MULTIRESISTENTE KIEMEN. DE SITUATIE IN 2014. FILIP Moerman Infectioloog. CHR Citadelle Luik. Docent Instituut Tropische Geneeskunde
Wenen Kerst 2013: Prof David Livermore • Dramatische oproep tot het verlaten van empirische AB‐θ (exc the septic pt) • Gaan we terug naar vooroorlogse situaties? • Big threat from India (1/3 of the world’s pop) • Algemene regel: dekolonisatie/eradicatie slaagt slechts in 50% en nut niet bewezen • Schoolvoorbeeld: Gonorrhea (1930 Sulfa, 50‐ 60 Peni, 70 Peni+, FQ 90, nu C3 (ev + Azithro), later Solithromycine?
Bacteriële celwand.
3
3
To treat or not to treat?
Kolonisatie
Ruptuur van de mucocutane barrière
?
Infectie
terrein
Argumenten ter behandeling Klinische context (dreigende sepsis? Ziek?) Kolonisatie vaak ongevaarlijk (CAVE immuundef) Dragerschap niet zonodig willen eradiceren Oppervlakkige kweken in de regel niet behandelen Soms preventief handelen (vb abdo fistel en fluco) Sommige kiemen krijg je nooit weg, vb verblijfskatheter en gram‐ • Zelden toch indicatie voor erg lange AB‐therapie • Evolutie naar ‘kort en hoog gedoseerd’ • • • • • •
IZ als ‘risico‐afdeling’ IZ
hospitaal
Geografische uitwisseling AB selectiedruk / drug pressure hoger Hogere kans op kruistransmissie Kwetsbare patiëntengroep
stad
Resistentie • Definitie • Detectie: fenotypisch (MIC), disk diff (+ breakpoints) • Tegenwoordig genetic testing (vb PCR) • Mechanismen: mutaties van genetisch bact mat. Kans op verticale transmissie • Of: via plasmiden (vert + horiz transm): snellere verspreiding. • Oorzaken van resistantie: multipel & complex
Preventie Dragers identificeren
Isoleren zonodig
AB voorschrijfgedrag in de hand houden. EMPIRISCH DIENT VERLATEN TE WORDEN.
Eradicatie neus(?)
Enkele begrippen Klassiek: welke AB voor gram+/‐, anaeroben? ‘Clinical Breakpoints’ (/farmacodyn, ‐kin, specimen origin, AUC, ….) MIC‐cijfer ‐‐> Clinical Breakpoints ‐‐> R/S/I MRSA sedert jaren ‘50 (Vanco, Teico, Doxy, CMX F, Tige, C5) • ESBL jaren ‘80 (Carbapenems, soms Temo, geen C3!); CPE als gevolg… • Andere: MDR‐TB (CAVE!!), HIV, Malaria, Tyfus (Salm from Asia), ….. • • • •
Historiek • Einde WO II, introductie van Penicilline, snel resistentie tegen stammen van S.aureus • 1965 : ontdekking van het -lactamase TEM-1 in Griekenland (!) bij een stam van E.coli • Ontdekking van het -lactamase SHV-1 bij K.pneumoniae et E.coli • 1985 : 1ste epidemie van ‘ESBL’ in een stam van K.pneumoniae • 2014: meer dan 200 ESBL beschreven in verscheidene bacteriële species wereldwijd 15
15
The hospital superbug resistentie
virulentie
disseminatie
S. aureus = commensale kiem nasale carriage: 20‐55% Permanente drager : 20% intermittente drager : 60% Geen drager: 20%
andere sites: oksels perineum huidplooien
Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001
S. aureus: klinisch polymorfisme
Historiek van de resistantie mbt Staphylococcus aureus • SA en penicillines Pénicilline G Amoxicilline Ticacilline
Augmentin Tazocilline
Pénicilline M: Oxacilline, Méticilline
Céphalosporines Carbapénème
Nvelles céphalosporines Ceftaroline, Ceftobiprole
S
S
S
S
S
95% der MRSA
R
S
S
S
S
MRSA 20‐30% nosocom 1‐2% ‘en ville’ (CA)
R
R
R
R
S
Wild type Stam die penicillinases secreteert(plasmid) Stam met gen mecA (PLP2a)
Ontwikkeling van resistentie: spatieel overzicht MRSA 1962
1970 1961 Vancomycine Meticilline
MRSA +++ 1993 GISA 1997 1988 Teicoplanine
2002 Linezolide
2013
2007 Ceftaroline 19 19 Daptomycine
Resistance aan Methicilline : risicofactoren
• Reservoirs: waar kruistransmissie plaatsvond (transfer vanuit een andere dienst (of ander land…), hospitalisatie op IZ, …) • Patiëntkenmerken: leeftijd > 60 ans, co‐ morbiditeiten, open huidletsels • Antibioticagebruik (« drug pressure »), vnl C3, FQ.
Resistentie aan Methicilline : mechanisme mechanisme van de resistantie = modificatie van de ‘target’ target = protein dat het Penicilline bindt (PBP) normaliter: 4 PBPs MRSA: synthese van een 5de PBP (PBP2a) PLP2a: zwakke affiniteit voor de ‐lactamines
peptidoglycane PBP Cytoplasmatische membraan
Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985
Antibiotherapie voor MRSA Glycopeptiden vancomycine teicoplanine
Trage bactericiede activiteit Diffusie door biofilm matig, dus soms +rifa Toxiciteit / veneuze adherentie*
± Aminosides gentamicine
toxicité
± Rifampicine Fosfomycine Cotrimoxazole
*vancomycine
Nieuwere anti‐Staphylo’s Streptogramines Quinupristine/dalfopristine Oxazolidinones Linezolide Lipopeptides Daptomycine Glycylcyclines Tigecycline
efficaciteit < vancomycine
Biodisponibiliteit ok (niet nz IV) Diffusie goed (cfr vanco niet in abces) Pneumopathie (nosocomiaal) CAVE hematotoxisch, N II, Ac Lact Prijs….
Biodisponibiliteit goed Diffusie zeer goed. Maar: … Fagon AJRCCM 2000 Wunderink Chest 2003
Nasale drager
?
Bronchopneumonie
Hoge Negatieve Predictieve Waarde (!) Nasale carrier = bron van infecties Longen en bronchi Heeft nasale eradicatie zin?
Impact van MRSA Verlengde hospitalisatieduur Oorzaak of gevolg? Niet steeds een ‘MRSA’ behandelen…!
Verhoogde kost en ‘medische tijd’ Impact op de mortaliteit? Contradictorische resultaten in de literatuur Keuze controlegroep = bias Waarschijnlijk affirmatief…. Girou 2002, Peres‐Bota 2003, Lepelletier 2004, Chaix 1999 Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004
CHR
période SEMESTRE
Taux d'incidence (MRSA/1000 admissions)
percentile
1999/S2
3,04
73
2000/S1
2,02
56
2006/S1
5,59
88
2006/S2
5,4
91
2007/S1
6,54
88
2007/S2
6,63
91
2008/S1
6,56
91
2008/S2
6,63
91
2009/S1
2,95
79
2009/S2
3,02
80
2010/S1
3,79
90
2010/S2
2,86
81
2011/S1
3,12
88
2011/S2
3,78
91
2012/S1
3,38
93
2012/S2
3,71
93
2013/S1
3,78
89
MRSA
Le taux de résistance moyen = Σ MRSA x 100/ Σ MRSA + MSSA
27
27
En toch geldt voor Vancomycine een ‘MIC –CREEP’
29
29
30
30
31
31
Preventie van verspreiding van ESBL Hydro-alcoholische hand-desinfectie Opvoeding van gezondheidswerkers; cfr handhygiëne, etc. Rationeel gebruik van antibiotica (antibioguidance, ‘GGA’) Ingeval van epidemie - Versterken van de hygiënemaatregelen - Reservoir identificeren (vb kranen voor Pseudomonas) - Procedure isolatie starten (éénpersoonskamer) - Cohortage van de aangetaste patiënten (ploeg ziekenhuishygiëne) - Dekolonisatie digestief wordt niet aangeraden Niet te vergeten: aanpak van antibioticagebruik bij dieren. 32
ESBL: actieve antibiotica Carbapenems Multi-resistent – cotrimoxazole 70 % – FQ 70 % – aminosides 30 à 40 %
AB wèl actief andere dan de carbapenems – – – – –
Fosfomycine trometamol po (urine) en Fosfomycine IV Furanen (urine) Colimycine (te houden voor totale resistentie!) Tigecycline (maar: ‘excess deaths’ – limieten ervan kennen) Temocilline
C3, C4 waarschijnlijk nooit meer….
33
34
Bloodstream infections due to Oxa‐48‐ like Carbapenemase Prod Enterob, • Zeer belangrijk paper (Balkan et al. Int J of Infect Dis 2014). CPE is the big threat!! • The optimal treatment remains undefined • But for sure: Colistin‐based dual combinations • Importance of rectal screening (early recognition and prompt treatment) • Isolation if screening positive!! (All pts coming from…..???) • High [excess] mortality rates (!)
Carbapenemases (non exhaustive)
37
37
38
38
39
39
40
40
What about the future? • Niet rooskleurig; Livermore spreekt van een mogelijke op til zijnde catastrofe • AB‐druk MOET verminderen, Verlaat empirie • Screen als pre‐test‐probability (origine, geografie, onderliggend lijden, ;..) op multi‐R hoog • Geconcerteerde actie • Bewustwording bevolking: geen AB ≠ tragere genezing (viraal, bacterieel); slechts als lagere immuniteit, dan sneller AB (evenals sepsis) • “10‐by‐20‐initiative”, maar wordt dit bewaarheid = ?
Mycobacteria TB Lepra Buruli Atypische
Celwand bevat vertakte keten : mycolzuren
Spirocheten Treponema
Borrelia
Leptospira
Gram pos coccen
Streptococcen,
pneumococcen, staphylococcen
Gram neg coccen
Neisseria gonorrhoea
Gram pos staven :
Clostridia antrax listeria
Gram neg staven Pest, septicemie, urineweginfecties, dysenterie, ...
Vibrio cholerae
Kommavormig Snel bewegend (“star shooting”)
Chlamydia & Rickettsia, Ehrlichia ‐ zeer klein ‐ intracellulair
Mycoplasma •
Zeer klein
• M. pneumoniae • M. hominis
: longontsteking : uretritis
Antibiotica •
Sommige verstoren synthese celwand
•
Sommige verstoren aanmaak eiwitten thv ribosomen
•
Sommige verstoren DNA‐ontwarring
Penicilline •
Alexander Fleming 1929
•
Petriplaat met Staphylococcus aureus
•
Schimmelspore valt op plaat, groeit over week‐end
•
Bacterien rond schimmel zijn dood
•
Schimmel is Penicillium notatum
•
Ruw produkt actief bij ooginfecties
•
Penicilline is weinig stabiel
4 groepen penicillines •
Natuurlijke penicillines : – injectie : benzylpenicilline, procaine, benzathine – oraal : penicilline G, V (phenoxy) – gebruik bij lues, anthrax, clostridia, actinomyces, gevoelige pneumo, strepto‐, meningo, gonococ
•
Extended spectrum penicillines – aminopenicillines : ampicilline, amoxycilline (bronchitis, sinusitis, otitis, pneumonie, meningitis) – carboxypenicillines : ticarcilline ‐ enkel in combinatie – ureidopenicillines : piperacilline, mezlocilline ‐ enkel in combinatie
•
Penicillinase‐resistente penicillines – methicilline, oxacilline, cloxacilline, flucloxacilline : resistente Staph
•
Penicillines + beta‐lactam inhibitors – clavulaanzuur, sulbactam, tazobactam : Augmentin (amoxy + clavulaanzuur) – timentin (ticarciliine + clavulan)
Penicillines : problemen •
allergie : rash, urticaria, anafylaxis
•
rash op ampi bij mononucleosis
•
nefritis
•
convulsies bij hoge dosis
•
lokale irritatie weefsels, tromboflebitis
•
diarree
Cefalosporines •
Chemisch verwant aan penicillines
•
Werkingsmechanisme zoals penicilline
•
Vier generaties – – – –
•
1 : vnl Gr+ : cefadroxil (duracef), cefalexine (keforal) 2 : vnl Gr‐ : cefaclor (ceclor), cefuroxime (Zinnat, zinacef) 3 : vnl resist. pneumococ, lyme : cefotaxime (Glazidim), ceftriaxone (Rocephine) 4 : vnl (Gr+) en Gr‐ : cefepime (Maxipim)
problemen : – – – –
kruisallergie met peni (10%) trombocytopenie antabuse‐effect cholelithiasis
Andere beta‐lactam antibiotica •
Monobactams – aztreonam : enkel Gr‐, including Pseudomonas
•
Carbapenems – Imipenem : breeds‐spectrum – inactivatie in nieren door dipeptidase – vaak daarom gecombineerd met cilastatine (dipeptidase‐inhibitor) – meropenem niet geïnactiveerd door dipeptidase
•
Carbacephems – loracarbef : niet erg nuttig
Macroliden •
Erythromycine
•
Inhibitie eiwitsynthese thv bacteriele ribosomen
•
Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, difterie, Chlamydia, Bartonella Campylobacter, Coxiella, Bordetella (pertussis)
•
Nieuwe leden: – – – –
azithromycine clarithromycine roxithromycine miocamycine
: Zitromax : Biclar, Heliclar : Claramid, Rulid : Merced
Tetracyclines •
Bacteriostatisch voor vele bacterien
•
Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, Chlamydia, ± Vibrio cholerae
•
Lyme ziekte, falciparum, Mycobacterium marinum
•
Absorptie uit darm erg wisselend (antacida, melk)
•
Doxycycline, minocycline (één maal per dag)
Chloramfenicol •
Inhibitie eiwitsynthese op bacteriele ribosomen
•
actief tegen vele bacteriën, meestal bacteriostatisch, incl Salmonella typhi
•
bactericide tegen meningococcen, pneumococcen, Haemophilus influenza
•
soms beenmergonderdrukking
•
toxisch voor prematuren (“gray baby syndrome”)
Lincosamiden •
Clindamycin, lincomycin
•
Ribosoom‐blokker
•
Vnl tegen anaeroben : empyema, longabces, peritonitis, intra‐abdominal abces, PID‐bekkenabces, endometritis
•
Pas op voor Clostridium difficile overgroei
•
Toxoplasma, malaria
Aminoglycosiden •
Aminosuikers
•
1943 Streptomycine uit actinomyceet Streptomyces griseus
•
Pas op voor nefro‐ en ototoxiciteit (nier, evenwicht, gehoor)
•
Bv : Amikacine (Amukin), Gentamycine, Netilmycine, tobramycine
•
Andere – neomycine, kanamycine, spectinomycine
•
Ook actief op mycobacteria
Quinolones •
DNA topoisomerase inhibitors
•
Actief tegen vele gram‐ kiemen –
Campylobacter, Salmonella, Shigella,
–
Haemophilus, Neisseria
•
Toenemende resistentie
•
Niet gebruiken bij streptococcen
•
Problemen : peesruptuur, niet bij zwangeren
•
Norfloxacine
: Zoroxin
•
Ofloxacine
: Tarivid
•
Ciprofloxacine
: Ciproxine
•
Levofloxacine
: Tavanic
•
Moxifloxacine: Avelox
Nitro‐imidazolen • Metronidazole (Flagyl) – Amoeben (E. histolytica) – Giardia – Trichomonas – Anaeroben (bv. Clostridia)
Vancomycine‐Teicoplanine •
Glycopeptide antibioticum : Inhibitie celwand synthese
•
Bindt aan D‐Ala‐D‐Ala‐ligase
•
duurder dan goud
•
Gebruik enkel tegen hoog‐resistente Gram‐positieve kiemen, bv. – Staph aureus – enterococcen – Clostridium difficile colitis
Oxazolidinones •
Inhibitie proteinsynthese thv ribosomen
•
Gebruik bij : – methicillin‐resistant Staph aureus (MRSA), – multi‐resistant strains of Strep pneumoniae, – vancomycin‐resistant enterococcus faecium (VRE).
•
Linezolid (Zyvox)
Streptogramines •
Quinupristin‐Dalfopristin (Synercid)
•
Bij vancomycine‐resistente Enterococcus faecium
dalfo
quinu
Polypeptides •
slechte distributie en toxisch (nier, oor)
•
topisch op de huid, conjunctiva
•
Polymyxines : Polymyxine B, E, colimycine
•
Bacitracine
bacitracin
