Pharmacoprevention HIV-drugs for prevention Marc Vandenbruaene Instituut Tropische Geneeskunde, Antwerpen
Farmaco-preventie • Conclusie – “Het werkt als je jouw medicatie neemt.”
Concept ‘drugs for prevention’ • Anti-malaria-pills • Anticonception pill – Early 1960’s
• Penicillin – Splenectomy
• Vaccines!! • Anti-gonorhoe-shot, Vietnam War – Early 1960
A+B
C1
C2
T-C3
Casus 2 weken geleden • MSM/ Belg • Nooit eerder getest • Aanmeldingsklacht bij HA: rode vlekken huid – Klinisch: Kaposi Sarcoma – CD4 44 per µl • < 200 = extreme immuundepressie
– Viral load • > 1 miljoen kopijen per ml » Meer dan 100.000 » Arbitrair ‘zeer hoge waarde’
• Wellicht > 10 jaar al besmet!!!
Kaposi sarcoma op de huid
Kaposi sarcoma op de huid
Kaposi sarcoma in de mond
STI
M
PEP
exposure to HIV
Clinical Pharmacology & Therapeutics September 2010
PEP: Post-Exposure prophylaxis • Well known & implemented concept • Risk situations – Professional exposure – Sexual exposure
• What is order of magnitude – Protective effect?
Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven?
Wat is belangrijkste instrument om PEP voor te schrijven? • Telefoon – Bel aidsreferentiecentrum
• Risico-inschatting – Is PEP aangewezen? – Tweede opinie in huis, door 2de arts – Wat? Met wie? Waar ter wereld? Hoe lang geleden? – Hep-B-vaccinatie-status?
Waarom aidsreferentiecentrum contacteren? • Kosten – Gratis PEP-medicatie – Non-professionele accidenten: NON-O-PEP » Non-occupational Post-exposure prophylaxis – Seksuele blootstelling
– In werksetting • Occupational PEP: vb prikaccident – In loondienst » Ziektekostenverzekeraar betaalt medicatie terug – Zelfstandigen » Gratis PEP-hiv-medicatie via ARC’s
Waar vind je aidsreferentiecentra? • Google – Aidsreferentiecentrum – http://www.levenmethiv.be/hulp/aidsreferentiecentrum
PrEP
exposure to HIV
Clinical Pharmacology & Therapeutics September 2010
Vorige week in de media
• Onderzoek: Prik elke drie maanden kan HIV voorkomen •
Tom Vandyck Journalist en correspondent in de Verenigde Staten voor Knack.be
•
Amerikaanse onderzoekers boeken veelbelovende resultaten in de preventie van aids. Zij hebben een prik ontwikkeld die mensen zo goed als onkwetsbaar belooft te maken voor het HIV-virus. Bij apen werkt het al. KNACK.BE
•
•
PS: in cursief = ongenuanceerde en niet correcte stelling, kan daarbij niet afgeleid worden uit de research die ze bespreken!
• Depot-toediening: IM ook gebruikt andere domeinen • Anticonceptie-injecties: Depo-Provera • Psychiatrische medicatie
Vorige week in de media • CROI-2014 – Conference on Retroviruses & Opportunistic Infections • Vrouwelijke apen: niet besmet met SHIV – blootgesteld SHIV – 6 apen placebo-injecties » Allemaal besmet – 6 apen actieve-stof-injecties » Geen enkele besmet –
http://www.croiwebcasts.org/console/player/22067?mediaType=audio&
SHIV: Simian Immunodefiency Virus, met HIV-elementen ‘Apen-aidsvirus’ met artificieel hiv-structuren incorporatie
Protection If optimal adherence
% 72 80
82 37
TDF/FTC = Truvada Dus 2 hiv-remmers in 1 pil Zie schema’s slide 104
Optimal adherence = > 90% van trial-medicatie ingenomen
PrEP already in use? • Survey USA – Hiv-healthcare workers • Responding 189/2000 – 45% had questions about PrEP last 6 months – 19% made a perscription
• IDSA-2011 – Weblink to: • Poster at Infectious Diseases Society of America Congres
PrEP: More questions then answers • Acceptability – Medics & paramedics level – Patient level • Agree to be tested? • Stigma related to PrEP? • Adherence: Will people take their drugs?
• Impact – Does is reduce transmission? – Can we handle resistance?
PrEP: More questions then answers • Ethically – Low income countries: no antivirals for all HIVpositives – High income countries: antivirals for HIV-negatives
• Economically – Cost-effectiviness – Who will pay? Health Insurance? – Generic drugs in low income countries?
• ….
Pre-exposure profylaxis: meer vragen dan antwoorden • Guidelines – Wie schrijft voor? In welke setting? – Aan wie toedienen? • Hoogrisico-situaties – Seksueel risico
• Gezondheidswerkers? – Chirurgen? – Gynaecologen?
• Follow up – Neveneffecten medicatie? – Indien hiv-positief • Hiv-resistentie-testen
TASP
C1 TASP+ B
In 2011 in de media
Dosis-effect-relatie: Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9
%
25 20 Transmissiekans per 100 persoonsjaren
15 10 5 0 A
B
C
D
E
Virale lading hiv-positieve index A: <400
B: 400-3.499
C: 3.500-9.999
D: 10.000- 49.900
E > 50.000
TASP Treatment as prevention • What is magnitude – Of TASP • In trial setting?
of the effect
TASP Treatment as prevention HPTN 052-trial • Heterosexual discordant couples – – – –
Sub-Saharan Africa Brazil Thailand Boston
• Index HIV-positive – CD4 350-550
• Therapy-groups – Early start: 886 koppels – Late start: 877 koppes
Highlights of AIDS 2012
HPTN 052: HIV Transmission Reduced by
clinicaloptions.com/hiv
96% in Heterosexual Serodiscordant Couples
Linked Transmissions: 28
Index no hivtherapy
Index on hivtherapy
27
1 P < .001
Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505.
Single transmission in patient in immediate ART arm believed to have occurred close to time therapy began and prior to HIV-1 RNA suppression
Magnitude of TASP-effect, in trial-setting
96% and more Biologically
Highlights of AIDS 2012 clinicaloptions.com/hiv
HPTN 052: HIV Transmission Reduced by 96% in Heterosexual Serodiscordant Couples Total HIV-1 Transmission Events: 39 (4 in immediate arm and 35 in delayed arm; P < .0001)
Linked Transmissions: 28
Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505.
Unlinked Transmissions: 11
Magnitude of TASP-effect, in trial-setting
96% and less Behaviourly
C1 TASP+ B
Clinical trial evidence for preventing sexual HIV transmission – June 2011 Magnitude of protective effect (confidence limits)
Study
Treatment for prevention
96% (73; 99)
(HPTN 052; Africa, Asia, America’s)
Medical male circumcision (Orange Farm, Rakai, Kisumu)
Oral PrEP for MSMs
54% (38; 66) 44% (15; 63)
(iPrEx: Americas, Thailand, Africa)
STD treatment
42% (21; 58)
(Mwanza)
Microbicide
39% (6; 60)
(CAPRISA 004 tenofovir gel)
Efficacy 0% 20 40 60 80 100% Sten Vermund, June 2011 HPTN Annual Meeting
Extra info TASP • Oorspronkelijk artikel – New England J of Med • http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105243
– HPTN-Website • http://www.hptn.org/research_studies/hptn052.asp
Krantenkoppen 18 september 2013 • 1.Condoom niet noodzakelijk bij hiv – Gazet van Antwerpen, met Link naar VTM-Nieuws-clip –
http://www.gva.be/nieuws/video/binnenland/extern-condoom-niet-noodzakelijk-bij-hiv.aspx
• 2.Niet alle hiv-patiënten moeten met condoom vrijen – Vrt-Nieuws-clip http://www.deredactie.be/cm/vrtnieuws/binnenland/1.1732296 • 3.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner in sommige gevallen – De Standaard, Het Nieuwsblad • 4.Je mag zonder condoom vrijen met seropositieve partner – 4nieuws.be, Overgenomen uit Het Nieuwsblad • 5.Hiv-patiënten kunnen onder voorwaarden zonder condoom vrijen – De Morgen 45
Links
• Advies Hoge Gezondheidsraad –
http://www.health.belgium.be/internet2Prd/groups/public/@public/@shc/documents/ie2divers/19088453_nl.pdf
– Sensoa-web-Nieuws •
http://www.sensoa.be/nieuws/advies-over-condoomgebruik-bij-koppels-met-ongelijke-hiv-status-brengt-duidelijkheid
46
Hiv-therapie als preventie? Kunnen hiv-positieve mensen het condoom weglaten in een geselecteerd aantal situaties?
HIV plan 2014-19 ACTIE 9: Serodiscordante koppels stabiele vaste relatie geen condoom meer te gebruiken Op voorwaarde -persoon met hiv-infectie een behandeling volgt & virale lading > 6 maand lager dan opsporingsgrens
48
Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902)
• Gebruik condoom blijft basis – preventie HIV en talrijke andere SOA‘s
• Toch is de HGR van oordeel:
49
Hoge Gezondheidsraad 2013 (HGR) (advies nr. 8902) • 2 HIV-serodiscordante partners – duurzame relatie – seropositieve partner cART behandeling volgt, • hoeveelheid virus in het bloed al 6 maanden onder de grensdetectie is,
• Beide personen geen condooms meer wensen te gebruiken – Kinderwens – verbeteren levenskwaliteit – ontplooiing van het seksleven … 50
Geen condooms meer te gebruiken, als en alleen als: • Medische-paramedische begeleiding – medische en psychologische informatie
• Beide partners een systematische screening – Hiv, HCV, syfilis, andere SOA's • rekening houdend incubatietijden voor de verschillende verwekkers;
51
• beide partners – sinds de SOA screening • geen andere seksuele partners hebben gehad;
• de seropositieve partner – ononderbroken zijn behandeling volgt;
• keuzevrijheid van de seronegatieve partner – altijd voorrang – eindbeslissing ligt altijd bij hem/haar;
52
• gebruik condooms – tijdens de menstruatieperiodes – Bij herpes – irritaties van het urogenitaal stelsel, enz.;
• informatie – verschil risico verschillende praktijken • anale of vaginale seksuele betrekkingen • duidelijk aangeven en definiëren waarover men spreekt.
53
Messages to patients • Hiv-therapy lowers risk – but no elimination
• Condoms – remain recommended
• Stopping hiv-therapy – Viral load peak possible
• Risk reduction transmission anal sex – Not well known
• High and consistant adherence hiv-therapy needed • VL undetectable – Can take months 54
Casus 1 discordant hetero-koppel • Vrouw 38 jaar – Hiv-positief: diagnose okt 2013 – VL > 200.000 – CD4 > 500
• Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58 – Hij: hiv-negatief • Okt & dec 2013
• Uitgebreid gecounseld – Medisch/ sociaalverpleegkundige/ therapiecounelor – Geen erg spraakzame mensen 55
Casus 1 discordant hetero-koppel • Vrouw 38 jaar • Nieuwe partner sinds 6 maanden, 58 • Jan 2014 – Mijn mannelijke inuïtie zei • Zet haar op hiv-therapie als preventie • Atripla (3 in één-pil)
• Week nadien – Partner testte ook hiv-positief… – “We waren gestart met condooms, maar al snel achterwege gelaten…”
56
Casus 2: MSM-patiënt • MSM, 28 jaar – Nieuwe hiv-diagnose – Van de hand Gods geslagen • “Het was onmogelijk. Ik heb een vaste partner. Al meer dan 2 jaar samen. Hij is hiv-positief en neemt hiv-therapie. De virale lading is al jaren beneden detectielimiet. Ik liet me testen bij de start van de relatie en 3 maand later…” • “Dus het verhaal van hiv-therapie en niet meer doorgeven van hiv klopt niet?”
57
Casus 2: MSM-patiënt • Wat bleek nadien – Open gesprek met partner • Hiv-positieve partner – Was al meer dan een jaar gestopt met hiv-therapie. – Had het niet gezegd…
• Extra criterium voor Hoge Gezondheidsraadadvies nodig? – Is er genoeg vertrouwen in de relatie? – Zijn partners open tegenover elkaar?
58
Casus 3 via Sensoa • MSM 50 jaar – Hiv-positief > 20 jaar – Ondetecteerbaar
• Heeft vaste partner – MSM 45 jaar, hiv-negatief
• Probleem: Condoom gebruiken wordt steeds moeilijker: – Erectieverlies bij de hiv-negatieve partner
• Bespreekt situatie met 2 artsen uit zelfde ARC – Arts 1: “Condoom toch te blijven gebruiken.” – Arts 2: “Condoom kan achterwege gelaten worden.”
• Grote verwarring...
Casus 4 ITG • Keniaanse vrouw, 30 jaar – – – –
Sinds 6 jaar op hiv-therapie, VL < 50 Geen vaste partner Wenst hiv-status niet aan partners te zeggen Kinderwens
• Hoorde op BBC over stoppen met condooms indien VL zeer laag. – Welk advies? – Zal ze nog condooms gebruiken? 60
Casus 5 ITG • MSM 30 jaar – Hiv-negatief – Geen andere partner dan vaste partner – Consulteert met soa-klachten • Urethritis • Chlamydia-test positief • Vaste partner – Hiv-pos; onder c-ART meer dan 6 maanden; VL < 20 • “Ik hoorde op tv over condooms weglaten. Kunnen wij dat ook?” • Conclusie & vraag – Hoe komt de boodschap meestal via de media, over bij de eindgebruiker?
Post-exposure prophylaxis • Zeer goed naslagartikel – New England J Med • Landovitch and Currier
Lenti-virusses • HIV • SIV – Simian Immunodeficiency Virus
• Lenti: slow – In 1970’ – Time between • Infection • First pathology
Lenti-virusses • Ashley Haase – In Nature 2010
Lenti-virussen not slow at all! In first phase of infection!
Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses
PEP opportunity < 72 hours
Nature Vol 464 11 March 2010 217-223
PEP/ PrEP: impregneer toegangspoort met hiv-remmers
Farmacologisch standpunt PrEP = zeer vroege PEP
Timing post exposure profylaxis • As soon as possible after accident • > 72 hour after exposure – No sense anymore – Contact with regional lymfnodes
PEP: does it work? • PEP-trials – Started end 1980’s – never ended
• Animal studies • Health care workers – Case-control study: monotherapy (Retrovir) • 80% reduction
PEP: does it work?
• Derived evidence – Mother to child transmission, PMTCT • First trial 1990’s – Monotherapy (Retrovir) – 80% reduction transmission risk – “Pharmaco-prevention works”
– PrEP = very early PEP
Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV Initiation / duration 24h / 28d 48h / 28d 72h / 28d 24h / 10d 24h / 3d control group
SIV infected 0/4 2/4 2/4 1/4 4/4 4/4 Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265
Prevention of SIV in macaques with Tenofovir 24 macaques 6 groups Intravenous infection SIV
Conclusion: succes of PEP Timing start Duration of therapy
Tsai et al, J Virol, 1998;72:4265
PEP-Cases at ITM • Last 2 years – No injuries reported
• Case – Lab-technician • Takes tube HIV cultures out of minus 70 refrigirator – Splash in eye
• Antivirals taken • Reported to administration
• What can be done to prevent in the future?
Surgeons in training US % with needle stick injury
High risk patient HIV or HBV or HCV-positif Surgeons in training 51% did not report Injury Cause injury % Rushed 57 Fatigue 15 Lack skills 12 Lack assistance 9 Not preventable 20 New England J Med, Makary 2007 356;26:2693-2699
U.S. Health-Care Workers Documented Occupationally Acquired HIV (Registration until 1999)
OCCUPATION Nurse
24
Clinical laboratory technician
16
Physician (non-surgeon)
6
Non-clinical laboratory technician
3
Surgical technician
2
Housekeeper / maintenance worker
2
Morgue technician
1
Emergency med technician/paramedic
1
Respiratory therapist
1
Dialysis technician
1
Total
57
PEP Risk evaluation • Type of contact: what happened? – Professional accident – Sexual exposure – Injecting drugs
• Profile index – Patient – Sex partner – Needle sharing
• How long ago? • Hepatitis-B-vaccination status • HIV-test done before?
PEP after sexual exposture Risk evaluation • Type of contact: – what happened? • With whom? • How long ago?
NOT Considered Infectious for HIV On mucosa • • • •
Feces Nasal Secretions Saliva Sputum
• • • •
Sweat Tears Urine Vomitus
NOT Considered Infectious for HIV • Blood on intact skin
Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) %
transmission per 10.000 injuries
Professional risk Needle stick injury
0,3
30
Mucosa contact
0,09
9
Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:1768-75
Risk Factors for HIV Transmission CDC Case Control Study Risk Factor Deep Injury Visible blood Terminal illness In vessel Retrovir use
Adjusted Odds Ratio (95% CI) 16.2 6 6 4 0.2
Cardo et al., NEJM;1997;337:1485-90 (updated)
Occupational Blood-borne Exposures Relative Risk of Seroconversion with Percutanous Injury
Seroconversion %
50
50%
40 30
30%
20 10
2%
0.3%
0 HIV
HCV
. From: CDC. MMWR 2001;50 (RR11):1-42.
HBsAg+ HBeAg-
HBsAg+ HBeAg+ DHS/Occupational Exposure/PP
Dosis-effect-relatie:
Virale lading &hiv-overdracht bij discordante koppels Quinn NEJM 2000;342:921-9
%
25 20 Transmissiekans per 100 persoonsjaren
15 10 5 0 A
B
C
D
E
Virale lading hiv-positieve index A: <400
B: 400-3.499
C: 3.500-9.999
D: 10.000- 49.900
E > 50.000
Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) %
transmission per 10.000 contacts
Receptive anale sex ’Anus hiv-negative’
1-30
100 – 3000
Receptive vaginal sex ’Vagina hiv-negative’
0,1-10
10
- 1000
Insertive vaginal sex ’Penis hiv-negative’
0,1-1
10
- 100
Insertief anale sex ‘Penis hiv-negativ’
0,1-10
10
- 1000
Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:1768-75
Transmission risk per contact if index hiv-positive (estimate) %
transmission per 10.000 contacts
Receptive oral sex:
considerably lower, good estimates lacking
Insertive oral sex
considerably lower, good estimates lacking
Overview article, Raphael Landovitz and Judith Currier, New England J of Med, 2009; 361:1768-75
VL Plasma Tot 100 miljoen
Theoretische curve Verloop Hiv-virale lading: RNA (VL)
Kopijen per ml
VL Sperma Indien soa
01234 Weken
1 Jaren
Soa-therapie
5
10
13
PEP after sexual exposture Risk evaluation • Type of contact: what happened?
• With whom? • How long ago? • Drugs use? • Previous – sexually transmitted infections? – PEP-use
• Hepatitis-vaccination status • HIV-test done before?
‘Hoogste hiv-cijfers’
1. Hivpositieven
2. Hoger risico populatie
3. Brugpopulatie
4. Algemene populatie
Risk groups/ situations/ behaviour • MSM – Men who have seks with men – HIV-prevalence • Overall Belgium: 2,5 - 4% • Higher risk settings: 15 (30)%
HIV prevalence : biological Wim Vanden Berghe, Institute of Tropical Medicine, Antwerp
20 15
14,5
10
N2: clubs algemene uitgaansetting
4,9 1,8
5 0 N1=152 range : 3,2 - 31,8 N1: bars, sauna's, clubs Seks ter plaatse mogelijk
N2=205 Sample
N3=221 range : 0,9 - 7,1 N3: plaatsen Met jonge msm < 25
Risk groups/ situations/ behaviour • African migrants – No good data – 1/3 of HIV-patients in Belgium – 0,65% of Belgian population
HIV by age and sex in Africa Lesotho
Cameroon
15
50
Men
Women
Women
HIV prevalence (%)
HIV prevalence (%)
40 10
10
5
Men
40
30
20
10
0
0 15-19
20-24
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
15-19
20-24
New directions for HIV Prevention Research in Africa Sten H. Vermund, Vanderbilt University School of Medicine
25-29
30-34
35-39
40-44
45-49
50-54
55-59
2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen
• Prostitueés: vrouwen – Blanke vrouwen, West-Europese origine • Gent 2000: 0/400 • Gent 2002: 0/486 • Antwerpen 2002: 1/80 (1%) – Centraal-Afrikaanse origine • Gent 2002: 1/96 (1%) • Antwerpen 2002: 6/74 (8%)
2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen
• Prostitueés: mannen – Antwerpen 2002:
• 3/11 (27%) – Brussel 2000:
• 8/21 (38%) • 20/23 (87%)
2. Hoger risico-populatie: kleine reeksen
• Drugsgebruikers – Antwerpen, Free Clinic – Mannen
• 2001: 9/175 (5,1%) • 2002: 10/171 (5,8%) – Vrouwen
• 2001: 6/79 (7,6%) • 2002: 6/88 (6,8%)
PEP after sexual exposture Risk evaluation • Type of contact: what happened? • With whom?
• How long ago?
Vaginal transmission of SIV: fast phase of lenti-virusses
PEP opportunity < 72 hours
Nature Vol 464 11 March 2010 217-223
PEP indications
• www.SBIMC.org • www.BVIKM.org
HIV drugs available
Toekomst hiv-therapie?
+ dolutegravir-variant In 1of 3-maandelijks toediening IM
PEP drugs used • Tri-therapy= Standard – 2 Reverse transcriptase inhibitors – 1 Protease inhibitor
• Bi-therapy – 2 Reverse transcriptase inhibitors
Often used schedules • Reverse transcriptase inhibitors • ‘2 drugs in one’ – Combivir – Truvada
• Protease inhibitors – Kaletra – Reyataz – Darunavir
(booster included) +booster +booster
Institute of Tropical Medicine/ UZA • Standard schedule – Combivir – Kaletra
• If index HIV-positive – & resistance profile known • Adaptation schedule
Institute of Tropical Medicine/ UZA • Practically – Often high rish exposures • Weekends • Night
– Starters-kit at emergency ward UZA • 4 days dose
– Consult ITM as soon as possible • Counselling • Follow-up dose
Proposal for prisons • Organise – 1. Starters-kit – 2. Ask advice • Local AIDS reference center – Next working day
Do not use • Viramune – Hepatotoxicity – Hypersensitivity
• Stocrin – In pregnant women
• Ziagen – hypersensitivity
Beware • Protease inhibitors – Anticonception pill not reliable
Communication double message • HIV – Often not very infectious
• But if infected – Early HIV-infection • Transmission rates extremely high
• Avoid sex • Use condoms • Do not get pregnant
VL Plasma Tot 100 miljoen
Theoretische curve Verloop Hiv-virale lading: RNA (VL)
Kopijen per ml
VL Sperma Indien soa
01234 Weken
1 Jaren
Soa-therapie
5
10
13
Lab-tests • If patient in high risk group – Is patient already HIV-positive? • HIV-antibody test: quick test
• If HIV quick test – Positive: no PEP
Lab-tests • Baseline – – – – – – –
Hemato Transaminases HIV-antibody test HIV-antigen test Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) Hepatitis A, B, C-serology Women: pregnancy test
• Hepatitis-B-vaccination – Rapid schedule if not vaccinated
Lab-tests • 6 weeks, 3 months – HIV-antibody test – Syfilis (RPR, TPPA) or (VDRL, TPHA) – Hepatitis A, B, C-serology
• If accident in professional setting – Also testing at 6 months
Conclusions • ‘Pharmaco-prevention’ – It works, if you take your pills
• PEP – Window of opportunity: short – If PEP-start
< 72 hours
• Tri-therapy by preference
– Expert advice
• TASP – +/- 100% effective, biologically – Less effective, if sexual contact outside relationship
• PrEP – More questions than answers
