Dapsone, nog steeds nuttig in de dermatologie

Dapsone, nog steeds nuttig in de dermatologie

Seminariewerk co‐assistentschap   Dieter Kempeneers      Promotor: Prof. Dr. P. De Haes   

1   

I. Inleiding  Dapsone is een geneesmiddel dat honderd jaar geleden ontdekt werd en sindsdien als therapie voor verschillende aandoeningen in de dermatologie gebruikt wordt. In de loop der jaren zijn er echter alternatieve behandelingsmethoden ontdekt, dewelke geleid hebben tot een herevaluatie van de plaats van dapsone in het behandelingsprotocol. Buiten de wetenschappelijke achtergrond dient ook rekening te worden gehouden met de actuele terugbetalingscriteria van dapsone in België en de onderhevigheid aan de Europese wetgeving. In dit seminariewerk zou ik, gebaseerd op de nodige wetenschappelijke achtergrond, een overzicht willen geven van de actuele positie van dapsone in de behandeling van dermatologische aandoeningen.

II. Geschiedenis  Dapsone (afbeelding 1) werd voor het eerst gesynthetiseerd in het begin van de 20e eeuw, in 1908, bij de zoektocht naar azo-kleurstoffen voor het gebruik in de fabrieksindustrie(1). De term ‘azo’ verwijst naar het voorkomen van een dubbele stikstofbinding in de chemische structuur van het molecule, met aan beide stikstoffen nog een restgroep gebonden. Dapsone is zelf geen azo-kleurstof –het heeft overigens ook een witte kleur-, maar werd eerder toevallig ontdekt tijdens deze zoektocht. Dapsone wordt volgens zijn chemische structuur ingedeeld in categorie van de sulfonamiden (cfr. II Farmacologie) Een voorbeeld van een azo-kleurstof die toen ontdekt werd is prontosil (afbeelding 2). Dit molecule behoort zowel tot de groep van de azo-kleurstoffen als tot de groep van de sulfonamiden. In het begin van de 20e eeuw was men eveneens op zoek naar medicatie ter bestrijding van bacteriële infecties. Zo begon men in 1933 met het uittesten van de anti-bacteriële eigenschappen van de sulfonamiden. De eerste tests gebeurden door de Duitser Dr. G. Domagk. Zowel in vitro als in vivo werden gunstige resultaten bekomen en in 1935 werd prontosil door Bayer op de markt gebracht ter bestrijding van streptococceninfecties. Voor deze ontdekking ontving Dr. Domagk de Nobelprijs voor de Geneeskunde in 1939. Ongeveer gelijktijdig met het op de markt brengen van prontosil, werd ook de antibacterële werking van een ander sulfonamide, nl. dapsone ontdekt en onderzocht. Dit gebeurde ongeveer gelijktijdig door twee onderzoeksteams: dit van Buttle in het Verenigd Koninkrijk(2) en dit van Fourneau in Frankrijk(3). Ook dapsone bleek erg effectief als antibacteriële medicatie bij streptococceninfecties. In 1940 werd een nieuwe mogelijke toepassing van sulfonamiden onderzocht, namelijk de behandeling van de ziekte van Hansen of Lepra(4). Vijf jaar later werden hierover de 2   

eerste resultaten gepubliceerd(5). Hieruit bleek een doeltreffende regressie van de letsels bij lepra onder behandeling met sulfonamiden zoals promin of dapsone. Datzelfde jaar werd dapsone voor het eerst parenteraal gebruikt ter behandeling van Lepra en dit met goede resultaten. Ook per os kan dapsone worden toegediend, eveneens met gelijkaardige resulaten als gevolg(6). Dit is mogelijk dankzij de hoge biologische beschikbaarheid van het molecule, waarop in deel III nog zal op terugkomen worden. Dapsone wordt sinds de jaren ‘50 eveneens gebruikt bij dermatitis herpetiformis(7,8) en subcorneale pustulose of Sneddon Wilkinson disease(9). Men merkte op dat ook acneletsels regresseerden bij patiënten met lepra, onder behandeling met dapsone.

III. Farmacologie  Chemische structuur  Zoals eerder vernoemd, bevindt dapsone zich in de categorie van de sulfonamide, wat impliceert dat zij chemisch de essentiële kenmerken bezit van een sulfone en een amide. Een sulfone wordt gekenmerkt door een functionele sulfonylgroep gebonden aan twee restgroepen. Deze sulfonylgroep omvat een zwavelstofatoom tweemaal dubbel gebonden aan een zuurstofatoom (afbeelding 3). Een amide wordt dan weer gekenmerkt door de aanwezigheid van een koolstofatoom dubbel gebonden aan een zuurstofatoom en enkel gebonden aan een stikstofatoom. Deze twee functionele groepen zijn dan ook terug te vinden in de structuur van dapsone (afbeelding 2). Ook prontosil en promin kunnen op basis van deze criteria tot de sulfonamiden gerekend worden (afbeelding 2 en 4). Prontosil bevat eveneens de functionele groep van de azo-kleurstoffen, i.e. het voorkomen van een dubbele stikstofbinding. Dapsone heeft als chemische naam 4,4 diaminodiphenylsulfone en het is een wit, kleurloos poeder.

Absorptie en distributie  Het is een vetoplosbaar en wateronoplosbaar molecule wat verschillende implicaties heeft. Het kan goed door de weefsels worden opgenomen, maar het zal aan proteïnen moeten gebonden worden om goed te kunnen getransporteerd worden in het hydrofiele milieu van bloed. Verder zal het door de bloed-hersenbarrière kunnen doordringen, evenals het overschrijden van de foeto-placentaire barrière.

3   

De orale biobeschikbaarheid bedraagt zo’n 86 % wat zeer hoog is(10). Parenterale toediening levert dus slechts weinig bijkomende stijging van de bio-beschikbaarheid op en wegens gelijkaardige resultaten bekomen bij zowel parenterale als orale inname, kunnen we oordelen dat dapsone evengoed oraal mag worden ingenomen. Bij gezonde vrijwilligers werd een piekconcentratie van 1,10 – 2,33 mg/L gemeten tussen dertig minuten en vier uren na de orale inname. (11) De halfwaardetijd ligt tussen de twaalf en de dertig uren. Na acht dagen orale inname van eenzelfde concentratie dapsone stabiliseert de serumconcentratie. De distributie van het molecule vindt naar alle organen plaats, maar voornamelijk naar de huid, de lever, de nieren en in de rode bloedcellen. Ook de foeto-placentaire barrière kan overschreden worden en dapsone wordt eveneens aangetroffen in de moedermelk bij moeders onder behandeling met dapsone. (10,11)

Afbraak  Dapsone wordt via twee verschillende pathways afgebroken in de erythrocyten (afbeelding 5).   Enerzijds is er acetylatie door het N-acetyltransferase mogelijk, dewelke zal leiden tot een niet-toxische metaboliet, nl. acetyldapsone. Ook hydroxylatie van dapsone is mogelijk, en dit door het cytochroom P450 enzymencomplex, maar dit zal aanleiding geven tot de vorming van een hydroxylamine, dewelke toxische effecten kan induceren. Beide metabolieten zullen uiteindelijk een conjugatie met glucuronzuur ondergaan en voor 90 % uit het lichaam verwijderd worden via urinaire excretie. 10 % zal verwijderd worden via de gal. Wanneer we met andere woorden kijken naar de mogelijke nevenwerkingen van dapsone dienen we vooral rekening te houden met de hoeveelheid toxische metaboliet die ontstaat. Aangezien deze gevormd wordt via de cytochroom P450 pathway is het belangrijk steeds in gedachten te houden dat er een interindividuele variabiliteit mogelijk is qua activiteit van dit enzymencomplex. (13) Dit geldt voornamelijk voor de subtypes 2C6/2C11 en 3A1. (12) De activiteit hangt eveneens af van de leeftijd en van de gelijktijdige inname van medicatie die ook via deze enzymen wordt gemetaboliseerd. 

IV. Werking  Het werkingsmechanisme van sulfonamiden, en dapsone in het bijzonder, is tweevoudig. Allereerst is er een anti-bacterieel werkingsmechanisme. Dit mechanisme werd als eerste ontdekt in 1933 en wordt veroorzaakt door het verhinderen van de synthese van dihydrofoliumzuur dmv inhibitie van het dihydropteroate synthetase. Dit gebeurt op basis van competitie met het normale substraat van het enzyme, namelijk paraaminobenzoaat. (14) 4   

Deze pathway om foliumzuur aan te maken (afbeelding 6) komt uiteraard enkel voor bij bacteriën. Momenteel wordt dapsone in de dermatologie niet meer gebruikt voor zijn anti-bacteriële eigenschappen. Een tweede werkingsmechanisme van dit moelcule is de anti-inflammatoire werking. Voornamelijk bij neutrofiele dermatosen blijkt dapsone een anti-inflammatoir effect uit te oefenen, al moeten we hierbij vermelden dat er eveneens een actieve werking kan plaatsvinden op eosinofielen. 1) Interferentie met de chemotaxis van neutrofielen In vitro werd aangetoond dat er een verminderde chemotaxis is van neutrofielen onder invloed van formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine (F-met-leu-phe) in aanwezigheid van dapsone in vergelijking met afwezigheid van dapsone. F-metLeu-phe is een bacterieel chemotactant, geproduceerd door gram negatieve bacteriën. (afbeelding 7) (15) Belangrijk is hierbij te vermelden dat de concentraties die nodig bleken om de chemotaxis te verminderen, te realiseren zijn in vivo bij inname van dapsone aan therapeutisch aanvaardbare dosissen. Er bleek zowel een negatief effect op de kwantiteit van chemotaxis van de neutrofielen als op de snelheid. Dapsone bleek eveneens selectief te werken; hetzelfde experiment werd herhaald met monocyten in plaats van neutrofielen, maar hier bleek geen effect op de chemotaxis merkbaar. Ook op de integrine-gemedieerde adherentie van neutrofielen aan het endotheel, noodzakelijk om extravasatie van neutrofielen mogelijk te maken, bleek dapsone een inhibitoir effect uit te oefenen. Bij in vivo bereikbare dosissen bindt dapsone aan de beta subeenheid van de integrine receptor (afbeelding 8), waardoor binding van dapsone verhindert wordt. (16) Een derde mechanisme van vermindering van de chemotaxis van neutrofielen in aanwezigheid van dapsone wordt veroorzaakt door een antagonistisch effect van dapsone voor binding van LTB4 (leucotrieëne B4) aan neutrofielen (17) (afbeelding 9). Bovendien wordt ook de productie zelf van LTB4 onderdrukt door dapsone. (18) Dit gebeurt door inhibitie van het 5-LOX (5-lipoxygenase) in polymorfonucleairen en dit op basis van een reversiebele, competitieve binding. Deze aanmaak van LTB4 gebeurt in polymorfonucleaire cellen. (afbeelding 10) 2) Inhibitie van de cytotoxiciteit van neutrofielen Neutrofielen kunnen bacteriële schade (en weefselschade) induceren door middel van de zogenaamde ‘respiratory burst’. (19) Hierbij worden erg krachtige radicalen,

5   

voornamelijk hypochloorzuur (HOCl), geproduceerd, dewelke bacteriële dood kunnen induceren.(afbeelding 11) De vorming van HOCl gebeurt via een cascade van reacties, waarbij dapsone een inhibitie zal uitoefenen op het enzyme dat verantwoordelijk is voor de laatse stap van de cascade (reactie nummer 2). Dit effect is eveneens in vitro aangetoond bij therapeutisch verantwoorde concentraties. Dapsone werkt in op lysosomale enzymen van neutrofielen. Binding van dapsone zal een inhibitie veroorzaken, waardoor deze enzymen niet meer actief zullen werken bij vrijzetting in het extra-cellulaire milieu. (20) Hier moeten we weliswaar bij vermelden dat dit effect mogelijk niet meespeelt in vivo, wegens de erg hoge concentraties die in vitro moeten bereikt worden om dit effect te verkrijgen.

3) Verminderde binding van neutrofielen aan Ig bij Ig-gemedieerde dermatosen Dapsone is in staat te binden aan het constante gedeelte (Fc) van zowel IgA als IgG, waardoor er een conformatieverandering ontstaat van het immuunglobuline en neutrofielen hierdoor minder zullen kunnen binden. (afbeelding 12) Dit effect is eveens dosisafhankelijk en dit bij therapeutisch bereikbare dosissen in vivo. (21) Uiteraard is dit effect voornamelijk belangrijk bij immuunglobuline gemedieerde dermatosen zoals bijvoorbeeld lineair IgA dermatose. 4) Inhibitie van de cytotoxiciteit van eosinofielen Analoog met de inhibitoire werking van dapsone op neutrofiele enzymen, is ook aangetoond dat er een inhibitoir werkingsmechanisme aanwezig is op het eosinofiele peroxidase bij eosinofielen bij inname van dapsone. (25) Hierdoor zal het ontstaan van eosinofiele inflammatie onderdrukt worden.

V. Nevenwerkingen  De mogelijke nevenwerkingen van dapsone kunnen ingedeeld worden in twee categorieën: de dosisafhankelijke nevenwerkingen en de dosisonafhankelijke nevenwerkingen. Methemoglobine ontstaat door rechtstreekse inwerking van de toxische (door hydroxylatie ontstane) metaboliet van dapsone op de rode bloedcellen. Door deze oxidatieve stress wordt tweewaardig ijzer in het hemoglobine omgezet naar driewaardig ijzer, waardoor methemoglobine ontstaat. Methemoglobine heeft een veel lagere zuurstofbindingscapaciteit dan hemoglobine, waardoor het zuurstoftransport in het bloed gecomprommiteerd wordt. Dit kan reeds bij vrij lage concentraties (< 5 %) klinische implicaties hebben bij cardiovasculaire en pulmonaal belaste patiënten. (22)

6   

Methemoglobine wordt terug omgezet naar hemoglobine door het methemoglobine reductase, maar dit gebeurt slechts aan een lage snelheid. De toxische metaboliet zal niet alleen inwerken op het hemoglobine in de rode bloedcellen, maar zal via zijn oxidatieve eigenschappen eveneens tot rechtstreekse vernietiging van de rode bloedcellen leiden en zo hemolyse veroorzaken. We vermelden dat een daling van het hemoglobine van gemiddeld 2g/dL bij de toediening van therapeutische dosissen te verwachten is. G6PD (glucose-6-phospate-dehydrogenase) is een enzyme dat door middel van een constante productie van glutathion in de rode bloedcellen in staat is enige bescherming te bieden tegen oxidatieve stress. Personen die een deficiëntie vertonen van dit enzyme zullen dus extra kwetsbaar zijn voor hemolyse. (23) Voorafgaand aan toediening van dapsone dient dan ook de activiteit van dit enzyme te worden nagegaan (zie deel IX). Ook een primaire distale motorneuropathie met soms lichte sensorische neuropathie werd beschreven bij inname van dapsone. Het mechanisme is een inwerking van de toxische metaboliet op de axonen van motorische vezels. Bij inname van meer dan 100 mg dapsone per dag werd eveneens het ontstaan van psychose beschreven. Andere dosisafhankelijke nevenwerkingen zijn minder frequent, zoals gastro-intestinale klachten, toxische hepatitis en renale papillaire necrose. Agranulocytosis is een mogelijk ideosyncratisch effect dat kan ontstaan door een covalente binding van hydroxylamine aan granulocyt precursorcellen in het beenmerg, waardoor de normale uitrijping van granulocyten verstoord wordt. Het dapsone hypersensitivity syndrome wordt gekenmerkt door het ontstaan van een vaste triade van aspecifieke rash, koorts en orgaanverwikkelingen (long, lever, neurologisch) gemiddeld 27 dagen na inname van de eerste dosis van dapsone. (23) De standaard behandeling voor dit neveneffect houdt het onmiddellijk stoppen van de inname van dapsone in, in combinatie met het opstarten van inname van 30-60 mg prednisolone en ondersteunende symptomatische therapie. (24)

VI. Interacties  Aangezien dapsone afgebroken wordt in de hepatocyten door het cytochroom P450 enzymencomplex, dienen mogelijke interacties van andere ingenomen geneesmiddelen, dewelke ook via dit enzymencomplex worden omgezet, in acht te worden genomen. Zo zal gelijktijdige inname van cimetidine (inhibitor van het P450 enzymencomplex) voor een verminderde omzetting van dapsone naar zijn actieve metabolieten zorgen. Rifampicine (P450 inducer) zal een verhoogde omzetting veroorzaken.

7   

Ook medicatie die kan interferen met de renale uitscheiding van de geconjugeerde metabolieten mag niet vergeten worden. Gelijktijdige inname van geneesmiddelen die eveneens oxidatieve stress op de rode bloedcellen kunnen uitoefenen, zullen hemolyse in de hand werken. Dit effect dient in rekening te worden gebracht bij het bepalen van de toe te dienen dosis van dapsone.

VII. Indicaties  In de dermatologie wordt dapsone momenteel nog voor verscheidene indicaties gebruikt en dit dankzij zijn anti-inflammatoire eigenschappen. Wel is het zo, dat het slechts voor bepaalde indicaties in de wetenschappelijke literatuur wordt beschreven als eerstelijnstherapie monotherapie, terwijl het voor andere aandoeningen dan weer vooral als corticoïdsparende medicatie wordt gebruikt. (zie tabel 1) De oudste indicatie voor behandeling met dapsone is de Ziekte van Hansen of Lepra. Deze aandoening komt weliswaar niet meer voor in West-Europa, tenzij door immigratie, maar er is consensus dat dapsone de eerstelijnsbehandeling is voor alle vormen van Lepra en dit zowel voor volwassenen als voor kinderen. Volgens de richtlijnen van de WHO (World Health Organisation) is de standaardbehandeling voor volwassen met de paucibacillaire vorm evenals de multibacillaire vorm een dagelijkse inname van 100 mg dapsone gedurende 4 weken in combinatie met 2 capsules rifampicine van 300 mg op de eerste dag (voor de paucibacillaire vorm) of 2 capsules rifampicine van 300 mg en 3 capsules clofazimine 300mg op de eerste dag, geassocieerd met dagelijkse inname van 1 capsule clofazimine 50 mg voor de overige dagen van de maand (voor de multibacillaire vorm). (afbeelding 12) Een andere groep van dermatosen die een indicatie kunnen zijn voor behandeling met dapsone is de groep van de neutrofiele dermatosen. Zoals uitgelegd bij het deel farmacologie is het werkingsmechanisme van dit geneesmiddel immers vooral gericht op neutrofielen. Zowel voor dermatitis herpetiformis (25) , lineaire IgA dermatose (26), Chronic bullous disease of childhood (27) als erythema elevatum diutinum (28) wordt dapsone in de literatuur in gerandomiseerde prospectieve studies als eerstelijnsbehandeling in monotherapie beschreven. In het algemeen raadt men aan om dapsone in monotherapie bij volwassenen te starten aan een dosis van 50 mg en gaandeweg op te drijven tot maximaal 150 mg per dag bij gezonde patiënten. Bij patiënten die cardiovasculair of pulmonaal belast zijn of die een G6PD vertonen, moet men uiteraard bij een lagere dosis beginnen en een goede opvolging garanderen om de kans op (ernstige) nevenwerkingen zoveel mogelijk te vermijden. Men raadt aan te starten met een dosis van 0,5 mg à 1 mg /kg/dag bij kinderen, gaande tot een maximale concentratie van 2 mg/kg/d. Hierbij moeten we opmerken dat wat betreft lineaire IgA dermatose, chronic bullous disease of childhood en epidermolysis bullosa acquisita er buiten het onderdrukkend effect van dapsone op de werking van neutrofielen, er eveneens een rechtstreekse

8   

onderdrukking is van de activatie van neutrofielen door de binding van dapsone aan de immuunglobulines zelf, zoals beschreven bij het werkingsmechanisme. Voor andere neutrofiele dermatosen zoals Sweet’s syndrome (29) , pyoderma gangrenosum (30) en Behçet (31) is eveneens het gunstige effect van dapsone beschreven in verschillende studies. Hier wordt dapsone echter gebruikt als corticoïdsparend agens, maar nooit als monotherapie. De eerstelijnsbehandeling blijft daar systemische behandeling met corticosteroïden. Subcorneale pustulosis (Sneddle-Wilkinson) (32) wordt wel behandeld met dapsone als monotherapie in de eerstelijn. Het effect treedt traag op (pas na weken) en hiermee moet rekening gehouden worden bij interpretatie van het effect van dapsone. Relapsing polychondritis wordt in verschillende case-reports gesuggereerd als een aandoening die in tweede lijn te behandelen is met dapsone als monotherapie. (33) Hierover zijn nog geen gerandomiseerde studies gebeurd. Bulleuze systemische lupus erythematosus (34) en α1-anti-trypsine deficiënte panniculitis(35) zijn dermatosen die buiten de klassieke neutrofiele dermatosen vallen, maar die in eerstelijn behandeld moeten worden met dapsone. Een positief klinisch effect kan bij bulleuze systemische lupus erythematosus reeds bij een kleinere dosage (50 mg) verwacht worden dan bij α1-anti-trypsine deficiënte panniculitis. Er zijn voor beide aandoeningen gerandomiseerde prospectieve studies die aantonen dat dapsone de eerstekeuze behandeling is voor deze aandoeningen. Verscheidene klassieke blaarziekten zoals cicatricieel pemphigoïd (36), pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus(37,38) en bulleus pemphigoïd (39) worden in eerste instantie met corticosteroïden lokaal behandeld. Bij erg uitgebreide vormen kan overgegaan worden naar de inname van corticosteroïden per os. Aangezien soms grote dosissen nodig zijn om een remissie van de aandoening te bekomen, kan dapsone als effectief corticosterïd sparend middel gebruikt worden. Dit is aangetoond in prospectieve studies en volgens verscheiden afbouwschema’s van CS in combinatie met inname van dapsone (afbeelding 13). Bij epidermolysis bullosa acquisita is de eertstelijnsbehandeling eveneens corticosteroïden, maar bij onvoldoende respons hierop kan dapsone geassocieerd worden met corticosteroïden of als monotherapie in tweede lijn gegeven worden. (45) Case reports hebben aangetoond dat dapsone in monotherapie in bepaalde gevallen tot remissie kan leiden en dit vooral bij epidermolysis bullosa acquisita bij kinderen. Zoals vermeld bij de werkingsmechanismen van dapsone, kan ook verwacht worden dat dapsone een rol zou kunnen spelen bij eosinofiele dermatosen. Men heeft dan ook aangetoond, vnl. in case-reports, dat bij eosinofiele fasciitis (40) en eosinofiele cellulitis(41) dapsone een effectieve behandeling kan zijn in monotherapie. De eerste keuze qua behandeling blijft echter het gebruik van corticosteroïden wegens het bekomen van betere resultaten.

9   

In de literatuur is ook een plaats beschreven voor dapsone in de behandeling van granulomateuze aandoeningen. Er zijn case reports beschreven waarbij granuloma annulare (42) en granulomateuze rosacea (43) succesvol werden behandeld met dapsone in monotherapie. Een effect werd opgemerkt na een 4-12 tal weken. Weliswaar zijn er behandelingen met betere resultaten beschikbaar, waarover wel prospectieve studies beschikbaar zijn zoals het gebruik CS lokaal of systemisch en hydroxychloroquine bij granuloma annulare en het gebruik van minocycline 50 -100 mg/d in combinatie met metronidazole lokaal bij granulomateuze rosacea.

VIII. Contra‐indicaties  Er zijn een beperkt aantal contra-indicaties waarbij men een behandeling met dapsone niet mag instellen of enkel mits zeer intensieve follow-up tijdens de behandeling. Zo mag men aan patiënten die gekend zijn met een hypersensitiviteit voor dapsone, geen dapsone meer toedienen! Er wordt aangeraden de nodige voorzichtigheid in acht te nemen bij het instellen van een behandeling met andere sulfonamiden wegens de mogelijkheid van een kruisallergie. Indien andere therapieën mogelijk zijn, krijgen zij de voorkeur. Tevens wordt dapsone door de FDA wat betreft de pregnancy factor in de categorie C ingedeeld. Dit impliceert dat studies met dieren weliswaar geen nadelige effecten op de foetus hebben kunnen vaststellen, maar dat er geen adequate of gecontroleerde studies gebeurd zijn bij mensen. Daarom wordt aangeraden geen dapsone voor te schrijven aan zwangere vrouwen. Vrouwen die borstvoeding geven zijn ook een contra-indicatie voor het gebruik van dapsone. Er moet intensieve follow-up plaatsvinden bij patiënten met een G6PD deficiëntie of bij patiënten die cardiaal, pulmonaal of hematologisch belast zijn wegens het risico op decompensatie door de nevenwerkingen van de toxische metaboliet van dapsone.

IX. Wetgeving en terugbetaling  Europa  Dapsone staat geregistreerd als een zogenaamd “orphan drug” bij het European Medicines Agency (EMEA) voor bepaalde indicaties. Deze registratie is voor een actief molecule te bekomen via een ingewikkelde aanvraagprocedure en kan enkel voor een indicatie tegelijkertijd aangevraagd worden. Uiteraard kan het dus zijn dat eenzelfde actief molecule na verloop van tijd voor verschillende indicaties als een orphan drug geregistreerd staat. Deze applicatie voor orphan drug registratie kan enkele gebeuren indien aan bepaalde voorwaarden voldaan wordt. Bovendien, wanneer de registratie aanvaard wordt, kan er van voorrechten genoten worden voor dit molecule in alle landen van de Europese Unie. Enkele voorbeelden van deze voorrechten zijn onder meer…(?dat hier ook vermelden?) 10   

Momenteel staat in de landen van de Europese Unie dapsone geregistreerd als orphan drug voor de volgende indicaties: • Bulleus pemphigoïd • Dermatitis herpetiformis • Lepra • Lineaire IgA dermatose • Bulleuze systemische lupus erythematosus • Pneumocystosis • Relapsing polychondritis Als we kijken naar de situatie in België kunnen we allereerst natuurlijk stellen dat de regelgeving en de registratie zelf omtrent orphan drugs zoals hierboven uitgelegd ook in ons land geldt, aangezien België eveneens een land van de Europese Unie is. Wat betreft de terugbetalingscriteria moeten we echter kijken naar alle landen afzonderlijk, aangezien dit op federaal niveau wordt bepaald en niet op Europees niveau. (tabel 3) De situatie in België is momenteel zo dat dapsone terugbetaald is wanneer het voorgeschreven wordt voor een viertal indicaties (cfr het Belgisch Staatsblad van 19/09/2008 betreffende de wet van 21/08/2008): 9 Ziekte van Hansen of Lepra 9 Herpetiforme dermatitis 9 Systemische lupus erythematosus met ronde vlekken en effluorescenties op de huid en de slijmvliezen 9 Α1-anti-trypsinedeficiënte panniculitis Bijkomende voorwaarden voor terugbetaling zijn het maximaal voorschrijven van een hoeveelheid van 60 gelullen per voorschrift, een maximale dosis van 200 mg/d en het goedgekeurd worden van een attest door de adviserend geneesheer van het RIZIV waarin de vermoedelijke behandelingsduur en de voorgeschreven dosis moet vermeld staan. Dit attest moet initieel opgesteld worden door een geneesheer-specialist. Dit attest is twaalf maanden geldig en mag nadien verlengd worden door een huisarts of een geneesheer-specialist. Hierbij merken we dus op dat dapsone in de Europese Unie voor meerdere indicaties als orphan drug geregistreerd staat, maar in België slechts voor vier indicaties wordt terugbetaald. Lineaire IgA dermatose, waarvoor dapsone nochtans in de literatuur als eerstelijnsbehandeling wordt beschreven, is hier een voorbeeld van.

 

X. Praktische implicaties bij het opstarten  11   

Praktisch gezien zijn er enkele aandachtspunten die in acht moeten worden genomen bij het opstarten van een behandeling met dapsone, evenals bij de opvolging. Hiervoor verwijzen we naar tabel 2. Opvolgingsraadplegingen vinden het best plaats om de 2 weken gedurende de eerste drie maanden en vervolgens elke 3 maanden.

XI. Conclusie  Ondanks het feit dat dapsone reeds een eeuw bestaat en er in tussentijd voor sommige aandoeningen betere alternatieven op de markt zijn gekomen, blijft dapsone zeker een plaats hebben in de behandeling van dermatologische aandoeningen. Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen de intentie van het gebruik van dapsone, i.e. als monotherapie of als corticoïdsparend agens. Verder is het essentieel de nodige kennis te hebben over het werkingsmechanisme en de farmacologie van dit geneesmiddel, om zo de kans op mogelijke nevenwerkingen en interacties adequaat te kunnen inschatten en via de noodzakelijke opvolgingsraadplegingen te kunnen opsporen. Buiten de wetenschappelijke achtergrond moet elke dermatoloog eveneens op de hoogte zijn van de actuele wetgevingscriteria, zowel Europees als Belgisch, waaraan dit geneesmiddel onderhevig is. Zo is het opmerkelijk te noemen dat dapsone niet voor alle aandoeningen terugbetaald is, die nochtans relatief frequent voorkomen en waarbij dapsone als eerstelijnsbehandeling wordt beschreven in de literatuur, bv. lineaire IgA dermatose. Deze tekst bevat ook enkele praktische aanwijzingen, die als leidraad kunnen gebruikt worden, omtrent het opstarten en opvolgen van patiënten onder behandeling met dapsone.

         

12   

Illustraties  

  Afbeelding 1: de chemische structuur van dapsone. 

 

   

Afbeelding 2: de chemische structuur van prontosil.  Afbeelding 5: het metabolisme van dapsone. 

   

  Afbeelding 3: de functionele sulfonylgroep. 

 

  Afbeelding 6: de bacteriële aanmaak van foliumzuur. 

  Afbeelding 4: de chemische structuur van promin. 

1   

  Afbeelding 7: het effect van dapsone op de chemotaxis  (15) van neutrofielen op F‐Met‐Le‐Phe   

 

 

Afbeelding 9: het effect van dapsone op de chemotaxis  (17) van neutrofielen op LTB4.   

 

  Afbeelding 8: de functionele integrine receptor 

(16)

 

  Afbeelding 10: de pathway van aanmaak van LTB4 in  (18) polymorfonucleairen.   

 

2   

  Afbeelding 11: de zogenaamde "respiratory burst" van  neutrofielen. Dapsone zorgt voor inhibitie van reactie  (19) nummer 2.   

  Afbeelding 13: WHO behandelingsprotocol van de  behandeling van Lepra. 

 

 

  Afbeelding 12: het aantal neutrofielen/mm basale  membraan bij patiënten met bulleus pemphigoïd onder  behandeling met dapsone in vergelijking met patiënten  die reeds 11 dagen gestopt zijn met de inname van  (21) dapsone.   

Afbeelding 14: de resultaten van het gebruik van dapsone  als corticoïdsparend geneesmiddel in vergelijking met  (38) associatie van een corticosteroïd met placebo.   

              3 

 

   

4   

REFERENTIES 1. Fromm E, Wittmann J. Derivate des p-nitrophenols. Chem Ber 1908; 41:2264-2273 2. Buttle G, Stephenson D, Smith S, et al. The treatment of streptococcal infections in mice with 4:4 diaminodiphenylsulfone. Lancet 1937;1:1331-1334 3. Fourneau E, Trefouel J, Nitti F, et al. Action anti-streptococcique des derives sulfures organiques. C R Hebd Seances Acad Sci 1937;204:1763-1766. 4. Cochrane R, Ramanujam H, Paul H, et al. Two-and-a-half-years experimental work on the sulphone Group of drugs. Lepr Rev 1949; 20:4-64. 5. Faget Q,Rogge R, Johansen F et al. The promin treatment of leprosy. Public Health Rep 1943;58:1729-1741. 6. Wozel G. The story of sulfones in tropical medicine and dermatology. Int J Dermatol 1989;28:1721. 7. Esteves J, Brandao F. Acerca da accao das sulfamideas e das sulfoneas na doenca de Duhring. Trab Soc Pertuguesa Dermatol Venereol 1950;8:209-217. 8. Katz SI. Sulfoxone (Diasone) sodium for dermatitis herpetiformis. Arch Dermatol 1951; 64:684687. 9. Sneddon U, Wilkinson D. Subcorneal pustular dermatosis. Br J Dermatol 1956;68:385-394. (B) 10. Gatti G, Hossein J, Malena M et al. Penetration of dapsone into cerebrospinal fluids of patients with AIDS. J Antimicrob Chemother 1997;40:113-115 11. Edstein MD, Veenendaal JR, Newman K et al. Excretion of chloroquine, dapsone and pyrimethamine in human milk. Br J Clin Pharmacol 1986;22:733-735. 12. Vage C, Svensson CK. Evidence that the biotransformation of dapsone and monoacetyldapsone to their respective hydroxylamine metabolites in rat liver microsomes is mediated by cytochrome P450 2C6/2C11 and 3A1. Drug metab Dispos 1994;22:572-7. 13. May DG, Porter J, Wilkinson GR et al. Frequency distribution of dapsone N-hydroxylase, a putative probe for P4503A4 activity, in a white population. Clin Pharmacol Ther 1994;55:492-500. 14. Coleman MD. Dapsone: modes of action, toxcicity and possible strategies for increasing patient tolerance. Br J Dermatology 1993;129:507-513. 15. Harvath L, Yancey KB, Katz Sl. Selective inhibition of human neutrophil chemotaxis to N-formymethionyl-leucyl-phenyl alanine by sulfones.. J Immunol 1986;137:1305-1311 16. Booth SA, Moody CE, Dahl MV et al. Dapsone supresses integrin-mediated neutrophil adherence function. J invest dermatol 1992 feb;98(2):135-140. 17. Maloff BL, Fox D, Bruin E et al.. Dapsone inhibits LTB4 binding and bioresponse at the cellular and physiologic levels. Eur J Pharmacol 1988;158:85-89.

18. Wozel G, Lehmann B. Dapsone inhibits the generation of 5-lipoxygenase products in human polymorphonucleaire leukocyten. Skin Pharmacol 1988;158;85-89. 19. Kettle AJ, Winterbourn CC. Mechanisms of inhibition of myeloperoxidase by anti-inflammatory drugs. Biochem Pharmacol 1991 may 15;41(10):1485-1492 20. Mier PD, Van den Hurk JJ. Inhibition of lysosomale enzymes by dapsone. Br J Dermatol 1975;93:471-2. 21. Thuong-Nguyen V, Kadunce DP, Hendrix JD et al. Inhibition of neutrophil adherence to antibody by dapsone: a possible therapeutic mechanism of dapsone in the treatment of IgA dermatoses. J Invest Dermatol 1993;100:349-355. 22. Zuidema j, Hilbers-Modderman ES, Merkus FW. Clinical pharmacokinetics of dapsone. Clin Pharmacokinet 1986;11:299-315. 23. Kumar RH, Kumar MV, Thappa DM. Dapsone syndrome- a five year retrospective analysis. Indian J Lepr 1998;70:271-276. 24. Wolverton SE Monitoring for adverse effects from systemic drugs used in dermatology. J Am Acad Dermatol may 1992;26(5 pt1):661-679. 25. Leonard JN, Fry L. Treatment and management of dermatitis herpetiformis. Am Clin J Dermatol 1991; juli-sep;9(3):403-408 26. Guide SV, Marinkovich MP. Linear IgA bullous dermatosis. Clin Dermatol 2001 novdec;16(6):719-727. 27. Kenani N , Mebazaa A, Denguezli M et al. Childhood linear IgA Bullous Dermatosis in Tunisia. Pediatr Dermatol 2009; Vol. 26 nr. 1:28-33. 28. Grabbe J, Haas J, Möller A et al. Erythema elevatum diutinum- evidence for disease-dependent leucocyte alterations and response to dapsone. Br J Dermatol 2000 aug ;143(2):415-420 29. Fukae J, Noda K, Fujishima K et al. Succesful treatment of relapsing neuro-Sweet’s disease with corticosteroid and dapsone combination therapy. Clin Neurol Neurosurg dec 2007;109(10);910913. 30. Reichrath J, Bens G, Bonowithz A et al. Treatment recommendations for pyoderma gangrenosum: an evidence-based review of the literature based on more than 350 patients. J Am Acad Dermatol august 2005:53 (2);273-283 31. Ghate JV, JorizzoJL Behçet disease and complex aphtosis. J Am Acad Dermatol jan 1999;40(1):1-18. 32. Yebabe M.,Bennett M. Pustular skin disorders: diagnosis and treatment. Am J Clin Dermatol 2002;3(6): 389-400. 33. Rapini R, Warner N. Relapsing Polychondritis. Clin Dermatol. 2006;24:482-485 34. Ludgate MW, Greig DE Bullous systemic lupus erythematosus responding to dapsone. Australas J Dermatol may 2008;49(2):91-93.

35. Ortiz PG, Skov BG, Benfeldt E. Alpha1- antitrypsin deficiency-associated panniculitis: case report and review of treatment options. J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19:487-490. 36. Fleming TE; Korman NJ. J Am Acad Dermatol. Cicatricial pemphigoïd. October 2002;43(4):571591 37. Chams-Davatchi C, Esmaili N, Daneshpazhooh M, et all. Randomized controlled open-label trial of four treatment regimens for pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol october 2007;57(4):622628. 38. Werth VP, Fivenson D, Pandaya AG et all. Multicenter Randomized, Double-blind, placebocontrolled, clinical trial of Dapsone as a glucocorticoid-Sparing agent in maintenance-phase Pemphigus Vulgaris. Arch Dermatol 2008 january;144(1):25-32 39. Schmidt E., Kraensel R, Goebeler M. et al. Treament of bullous pemphigoid with dapsone, methylprednisolone and topical clobetasol propionate: a retrospective study of 62 cases. Cutis 2005 september; 76(3):205-209. 40. Smith LC, Cox NH. Dapsone treatment for eosinophilic fasciitis. Arch Dermatol 2008 july144(7):845-847 41. Moossavi M., Mehregan D. Well’s syndrome: a clinical and histopathologic review of seven cases. International J Dermatol 2003;42:62-67. 42. Martín-Saéz M., Fernández-Guarino M, Carrillo-Gijón R. et al. Efficacy of Dapsone in disseminated granuloma annulare: a case report and review of literature. Actas Dermosifiliogr 2008;99:64-68 43. Rebora A. The management of rosacea. American Journal of Clinical Dermatology 2002; 3(7): 489-496. 44. Bozeman PM, Learn DB, Thomas EL. Inhibition of the human leukocyte enzymes myeloperoxidase and eosinophil peroxidase by dapsone. Biochem Pharmacol. 1992;44(3):553563 45. S.W. Yeh, Babar Ahmed, Naveed Sami et al. Blistering disorders: diagnosis and treatment. Dermatol Ther 2003;16:241-223.

  Lepra  Dermatitis herpetiformis  Lineaire Iga dermatose/ Chronic  bullous disease of childhood  Erythema elevatum diutinum  Sweet’s syndrome  Pyoderma gangrenosum  Behçet  Subcorneale pustulosis  Relapsing polychondritis  Bulleuze systemische lupus  erythematosus  Alfa1‐deficiënte panniculitis  Cicatricieel pemphigoïd  Pemphigus vulgaris  Pemphigus foelacius  Bulleus pemphigoïd  Epidermolysis bullosa acquisita  Eosinofiele fasciitis  Eosinofiele cellulitis  Granuloma anulare  Granulomateuze rosacea 

Monotherapie  Monotherapie  Monotherapie  Corticoïdsparend 1e lijn  2e lijn  > 2e lijn  X        X        X 

 

 

 

X        X   

          X 

  X         

  X  X  X     

X 

 

 

 

X                   

            X  X     

          X      X  X 

  X  X  X  X  X         

Tabel 1: plaats van dapsone in het behandelingsschema. 

Voor het starten met de inname  van dapsone.  ‐grondige anamnese over   cardiovasculaire, hematologische,  pulmonale, neurologische en  renale morbiditeit.  ‐nagaan hypersensitiviteit voor  sulfonamiden in de  voorgeschiedenis.  ‐bloedname met het bepalen van  minstens een complet met  differentiatie, leverfunctie,  nierfunctie en G6PD. 

‐indien van een attest voor  terugbetaling bij de adviserend  geneesheer van het RIZIV.   

Bij de opvolgings‐  raadplegingen.  ‐idem 

/ 

‐bloedname met het  bepalen van een  complet, leverfunctie  met billirubine,  nierfunctie,  haptoglobine en  methemoglobine ‐verlenging aan te  vragen na 12  maanden    

Tabel 2: praktische richtlijnen bij patiënten onder dapsone. 

 

(44) 

  Lepra  Dermatitis  herpetiformis  Lineaire Iga  dermatose/ Chronic  bullous disease of  childhood  Erythema elevatum  diutinum  Sweet’s syndrome  Pyoderma  gangrenosum  Behçet  Subcorneale  pustulosis  Relapsing  polychondritis  Bulleuze  systemische lupus  erythematosus  Alfa1‐deficiënte  panniculitis  Cicatricieel  pemphigoïd  Pemphigus vulgaris  Pemphigus foelacius  Bulleus pemphigoïd  Epidermolysis  bullosa acquisita  Eosinofiele fasciitis  Eosinofiele cellulitis  Granuloma anulare  Granulomateuze  rosacea 

Monotherapie  Monotherapie  Monotherapie  Corticoïdsparend  Terugbetaald? 1e lijn  2e lijn  > 2e lijn  X        X  X 

 

 

 

X   

X 

 

 

 

X 

 

 

 

 

 

X 

X 

 

 

 

X 

 

 

 

X 

X 

 

 

 

 

X 

 

 

X 

 

 

 

  X 

X 

 

 

 

X 

 

 

 

X 

     

 

 

 

 

X  X  X 

 

X 

 

X 

     

X  X   

    X 

     

 

 

X 

 

Tabel 3: de indicaties voor dapsone en de terugbetaling.