder frequente ernstige bijwerkingen: Soms (≥ 1/1.000,<1/100): Nasofaryngitis, cellulitis, herpes simplex, virale infectie, katheter aanverwante infectie, schimmelinfectie, herpes zoster, injectieplaatsinfectie, neutropenische sepsis, metastasepijn, tumornecrose, trombotische trombocytopenische purpura, overgevoeligheid, polyneuropathie, areflexie, dyskinesie, hyporeflexie, neuralgie, gevoelsverlies, syncope, duizeligheid houdingsafhankelijk, neuropathische pijn, tremor, VIIe zenuwparalyse, cystoïd macula-oedeem, longembolie, pulmonale trombo-embolie, mondulceratie, orale pijn, rectale hemorragie, urineincontinentie, hemolytisch uremisch syndroom. Zelden (≥1/10.000, <1/1.000): Ernstige VPI Abraxane_januari 2014 overgevoeligheid, bradycardie, hartstilstand, linkerventrikeldisfunctie, hartdecompensatie met stuwing (congestie), atrioventriculair blok, trombose, extravasatie, bestraling recall fenomeen, bestralingspneumonitis. Zeer zelden (<1/10.000): Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse. Voor de volledige informatie over bijwerkingen wordt verwezen naar de informatie in rubriek 4.8 van de volledige productinformatie. Afleverstatus: U.R. Vergoedingsstatus: Voor Abraxane is is voor de indicatie gemetastaseerd mammacarcinoom een NZa add-on tarief vastgesteld. Ten aanzien van de indicatie gemetastaseerd pancreascarcinoom: Add-on is aangevraagd. Volledige productinformatie is op verzoek verkrijgbaar bij Celgene B.V., Postbus 2507, 3500 GM Utrecht, Telefoon: 030-2 844 500, E-mail: [email protected] Datum: Januari 2014.

Celgene BV, Postbus 2507, 3500 GM Utrecht, telefoon 030-2844500

promoties december 2013 Universiteit Utrecht

Vrije Universiteit

www.uu.nl

www.vu.nl

19 december 2013 Optical molecular imaging of hypoxic breast cancer: from prospect to preclinical practice A.S.A. van Brussel

20 december 2013 Training in genetics and genomics for primary health care workers E.J.F. Houwink

18 december 2013 Effects of complementary and alternative medicines (CAM) on the metabolism and transport of anticancer drugs K.D. Mooiman

17 december 2013 Glutathione transferases as target and tool to study reactive drug metabolites J.S. Boerma

12 december 2013 Immunoregulatory functions of granzyme M: behind enemy lines S.A.H. de Poot 3 december 2013 Probing MPS1 function in mitosis T. Sliedrecht

11 december 2013 The end-of-life phase of high-grade glioma patients: towards a dignified death E.M. Sizoo 4 december 2013 MicroRNA and epigenetic signaling in glioma angiogenesis M. Smits


2 december 2013 Neuroendocrine and psychosocial conse quences of childhood acute lymphoblastic leukemia and lymphoma M.S. Gordijn

Promoveert u binnenkort? Meld uw promotieonderzoek dan aan bij de redactie van Medische Oncologie via [email protected] of stuur een gedrukt exemplaar van uw proefschrift naar de redactie via onderstaand adres. BPM Medica Redactie Medische Oncologie H.C.J. Neuvel, eindredacteur Van Diemenstraat 344 1013 CR Amsterdam

Size: 93mm x 138.5mm Pages: 1 Colors: BLACK (single color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

advertentie Verkorte Productinformatie VOTRIENT® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte.Wekedelensarcoom (STS):Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contraindicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Serumlevertesten moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er een aanhoudende hoge bloeddruk is (140/90 mm Hg) of als er ernstige arteriële hypertensie is, die aanhoudt ondanks anti-hypertensiebehandeling en een verlaging van de pazopanibdosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een graad 4 proteïnurie ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie.Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden.Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie, maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA.Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en prijs: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (1 juli 2013) op www.health.gsk.nl. GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (21 oktober 2013) Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013;369:722-31.

www.health.gsk.nl/votrient EXP okt2013 NL/PTV/0002/13(3)

Oordelen over de kwaliteit van de kankerzorg zijn snel geveld. Dat roept de vraag op hoe het er nu werkelijk mee gesteld is. Om te zien waar het beter kan, te leren van successen en goede zorg nog beter te maken. Wij hebben als kennis- en kwaliteitsinstituut de balans opgemaakt, gebruik makend van gegevens uit de NKR en de impactrapportage van de Soncos-normen.

kankerzorg in beeld

In Kankerzorg in beeld staan de analyses van 21 tumorsoorten. Per tumorsoort zijn trends en verschillen in geleverde zorg tussen ziekenhuizen en regio’s en – waar mogelijk – de relatie tussen variatie in zorg en uitkomst beschreven. We signaleren 10 trends: toenemende incidentie, betere overleving, anders dan andere landen, zichtbare praktijkvariatie, meer variatie in diagnostiek, veranderingen in behandeling, andere benadering voor de oudere patiënt, dalende operatiesterfte, concentreren is de praktijk en meer multidisciplinaire normen. De NKR bevat een schat aan informatie. Speciaal opgeleide registratiemedewerkers verzamelen gegevens op basis van de medisch dossiers in de ziekenhuizen. Zo legt IKNL ruim 95% van alle gevallen van kanker in Nederland vast. Kankerzorg in beeld is te lezen en op te vragen op www.iknl.nl

Zaltrap® Verkorte productinformatie Zaltrap 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Samenstelling: Zaltrap® 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie: 1 ml concentraat bevat 25 mg aflibercept. Injectieflacon met 4 ml en 8 ml concentraat. Indicaties: Zaltrap, in combinatie met irinotecan/5-fluorouracil/ folinezuur (FOLFIRI) chemotherapie, is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die resistent is tegen of progressie vertoont na een oxaliplatine-bevattend behandelschema. 3. Dosering: De aanbevolen dosis Zaltrap, toegediend als een intraveneuze infusie (i.v.) van 1 uur, is 4 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door het FOLFIRI-schema. Dit wordt beschouwd als één behandelingscyclus. Het FOLFIRIschema bestaat uit irinotecan 180 mg/m² i.v. en folinezuur (dl racemisch) 400 mg/m² i.v. gedurende respectievelijk 90 en 120 minuten (beiden op dag 1 met behulp van een Y-lijn), gevolgd door fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² i.v. als bolus en 5-FU 2400 mg/m² i.v. als continue infuus gedurende 46 uur. De behandelingscyclus wordt om de 2 weken herhaald. Ouderen: Er is geen dosisaanpassing van Zaltrap nodig bij ouderen. Verminderde leverfunctie: De klinische gegevens suggereren dat er geen verandering in de dosis aflibercept nodig is bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van aflibercept bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. Verminderde nierfunctie: De klinische gegevens suggereren dat er geen verandering in de aanvangsdosis nodig is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Er zijn zeer beperkte gegevens bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen; derhalve moeten deze patiënten met voorzichtigheid behandeld worden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevant gebruik van Zaltrap bij pediatrische patiënten voor de indicatie gemetastaseerde colorectale kanker. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Oftalmologische/intravitreaal gebruik. Voor contra-indicaties gerelateerd aan de componenten van FOLFIRI : zie de huidige samenvatting van de producteigenschappen. 4. Waarschuwingen: Verhoogd risico op bloedingen, GI-perforatie, fistelvorming, hypertensie, trombotische en embolische voorvallen, veneuze tromboembolische voorvallen, proteïnurie, neutropenie, diarree, overgevoeligheidsreacties, PRES syndroom. Oudere patiënten vertoonden een verhoogd risico op diarree, dehydratie. Monitoring is aanbevolen. Interacties: Vergelijkende studies wezen niet op farmacokinetische interacties tussen aflibercept en het FOLFIRI-schema. Immunogeniciteit: immunoassays tonen een zeer beperkte immunogeniciteit met aflibercept. Zwangerschap: Vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Niet gebruiken tijdens zwangerschap tenzij klinische toestand van de vrouw behandeling met aflibercept noodzakelijk maakt. Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Rijvaardigheid: Geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. Bijwerkingen: Meest frequent voorkomende bijwerkingen die met minstens 2% hogere incidentie werden gemeld voor het ZaltrapFOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo-FOLFIRI-schema waren: leukopenie, diarree, neutropenie, proteïnurie, gestegen aspartaataminotransferase (ASAT), stomatitis, vermoeidheid, trombocytopenie, gestegen alanineaminotransferase (ALAT), hypertensie, gewichtsverlies, verminderde eetlust, epistaxis, buikpijn, dysfonie, verhoogd serumcreatinine en hoofdpijn. De meest frequent gerapporteerde graad 3-4 reacties (incidentie ≥5%) die met een minstens 2% hogere incidentie gemeld werden voor het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo/ FOLFIRI-schema waren in afnemende volgorde van frequentie: neutropenie, diarree, hypertensie, leukopenie, stomatitis, vermoeidheid, proteïnurie en asthenie. De meest frequent voorkomende bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting bij ≥1% van de patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema waren bloedvataandoeningen (3,8%) inclusief hypertensie (2,3%), infecties (3,4%), asthenie/vermoeidheid (1,6%; 2,1%), diarree (2,3%), dehydratie (1%), stomatitis (1,1%), neutropenie (1,1%), proteïnurie (1,5%) en longembolie (1,1%). Verpakking: 4 ml concentraat in een injectieflacon van 5 ml van helder borosilicaat glas (type I) verzegeld met een felscapsule met flip-off dop en geïntegreerde gelamineerde dichtingsschijf. Verpakkingsgrootte van 1 of 3 injectieflacons. 8 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml van helder borosilicaat glas (type I) verzegeld met een felscapsule met flip-off dop en geïntegreerde gelamineerde dichtingsschijf. Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon. EU/1/12/814/001. EU/1/12/814/002. EU/1/12/814/003. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Aflevering en vergoeding: U.R. Deze informatie is het laatst herzien 21 juni 2013. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie. Sanofi-aventis Netherlands B.V., Kampenringweg 45 E, 2803 PE Gouda. Tel.: 0182 557 755. NL.AFL.13.10.06 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl)

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring.

Verkorte productinformatie YERVOY® 5 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Stivarga® 40 mg filmomhulde tabletten stof: 40 mg regorafenib. Hulpstoffen: Cellulose, microkristallijn, 13-11-13 9:19 93x138.indd Werkzame 1 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Beroepsbeoefenaren in deSAZA009 WT bijslSamenstelling: crosscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, povidon (K-25), siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), rood gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), lecithine (afkomstig van soja), macrogol 3350, polyvinylalcohol Samenstelling: Elke ml concentraat bevat 5 mg ipilimumab. Eén 10 ml injectieflacon bevat 50 mg ipilimumab. Eén (partieel gehydrolyseerd), talk, titaandioxide (E171). Indicatie: Behandeling van volwassen patiënten met 40 ml injectieflacon bevat 200 mg ipilimumab. Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische middelen, gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën. Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF monoklonale antilichamen ATC-code: L01XC11. behandeling en een anti-EGFR behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of Indicatie: YERVOY is geïndiceerd voor de behandeling van (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in een voor (één van) de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Het wordt aanbevolen gevorderd stadium bij volwassenen. om leverfunctietesten (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat de behandeling wordt gestart en de Dosering en toediening: De behandeling moet worden geïnitieerd onder toezicht van ervaren medisch leverfunctie gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling zorgvuldig (minimaal eenmaal per twee specialisten op het gebied van kankerbehandeling. Volwassenen: Het aanbevolen inductieschema van YERVOY weken) te controleren. Daarna dient periodieke controle, ten minste eenmaal per maand en op klinische indicatie te worden voortgezet. Milde, indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie kan bij patiënten met is 3 mg/kg, elke 3 weken intraveneus toegediend gedurende 90 minuten met een totaal van 4 doses. De patiënten het syndroom van Gilbert optreden. Zorgvuldig controleren van de algehele veiligheid wordt aanbevolen bij moeten het volledige inductieregime (4 doses) krijgen, afhankelijk van hoe dit verdragen wordt, ongeacht het patiënten met milde of matige leverfunctiestoornis. Stivarga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten verschijnen van nieuwe laesies of groei van bestaande laesies. Beoordelingen van de tumorrespons dienen pas met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Bij het voorschrijven aan patiënten met KRAS-gemuteerde te worden uitgevoerd na voltooiing van de inductietherapie. Leverfunctietests (LFT’s) en schildklierfunctietests tumoren wordt de behandelend arts aanbevolen een zorgvuldige afweging te maken van de voordelen en de risico’s. Bloedbeeld en stollingsparameters dienen te worden gecontroleerd bij patiënten met aandoeningen moeten worden beoordeeld bij baseline en vóór elke dosis YERVOY. Verder moeten alle klachten en symptomen met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die worden behandeld met antistollingsmiddelen of andere van immuungerelateerde bijwerkingen, waaronder diarree en colitis, worden geëvalueerd tijdens de behandeling gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhoogt. Permanent stoppen dient te met ipilimumab. worden overwogen in geval van ernstige bloedingen. Patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische Ipilimumab mag niet worden toegediend als een intraveneuze push- of bolusinjectie. Definitief staken van de hartziekten dienen te worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van myocardischemie. Bij patiënten die cardiale ischemie en/of een myocardinfarct ontwikkelen, wordt onderbreking van de behandeling of uitstellen van doses: Voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen kan het nodig behandeling aanbevolen totdat herstel is opgetreden. De beslissing om de behandeling opnieuw te starten zijn een dosis uit te stellen of de behandeling met YERVOY definitief te staken en te starten met systemisch hoog dient gebaseerd te zijn op een zorgvuldige afweging van de potentiële voordelen en risico’s voor de individuele gedoseerde corticosteroïden. In sommige gevallen kan de toevoeging van een andere immuunonderdrukkende patiënt. Behandeling dient permanent te worden stop gezet als er geen herstel optreedt. Bij patiënten die therapie overwogen worden. Dosisverlaging wordt niet aanbevolen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) ontwikkelen wordt staken van de behandeling met Stivarga aanbevolen, in combinatie met behandeling van de hypertensie en ondersteunende medische werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Ipilimumab is behandeling van andere symptomen. Het wordt aanbevolen de behandeling met Stivarga stop te zetten voor geassocieerd met inflammatoire bijwerkingen als gevolg van verhoogde of overmatige immuunactiviteit (immuunpatiënten die gastro-intestinale perforatie of fistels ontwikkelen. De bloeddruk dient voorafgaand aan de gerelateerde bijwerkingen), die waarschijnlijk in verband staan met het werkingsmechanisme van ipilimumab. behandeling onder controle gebracht te worden en het wordt aanbevolen om de bloeddruk te monitoren en Immuungerelateerde bijwerkingen, die ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, kunnen betrekking hebben op het hypertensie te behandelen. In geval van ernstige of aanhoudende hypertensie, ondanks adequate medische maagdarmkanaal, de lever, de huid, het zenuwstelsel, het endocriene systeem of andere orgaansystemen. Hoewel behandeling, dient de behandeling tijdelijk te worden onderbroken en/of de dosis te worden verlaagd. In geval van een hypertensieve crisis dient de behandeling te worden stopgezet. Bij patiënten die een grote operatie de meeste immuungerelateerde bijwerkingen tijdens de inductie-periode optraden, werd ook gemeld dat de eerste zullen ondergaan wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling tijdelijk te onderbreken, en de symptomen maanden na de laatste dosis ipilimumab optraden. Tenzij er een alternatieve etiologie is vastgesteld, behandeling te hervatten gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende wondgenezing. Behandeling van moeten diarree, verhoogde frequentie van de stoelgang, bloed in de ontlasting, verhoogde leverfunctiewaarden, hand-voethuidreactie (HFSR) kan bestaan uit het gebruik van keratolytische crèmes en vochtinbrengende huiduitslag en endocrinopathie, als inflammatoir en ipilimumab-gerelateerd, worden beschouwd. Vroege diagnose crèmes ter verlichting van de symptomen. Dosisverlaging en/of tijdelijk onderbreken van de behandeling, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de behandeling met Stivarga, dienen te worden en adequate behandeling van de bijwerkingen zijn essentieel om de kans op levensbedreigende complicaties overwogen. Het wordt aanbevolen om biochemische en metabole parameters tijdens de behandeling met te minimaliseren. Systemische behandeling met hoge doses corticosteroïden met of zonder toegevoegde Stivarga te controleren en indien nodig een gepaste, vervangingstherapie te starten. Tijdelijke onderbreking immuunonderdrukkende therapie kan nodig zijn ter bestrijding van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen. van de behandeling of dosisverlaging, of permanent stopzetten van de behandeling, dient in geval van In geval van een ernstige infusiereactie moet de infusie met ipilimumab worden gestaakt en moet geschikte significante aanhoudende of terugkerende afwijkingen te worden overwogen. De dagelijkse dosis van 160 mg bevat 2,427 mmol (of 55,8 mg) natrium en 1,68 mg lecithine (afkomstig van soja). Bijwerkingen: medische behandeling worden toegediend. Patiënten met milde of matige infusiereactie mogen onder nauw Zeer vaak: Infectie, trombocytopenie, anemie, verminderde eetlust en voedselinname, hoofdpijn, hemorragie*, toezicht ipilimumab toegediend krijgen. Premedicatie met antipyretica en antihistaminica kan worden overwogen. hypertensie, dysfonie, diarree, stomatitis, hyperbilirubinemie, HFSR, huiduitslag, asthenie/vermoeidheid, pijn, Ipilimumab moet worden vermeden bij patiënten met ernstige actieve auto-immuunziekten waarbij verdere koorts, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies. Vaak: leukopenie, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hypofosfatiëmie, immuunactivering mogelijk onmiddellijk levensbedreigend kan worden en het moet met voorzichtigheid worden hypocalciëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie, tremor, smaakstoornissen, droge mond, gebruikt bij andere patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte. Per individuele patiënt moet gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis, verhoogde transaminases, droge huid, alopecia, nagelaandoening, exfoliatieve huiduitslag, skeletspierstijfheid, proteïnurie, verhoogde amylase, verhoogde lipase, afwijkende INR een zorgvuldige baten-risico analyse worden gemaakt. Elke ml van dit geneesmiddel bevat 0,1 mmol (of 2,30 mg) waarde. Soms: myocardinfarct, myocardischemie, hypertensieve crisis, gastro-intestinale perforatie*, gastronatrium. Dit dient in overweging te worden genomen bij de behandeling van patiënten op een natriumarm dieet. intestinale fistel, ernstig leverletsel*, erythema multiforme. Zelden: keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom Op basis van voorlopige studie-data wordt het gelijktijdig gebruik met vemurafenib niet aanbevolen. van de huid, PRES, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Bijwerkingen: Ipilimumab wordt het meest geassocieerd met bijwerkingen als gevolg van een verhoogde * er zijn gevallen met fatale afloop gemeld Handelsvorm: Verpakking met 84 (3 flessen met 28) tabletten. Nummer van de vergunning: of overmatige immuunactiviteit. De meeste van deze bijwerkingen, ook de ernstige bijwerkingen, verdwenen EU/1/13/858/001-002. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie na aanvang van de geschikte medische behandeling of stopzetting van ipilimumab. Bij patiënten die in studie beschikbaar bij: Bayer B.V, Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666 Afleveringstatus: U.R. Datum MDX010-20 3 mg/kg ipilimumab als monotherapie kregen, waren de meest gemelde bijwerkingen (≥ 10% van goedkeuring/herziening van de SmPC: 26 augustus 2013. Versie: september 2013. Uitgebreide informatie de patiënten) diarree, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verminderde eetlust en buikpijn. (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. De meerderheid was mild tot matig van aard (graad 1 or 2). De behandeling met ipilimumab werd wegens Referenties: 1. Grothey A, et al. The Lancet bijwerkingen stopgezet bij 10% van de patiënten. 2012;381(9863):30312. 2. SmPC Stivarga® Afleverstatus: UR (regorafenib), 2013. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, oktober 2013. NLIP-139826-03 11/13 731NL13PR10368

richtlijn

Nieuwe en aanstaande landelijke richtlijnen


Verwachte publicatiedatum: 2014. Melanoom (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. A.H. Brouwers, nucleair geneeskundige, UMC Groningen. Verwachte publicatiedatum: 2014. Meningeoom (evidence-based) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. D. Brandsma, neuroloog, Slotervaartziekenhuis, Amsterdam. Verwachte publicatiedatum: 2014.

Conceptrichtlijnen

Richtlijnen in ontwikkeling

Anorexie en gewichtsverlies (consensusbased; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. A. de Graeff, internist-oncoloog, UMC Utrecht / Kenniscentrum Palliatieve Zorg Utrecht.

Basaalcelcarcinoom (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. N.W.J. Kelleners-Smeets, dermatoloog, Maastricht UMC+. Verwachte publicatiedatum: 2014. Bijzonderheden: procesbegeleiding door Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie.

Colorectaal carcinoom (evidence-based; revisie) Richtlijnwerkgroep: prof. dr. C.A.M. Marijnen, radiotherapeut, LUMC, Leiden. Bijzonderheden: bij deze revisie is ook de revisie van de richtlijn Colorectale levermetastasen meegenomen. De conceptrichtlijn is als pdf beschikbaar op www.richtlijnendatabase.nl. Misselijkheid en braken (consensus-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. A. de Graeff, internist-oncoloog, UMC Utrecht / Kenniscentrum Palliatieve Zorg Utrecht. Bijzonderheden: conceptrichtlijn is als pdf beschikbaar op www.oncoline.nl. Oesofaguscarcinoom (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: prof. dr. P.D. Siersema, MDL-arts, UMC Utrecht. Prostaatcarcinoom (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, AMC, Amsterdam. Bijzonderheden: onder regie van het IKNL in samenwerking met de KCE.

Behoud ovariële functie (evidence-based en consensus-based; revisie) Voorzitters richtlijnwerkgroep: dr. C.C.M. Beerendonk, gynaecoloog, Radboudumc & dr. R.L.M. Bekkers, gynaecoloog, Radboudumc, Nijmegen. Bijzonderheden: in deze revisie worden de richtlijnen Cryopreservatie van ovariumweefsel en Behoud ovariële functie samengevoegd tot één richtlijn. Verwachte publicatiedatum: 2014. Erfelijke darmkanker (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: prof. dr. N. Hoogerbrugge-van der Linden, internist, Radboudumc, Nijmegen. Verwachte publicatiedatum: 2014. Gliomen (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. T. Seute, neuroloog, UMC Utrecht. Verwachte publicatiedatum: 2014. Gynaecologische tumoren (consensus-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. W.J. van Driel, gynaecoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam. Verwachte publicatiedatum: 2014. Leidraad veilig omgaan met cytostatica (consensus-based; revisie)

Niet-kleincellig longcarcinoom (consensus-based; modulaire revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: prof. dr. H.J.M. Groen, longarts, UMC Groningen. Verwachte publicatiedatum: 2014. Oncologische revalidatie (evidence-based; revisie) Verwachte publicatiedatum: 2014. PTEN-hamartoomtumorsyndroom (consensus-based; revisie) Richtlijnwerkgroep: dr. M. Kets, klinisch geneticus, Radboudumc, Nijmegen. Bijzonderheden: voorheen was dit de richtlijn Cowden-syndroom. Verwachte publicatiedatum: 2014. Schildkliercarcinoom (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: prof. dr. T.P. Links, internist-endocrinoloog, UMC Groningen. Verwachte publicatiedatum: 2014. Spinale metastasen (evidence-based; revisie) Voorzitter richtlijnwerkgroep: dr. W. Taal, neuroloog, Erasmus MC, Rotterdam. Verwachte publicatiedatum: 2014.

Meer informatie? Reeds gepubliceerde oncologische richtlijnen zijn te raadplegen op de website Oncoline (www.oncoline.nl) van het Integraal Kanker centrum Nederland (IKNL). Diverse richtlijnen zijn in het Engels vertaald en te raadplegen via www.oncoline.nl/english. De gegevens over de in dit overzicht vermelde richtlijnen zijn opgesteld in overleg met het IKNL. Meer informatie over deze richtlijnen is verkrijgbaar bij IKNL-medewerker L.M. (Mirte) Tilma via [email protected] en tel. 030 - 230 55 30.

sponsors NVMO

congresagenda


6 februari 2014 Goffert Stadion, Nijmegen SPACE 4 AYA: Nationaal Seminar ‘Jongvolwassen en Kanker’ www.space4aya.nl

6 - 8 maart 2014 St. Gallen, Zwitserland 2nd St. Gallen EORTC Gastrointestinal Cancer Conference www.oncoconferences.ch

14 mei 2014 Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam DONAMO 2014: Urogenitale Maligniteiten www.avl.nl/donamo

6 - 7 februari 2014 Hotel Landgoed Zonheuvel, Doorn 1e Multidisciplinaire Congres van DCCG, DGCG, DOCG, DPCG www.congresscare.com

26 - 29 maart 2014 Genève, Zwitserland European Lung Cancer Conference 2014 www.esmo.org

30 mei - 3 juni 2014 Chicago, Verenigde Staten 49th ASCO Annual Meeting www.asco.org

28 september 2014 Madrid, Spanje NVMO Nederlandse Avond ESMO 2014 www.congresscare.com

7 februari 2014 St. Antonius Ziekenhuis, Utrecht Santeon-symposium: Zorg voor Uitkomst. Uitkomstindicatoren voor Long- en Prostaatkanker www.zorgvooruitkomst.nl

27 maart 2014 De Reehorst, Ede WIN-O Symposium Niercelcarcinoom 2014 www.win-o.nl

1 juni 2014 Chicago, Verenigde Staten NVMO Nederlandse Avond ASCO 2014 www.congresscare.com

29 oktober 2014 Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam DONAMO 2014: Nieuwe Ontwikkelingen www.avl.nl/donamo

10 - 11 juni 2014 Kasteel Maurick, Vught 12e Bossche Mamma Congres www.bosschemammacongres.nl

20 - 21 november 2014 Congrescentrum Papendal, Arnhem Oncologiedagen voor Nederland en Vlaanderen 2014 www.congresscare.com

12 februari 2014 Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam DONAMO 2014: Mammacarcinoom www.avl.nl/donamo 18 – 19 februari 2014 Milaan, Italië ESMO Sarcoma & GIST Conference 2014 www.esmo.org 28 februari - 1 maart 2014 Barcelona, Spanje 2nd ESMO Personalised Medicine Symposium on Signalling Pathways in Cancer www.esmo.org 5 - 7 maart 2014 Barcelona, Spanje 11th Annual Conference of the European Neuroendocrine Tumor Society www.enets.org

10 - 11 april 2014 Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam 11th International Netherlands Cancer Institute Head and Neck Symposium www.hoofdhalskanker.info/ elderlysymposium 15 april 2014 WTC, Amsterdam 8e NVMO Nascholing Targeted Therapy www.congresscare.com 17 april 2014 Supernova Jaarbeurs, Utrecht NABON-BOOG Symposium 2014 (Post-SABCS en Post-EBCC) www.boogstudycenter.nl 8 - 10 mei 2014 Brussel, België IMPAKT Breast Cancer Conference 2014 www.esmo.org

19 juni 2014 De Reehorst, Ede NVMO Post-ASCO 2014 www.congresscare.com 20 juni 2014 Landgoed de Horst, Driebergen WOG / DGOG Symposium 2014: Gynaecologische Oncologie in Breed Perspectief www.wogdgogsymposium.nl 10 september 2014 Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam DONAMO 2014: Gastro-entero logische Maligniteiten www.avl.nl/donamo

26 - 30 september 2014 Madrid, Spanje 39th ESMO Congress www.esmo.org

23 - 25 november 2014 Amsterdam 7th European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress www.dccg.nl 9 - 13 december 2014 San Antonio, Verenigde Staten San Antonio Breast Cancer Symposium 2014 www.sabcs.org

advertentie

We take cancer personally

De Roche Oncology portal is vernieuwd! Vanaf nu is onze informatie nóg beter toegespitst op wat u, als behandelaar van oncologiepatiënten, wilt weten. U kunt makkelijker op indicatie zoeken en de nieuwe vormgeving zorgt voor een overzichtelijke presentatie van alles wat de portal u te bieden heeft: congresjournaals en webcasts nieuws en klinische studies presentatiemateriaal (online) nascholingen productinformatie Registeren is heel eenvoudig: 1. Vul uw gegevens in op www.rocheoncolgy.nl 2. Na controle van uw gegevens ontvangt u uw inlogcode 3. Log in en vind alles wat u wilt weten

www.rocheoncology.nl Alles wat ú wilt weten. De informatie op deze site is bedoeld voor internist oncologen, hematologen en andere specialisten werkzaam binnen de onco- en hematologie en hen die daarvoor in opleiding zijn. Roche behoudt zich het recht voor om registraties zonder opgaaf van reden te weigeren.

medische oncologie Promotie Kosteneffectiviteit in de dagelijkse praktijk Beroepsbelangen Nog steeds wennen aan DOT

Recommend Documents