erfelijke huidaandoeningen, in de dagelijkse kindergeneeskundige praktijk

Erfelijke huidaandoeningen in de dagelijkse kindergeneeskundige praktijk

136

Samenvatting

Maaike Vreeburg en Maurice van Steensel Drs. M. Vreeburg, klinisch geneticus, MUMC, Maastricht Prof. dr. M.A.M. van Steensel, dermatoloog, MUMC, Maastricht/ IMBI, Singapore

Hoewel elke erfelijke huidaandoening op zichzelf zeldzaam is, komen erfelijke aandoeningen waarbij de huid betrokken is als groep vrij frequent voor. De kinderarts kan een sleutelrol spelen bij het vroegtijdig signaleren van een mogelijke genodermatose bij een kind met een huidaandoening. Bij het herkennen van een genodermatose speelt patroonherkenning een belangrijke rol. Als eerste wordt besproken hoe vanuit specifieke huidafwijkingen een differentiaaldiagnose kan worden opgesteld. Omdat een aantal genodermatosen door een vorm van mozaïcisme ontstaat, worden mozaïcisme en de verschillende hypothesen over het ontstaan hiervan besproken aan de hand van een aantal voorbeelden bij verschillende huidafwijkingen. Ook wordt beschreven welke vervolgacties nodig kunnen zijn als er een vermoeden bestaat op een genodermatose.

Leerdoelen Na het bestuderen van dit artikel: –

weet u wat een genodermatose is;

Inleiding: de huid en erfelijkheid

–

bent u op de hoogte van huidafwij-

Elk jaar wordt bij meer dan 1,2 miljoen kinderen een huidziekte vastgesteld. In de kindergeneeskunde staan vragen over huidaandoeningen hoog in de top tien van meest gestelde vragen. Genodermatosen (genetisch bepaalde huidafwijkingen) zijn echter zeldzaam, variërend in incidentie van 1 op 3000 mensen bij een relatief frequente aandoening als neurofibromatose type 1 (omim #162200), tot 1 op 100.000 of minder voor autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (omim #242300). Hoewel de meeste individuele genodermatosen zeldzaam zijn, is de huid als orgaan wel zeer frequent betrokken bij verschillende genetische aandoeningen. Dit blijkt bijvoorbeeld uit het feit dat, wanneer men in de veelgebruikte Online Mendelian Inheritance of Man (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ omim: een publiek toegankelijke database van erfelijke aandoeningen en ziekten, bijgehouden/gecoördineerd vanuit Johns Hopkins University) de zoekterm “skin” invoert, men meer dan 2800 hits vindt. Huidaandoeningen kunnen op zichzelf erfelijk zijn, zoals de al genoemde autosomaal recessieve congenitale ichthyosis (arci). Daarnaast kan de huidafwijking een onderdeel zijn van een syndroom, zoals de kleine bruine hyperpigmentaties op de slijmvliezen bij mensen met het peutz-jegherssyndroom. Soms zijn dermatologische kenmerken diagnostisch; denk bijvoorbeeld aan de café-au-laitvlekken bij neurofibromatose type 1. Weer andere huidaandoeningen

kingen die zouden kunnen passen bij een genodermatose; –

kunt u signaleren dat een huidafwijking wel eens een genodermatose zou kunnen zijn;

–

kunt u een mozaïekpatroon op de huid herkennen;

–

kunt u onderscheid maken tussen mozaïcisme en een gegeneraliseerd beeld;

–

weet u wat bij vermoeden op een genodermatose uw vervolgacties zouden kunnen zijn.

Trefwoorden dermatologie, genetica, genodermatosen, erfelijke huidaandoeningen, multidisciplinair spreekuur, mozaïcisme, patroonherkenning

Praktische Pediatrie

nummer 3 - september 2014

Huidziekten

Gedownload door S. Thurmer ([email protected]) op 29-09-2014 14:47:59

Het herkennen van een genodermatose begint bij het goed kijken naar en benoemen van de huidafwijkingen. In dit artikel bieden we de kinderarts handvatten om te kunnen bepalen of een huidaandoening een genodermatose kan zijn. Vaak zal voor de diagnostiek en de behandeling een interdisciplinair team van een expertisecentrum voor genodermatologie noodzakelijk zijn, zoals dat bijvoorbeeld sinds 2004 in het mumc bestaat. In dit centrum hebben we de krachten van de dermatoloog en de klinisch geneticus gebundeld om expertise te verkrijgen en uit te bouwen voor de diagnostiek van de individuele patiënt met een erfelijke huidaandoening. Patiënten komen hier om een diagnose voor hun aandoening te laten stellen of bevestigen en om over eventuele behandelingsopties te worden geïnformeerd. Vervolgens worden ze terugverwezen naar hun hoofdbehandelaar.

Patroonherkenning Patroonherkenning is een belangrijke strategie in zowel de dermatologie als de klinische genetica. Men kan een patroon vinden in de familiegeschiedenis (bijvoorbeeld een overervingspatroon), in de voorgeschiedenis van de patiënt zelf, in uiterlijke kenmerken/dysmorfie, of in gedrag. Bij het herkennen en beschrijven van genodermatosen zijn twee zaken van groot belang. 1. Welke huidafwijkingen worden gezien? (Zie tabel 2 voor de differentiaaldiagnose vanuit de huidafwijking op www.praktischepediatrie.nl). 2. Is er een duidelijk mozaïekbeeld, of is er sprake van een ander patroon? Genetisch mozaïcisme (figuur 1) is gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer genetisch verschillende klonale celpopulaties in één individu.1 In de huid kan mozaïcisme goed zichtbaar zijn als het aangedane weefsel een ander aspect geeft aan kleur, textuur of vaatvorming dan het normale

Figuur 1 a Typen blaschkolijnen. Type 1a: lineair; type 1b: breed lineair; type 2: lateralisatie- of schaakbordpatroon; type 3: phylloïde (bladvormig) patroon. Daaronder: voorbeelden van blaschkolijnen op de huid, in het haar en op de nagels. b Ontstaan van mozaïcisme: lethal gene theory en functioneel mozaïcisme

A

B type 1a

type 1b Lethal Gene Theory

inner cell massa blastocyst

cel die mutatie oploopt functioneel mozaïcisme rode X-chromosoom bevat een mutatie type 2

type 3

witte X-chromosoom is normaal

XX

inactivatie van één van de X-chromosomen in barlichaampje

X

inactivatiepatroon is hetzelfde in de navolgende cellen

X

X

X

X

X

X

X

Praktische Pediatrie nummer 3 - september 2014 Huidziekten


Huidziekten

zijn op zichzelf aspecifiek en frequent aanwezig in de algehele bevolking, maar worden wel vaker gezien bij een specifiek syndroom (zie tabel 1 op www.praktischepediatrie.nl).

137

138

weefsel. Genetisch mozaïcisme geeft herkenbare patronen op de huid, die voor het eerst werden beschreven door Alfred Blaschko in 1901. Zijn observaties trokken weinig aandacht in de wetenschappelijke wereld, tot in de jaren tachtig van de vorige eeuw het fenomeen opnieuw werd opgepakt en verder onderzocht door prof. dr. R. Happle.2 De lijnen van Blaschko worden gezien als embryonale ontwikkelingspatronen van de huid. Ze komen niet overeen met dermatomen. Happle suggereerde dat een genetisch defect dat letaal zou zijn in de kiembaan (alle cellen van het gehele organisme), wel als mozaïek levensvatbaar kon zijn. Dit principe (dat een mozaïek een uiting is van een in de kiembaan letale mutatie) noemt men de lethal gene theory. Daarnaast kunnen normaliter gegeneraliseerde, niet-letale genodermatosen ook in mozaïekvorm voorkomen. Ten slotte kunnen blaschkolijnen ontstaan op de huid als een gen een cutaan fenotype geeft en gelokaliseerd is op het X-chromosoom (X-gebonden dominante aandoeningen). Door willekeurige X-inactivatie (lyonisatie) bij vrouwen zullen er celpopulaties zijn waarin de aangedane X is ingeschakeld, naast populaties waarin de normale X actief is. Dit wordt functioneel mozaïcisme genoemd.3

Van huidafwijking via patroonherkenning naar diagnose: enkele oefeningen in patroonherkenning Aan de hand van enkele bekende huidaandoeningen uit de kindergeneeskundige praktijk zullen we laten zien hoe deze patroonherkenning werkt. De casussen zijn gegroepeerd naar huidbeeld.

De rode neonaat (zie figuur 2 op www.praktischepediatrie.nl) Soms worden kinderen geboren met een geheel rode huid (erytrodermie, figuur 2a) die kwetsbaar is en ontvelling/ scheuren kan vertonen. Dit beeld kan van korte duur zijn (soms zelfs maar één à twee etmalen). Als de huid weinig elastisch is en om het kind zit als een glanzende membraan die openscheurt, wordt dit ook wel een ‘collodionbaby’ genoemd. Deze kinderen hebben een verstoorde huidbarrière. Hierdoor is er een verhoogde kans op infecties en verlies van vocht en elektrolyten. Neonatale erytrodermie kan verschillende oorzaken hebben; arci is een van de meest voorkomende (30%, figuur 2b). Echter, in de differentiaaldiagnose staat een aantal zeldzame aandoeningen waarbij er immuundeficiënties optreden, zoals het nethertonsyndroom (omim #256500) en verschillende inflammatoire huidaandoeningen, zoals (congenitale) psoriasis, die op tijd moeten worden onderkend om complicaties te voorkomen. Bij neonatale erytrodermie moet de vochtbalans in de gaten worden gehouden (verpleging in een couveuse met de juiste luchtvochtigheidsgraad) en moeten infecties worden voorkomen en bestreden. In de meeste gevallen moet worden afgewacht hoe de huid zich ontwikkelt voordat een definitieve diagnose kan worden gesteld. Voor een gedegen plan van aanpak is een consult van een dermatoloog in de vroege fase noodzakelijk. Vaak



zal de dermatoloog een huidbiopt verrichten als eerste stap in de diagnostiek. Wanneer er echter bij een meisje behalve een algemene roodheid ook schilferende afwijkingen in lijnen worden opgemerkt (figuur 2c), moet aan een mozaïcisme worden gedacht, in dit geval aan het conradi-hünermannhapplesyndroom (chh, X-gebonden chondrodysplasia punctata type 2 omim#302960). Deze X-gebonden stoornis in het cholesterolmetabolisme geeft ook afwijkingen aan de ogen en de botten. Vaak is er asymmetrie van de botaanlegstoornissen; ook daarin is het mozaïcisme te herkennen. Typerend voor chh is dat de erytrodermie na 24 uur verdwijnt.4 Bij oudere patiënten verdwijnt de schilfering en ontstaan hypoplastische, gedepigmenteerde lijnen waarin huidappendices zoals haartjes en zweetkliertjes ontbreken. Ook kunnen de blaschkolijnen zichtbaar zijn in het haar als lineair verlopende alopecia.5

De baby met blaasjes (figuur 3 op www.praktischepediatrie.nl) Blaren of blaasjes bij een baby kunnen een uiting zijn van een levensbedreigende aandoening als herpes(encefalitis) of staphylococcal scalded skin syndrome, waarbij snel handelen nodig is. Bij het kijken naar de huid is de distributie van cruciaal belang in het uitwerken van de differentiaaldiagnose: een herpesinfectie geeft blaasjes in trossen, blaarziekten uiten zich vaak op frictieplaatsen. Verder is het niveau van splijting in de huid richtinggevend voor het verdere beleid (zie voor een protocol bijvoorbeeld: http://www.huidhuis.nl/ sites/default/files/pictures/ProtocolBlarendiagnostiek.pdf). Niet elke erfelijke blaarziekte is een vorm van epidermolysis bullosa. Bij verschillende aandoeningen kunnen op zuigelingenleeftijd blaren zichtbaar zijn, terwijl deze blaren op latere leeftijd minder worden of zelfs helemaal verdwijnen. Een voorbeeld van zo’n aandoening is epidermolytische ichthyosis (omim #113800). Op de zuigelingenleeftijd staat blaarvorming door splijting in het stratum spinosum (ongeveer halverwege de epidermis) op de voorgrond, terwijl in het latere leven hyperkeratose en schilfering het voornaamste probleem vormen (figuur 3a). Epidermolytische ichthyosis wordt veroorzaakt door een heterozygote mutatie in het krt10-gen of het krt1-gen. Deze twee keratinen spelen een rol in de integriteit van het celskelet van de keratinocyt. Indien het celskelet niet stevig is, ontstaat bij de geringste frictie loslating van de cellen (oppervlakkige blaarvorming). De huid reageert hierop met hyperproliferatie, waardoor er hyperkeratose ontstaat. De handpalmen en de voetzolen doen mee (palmoplantaire keratodermie, overmatige eeltvorming) in het ziektebeeld bij mutaties in het krt1-gen. Het krt10-gen komt namelijk niet tot expressie in de handen en voeten. Als bij een pasgeboren meisje blaasjes in blaschkolijnen verlopen, kan dit het eerste stadium van incontinentia pigmenti zijn (figuur 3b). Deze aandoening verloopt in vier stadia: 1 blaasjes; 2 verruceus stadium; 3 hyperpigmentatie; 4 hypopigmentatie. Incontinentia pigmenti wordt veroorzaakt door mutaties in het nemo-gen (ikbk-gen), gelegen op het X-chromosoom, en is een

Huidziekten


Pigment: te veel of te weinig (figuur 4 op www.praktischepediatrie.nl) Melanocyten in het stratum basale van de huid maken pigment aan (onder andere eumelanine) om de huid te beschermen tegen schadelijke uv-straling. Ultraviolette straling geeft dna-schade in de huid en kan leiden tot huidkanker (zoals basaalcelcarcinomen). Mensen die te weinig eumelanine in de huid aanmaken, zullen een lichtgevoelige huid en een lichte kleur haar en irissen hebben. Ook in de retina speelt pigment een belangrijke rol. Mensen met oculocutaan albinisme (oca) zijn daarom dikwijls slechtziend; er is naast een verminderd retinapigment vaak sprake van foveahypoplasie en het niet kruisen van de optische banen ter hoogte van het chiasma opticum. Het eerste symptoom bij jonge kinderen is vaak een nystagmus. De meeste voorkomende vormen van oca worden veroorzaakt door verstoringen in de tyrosinasefunctie. Tyrosinase is een enzym dat verschillende stappen in de melaninesynthese katalyseert. Kinderen met oca type 1a hebben geen of nauwelijks pigment: zij hebben het klassieke albinovoorkomen met witte haren, een witte huid en rode ogen. Andere vormen, zoals oca1b en oca2, geven een milder fenotype met pigmentatie in haar en irissen, zij het minder dan bij gezonde familieleden. oca1 en oca2 erven autosomaal recessief over. Naast oca1 en oca2 zijn er nog enkele zeldzamere varianten (oca3, oca4) en enkele syndromale vormen waarbij de pigmentatiestoornis gepaard gaat met immuundeficiëntie of met stollingsstoornissen (bijvoorbeeld chédiak-higashisyndroom, hermansky-pudlaksyndroom). Wanneer de pigmentstoornis zich vooral in de ogen openbaart, is er waarschijnlijk sprake van een X-gebonden vorm. Vrouwelijke draagsters hebben dan vaak een patroon van pigmentmozaïcisme in lijnen op de retina. Ook hypopigmentatie in blaschkolijnen komt zeer frequent voor. Het type patroon kan een sterke aanwijzing zijn voor een bepaalde onderliggende afwijking (figuur 4b): phylloïde (bladvormige) patronen zijn kenmerkend voor chromosomaal mozaïcisme, terwijl guirlande- of draaikolkachtige patronen wel worden omschreven als de hypomelanose van Ito (figuur 4a). Het is belangrijk om te weten dat dit geen diagnose is, maar een symptoom. Het kan een uiting zijn van een meer omvattende aandoening in mozaïekvorm (zoals een chromosoomafwijking of een ectodermale dysplasie), maar staat regelmatig op zichzelf. Bij twijfel biedt follow-up gedurende enige jaren vaak uitkomst. Het beeld moet worden onderscheiden van de linear and whorled nevoid hypermelanosis, waarbij hyperpigmentatie in lineaire en draaikolkachtige

patronen te zien is. Ook dit beeld kan op zichzelf staan. Wij adviseren om pigmentafwijkingen altijd met een woodlamp te beoordelen, omdat pigmentverschuivingen met deze belichting veel duidelijker zijn dan met daglicht (of tl-licht) en bovendien te onderscheiden zijn van andere verkleuringen.

Vlekken op de huid (figuur 5 op www.praktischepediatrie.nl) Café-au-laitvlekken komen veel voor: tot 28% van de schoolkinderen heeft een of meer café-au-laitvlekken. Bij meer dan zes vlekken is een van de klinische criteria voor neurofibromatose type 1 (nf1, ziekte van Recklinghausen, omim #162200) positief. Deze criteria zijn in 1988 geformuleerd door de National Institutes of Health (nih). nf1 is een van de frequentst voorkomende genodermatosen (1:2500). Ook bij een aantal andere genodermatosen kunnen echter caféau-laitvlekken (of sterk hierop lijkende hyperpigmentaties) voorkomen, waaronder het leopard-syndroom (omim #151100). Familieanamnese, voorgeschiedenis van de patiënt en bijkomende huid- en andere afwijkingen (bijvoorbeeld dysmorfie, korte gestalte enzovoort) kunnen de differentiaaldiagnose sturen. Verkleuren de vlekken van roodbruin naar bruin en verdwijnen ze weer? Denk dan aan urticaria pigmentosa (cutane mastocytose). Van nf1 zijn mozaïekvormen beschreven: de zogenoemde segmentale vormen. Deze kennen vaak een milder beloop met minder kans op gegeneraliseerde complicaties. Ook de overerving is anders: bij een patiënt met nf1 is er een kans van 50% dat de aanleg hiervoor wordt doorgegeven aan een kind (autosomaal dominante overerving). Echter, een patiënt met een segmentale vorm heeft, zolang er geen mutatie wordt gevonden in de witte bloedcellen (dna dat geïsoleerd is uit bloed), een laag herhalingsrisico van maximaal enkele procenten. Een mozaïekbeeld dat zich altijd met type 2 blaschkopatronen presenteert (schaakbordpatroon), is de hyperpigmentatie bij het mccune-albrightsyndroom (figuur 5b). Klassiek horen hierbij pubertas praecox en fibreuze dysplasie van de botten. Het beeld kan echter, juist doordat het een mozaïek is, erg variëren in het spectrum van uitingen, bijvoorbeeld in uitgebreidheid van de huidafwijkingen of in het endocrinologische beeld. Het beeld wordt veroorzaakt door activerende gnas1genmutaties.7 Kiembaanmutaties die activeren, zijn niet met het leven verenigbaar (Lethal Gene Theory). Als er zich inactiverende mutaties in het gnas1-gen bevinden, ontstaat hereditaire osteodystrofie van Albright. Dit syndroom kan gepaard gaan met huidafwijkingen, maar dat zijn niet de hyperpigmentaties van de activerende mutaties.8

Wat te doen bij verdenking op een genodermatose? Vastleggen en overleggen Wanneer een huidafwijking verdacht is voor een genodermatose, is het noodzakelijk hiervoor verder bewijs te zoeken. Overleg of een (gemeenschappelijk) consult met

Praktische Pediatrie nummer 3 - september 2014 Huidziekten


Huidziekten

ectodermale dysplasie. Naast huid- en oogafwijkingen kan men daarom ook alopecia, afwijkende of ontbrekende tanden en nagelafwijkingen vinden. Daarnaast kunnen er aanlegstoornissen van het oog of hersenafwijkingen zijn en er is een verhoogde kans op eosinofiele vasculitis.6 Een familieanamnese en nauwkeurig huidonderzoek bij de moeder kunnen de diagnose vaak bevestigen. Voor jongens is een mutatie in de meeste gevallen lethaal tijdens de (vroege) zwangerschap. De meisjes overleven dankzij het functioneel mozaïcisme van het X-chromosoom, wat zichtbaar is in het blaschkopatroon.

139

140

de dermatoloog is meestal de eerste stap op weg naar een diagnose. Veel informatie voor patiënten en ook verwijzers zijn beschikbaar in het Huidhuis (www.huidhuis.nl). Het vastleggen van de casus en het beloop ervan is belangrijk. Soms is het handig om ouders te vragen foto’s van het kind op jongere leeftijd mee te nemen. De familieanamnese kan veel informatie opleveren, net als een algemeen lichamelijk onderzoek, inclusief het beschrijven van eventuele dysmorfieën. Op (digitale) foto’s vastleggen van zowel de huid als dysmorfie maakt overleg op afstand mogelijk met andere collega’s. Goed dermatologisch onderzoek, soms aangevuld met biopten, is richtinggevend in het zoeken. Overleg met collega’s/behandelaren binnen het eigen centrum of met een expertisecentrum kan verder richting geven aan het diagnostische proces. Omdat het om genetische aandoeningen gaat, is overleg met een klinisch geneticus in een vroeg stadium wenselijk. Het stellen van een goede klinische (waarschijnlijkheids) diagnose is van groot belang, mede vanwege het feit dat niet elke diagnose moleculair-genetisch is te bevestigen. Vooral in het geval van mozaïcisme is het aanvullend onderzoek vaak lastig en zeer gespecialiseerd werk, omdat niet alle weefsels zijn aangedaan. Alleen onderzoek van aangedane cellen zal de oorzakelijke moleculair genetische afwijking aantonen. In veel gevallen zal standaard karyotypering of arraydiagnostiek geen aanvullende informatie opleveren, omdat maar weinig genodermatosen een chromosomale achtergrond hebben.

Conclusie Hoewel elke erfelijke huidaandoening op zichzelf zeldzaam is, komen erfelijke aandoeningen waarbij de huid betrokken is als groep vrij frequent voor. De diagnostische mogelijkheden nemen in snel tempo toe, de kennis groeit en therapeutische opties zijn voor een aantal aandoeningen al beschikbaar. Veel kinderen met genodermatosen zullen bij de kinderarts op het spreekuur verschijnen. De kinderarts kan een sleutelrol spelen bij het vroegtijdig herkennen van een mogelijke genodermatose bij kinderen met huidafwijkingen. Patroonherkenning, zoals in dit artikel beschreven, kan hierbij helpen.

Woord van dank Graag willen de auteurs dr. D. Marcus-Soekarman (klinisch geneticus), prof. dr. P.M. Steijlen (dermatoloog) en mw. Y. Detisch (genetisch consulent) danken voor alle steun, inspiratie en vooral de uitstekende en inspirerende samenwerking binnen de Interdisciplinaire Polikliniek voor Genodermatosen van het mumc.

Referenties 1. Happle R. Dohi Memorial Lecture. New aspects of cutaneous mosaicism.

Op weg naar behandeling: het nut van een diagnose Zoals bij veel aandoeningen zorgt het stellen van een juiste diagnose vaak voor rust in het gezin en is het een belangrijke stap in het leren omgaan met een chronische aandoening. De huid is zichtbaar en daardoor ook in het maatschappelijk verkeer een belangrijke factor. Op dit moment zijn de meeste genodermatosen (nog) niet te genezen. Met het stellen van de diagnose is vaak een prognose te geven over het verloop van de aandoening en kan een screeningsprotocol worden opgesteld voor bijkomende zaken als ontwikkeling, gehoor, visus of andere complicaties. Een goede begeleiding en het behandelen van de huidsymptomen met zalftherapie en/of systemische therapie kunnen, soms gecombineerd met leefstijladviezen, de toestand van de huid en ook de levenskwaliteit verbeteren. Ook de psychosociale zorg voor deze groep patiënten met hun vaak chronische aandoening vraagt voortdurend aandacht. Zulke complexe multidisciplinaire zorg is maatwerk en vergt een goede samenwerking van alle betrokken partijen. In de toekomst zullen mogelijk steeds meer aandoeningen behandelbaar blijken met een therapie gericht op het onderliggende pathogenetische (moleculaire) defect. De eerste stappen hiervoor zijn al gezet bij zeer zeldzame aandoeningen als pachyonychia congenita (omim #167200) en het child-syndroom (omim#308050).9,10 De eerste uitkomsten en zogenoemde ‘proof of principle’studies zijn hoopgevend, maar er zal nog heel wat tijd en onderzoek overheen gaan voordat er voor elke patiënt met een genodermatose een causale behandeling beschikbaar is.



J Dermatol. 2002;29(11):681-92. 2. Happle R. Mosaicism in human skin. 1st ed. Heidelberg: Springer-Verlag; 2014. 3. Vreeburg M, Steensel MA van. Genodermatoses caused by genetic mosaicism. Eur J Pediatr. 2012;171(12):1725-35. 4. Happle R. X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Review of literature and report of a case. Human genetics. 1979;53(1):65-73. 5. Steijlen PM, Geel M van, Vreeburg M, Marcus-Soekarman D, Spaapen LJ, Castelijns FC, et al. Novel EBP gene mutations in Conradi-HunermannHapple syndrome. Br J Dermatol. 2007;157(6):1225-9. 6. Berlin AL, Paller AS, Chan LS. Incontinentia pigmenti: a review and update on the molecular basis of pathophysiology. J Am Acad Dermatol. 2002;47(2):169-87; quiz 88-90. 7.

Weinstein LS, Shenker A, Gejman PV, Merino MJ, Friedman E, Spiegel AM. Activating mutations of the stimulatory G protein in the McCune-Albright syndrome. New Eng J Med. 1991;325(24):1688-95.

8. Klaassens M, Blom EW, Schrander JJ, Ris-Stalpers C, Nieuwenhuijzen Kruseman AC, Steensel MA van, et al. Unique skin changes in a case of Albright hereditary osteodystrophy caused by a rare GNAS1 mutation. Br J Dermatol. 2010;162(3):690-4. 9. Leachman SA, Hickerson RP, Schwartz ME, Bullough EE, Hutcherson SL, Boucher KM, et al. First-in-human mutation-targeted siRNA phase Ib trial of an inherited skin disorder. Mol Ther. 2010;18(2):442-6. 10. Paller AS, Steensel MA van, Rodriguez-Martin M, Sorrell J, Heath C, Crumrine D, et al. Pathogenesis-based therapy reverses cutaneous abnormalities in an inherited disorder of distal cholesterol metabolism. J Invest Dermatol. 2011;131(11):2242-8. Er zijn geen relaties met farmaceutische industrieën gemeld.

Huidziekten


erfelijke huidaandoeningen, in de dagelijkse kindergeneeskundige praktijk

Recommend Documents