Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006

Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006

Gezondheidsraad

Vo o r z i t t e r

Health Council of the Netherlands

Aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ Den Haag

Onderwerp Uw kenmerk Ons kenmerk Bijlagen Datum

: Aanbieding advies ‘Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006’ :: U-538/WvV/ts/757-C :1 : 20 juni 2006

Mijnheer de minister, Hierbij bied ik u het Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006 aan. Het is het eerste in een reeks waarin de Gezondheidsraad gaat rapporteren over actuele wetenschappelijke ontwikkelingen in screening of bevolkingsonderzoek die van belang zijn voor evidence based beleid op dit terrein. Afhankelijk van de ontwikkelingen zullen de jaarberichten jaarlijks of tweejaarlijks verschijnen. Het Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006 is opgesteld door een daartoe door mij geformeerde commissie van de Gezondheidsraad. De commissie heeft zich mede laten leiden door oordelen die zij heeft ingewonnen bij de Beraadsgroep Geneeskunde van de raad en bij externe deskundigen. De commissie bespreekt zowel recente ontwikkelingen in bestaande bevolkingsonderzoeken als screeningsprogramma's die overwogen worden. Tot slot besteedt zij aandacht aan nieuwe vormen van screening. De commissie vindt het bedenkelijk dat diverse tests worden aangeboden zonder wetenschappelijke onderbouwing van de gezondheidswinst die de aanbieders claimen. Omdat screening nadelen heeft en schade kan veroorzaken, vraag ik hiervoor nadrukkelijk uw aandacht. Het is mij bekend dat uw ministerie werkt aan herziening van de Wet op het bevolkingsonderzoek. Het zou naar mijn oordeel een goede zaak zijn als deze wet een ruimere reikwijdte krijgt. Hoogachtend,

prof. dr JA Knottnerus

Bezoekadres

Postadres

Parnassusplein 5

Postbus 16052

2 5 11 V X D e n

Haag

2500 BB Den

Haag

Te l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 6 6 4 0

Te l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3

E - m a i l : w a . v a n . v e e n @ g r. n l

w w w. g r. n l


‘All screening programmes do harm; some do good as well’ (Sir Muir Gray1)

aan: de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Nr 2006/10, Den Haag, 20 juni 2006

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement ‘voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid’ (art. 21 Gezondheidswet). De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn & Sport; Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieubeheer; Sociale Zaken & Werkgelegenheid en Landbouw, Natuur & Voedselkwaliteit. De raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het overheidsbeleid. De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen opgesteld door multidisciplinaire commissies van – op persoonlijke titel benoemde – Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen. De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking tussen de leden van het netwerk.

U kunt de publicatie downloaden van www.gr.nl. Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald: Gezondheidsraad. Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr 2006/10. Preferred citation: Health Council of the Netherlands. Annual report on screening for disease 2006. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2006; publication no. 2006/10. auteursrecht voorbehouden all rights reserved ISBN-10: 90-5549-602-2 ISBN-13: 978-90-5549-602-0

Inhoud

Samenvatting 11 Executive summary 13 1 1.1 1.2 1.3

Inleiding 15 Opzet van dit jaarbericht 15 Selectie van onderwerpen 17 Leeswijzer 18

2 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5

Informatie over screenen en beoordelen van onderzoek 19 Vormen van screening 19 Belangrijke beeldvormende technieken 21 Afbakening van screening in dit jaarbericht 24 Belangrijke begrippen bij het beoordelen van onderzoek 25 Beoordelingskader 27 Bestaand bevolkingsonderzoek 31

3 3.1 3.2 3.3

Borstkanker 33 Achtergrond 33 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 34 Nieuwe bevindingen over doelmatigheid 35

Inhoud

7

3.4 3.5

Nieuwe bevindingen over alternatieve screeningstechnieken 36 Conclusie 39

4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6

Baarmoederhalskanker 41 Achtergrond 41 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 42 Nieuwe bevindingen over doelmatigheid 43 Nieuwe technieken 44 Nieuwe bevindingen over vaccinatie 46 Conclusie 47

5 5.1 5.2 5.3 5.4

Prenatale screening op down-syndroom en neuralebuisdefecten 49 Achtergrond 49 Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid 50 Nieuwe technieken voor prenatale diagnostiek 51 Conclusie 52

6 6.1 6.2 6.3

Neonatale screening op stofwisselingsziekten en perceptief gehoorverlies 55 Achtergrond 55 Nieuwe gegevens over effectiviteit en doelmatigheid 55 Conclusie 58 Proefbevolkingsonderzoek, haalbaarheidsonderzoek 59

7 7.1 7.2 7.3 7.4

Chlamydia trachomatis 61 Achtergrond 61 Nieuwe techniek voor screening 62 Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid 62 Conclusie 64

8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5

Darmkanker 65 Achtergrond 65 Haalbaarheidsonderzoek in Nederland 66 Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid 67 Nieuwe technieken 70 Conclusie 71

9 9.1

Longkanker 73 Achtergrond 73

8


9.2 9.3 9.4 9.5

Nieuwe technieken voor screening 74 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 74 Nieuwe bevindingen over doelmatigheid 75 Conclusie 76

10 10.1 10.2 10.3 10.4

Prostaatkanker 77 Achtergrond 77 Nieuwe technieken voor screening 78 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 79 Conclusie 80

11 11.1 11.2 11.3

Diabetes mellitus 81 Achtergrond 81 Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid 82 Conclusie 82

12 12.1 12.2 12.3 12.4 12.5

Coronaire kalkscore als risicofactor voor hart- en vaatziekten 85 Achtergrond 85 Nieuwe techniek voor screening 86 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 86 Nieuwe bevindingen over doelmatigheid 87 Conclusie 88

13 13.1 13.2 13.3 13.4

Aneurysma aortae abdominalis 89 Achtergrond 89 Nieuwe techniek voor screening 90 Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid 90 Conclusie 92 Nieuwe ontwikkelingen 93

14 14.1 14.2 14.3

Screenen op slokdarmkanker 95 Achtergrond 95 Nieuwe technieken 96 Conclusie 97

15 15.1 15.2

Screenen op (erfelijke aanleg voor) coeliakie 99 Achtergrond 99 Nieuwe technieken voor screening 100

Inhoud

9

15.3 15.4

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid 101 Conclusie 101

16 16.1 16.2 16.3

Periodiek onderzoek van werknemers 103 Achtergrond 103 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 104 Conclusie 104

17 17.1 17.2 17.3

Test op dreigende overspanning 105 Achtergrond 105 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 105 Conclusie 106

18 18.1 18.2 18.3 18.4

Full-body scan 107 Achtergrond 107 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 108 Nieuwe bevindingen over doelmatigheid 110 Conclusie 111

19 19.1 19.2 19.3 19.4

Harttest voor wedstrijdsporters 113 Achtergrond 113 Nieuwe bevindingen over effectiviteit 114 Nieuwe bevindingen over doelmatigheid 115 Conclusie 116

20 20.1 20.2 20.3

Conclusies en aanbevelingen 117 Bestaand bevolkingsonderzoek 117 Proefbevolkingsonderzoek, haalbaarheidsonderzoek 119 Nieuwe vormen van screening 121 Literatuur 123

A B C

Bijlagen 147 De commissie 149 De geraadpleegde deskundigen 151 De Wet op het bevolkingsonderzoek 153

10


Samenvatting

Er is een tijd geweest dat er in Nederland nog geen klinieken voor preventief geneeskundig onderzoek waren. Voor een jaarlijkse check-up gingen managers naar de Verenigde Staten. Nu kan iedereen terecht bij centra voor health checks, klinieken voor body scans, speciale centra voor vrouwen, ‘mannenklinieken’ en consultatiebureaus voor ouderen. Zorgverzekeraars, dokterende bedrijven en centra voor alternatieve behandelwijzen verruimen het aanbod. Voor klanten van de supermarkt staat de gezondheidsbus klaar. Het aantal vrij verkrijgbare tests, via apotheker, drogist en het internet, groeit snel. Ook het aantal ziekten waarvoor een landelijk bevolkingsonderzoek bestaat, wordt groter. De verruiming van het screeningsaanbod is te danken aan snelle wetenschappelijke en technische ontwikkelingen. Daarover wil de Gezondheidsraad actuele informatie geven die belangrijk is voor evidence-based beleid op dit gebied. Dat is dan ook het doel van dit Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006, en van de jaarberichten die hier jaarlijks of tweejaarlijks op zullen volgen. In dit eerste jaarbericht komen zeventien thema’s aan bod, verdeeld over drie groepen. In het eerste blok worden aandoeningen besproken waarop wordt gescreend in bestaande bevolkingsonderzoeken. De commissie signaleert drie urgente onderwerpen die nadere bestudering behoeven en stelt de minister voor de Gezondheidsraad te vragen deze onder de loep te nemen. Het gaat om screening op borstkanker bij vrouwen onder de vijftig jaar, vaccinatie tegen baarmoe-

Samenvatting

11

derhalskanker, en nieuwe, snelle vormen van prenatale diagnostiek, naast of in plaats van de conventionele karyotypering. In het tweede blok worden aandoeningen besproken waarvoor bevolkingsonderzoek wordt overwogen. Nederland draagt belangrijk bij aan proefbevolkingsonderzoeken naar de effectiviteit van screening op prostaatkanker, longkanker en diabetes. De commissie bepleit proefbevolkingsonderzoek naar chlamydia-infecties in grote steden. Screeningstrials hebben nog geen uitsluitsel gegeven of screening op een verwijding van de grote lichaamsslagader (aneurysma aortae abdominalis) nuttig is. Hetzelfde geldt voor het meten van de kalkscore in de kransvaten met computertomografie, als bijdrage aan de screening op klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten. In vier buitenlandse proefbevolkingsonderzoeken is de effectiviteit van screening op darmkanker aangetoond, met een test op onzichtbare sporen bloed in de ontlasting. In haalbaarheidsonderzoeken wordt nagegaan of een landelijk bevolkingsonderzoek in Nederland, als de minister daartoe besluit, kan rekenen op een goede opkomst. Tevens wordt daarbij de bewezen effectieve standaardtest (FOBT) vergeleken met mogelijk betere alternatieven (een immunochemische FOBT-variant en twee ‘kijkonderzoeken’: sigmoïdoscopie en colonoscopie). In het derde blok worden enkele nieuwe vormen van vroege opsporing besproken: een test op slokdarmkanker; een test op erfelijke aanleg voor coeliakie (glutenallergie); periodiek onderzoek van werknemers; een test voor werknemers op dreigende overspanning; de full-body-scan; een harttest voor wedstrijdsporters. Deze tests worden om uiteenlopende redenen aangeboden. Er zijn echter geen uitkomsten van wetenschappelijk onderzoek die het testaanbod en de daarmee gepaard gaande claims onderbouwen. Het blijkt dat er niet veel ziekten zijn waarbij screening zin heeft. Of screening daadwerkelijk profijt biedt, in de zin van gezondheidswinst, moet van tevoren goed onderzocht worden. Het is riskant om op ongefundeerde beloften van gezondheidswinst af te gaan. Dan kan achteraf blijken, wanneer alsnog onderzoek plaatsheeft, dat screening geen gezondheidswinst levert en juist schade aanricht. Dat is bijvoorbeeld aangetoond – na decennialange activiteiten en miljoenen deelnemers – voor ongericht bevolkingsonderzoek naar tuberculose en voor het propageren van zelfonderzoek van de borsten. Kritisch kaf van koren scheiden kan helpen deze valkuil te ontlopen. Een onafhankelijke beoordeling is des te belangrijker omdat andere belangen dan gezondheidswinst een rol kunnen spelen, veel mensen heilig geloven in gezondheidstests, en omdat zorgverzekeraars ermee worstelen om preventie een plaats te geven.

12


Executive summary Health Council of the Netherlands. Annual report on screening for disease 2006. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2006; publication no. 2006/10.

There used to be no clinics for multiphasic screening in the Netherlands and managers had to go the United States for a yearly check-up. Nowadays there are special health centres for women, men and the elderly, and there are screening centres and clinics for check-ups or total-body scans. Industry, insurance companies and alternative treatment centres add to the offer, and the number of tests freely available through the pharmacist, chemist and the internet are rising sharply. The amount of conditions for which there is a national screening programme is also increasing. The expansion of screening activities can be attributed to rapid scientific and technical developments. The Health Council would like to provide current information about this topic as it is important for evidence-based policy in this area. The 2006 Annual Report on Screening for Disease will therefore focus on this area, as will successive reports which will be released yearly or biennially. This Annual Report covers seventeen themes, divided into three sections. The first section describes developments in the area of ongoing screening programmes. Three urgent areas that require further study have been identified by the Committee, and the Minister for Health has been asked to put these questions to the Health Council. These are: screening for breast cancer in women under 50 years of age; vaccination against cervical cancer; and new, rapid forms of prenatal diagnosis (either alongside or replacing conventional karyotyping).

Executive summary

13

The second section deals with conditions under consideration for inclusion in population screening programmes. The Netherlands makes a key contribution to randomized studies of screening for prostate cancer, lung cancer and diabetes. The Committee advocates randomized trials of population screening for Chlamydia infections in large cities. Screening trials have not yet provided any decisive answers as to the long term effectiveness and cost effectiveness of screening for abdominal aortic aneurysm. The same applies to the efficacy of coronary calcification screening using computer tomography (as the incremental value over that associated with screening for conventional risk factors for cardiovascular diseases. The efficacy of the standard fecal occult blood test (FOBT) has been established abroad in four randomized controlled trials of biennial colorectal cancer screening. Now, feasibility studies are designed to investigate whether a national screening programme would be acceptable and feasible in the Netherlands, should the Minister decide to commission one. In these randomised controlled studies, the proven effective standard FOB test is compared with possibly better alternatives (an immunochemical FOBT variant, sigmoidoscopy and colonoscopy). The third section discusses some new forms of early detection. These include tests for oesophageal cancer; a test for hereditary predisposition to celiac disease (gluten allergy); periodic health examination of employees; a test for impending burn-out syndrome in employees; the full-body scan; and cardiovascular pre-participation screening of young competitive athletes for prevention of sudden deaths. These tests are offered for a variety of reasons, however, scientific research has not produced any results that support offering tests and the claims that are associated. It seems that screening is only useful for the detection of a relatively small number of conditions. There should be evidence from high quality randomized controlled trials that the screening programme is effective in reducing mortality or morbidity before screening for a condition is initiated. It is dangerous to rely on unsupported promises of health benefits, as research can subsequently show that screening does not provide any health benefits and actually causes harm. This has for example been proven (after decades of activities and millions of participants) in untargeted population screening for tuberculosis and for intensive programmes of breast self examination instruction. Critical separation of the wheat from the chaff can help avoid this trap. This has added importance because many people are blindly devoted to their annual check-up and other forms of screening, while insurers struggle to find a place for prevention.

14


Hoofdstuk

1.1

1 Inleiding

Opzet van dit jaarbericht De wetenschappelijke ontwikkelingen in het vroeg opsporen van ziekten gaan snel.2-4 De groei in kennis op het gebied van de moleculaire biologie en beeldvormende technieken biedt steeds ruimere mogelijkheden voor screening en diagnostiek. Onderzoek van het erfelijk materiaal (DNA) wordt vergemakkelijkt door het beschikbaar komen van hulpmiddelen als DNA-chips en nu ook eiwitchips. Enabling technologies als nanotechnologie kunnen de ontwikkelingen in een stroomversnelling brengen.5,6 Ook maatschappelijke ontwikkelingen hebben hun impact op het screeningsaanbod. Screenen gebeurt inmiddels op veel meer manieren dan via door de overheid gefinancierde programma’s. Zorgverzekeraars, dokterende bedrijven en centra voor alternatieve behandelwijzen verruimen het aanbod. Naast centra voor check-ups en body scans zijn er speciale centra voor vrouwen, ‘mannenklinieken’ en consultatiebureus voor senioren. Het aantal vrij verkrijgbare tests, via apotheker, drogist en het internet, groeit snel. Naast de cholesteroltest en de PSA-test dienen zich speekseltests aan voor screening op mondkanker en op erfelijke aanleg voor ziekten als coeliakie (glutenallergie). De medische doe-het-zelfmarkt kent een spectaculaire omzetgroei. Thuistests worden steeds vaker toegepast, voor commercieel gebruik en in wetenschappelijk onderzoek. Via de post te versturen testmateriaal voor self sam-

Inleiding

15

pling wordt gebruikt bij screening op darmkanker, baarmoederhalskanker en genitale infectie met Chlamydia trachomatis. Al deze ontwikkelingen kunnen aanleiding geven om na te denken over het gebruik van nieuwe vormen van vroege opsporing. Genoeg reden om de relevante wetenschappelijke informatie up to date te houden en hier jaarlijks of tweejaarlijks over te rapporteren. Dat is dan ook het doel van het Jaarbericht bevolkingsonderzoek, dat de Gezondheidsraad met ingang van 2006 uitbrengt om in die informatiebehoefte te voorzien. Dat wetenschappelijke informatie en reflectie geen overbodige luxe zijn, leert al een korte terugblik op het verleden. Decennialang is maandelijks zelfonderzoek van de borsten gepropageerd en is massaal gescreend op ziekten als tuberculose en neuroblastoom (een vorm van kanker bij kinderen die ontstaat vanuit het perifere zenuwstelsel), zonder van te voren het nut ervan te onderzoeken. Achteraf wees onderzoek uit dat deze inspanningen geen gezondheidswinst opleverden en juist schade berokkenden.7-11 Kritisch kaf van koren scheiden kan helpen deze valkuil te ontlopen. In dit Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006 geeft de Gezondheidsraad voor het eerst een overzicht van wetenschappelijke ontwikkelingen – in de jaren 2002 tot en met 2005 – die belangrijk zijn voor evidence based beleid op dit gebied. Zeventien thema’s komen aan bod. Ze zijn verdeeld over drie groepen: • Aandoeningen waarop wordt gescreend in bestaande screeningsprogramma’s: borstkanker; baarmoederhalskanker; prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten; neonatale screening op stofwisselingsziekten • Aandoeningen waarvoor bevolkingsonderzoek wordt overwogen en waarvan de effectiviteit of haalbaarheid van vroege opsporing wordt onderzocht (proefbevolkingsonderzoek, haalbaarheidsonderzoek): chlamydia; darmkanker; longkanker; prostaatkanker; diabetes; de coronaire kalkscore als risicofactor voor hart- en vaatziekten; het aneurysma van de aorta • Nieuwe vormen van vroege opsporing: een test op slokdarmkanker; een test op genetische aanleg voor coeliakie; periodiek onderzoek van werknemers; een test voor werknemers op dreigende overspanning; de full-body-scan; een harttest voor wedstrijdsporters. Per aandoening of techniek worden steeds de volgende vragen beantwoord: 1 Welke nieuwe ontwikkelingen hebben zich voorgedaan op het gebied van screening? Voor zover relevant voor de effectiviteit, doelmatigheid en veilig-

16


2 3

heid van het screeningsprogramma geldt deze vraag ook voor de diagnostiek en therapie die uit de screening kunnen voortvloeien. Voor welke van die ontwikkelingen bestaat op dit moment voldoende wetenschappelijk bewijs voor de werkzaamheid, doelmatigheid en veiligheid? Welke beleidsaanbevelingen kunnen gegeven worden?

Op deze manier wordt per onderdeel een overzicht geboden van wat nieuw is, wordt beoordeeld wat de wetenschappelijke toets kan doorstaan, en wordt bekeken welke stappen gewenst zijn om op termijn nieuwe inzichten te kunnen toepassen. Elk onderdeel wordt ingeleid met, voor zover beschikbaar, achtergrondgegevens over de ziektelast en de specifieke uitgaven aan de gezondheidszorg, om zo een indruk te krijgen van het potentiële belang van screenen. Het Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006 is opgesteld door een commissie, waarvan de samenstelling staat vermeld in bijlage A. 1.2

Selectie van onderwerpen Met het initiatief om in jaarberichten nieuwe ontwikkelingen te signaleren, hun wetenschappelijke basis te beoordelen en eventueel beleidsaanbevelingen te doen, geeft de Gezondheidsraad gestalte aan zijn wettelijke taak. Die voorziet niet alleen in het beantwoorden van adviesvragen van bewindslieden, maar ook in het signaleren van nieuwe ontwikkelingen. Op welke gronden wordt besloten welke ontwikkelingen het waard zijn om onder de aandacht te brengen van beleidsmakers bij de overheid en in de gezondheidszorg? Aansluitend op het advies Signalering van betekenisvolle ontwikkelingen in de zorg ziet de commissie als criteria voor signalering.12 • nieuwe uitkomsten in wetenschappelijk onderzoek • vormen van screening die binnen drie tot vijf jaar op de markt komen • bewaking van ethische grenzen • publiek belang • indicatieverruiming • variatie in zorg • ingrijpende organisatorische of financiële gevolgen van screenen • hoge verwachtingen. Voor alle onderwerpen die in dit jaarbericht aan bod komen geldt dat verscheidene van deze criteria tegelijk van toepassing zijn. Hoge verwachtingen spelen vrijwel altijd een rol, zowel bij bestaand bevolkingsonderzoek als wanneer zich

Inleiding

17

een nieuwe mogelijkheid voor zinvol bevolkingsonderzoek lijkt voor te doen. Sommige vormen van screening hebben een duidelijk publiek belang (denk aan de grote bevolkingsonderzoeken), terwijl andere vormen juist bekeken worden omdat zij op de markt worden gebracht zonder dat altijd een duidelijke wetenschappelijke toetsing heeft plaatsgehad (zoals bij de full-body-scan). Ongecoördineerd screenen is minder effectief en doelmatig dan een goed georganiseerd screeningsprogramma.13,14 Bovendien is de kans op gezondheidsschade dan groter. En daarmee komt het publiek belang weer in beeld. Bij de selectie van onderwerpen is niet bepalend of het gaat om een krachtens de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO, bijlage C) vergunningplichtige categorie. En tot slot kunnen er redenen zijn om een onderwerp juist níet te kiezen, bijvoorbeeld omdat een andere commissie van de raad daarover zal adviseren. Dit geldt voor preconceptionele screening op dragerschap voor cystische fibrose en hemoglobinopathieën. 1.3

Leeswijzer In het volgende hoofdstuk worden kernbegrippen toegelicht en wordt besproken hoe de commissie het nut van screenen beoordeelt. Het jaarbericht is verder opgedeeld in drie delen: bestaande bevolkingsonderzoeken; haalbaarheidsonderzoek en proefbevolkingsonderzoek; nieuwe technieken. Daaronder worden per hoofdstuk steeds de relevante aandoeningen en technieken besproken.

18


Hoofdstuk

2.1

2 Informatie over screenen en beoordelen van onderzoek Vormen van screening Screening in het algemeen Onder screenen (ook wel ‘bevolkingsonderzoek’) wordt verstaan: het testen van op het oog gezonde personen, om hen te scheiden in een subgroep met een grote en een subgroep met een kleine kans op het hebben of krijgen van een bepaalde ziekte. Screenen heeft over het algemeen niet de pretentie die ziekte (of een voorstadium ervan) te diagnosticeren of uit te sluiten. Mensen met een positieve (ongunstige) testuitslag worden voor diagnostiek verwezen naar hun behandelend arts. Screenen heeft tot doel door vroege opsporing de behandelingsresultaten te verbeteren of de handelingsopties te verruimen. Screening neemt een aparte plaats in. Algemene uitgangspunten in de gezondheidszorg zijn dat zorg verleend wordt op basis van klachten en dat het initiatief bij de patiënt ligt. Als de diagnostiek schadelijke gevolgen kan hebben voor de hulpvrager, dan wordt dit risico afgewogen tegen de voordelen van dat onderzoek. Het achterwege laten van het onderzoek kan tot grotere schade leiden. Bij screening ligt deze afweging principieel anders. Nu gaat het om personen die in beginsel geen gezondheidsklachten hebben. Bovendien ligt het initiatief bij de screenende persoon of instantie. De risico’s van de screening voor de deelnemers moeten worden afgewogen tegen de voordelen. Omdat alle deelnemers de

Informatie over screenen en beoordelen van onderzoek

19

screening ondergaan en slechts enkelen er profijt van kunnen verwachten (zij zijn immers klachtenvrij), kunnen de nadelen van screening al gauw zwaarder wegen dan de voordelen. Het ongevraagd aanbieden van screening houdt echter een belofte van gezondheidswinst in. Om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid, kent Nederland een Wet op het bevolkingsonderzoek (bijlage C). Genetische screening Als definitie van genetische screening houdt de commissie aan: screening op een erfelijke ziekte, de aanleg daarvoor of dragerschap van een aanleg die bij het nageslacht tot een erfelijke ziekte kan leiden, ongeacht het type onderzoek waarmee dit wordt vastgesteld.15 Genetische screening kan op verschillende tijdstippen in het leven worden uitgevoerd: preconceptioneel (vóór de conceptie), prenataal (tijdens de zwangerschap), neonataal (bij pasgeborenen) of op latere leeftijd. Bij preconceptionele en prenatale screening gaat het vooral om niet of slecht behandelbare aandoeningen die de kwaliteit van leven sterk kunnen aantasten, zoals cystische fibrose (CF, taaislijmziekte), chromosoomafwijkingen en neuralebuisdefecten. Bij prenatale screening zijn de handelingsopties beperkt tot het wel of niet voortzetten van de zwangerschap. Bij preconceptionele screening kunnen (echt)paren kiezen uit een groter aantal opties: donorschap, adoptie, afzien van zwangerschap, bewust risico aanvaarden. Screenen van pasgeboren kinderen is gericht op tijdige opsporing van behandelbare aandoeningen, zoals fenylketonurie (PKU). Op latere leeftijd betreft het vooral het vaststellen van de door preventieve maatregelen te beïnvloeden kans op het krijgen van een aandoening. Screening op erfelijke ziekten op volwassen leeftijd In 2002 bracht de Raad voor Gezondheidsonderzoek advies uit over screenen op ‘erfelijke ziekten op volwassen leeftijd’.4 In het rapport worden als voorbeeld vier aandoeningen besproken die Mendeliaans overerven (monogenetisch zijn), betrekkelijk vaak voorkomen en zich lenen voor preventie of behandeling. Het gaat om hereditaire hemochromotose (HH, ijzerstapelingsziekte), familiaire hypercholesterolemie (FH), factor V Leiden en familiaire mediterrane koorts. De RGO concludeert dat voor géén van deze monogenetische aandoeningen screening op bevolkingsniveau aangewezen is. Wel kan in een aantal gevallen familie-

20


onderzoek zinvol blijken te zijn (voor FH) of kan het lonen om dat te onderzoeken (voor HH). Voor factor V Leiden en familiaire mediterrane koorts is ook familieonderzoek niet aangewezen. De minister heeft de conclusie van de RGO overgenomen en het College voor zorgverzekeringen op 16 april 2002 verzocht een expert meeting te organiseren over familieonderzoek naar HH, naar het model van het familieonderzoek naar FH. Verder is het UMC St Radboud in 2003 een onderzoek begonnen naar de haalbaarheid en kosteneffectiviteit van familieonderzoek naar HH. De eindrapportage wordt in 2006 verwacht. De RGO-conclusie dat op bevolkingsniveau geen screening aangewezen is, geldt ook voor erfelijke vormen van kanker. Net als de Stichting Opsporing Erfelijke Hypercholesterolemie (StOEH) dat doet voor FH, is de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET) al vroeg begonnen erfelijk belaste families in kaart te brengen, nog voordat in het begin van de jaren negentig de meeste genen ontdekt werden die verantwoordelijk zijn voor erfelijke vormen van kanker. Het gaat om erfelijke borsten eierstokkanker (HBOC), Li-Fraumenisyndroom, erfelijke vormen van dikkedarmkanker (FAP, HNPCC), Peutz-Jegherssyndroom, erfelijk dysplastisch nevus syndroom (FAMM), erfelijke prostaatkanker en multipele endocriene neoplasie (MEN-) syndroom type II. In 2001 hebben de Vereniging voor Klinische Genetica en de StOET afspraken gemaakt om de activiteiten op elkaar af te stemmen. De poliklinieken voor erfelijke tumoren doen het familieonderzoek, de StOET coördineert het periodieke preventieve onderzoek. De effectiviteit hiervan is cruciaal, want dragers van gendefecten hebben een sterk vergrote kans op kanker. In de meeste gevallen is de doeltreffendheid van periodiek screenen echter niet bekend. Momenteel wordt onderzocht welke waarde op langere termijn screeningsprogramma’s hebben voor families die belast zijn met HBOC en erfelijke prostaatkanker. Verder wordt landelijk de waarde onderzocht van screening in families met familiaire darmkanker en in families met een vergrote kans op alvleesklierkanker. 2.2

Belangrijke beeldvormende technieken 2 Welke technieken worden gebruikt bij de verschillende vormen van screening? Voor een goed begrip worden de belangrijkste beeldvormende technieken hier kort besproken. Conventionele radiologie maakt gebruik van een stilstaande röntgenbuis en een fotoplaat. De patiënt wordt daartussen geplaatst. Bij screening speelt de conventionele radiologie een primaire rol bij het afbeelden van de borsten; ‘mammogra-


21

fie’. Deze techniek is nu zo ver voortgeschreden dat bij een relatief lage stralingsdosis schaduwen en uiterst kleine verkalkingen af te beelden zijn die op microscopische tumorgroei kunnen wijzen. Naarmate vrouwen ouder worden, neemt de hoeveelheid klierweefsel in de borsten af. Tumorweefsel zal daardoor steeds beter contrasteren met het omliggende weefsel. Computertomografie (CT) werkt met een rondom de cliënt draaiende röntgenbuis en ontvanger. De buis en ontvanger zijn vast tegenover elkaar in een draaiende ring gemonteerd. De cliënt wordt hier tijdens het onderzoek doorgeschoven. Zodoende wordt een ‘plak’ die loodrecht staat op de lengteas van de cliënt (een dwarsdoorsnede) van alle richtingen doorstraald. Door sterke computercapaciteit kan uiterst snel voor elk punt van die plak uitgerekend worden hoeveel stralen daar geabsorbeerd zijn, waardoor een beeld in bijpassende grijstinten kan worden gereconstrueerd. Nieuwere technieken maken het mogelijk de onderzochte persoon heel langzaam maar continu door de ring te schuiven terwijl de röntgenbuis met de ontvanger steeds maar door blijft draaien (‘spiraal-CT’). De computer wordt nu ook geïnformeerd over de positie die de onderzochte persoon inneemt ten opzichte van de stralenbundel en over de hoeveelheid straling die hij op dat moment vanuit elke invalshoek absorbeert. Zo kan niet alleen een plak, maar een heel volume worden gereconstrueerd. De nieuwste scanners multislice-CT hebben 4, 16, 40 of zelfs 64 ontvangers op rij die alle tegelijk worden aangestraald. Daardoor kunnen in steeds kortere tijd steeds grotere gebieden per omwenteling worden afgebeeld. Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). Bij deze techniek ligt de onderzochte persoon in een sterk statisch magnetisch veld van een MRI-scanner. De kernen van waterstof (protonen) in het lichaam hebben een klein magnetisch veld om zich heen. In de tunnel van de scanner zijn spoelen gebouwd, die radiogolven uitzenden waardoor de protonen als het ware mee gaan trillen (‘resoneren’). Zodra de radiogolfzender gestopt wordt, richten de protonen zich weer naar het hoofdveld. Tijdens deze terugval wordt een radiofrequent signaal afgegeven dat in antennes wordt opgevangen. Door de kernspins na de zendpuls een codering mee te geven, kan de precieze plaats van het signaal worden bepaald. Aan de punten van het te scannen vlak door het lichaam worden vervolgens de signaalsterktes toegerekend. Deze worden in grijswaarden uitgedrukt. Gebieden waar geen water is, zoals lucht of bot, geven geen signaal en zijn zwart op de scan.

22


Echografie. Echografie maakt gebruik van hoogfrequent geluid. De echokop (transducer) die het geluid uitzendt, wordt ook gebruikt om het geluid weer op te vangen. De tijd die het geluid nodig heeft om terug te keren is een maat voor de afstand van het reflecterend (weefsel)vlak ten opzichte van de transducer. De intensiteit waarmee het geluid terugkomt, geeft informatie over de ‘hardheid’ van het scheidingsvlak. Gebieden waar geen geluid geabsorbeerd wordt, vooral vochthoudende structuren zoals de galblaas en cysten, geven geen signaal terug en verschijnen als zwarte gebieden in het beeld. Als er veel geluid wordt gereflecteerd, bijvoorbeeld op het grensvlak van vocht met een (gal)steen, wordt dit zichtbaar op het scherm als een echogeen (wit) gebied. Scintigrafie (nucleair geneeskundig onderzoek). Bij scintigrafie worden licht radioactieve stoffen toegediend. Deze tracers zenden elektromagnetische straling uit, die uitwendig gedetecteerd kan worden. In de conventionele, planaire diagnostiek (in een plat vlak) maakt men afbeeldingen met een gammacamera. Bij single photon emissie computertomografie (SPECT) gebeurt dit veelal met een meerkops gammacamera, en bij positron emissie tomografie (PET) met een speciale PET-camera. Moleculaire beeldvorming. De ontwikkelingen in het beeldvormend onderzoek komen deels voort uit technische verbeteringen om de anatomie en functie in beeld te brengen, deels uit ontwikkelingen op moleculair biologisch terrein. Voor molecular imaging staat een scala aan technieken ter beschikking, zoals SPECT, PET, (f)MRI en optische technieken. Stralingsdosis. De werking van een deel van de beeldvormende technieken (conventionele radiologie, CT, scintigrafie) berust op het toepassen van ioniserende straling. Men neemt aan dat het gebruik van ioniserende straling gepaard gaat met een kans op inductie van genetische schade en daardoor van kanker. Er zijn onvoldoende gegevens om het risico van de straling die wordt gebruikt bij beeldvormende technieken met zekerheid te bepalen. Bij berekeningen van het risico wordt uitgegaan van de schattingen van de International Commission on Radiological Protection (IRCP). Het risico wordt geschat per eenheid van effectieve dosis (Sievert, Sv). De kans op het ontwikkelen van een dodelijke vorm van kanker wordt voor een gemiddelde bevolking geschat op vijf procent per Sv. Met het stijgen van de leeftijd vermindert die kans vrij sterk.


23

2.3

Afbakening van screening in dit jaarbericht Screening doet zich in vele vormen voor. De commissie rekent niet alles tot haar domein. Wel binnen haar domein vallen: • de bestaande landelijke bevolkingsonderzoeken (naar baarmoederhalskanker, borstkanker, contactonderzoek naar tuberculose, prenatale en neonatale screening, screening in de jeugdgezondheidszorg, familieonderzoek naar familiaire hypercholesterolemie) • bevolkingsonderzoek in een experimentele fase (proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkanker en longkanker, kalkmeting in de kransvaten, familieonderzoek naar ijzerstapelingsziekte en erfelijke of familiaire vormen van kanker) • haalbaarheidsonderzoek van aangetoond effectief bevolkingsonderzoek (naar darmkanker) • min of meer systematisch aanbod van een test door een (huis)arts aan groepen (op basis van leeftijd, geslacht) uit de praktijkpopulatie, zonder dat klachten of symptomen daartoe aanleiding geven (case finding, anticiperende geneeskunde, opportunistische screening) • niet op een specifieke ziekte gericht testaanbod, zoals periodiek geneeskundig onderzoek in de bedrijfsgezondheidszorg (PGO, nu PMO) of individueel, vaak in de commerciële sfeer (health checks) • testaanbod gericht op bepaalde ziekten of weinig specifieke symptomen als plasklachten • bevolkingsonderzoek na een calamiteit, zoals de vuurwerkramp in Enschede, waarbij individuele onderzoeksbevindingen worden doorgegeven aan de onderzochte personen of hun huisarts. De commissie rekent niet tot haar domein: • familieonderzoek voortvloeiend uit individuele hulpverlening naar aanleiding van een hulpvraag. Als het familieonderzoek de stamboom echter zo ver mogelijk in verticale en horizontale richting traceert (‘collectiefgericht’ familieonderzoek, cascade screening) valt het wél binnen het domein van bevolkinsonderzoek • epidemiologisch bevolkingsonderzoek. Dit heeft immers het vergaren van wetenschappelijke kennis tot doel. Dit komt echter anders te liggen als onderzoeksgegevens worden doorgegeven aan de onderzochte of diens huisarts en hiermee ‘geadverteerd’ wordt om de deelname te verhogen of als ‘beloning’ voor deelname. Dan maakt het voor de deelnemers niet

24


meer uit of het onderzoek wel of niet een primair wetenschappelijk doel heeft. In dat geval zal er waarschijnlijk ook sprake zijn van bevolkingsonderzoek in de zin van de wet. Als het dan hoort tot een vergunningplichtige categorie bevolkingsonderzoek is de WBO van toepassing, en niet de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) • medische keuringen bij het afsluiten van een pensioen- of levensverzekering of een verzekering wegens arbeidsongeschiktheid • preoperatieve screening • medische controle (follow up) van mensen bij wie een ziekte, afwijking of risicofactor is vastgesteld, bijvoorbeeld de nacontrole van behandelde kankerpatiënten, endoscopische controle van patiënten met gediagnosticeerde Barrett-slokdarm of colitis ulcerosa. 2.4

Belangrijke begrippen bij het beoordelen van onderzoek Voor een goed begrip van de prestaties van een screeningstest is inzicht nodig in de betekenis van de volgende termen: Positieve testuitslag. De screeningsuitkomst geeft aan dat de kans op (het hebben of krijgen van) de ziekte verhoogd is. Een positieve testuitslag is dus ongunstig. Negatieve testuitslag. De screeningsuitkomst geeft aan dat de ziektekans klein is. Negatief wil hier dus zeggen: gunstig. Terecht positief. De diagnostiek naar aanleiding van een positieve testuitslag bevestigt de aanwezigheid van de veronderstelde ziekte (of risicofactor). Foutpositief. De diagnostiek naar aanleiding van een positieve testuitslag wijst uit dat de veronderstelde ziekte of risicofactor niet aanwezig is (‘vals alarm’). Terecht negatief. De veronderstelling op basis van een negatieve testuitslag dat de ziekte niet aanwezig was, blijkt juist te zijn. Foutnegatief. De veronderstelling op basis van een negatieve testuitslag dat de ziekte niet aanwezig was, blijkt niet juist te zijn. Hierbij gaat het nadrukkelijk niet om een waardeoordeel. Tot de categorie ‘foutnegatief’ horen niet alleen ‘gemiste’ afwijkingen, dit wil zeggen ziekten die tijdens de screening (in een voorstadium) onmiskenbaar aanwezig waren en over het hoofd gezien werden.


25

Het kan ook zijn dat de ziekte toen al wel aanwezig, maar niet te detecteren was, of zelfs dat de ziekte naderhand is ontstaan. Sensitiviteit (gevoeligheid) of het vermogen van een test om alle personen met de betrokken ziekte te identificeren. De sensitiviteit kan worden berekend door het aantal terecht positieve testuitslagen te delen door het totale aantal personen met de betrokken ziekte (terecht positieven plus foutnegatieven). Een test met een grote gevoeligheid leidt tot weinig foutnegatieve uitkomsten. Specificiteit of het vermogen van een test om alle niet-zieke personen als zodanig te identificeren. De specificiteit van een test kan worden berekend door het aantal terecht negatieve testuitslagen te delen door het aantal personen zonder de betrokken ziekte (terecht negatieven plus foutpositieven). Een test met een grote specificiteit leidt tot weinig foutpositieve uitkomsten. Vormen van vertekening (bias) Als er bijvoorbeeld op prostaatkanker gescreend wordt en vervolgens blijkt dat sterfte aan deze ziekte kleiner is onder mannen bij wie prostaatkanker via screening ontdekt is, dan onder mannen bij wie deze ziekte niet via screening ontdekt is, dan is dit nog geen bewijs voor de effectiviteit van screening. Bij zo’n vergelijking van overlevingscijfers moet men rekening houden met vier bronnen van vertekening: a Lead-time bias. Door actief opsporen van ziekte vervroegt men het moment van diagnosestelling. Zo is prostaatkanker twaalf jaar eerder te ontdekken met PSA-screening.16 Als dit het tijdstip van overlijden niet verandert, verlengt men het interval tussen diagnose en overlijden en is de overleving schijnbaar langer. Dan kan men niet spreken van ‘gewonnen levensjaren’. De betrokken man weet dan twaalf jaar langer dat hij prostaatkanker heeft. b Duurvertekening (length-time bias). Langzaam verlopende ziekteprocessen hebben een grotere kans aan het licht te komen bij screening dan snel verlopende, biologisch agressieve ziekteprocessen. c Selectiebias. Deelnemers aan een screeningsprogramma kunnen een selectie uit de bevolking vormen (bijvoorbeeld met een relatief hoge sociaaleconomische status, meer geneigd tot preventief gedrag), waardoor zij ongeacht het screeningsprogramma al in het voordeel zijn. Ook dan is de overleving schijnbaar langer.

26


d

Overdiagnose. Er kunnen afwijkingen worden ontdekt die zonder screening nooit tot ziekte geleid zouden hebben. Dit kan door lead-time het geval zijn, als bijvoorbeeld een vrouw bij wie via screening borstkanker is vastgesteld, overlijdt aan iets anders voordat borstkanker aan het licht gekomen zou zijn in een situatie zonder bevolkingsonderzoek. Een tweede mogelijkheid is dat een afwijking als een vroeg ziektestadium wordt beschouwd, maar dat niet is. Bij vroege diagnostiek van kanker is de grens tussen goedaardig en kwaadaardig niet altijd scherp. Een derde mogelijkheid is dat de via screening vastgestelde afwijking (bijvoorbeeld een carcinoma in situ of een poliep met hooggradige dysplasie) wél als een vroeg stadium of voorstadium mag worden beschouwd, maar nooit tot ziekte geleid zou hebben in een situatie zonder bevolkingsonderzoek.

2.5

Beoordelingskader

2.5.1

Wetenschappelijk toetsen op effectiviteit en doelmatigheid Hoe wordt beoordeeld welke nieuwe ontwikkelingen de moeite waard zijn om beleidsmakers op te attenderen? Zij worden in dit jaarbericht beoordeeld op twee punten: effectiviteit en doelmatigheid. Dit zijn algemene eisen, die aan vrijwel elke nieuwe maatregel gesteld kunnen worden. Ze vormen ook hier een goed kader.17 Effectiviteit wordt in het kader van dit jaarbericht opgevat in termen van netto gezondheidseffect. Dit is nihil als de gewenste effecten van screening op ziektelast en sterfte (de gezondheidswinst, het nut) tenietgedaan worden door onbedoelde effecten (de gezonsheidsschade, het risico). Gezondheidseffecten van screening zijn alleen op groepsniveau vast te stellen. Deze kunnen vervolgens worden uitgedrukt in kansen op gezondheidswinst en gezondheidsschade voor individuele deelnemers. Doelmatigheid heeft te maken met een optimaal gebruik van middelen in relatie tot de mogelijke gezondheidswinst. De commissie geeft steeds een beoordeling van het wetenschappelijk bewijs dat voorhanden is voor effectiviteit en doelmatigheid. Pas als er op die terreinen enige evidence is, kunnen immers wetenschappelijk verantwoorde stappen volgen. In die gevallen zal de commissie bijvoorbeeld nader onderzoek voorstellen of een grondige weging in de vorm van een advies aanbevelen. Meer dan een halve eeuw werd het nut van screening alleen ontleend aan het aantal opgespoorde ziekten of afwijkingen. Niet de screeningsopbrengst is echter het doel, maar de gevolgen daarvan, bijvoorbeeld een effectievere therapie. De


27

evaluatie moet het gehele traject omvatten, met inbegrip van diagnostiek en therapie. Perfecte screening met inadequate follow-up schiet het doel voorbij. Dat kan het geval zijn als een screeningsprogramma overhaast ingevoerd wordt en er capaciteitsproblemen in de reguliere zorg ontstaan. Bij preconceptionele en prenatale screening ligt de beoordeling overigens anders. Daarbij gaat het niet om effectiviteit, maar om het bieden van handelingsopties door paren die daar prijs op stellen tijdig te informeren over (kans op) de aanwezigheid van ziekten als hemoglobinopathieën, taaislijmziekte, downsyndroom en neuralebuisdefecten. 2.5.2

Wegen van wetenschappelijk bewijs Hoe wordt het wetenschappelijk bewijs beoordeeld op zijn zeggingskracht? De bewijskracht hangt allereerst af van het type onderzoek waarmee het nut van screenen onderzocht is. Dit dient bij voorkeur te zijn gedaan met experimenteel interventieonderzoek, met een controlegroep op basis van randomisatie (proefbevolkingsonderzoek, screeningstrial). Dit geeft de beste waarborg tegen vertekening van de uitkomsten door lead-time bias, duurvertekening, selectiebias en overdiagnose. Vergelijkend testonderzoek met een rescreen design wordt hier buiten beschouwing gelaten.18 Daarbij worden bijvoorbeeld gearchiveerde uitstrijken of mammogrammen opnieuw beoordeeld met een nieuwe test. De uitkomsten kunnen vertekend zijn, waardoor de nieuwe test gunstiger uit de bus komt. Vertekening kan komen doordat de uitslag in zo’n laboratoriumsituatie geen gevolgen heeft voor het beleid van de behandelende arts (omdat het onderzoek er juist op gericht is om te achterhalen of de nieuwe test beter presteert dan de bestaande test, worden de nieuwe testuitslagen niet meegedeeld). Een tweede bron van vertekening kan verhoogde alertheid zijn, vooral bij een verrijkte steekproef van uitstrijken of mammogrammen. Ook de onderzoekspopulatie is van belang. De uitkomsten kunnen alleen gelden voor bevolkingsonderzoek wanneer de deelnemers aan het onderzoek een goede afspiegeling zijn van de algemene bevolking. Een test die goed presteert bij een reeks patiënten met een vaak al ver voortgeschreden ziekteproces, zal hoogstwaarschijnlijk voor vroege diagnostiek minder bruikbaar zijn. Is een individueel screeningsadvies op basis van een persoonlijk risicoprofiel bij voorbaat beter dan bevolkingsonderzoek louter op basis van gegevens over leeftijd en geslacht? Risicoselectie, met bijvoorbeeld digitale vragenlijsten, wordt vaak als argument gebruikt om screening aan te prijzen. Een in de algemene bevolking niet effectief bevolkingsonderzoek wordt echter niet zomaar

28


effectief door het te beperken tot een risicogroep, ook al zal de positief voorspellende waarde van de test beter uit de bus komen. De effectiviteit van screenen (plus eventuele behandeling) hangt sterk af van de testparameters. De bedoelde effecten moeten ruim opwegen tegen de onbedoelde effecten. Hierbij zijn ook aspecten aan de orde als de veiligheid van de screening en de daaruit voortvloeiende diagnostiek en therapie. Als de bedoelde en onbedoelde effecten elkaar in balans houden, is er geen sprake van effectief bevolkingsonderzoek en zou van een screeningsaanbod ten onrechte een belofte van gezondheidswinst uitgaan. Vaak is er onvoldoende bewijsmateriaal om screening te beoordelen als effectief, niet effectief of schadelijk. De uitgaven voor screening worden zelden geheel ‘terugverdiend’ door besparingen op behandelingskosten. In die zin ‘loont’ screening niet. Het gaat er echter om of de te behalen gezondheidswinst de kosten rechtvaardigt. De kosten van screening per vroeg opgespoord ziektegeval geven een eerste indicatie van de doelmatigheid. Goedkope tests kunnen echter hoge kosten genereren. Ook de kosten van diagnostiek en behandeling zijn dus van belang. Verschillen deze met de kosten in een situatie zonder screening, bijvoorbeeld doordat er minder behandelingskosten zijn voor patiënten met ver voortgeschreden ziekte? Hoe verhouden zich de (netto verschil)kosten tot de effecten? Bij voorkeur dient er een diepgaande economische evaluatie van kosten en effecten beschikbaar te zijn, met uitkomsten in termen van kosten per gewonnen levensjaar, gecorrigeerd voor kwaliteit van leven (quality adjusted life year, QALY). Het is dan ook noodzakelijk de test te evalueren in de feitelijke klinische context, dus in samenhang met de diagnostiek en therapie die uit de screening kunnen voortvloeien.


29

30


Borstkanker Baarmoederhalskanker Prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten Neonatale screening op stofwisselingsziekten en perceptief gehoorverlies

Bestaand bevolkingsonderzoek

31

32


Hoofdstuk

3.1

3 Borstkanker

Achtergrond In 2003 werd in Nederland bij bijna 11 700 vrouwen borstkanker vastgesteld. In 2005 overleden 3 300 vrouwen aan deze ziekte (www.ikc.nl, www.cbs.nl). De kosten van de gezondheidszorg voor borstkanker in 1999 werden geraamd op 138 miljoen euro.19 Voor Nederlandse vrouwen is de kans om borstkanker te krijgen (cumulatief risico) tien procent, als zij niet voor hun 75ste jaar aan iets anders doodgaan. De leeftijd waarop borstkanker aan het licht komt is gemiddeld 60 jaar. Een op de vier vrouwen is op het moment van diagnosestelling jonger dan 50 jaar, twee procent jonger dan 35 jaar (www.ikc.nl). Onderzoek heeft uitgewezen dat sterfte aan borstkanker met 25 procent vermindert wanneer vrouwen van vijftig jaar en ouder screening met mammografie krijgen aangeboden (en een groot deel van hen van dit aanbod gebruik maakt). In absolute zin betekent dit dat ongeveer 465 vrouwen zich drie keer moeten laten screenen gedurende zeven jaar om te voorkomen dat één van hen aan borstkanker sterft.20 Dit komt neer op een aantal van 1500 screeningsonderzoeken. In verschillende landen is bevolkingsonderzoek geïntroduceerd, in Nederland vanaf 1990. Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland heeft als doelgroep vrouwen tussen de 50 en 75 (aanvankelijk 70) jaar. In 2002 werden ruim een miljoen vrouwen uitgenodigd en 830 000 vrouwen gescreend (79 procent). De kos-

Borstkanker

33

ten van het bevolkingsonderzoek bedroegen 40,7 miljoen euro, bijna 49 euro per onderzoek.21 Borstkanker is in vijf tot tien procent van de gevallen erfelijk. In 1994 en 1995 werden de borstkankergenen BRCA1 en BRCA2 geïdentificeerd. Mutaties in deze genen zijn verantwoordelijk voor twee tot drie procent van alle borstkanker.22 Vrouwen met een mutatie in deze genen hebben een grote kans op het krijgen van borsten eierstokkanker. Het cumulatieve risico is voor vrouwen met een BRCA1-genmutatie gemiddeld 65 respectievelijk 39 procent en voor vrouwen met een BRCA2-genmutatie 45 respectievelijk 11 procent.23 Bij 40 procent van de BRCA1-mutatiedraagsters treedt borstkanker op voor het 50ste jaar. Bij BRCA2-mutatiedraagsters is dit percentage 20, dus niet vaker dan gemiddeld. Voor vrouwen met een bewezen erfelijke aanleg of bij wie borstkanker vaak in de familie voorkomt, vooral op jonge leeftijd, zijn er verschillende mogelijkheden om hun kans op kanker te verminderen. Zij kunnen preventief hun borsten en eierstokken laten verwijderen, preventief met hormonen behandeld worden of zich intensief laten screenen. De eerste optie wordt overigens niet meer standaard besproken met vrouwen bij wie geen mutatie is aangetoond. Chemopreventie met tamoxifen wordt in Nederland weinig toegepast.24 3.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit Voorafgaand aan de invoering ervan (ex ante) is screening op borstkanker op haar waarde beproefd in verschillende landen. In het najaar van 2001 hebben twee Deense auteurs de resultaten gepubliceerd van een door hen verrichte samenvattende beoordeling (meta-analyse) van dit experimentele onderzoek naar het nut van screening. Zij vonden zes van de acht beschikbare studies onder de maat, wezen borstkankersterfte af als beoordelingscriterium voor de effectiviteit van bevolkingsonderzoek en concludeerden dat screening geen voordeel biedt in termen van gewonnen levensjaren. Deze publicatie gaf veel ophef. Op verzoek van de minister heeft de Gezondheidsraad met spoed de oorspronkelijke experimenten, de kritiek daarop en het weerwoord van de onderzoekers zelf bestudeerd.25 De conclusie luidde dat er geen wetenschappelijke reden was om op grond van de Deense kritiek de effectiviteit van screening te betwijfelen. Dit oordeel werd bevestigd door buitenlandse deskundigencommissies en de uitkomst van een meta-analyse op basis van individuele onderzoeksgegevens van de screeningstrials in Zweden.13,26-28 Ook ná de invoering van een bevolkingsonderzoek (ex post) is evaluatie nodig. In de praktijk van alledag kunnen de prestaties minder zijn dan in een weten-

34


schappelijke setting. En met verloop van tijd veranderen de omstandigheden (betere screeningstechniek, betere behandeling). Het bevolkingsonderzoek naar borstkanker in Nederland wordt continu gevolgd door een landelijk evaluatieteam (LETB) aan de hand van gegevens over opkomst, screeningsonderzoeken, verwijsadviezen, detectiecijfers, intervalkankers en kosten. Naast deze continue evaluatie, met jaarlijkse rapportages, worden er van tijd tot tijd diepgaandere analyses gedaan waarbij gegevens over screening, behandeling en sterfte aan elkaar gekoppeld worden.29 Sterfte aan borstkanker is rond 1990 in landen als de VS, Nederland, het Verenigd Koninkrijk en een aantal andere Europese landen gaan dalen, na een decennialang stabiel verloop of – in het VK – na een forse stijging.30,31 De effectiviteit van mammografische screening is niet rechtstreeks af te leiden van de ontwikkeling van landelijke sterftecijfers. Behalve de introductie van het bevolkingsonderzoek veranderen andere zaken die borstkankersterfte kunnen beïnvloeden. Een belangrijke factor is een betere behandeling – ruimere toepassing, al sinds de jaren tachtig, van adjuvante therapie met tamoxifen en chemotherapie, en verbeteringen in de radiotherapie en de chirurgie.29 In een gemeenschappelijk project is met zeven rekenmodellen, zes Amerikaanse en het Rotterdamse MISCAN-model, berekend welke bijdrage screening en betere behandeling leveren aan de daling in borstkankersterfte in de VS, die 24 procent bedroeg tussen 1990 en 2000. Alle zeven groepen concludeerden dat beide hebben bijgedragen in dezelfde mate. Het aandeel van screening loopt volgens de berekeningen uiteen van 28 tot 65 procent, met een mediane uitkomst van 46 procent.32 3.3

Nieuwe bevindingen over doelmatigheid Voordat werd besloten tot invoering van het bevolkingsonderzoek is de doelmatigheid ervan onderzocht. De te verwachten kosten kwamen uit op rond de 3400 euro per gewonnen levensjaar.33 Nadien zijn nieuwe modelberekeningen uitgevoerd op basis van betere informatie, maar deze hebben de kosteneffectiviteitsverhouding niet belangrijk veranderd.13 De uitkomst komt goed overeen met becijferingen voor het Verenigd Koninkrijk (2900 euro) en is belangrijk gunstiger dan voor Duitsland (9600 euro), waar de screening niet centraal georganiseerd is.13 Zijn de leeftijdsgrenzen voor de doelgroep nog adequaat? Screenen van vrouwen onder de 50 jaar is een controversieel onderwerp. Een gunstig effect op sterfte aan borstkanker is (nog) niet overtuigend aangetoond.13 Een in 1991 begonnen

Borstkanker

35

trial in het Verenigd Koninkrijk kan hierover meer duidelijkheid geven.34 Dit onderzoek omvat 161 000 vrouwen van 40 of 41 jaar. Eenderde van de vrouwen kreeg op basis van randomisatie jaarlijks screening aangeboden. De overige vrouwen vormen de controlegroep. Er zijn nog geen definitieve sterftecijfers gepubliceerd. Overigens zou het verlagen van de leeftijdsgrens van 50 jaar minder kosteneffectief zijn dan het vaker gaan screenen van de huidige doelgroep (nu om de twee jaar).33 De bovengrens van 75 jaar staat wetenschappelijk niet ter discussie. De eerste resultaten van screening onder vrouwen tussen 70 en 75 jaar lijken verhoging van de bovengrens niet te rechtvaardigen.35 3.4

Nieuwe bevindingen over alternatieve screeningstechnieken Zelfonderzoek Decennialang is maandelijks zelfonderzoek van de borsten gepropageerd. De veronderstelling was dat dit sterfte aan borstkanker vermindert, of althans geen kwaad kan. Ruim dertig niet-gerandomiseerde studies, met tegenstrijdige uitkomsten, hebben lang de hoop in stand gehouden dat zelfonderzoek een wetenschappelijke basis heeft.13 Uiteindelijk wees experimenteel onderzoek echter uit dat instructie in zelfonderzoek sterfte aan borstkanker niet vermindert en vooral bij jonge vrouwen vaak tot foutpositieve bevindingen leidt, met een verdubbeling van de kans op invasieve ingrepen (punctie, biopsie).7,8 Zelfonderzoek is op zich kosteloos, maar wel een kostenaanjager die niets oplevert. Het is niet bekend of het wél zin heeft vrouwen in hoogrisicogroepen instructie in zelfonderzoek te geven. Klinisch borstonderzoek Het aanbieden van klinisch borstonderzoek (inspectie, palpatie) van de borsten door een arts of paramedicus is nooit experimenteel, op basis van randomisatie, onderzocht op zijn merites in vergelijking met géén screening. Uit het beschikbare onderzoek komt naar voren dat met klinisch onderzoek borstkanker over het algemeen wat eerder ontdekt wordt dan het geval zou zijn zónder klinisch onderzoek 13. Of dit voldoende is voor een gunstig effect op borstkankersterfte, is niet duidelijk. Daarbij komt dat klinisch borstonderzoek in de praktijk een kleinere sensitiviteit heeft dan in de setting van een wetenschappelijk onderzoek.36 Klinisch borstonderzoek heeft weinig aanvullende waarde naast mammografische screening. In combinatie met mammografie is de sensitiviteit twee tot

36


zeven procentpunt groter dan van mammografie alleen, afhankelijk van de dichtheid van het borstweefsel en de leeftijd van de vrouw, maar er zijn dan ook meer foutpositieve uitkomsten.37,38 De bijdrage van (halfjaarlijks) klinisch borstonderzoek bij intensieve screening van vrouwen in hoogrisicogroepen is nog onduidelijk.39 Echografie Echografie kan bijdragen aan de diagnostiek van borstkanker.40 Er zijn echter geen onderzoeksgegevens over het gebruik van echografie als screeningstest in de algemene bevolking. Dit ligt ook wel voor de hand, gezien de beperkingen van deze test. De sensitiviteit hangt sterk af van de echoscopist, de test is bewerkelijker en duurder dan mammografie en heeft vaak foutpositieve uitkomsten. Echografie lijkt als aanvullende screeningstest van waarde voor hoogrisicogroepen, waarin de sensitiviteit van mammografie lager is dan gewoon.13,40 Als dan echografie wordt toegevoegd aan mammografie draagt dit bij aan de opsporing van borstkanker, maar zijn er ook meer foutpositieve screeningsuitslagen.39,41 Bovendien heeft echografie, zelfs in combinatie met mammografie, een veel kleinere sensitiviteit in hoogrisicogroepen dan MRI.39,42 MRI Voor vrouwen met een bewezen erfelijke aanleg of bij wie borstkanker vaak in de familie voorkomt, vooral op jonge leeftijd, is intensieve screening een optie. Deze bestaat uit halfjaarlijks lichamelijk borstonderzoek, jaarlijks mammografie en eventueel MRI. In Nederland gebeurt dit in een van de kankercentra of universitaire medische centra. Het screeningsprogramma berust echter op het oordeel van deskundigen. Wat de beste screeningsmethode is en wie daarvoor in aanmerking komt, staat nog niet vast. Mammografie is niet optimaal, onder meer omdat bij deze groep jongere vrouwen, met dichter borstklierweefsel, de test minder gevoelig is dan bij vrouwen boven de 50 jaar. Bij MRI, met toediening van een contrastmiddel via een ader, is deze dichtheid geen probleem maar zijn er weer andere belemmeringen, zoals de tienmaal zo hoge kosten en de lagere specificiteit. In de Nederlandse Magnetic Resonance Imaging Screening (MRISC)-studie worden sinds eind 1999 mammografie en MRI vergeleken op hun waarde bij vrouwen met erfelijke of familiaire borstkanker (cumulatief risico van vijftien procent of meer). De eerste resultaten wijzen uit dat MRI een duidelijk grotere

Borstkanker

37

sensitiviteit voor invasieve borstkanker heeft (80 procent) dan mammografie (33 procent), maar een lagere specificiteit: 90 respectievelijk 95 procent.43 Modelberekeningen op basis van MRISC-gegevens duiden erop dat het gebruik van MRI bij de surveillance van mutatiedraagsters een gunstige kosteneffectiviteitsverhouding heeft, in de orde van 4300 euro per gewonnen levensjaar. Hoe dit ligt bij familiaire borstkanker met een cumulatief risico van 30 tot 50 procent is nog niet duidelijk.44 Een langere observatieperiode dan de nu beschikbare drie jaar, en gegevens van andere onderzoeken zijn nodig om het effect van intensieve screening op sterfte en het optimale screeningsschema voor de verschillende risicogroepen vast te stellen. Behalve in Nederland lopen er grote onderzoeken in Canada, Duitsland en Engeland.39,42,45 Computerondersteunde detectie (CAD) Geautomatiseerde patroonherkenning moet de sensitiviteit van mammografie verder verbeteren, zonder dat dit ten koste gaat van de specificiteit. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft verscheidene CAD-systemen toegelaten op basis van onderzoeksresultaten die erop duidden dat mèt CAD de sensitiviteit twintig procentpunt zou stijgen, zonder noemenswaardige stijging van het aantal foutpositieve uitkomsten. De betrokken studies hadden echter een rescreen design, waardoor de uitkomsten vertekend kunnen zijn, zoals in 2.4 is toegelicht. Prospectieve onderzoeken zijn nog beperkt in aantal en laten veel minder gunstige resultaten zien.46-49 Digitale mammografie Het gebruik van digitale beeldvormende technieken neemt sterk toe. Veel ziekenhuizen werken al volledig digitaal. Screeningsmammografie blijkt echter lastig te digitaliseren. In de VS is nog maar acht procent van de mammografiesystemen digitaal.50 Digitale mammografie zou belangrijke voordelen kunnen hebben voor de kwaliteit van het screenen. Het kan een protocolaire werkwijze met onafhankelijke double reading garanderen, de administratie vereenvoudigen en daarmee samenhangende fouten verminderen, en individuele feedback aan radiologen en laborantes vergemakkelijken. Bovendien kan een CAD-systeem in het werkstation worden ingebouwd. Verder zijn besparingen te verwachten op transport- en

38


archiveringskosten van mammogrammen (in Nederland jaarlijks 850 000 onderzoeken). Het is nog niet duidelijk of de veronderstelde voordelen opwegen tegen de hogere aanschafkosten. De eerste onderzoeksresultaten duidden ofwel op meer foutnegatieve uitkomsten van digitale mammografie ofwel meer foutpositieve dan met analoge mammografie. In een groot Amerikaans onderzoek op gerandomiseerde basis, de DMIST, was er gemiddeld genomen geen verschil in prestaties. In bepaalde subgroepen kwam digitale mammografie beter uit de bus, namelijk bij vrouwen onder de 50 jaar, vrouwen met radiologisch dicht borstklierweefsel en vrouwen vóór of rond de menopauze.51 Toevoeging van een CAD-systeem zou de sensitiviteit kunnen vergroten, maar hierover zijn nog geen onderzoeksgegevens op bevolkingsniveau. Of digitale mammografie, wel of niet met CAD, borstkankersterfte helpt verminderen is niet bekend. Eind 2003 is in Nederland begonnen met het digitaliseren van de screeningsmammografie. Er worden verschillende voorbereidingsprojecten uitgevoerd om de voordelen van digitalisatie en computerondersteunde detectiesystemen goed te benutten en problemen bij de invoering te vermijden.52 De minister van VWS zal in 2006 de Gezondheidsraad advies vragen over een vergunningaanvraag voor de overstap van analoge op digitale mammografie in het bevolkingsonderzoek. Overige technieken Er zijn nog vele andere technieken voor mammascreening in ontwikkeling, zoals optische mammografie (optical breast imaging, near-infrared fluorescence imaging), digitale tomosynthese, moleculaire beeldvorming (scintimammografie) en combinaties van technieken, zoals digitale mammografie en semi-automatische 3D-echografie. Resultaten van onderzoek op bevolkingsniveau zijn nog niet beschikbaar. 3.5

Conclusie Er is volgens de commissie geen aanleiding om de opzet van het lopende bevolkingsonderzoek naar borstkanker te wijzigen. Wel zijn er nieuwe screeningstechnieken in ontwikkeling, zoals digitale mammografie en MRI, die vooral voor vrouwen onder de 50 jaar en leden van hoogrisicogroepen van belang zijn. Als bovendien het in Engeland lopende proefbevolkingsonderzoek uitwijst dat screenen van vrouwen jonger dan 50 jaar sterfte aan borstkanker vermindert, is de

Borstkanker

39

vraag hoe de nieuwe kennis het best kan worden toegepast. De commissie stelt de minister voor de Gezondheidsraad te vragen over dit onderwerp advies uit te brengen, zodra de resultaten van de Engelse trial beschikbaar zijn.

40


Hoofdstuk

4.1

4 Baarmoederhalskanker

Achtergrond Mondiaal is baarmoederhalskanker de op een na grootste doodsoorzaak aan kanker onder vrouwen, na borstkanker. Elk jaar krijgen ongeveer 500 000 vrouwen baarmoederhalskanker en overlijden 250 000 eraan, van wie 80 procent in ontwikkelingslanden. In Nederland is al vanaf 1962 de sterfte aan baarmoederhalskanker gaan dalen, veertien jaar voordat hier in drie proefregio’s screeningsprogramma’s begonnen.53 De sterftedaling bedraagt ruim 60 procent en is waarschijnlijk voor de helft toe te schrijven aan screening (www.cbs.nl).54 Jaarlijks wordt nu bij ongeveer 600 vrouwen baarmoederhalskanker vastgesteld en sterven er 200 tot 250 vrouwen aan deze ziekte (www.ikc.nl, www.cbs.nl). Voor het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in Nederland worden vrouwen tussen de 30 en 60 jaar eens per vijf jaar uitgenodigd. De uitgaven in 2001 voor de screening bedroegen 32 miljoen euro (met inbegrip van herhalingsuitstrijken en uitstrijken buiten het bevolkingsonderzoek om). Er zijn twaalf regionale organisaties voor de uitvoering van dit bevolkingsonderzoek. Het overheidsbeleid is erop gericht de doelmatigheid en herkenbaarheid van de organisatie te verbeteren door deze te integreren met de uitvoeringsorganisatie voor het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Van de 480 000 vrouwen die aan het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker deelnamen, kreeg 2,7 procent een positieve uitslag. Dat betekende

Baarmoederhalskanker

41

voor tienduizend van hen een advies om de uitstrijk na zes maanden te herhalen en voor bijna drieduizend vrouwen verwijzing naar een gynaecoloog voor colposcopie.55 Een aantal laboratoria past al nieuwe technieken toe, zoals dunnelaagcytologie en een test op humaan papillomavirus (HPV), die hun waarde nog niet bewezen hebben. Dit gebeurt deels binnen het kader van wetenschappelijk onderzoek, met vergunning, deels daarbuiten, zonder vergunning. Zo biedt een GGD naast de reguliere uitstrijk voor screening op baarmoederhalskanker een hrHPV-virustest aan – op de gemeentelijke website en zonder vergunning – voor 80 euro, met de mededeling dat de ziektekostenverzekeraar dit bijna altijd dekt. 4.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit Het nut van bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is nergens nagegaan met experimenteel onderzoek op basis van randomisatie. Besluitvorming is gebaseerd op onder meer modellering van effectiviteit en doelmatigheid op basis van data uit observationeel onderzoek. Inmiddels zijn er sterke aanwijzingen voor de effectiviteit van screening op baarmoederhalskanker. Deze komen uit allerlei vormen van onderzoek: patiëntcontroleonderzoek, cohortanalyses, prospectief onderzoek naar het optreden van baarmoederhalskanker na een negatieve uitstrijk en onderzoek naar de cytologische voorgeschiedenis van vrouwen die deze ziekte kregen of daaraan overleden.14,26,53,56-62 Uit studies van het laatstgenoemde type bijvoorbeeld blijkt dat het krijgen van baarmoederhalskanker meestal samenhangt met niet deelnemen aan screening (ongeveer 60 procent).63-67 en veel minder vaak met een foutnegatieve screeningsuitslag: 9 procent in Nederlands onderzoek.67 Dit betekent dat de effectiviteit van bevolkingsonderzoek vooral afhangt van het bereiken van de doelgroep.68 In 2001 lag de opkomst landelijk tussen 62 en 65 procent.55 Met inbegrip van opportunistiche screening, buiten het bevolkinsonderzoek om, wordt 77 procent van de doelgroep eens per vijf jaar bereikt.69 De response is lager onder niet-westerse allochtone vrouwen, vrouwen onder de 40 jaar en vrouwen in stedelijke gebieden of met een lage sociaal-economische status. Sommige van deze groepen (zoals vrouwen die geboren zijn in Suriname of Marokko) hebben juist een vergrote kans op baarmoederhalskanker.70,71 In het landelijk bevolkingsonderzoek worden vrouwen in de doelgroep ofwel uitgenodigd door de GGD ofwel door de eigen huisarts. In het laatste geval is de opkomst ten minste 8 tot 13 procent groter dan bij uitnodiging door de GGD.72 Dit verschil kan oplopen tot ruim 20 procent als de huisarts vrouwen die niet

42


hebben gereageerd op de uitnodiging een herinnering stuurt.73 Het effect van een uitnodiging door de eigen huisarts op de response is groter dan gemiddeld bij subgroepen met een lage opkomst, vooral bij niet-westerse vrouwen.72 De kabinetsnota Langer gezond leven geeft als doelstelling aan om de opkomst in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (dus zónder opportunistische screening) te vergroten tot 75 procent.74 Dit lijkt haalbaar door bijvoorbeeld meer huisartsen te betrekken bij het uitnodigen. De screeningsorganisaties zouden op dit punt een actiever beleid kunnen voeren. Afgaande op gegevens uit Zuid-West Nederland en van jaarverslagen van acht andere regio’s (er zijn geen landelijke cijfers bekend) wordt nu minder dan de helft van de vrouwen uitgenodigd door de huisarts.72 Er is echter onzekerheid over de benodigde tijdsinvestering en kosten van de verschillende uitnodigingsvarianten voor huisartsen en screeningsorganisaties.75 Nader onderzoek is nodig om de meest efficiënte werkwijze te bepalen en na te gaan of er nog steeds draagvlak is voor deze preventieve taken onder huisartsen. Zijn er nog andere mogelijkheden om de deelnamegraad te vergroten? Vrouwen die niet reageren op de uitnodiging (en een herinneringsuitnodiging) voor het bevolkingsonderzoek, zijn moeilijk alsnog te bereiken. Alternatieven voor de gebruikelijke uitnodigingsbrief, zoals opbellen of een publiekscampagne, hebben doorgaans weinig effect.76,77 Het in een antwoordenvelop toesturen van materiaal waarmee vrouwen zelf een vaginale uitstrijk kunnen afnemen, heeft weinig zin als de uitstrijk op de gebruikelijke wijze (cytologisch) beoordeeld wordt. Met zo’n zogenoemde thuistest worden veel afwijkingen over het hoofd gezien. Wél succes valt te verwachten van een thuistest als het daarmee verkregen monster getest wordt op hoogrisicotypen van het humaan papillomavirus. De gevoeligheid van een hrHPV-thuistest is ten minste even groot als die van een conventionele cervixuitstrijk.78-81 Bovendien is voor veel vrouwen van uiteenlopende culturele achtergrond een thuistest een welkom alternatief voor inwendig onderzoek met een eendebekspeculum.78,79,82,83 In een op stapel staand (vergunningplichtig) experiment onder vrouwen die niet hebben deelgenomen aan het bevolkingsonderzoek in Noord-Holland en Flevoland, wordt onderzocht of het aanbieden van een thuistest hen alsnog kan bewegen mee te doen aan de screening.80,84,85 4.3

Nieuwe bevindingen over doelmatigheid De kosteneffectiviteit van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker was in 1993, met 15 500 euro per gewonnen levensjaar, ongunstig vergeleken met bijvoorbeeld borstkanker, en is dat nog steeds.54,55 De effectiviteit is wel gro-


43

ter geworden doordat meer vrouwen deelnemen aan de screening dan in 1993, en in 1996 de leeftijdsgrenzen van de doelgroep verruimd zijn. Ook worden er veel minder herhalingsuitstrijken en uitstrijken buiten het bevolkingsonderzoek om gemaakt. Daar staat tegenover dat de organisatiekosten aanzienlijk hoger zijn dan eerder geschat en dat de laboratoriumkosten sterker stijgen dan de inflatie.55 In 2006 wordt een nieuwe kosteneffectiviteitsanalyse afgerond. 4.4

Nieuwe technieken Dunnelaagcytologie Het screenen gebeurt vanouds door morfologisch abnormale cellen op te sporen in een uitstrijk van cellen uit de baarmoedermond. Door monsterbewerking met zogeheten dunnelaagcytologie (DLC) hoopt men de sensitiviteit van de screening te vergroten zonder afbreuk te doen aan de specificiteit. Een ander voordeel zou zijn een vermindering van het percentage uitstrijken die herhaald moeten worden omdat zij door onvoldoende kwaliteit niet te beoordelen zijn. Dit voordeel is voor Nederland van weinig betekenis, omdat het hier om minder dan een procent van de uitstrijken gaat.55 Tegenover de verhoopte voordelen staan grotere uitgaven, die bij landelijke toepassing geraamd worden op vijf miljoen euro per jaar.86 In Nijmegen en Eindhoven is in 2003 een onderzoek begonnen waarin op basis van randomisatie conventionele cytologie wordt vergeleken met een DLCsysteem (ThinPrep) maar ook met een combinatie van dunnelaagcytologie en computerondersteunde screening. Bij de beoordeling van de vergunningaanvraag voor deze trial concludeerde de Commissie WBO dat de uitkomsten van systematisch literatuuronderzoek geen uitsluitsel gaven over de veronderstelde meerwaarde van dunnelaagcytologie.26,87-92 Het enige onderzoek naar de (echte) sensitiviteit en specificiteit onder een aselecte groep vrouwen wees uit dat de conventionele uitstrijk juist beter presteerde dan dunnelaagcytologie.93 De uitkomsten van de meest recente meta-analyse geven evenmin bewijs dat dunnelaagcytologie de sensitiviteit van de screening verbetert, zonder het aantal foutpositieve uitkomsten te vergroten.94 Ook was er geen vermindering van het percentage uitstrijken die herhaald moeten worden omdat zij door onvoldoende kwaliteit niet te beoordelen zijn.94 In het begeleidend commentaar bij het onderzoeksverslag wordt de vraag waarom desondanks in sommige landen dunnelaagcytologie wordt ingevoerd, als volgt beantwoord:

44


‘Clearly, … the incentive is partly monetary …in a market-driven health-care system. After FDA approval, insurance companies were ready to pay considerably higher fees for liquid-based smears than for conventional smears’.68

Computerondersteunde beoordeling De enige publicatie over computerondersteunde screening van dunnelaagpreparaten met het ThinPrep Imaging System wijst op even goede testprestaties als bij handmatige beoordeling van dunnelaagpreparaten, met winst in screentijd, maar heeft weinig bewijskracht.95 Het onderzoek betrof namelijk deels hoogrisicopatiënten, gaf geen informatie over de uitslagen van histologisch onderzoek en had als referentiestandaard de uitkomst van herbeoordeling van afwijkende uitstrijken. Twee recente onderzoeken, een groot in Finland en een kleiner in Australië, betroffen de conventionele uitstrijk en PAPNET (een systeem dat niet meer op de markt is).96 HPV-screening DNA van hoogrisicotypen van het humaan papillomavirus (hrHPV) is vrijwel altijd aantoonbaar in het kwaadaardige tumorweefsel van de baarmoederhals.97 HrHPV is ook vaak aanwezig in voorstadia van baarmoederkalskanker (cervicale intraepitheliale neoplasie, CIN). Algemeen wordt hrHPV beschouwd als noodzakelijke, maar niet voldoende oorzaak van deze ziekte. Baarmoederkalskanker zou dan ook misschien beter op te sporen zijn met een test op hrHPV, of door zo’n test toe te voegen aan de conventionele, cytologische screening. Het is echter nog maar de vraag of een hrHPV-test een beter onderscheidend vermogen heeft dan een gewone uitstrijk.26,92,93 De meeste seksueel actieve mannen en vrouwen lopen ooit een of meer infecties met HPV op. De piek van de besmetting bij vrouwen ligt tussen twintig en dertig jaar.98 Meestal leidt infectie niet tot celafwijkingen en kan het afweersysteem het virus opruimen. Soms persisteert het virus. Vrouwen met een hrHPV-infectie hebben een vergrote kans op (voorloperafwijkingen van) baarmoederkalskanker. De meeste lichte tot matig ernstige afwijkingen (CIN1 of CIN2) verdwijnen spontaan. Als dat niet het geval is, volstaat een kleine ingreep meestal om het ontstaan van kanker te voorkomen. Als CIN niet ontdekt wordt en niet spontaan verdwijnt, duurt het over het algemeen nog jaren voordat zich kanker ontwikkelt.


45

De grote verspreiding van het virus, de snelheid waarmee het wordt opgeruimd en waarmee vrouwen met weer andere typen worden besmet, beperken de bruikbaarheid van hrHPV-screening. Na veel onderzoek is nog niet duidelijk hoe een hrHPV-test het best zou kunnen worden ingepast in het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker. De uitkomsten van modelberekeningen zijn bemoedigend maar laten nog geen conclusies toe.99 In 1999 is een proefbevolkingsonderzoek (POBASCAM) begonnen onder 44 000 vrouwen in de regio’s Amstelland/De Meerlanden en Midden- en Zuidkennemerland.100 Hierbij wordt de kosteneffectiviteit van alleen de conventionele uitstrijk vergeleken met die van de combinatie van de uitstrijk met de hr-HPVtest. De eindresultaten worden in 2007 verwacht. Binnenkort verschijnen ook de resultaten van modelberekeningen op basis van alle beschikbare Europese onderzoeksgegevens.101 4.5

Nieuwe bevindingen over vaccinatie Net als bij andere infecties zou een vaccin tegen het virus ziekte kunnen voorkomen. De ontwikkeling van zulke preventieve vaccins was eind 2005 zo ver dat bij het Europees bureau voor geneesmiddelenbeoordeling een eerste registratieaanvraag werd ingediend. Onderzoeken naar de veiligheid en werkzaamheid hadden uitgewezen dat de vaccins, die driemaal werden toegediend aan gezonde vrouwen van 16 tot 26 jaar, geen bijwerkingen hadden. Incidentele en persisterende infecties en CIN traden veel minder vaak op dan in de controlegroepen.102104 Dit is een doorbraak maar er staan nog veel vragen open.105,106 De trials hadden een observatieperiode van twee tot drie jaar. Gezien het natuurlijk beloop van de ziekte zou het nog tientallen jaren duren voordat – met grotere trials – een beschermend effect tegen kanker vast te stellen zou zijn. Daarbij is het de vraag hoe lang de bescherming van virusneutraliserende antistoffen blijft bestaan. Een tweede punt is dat vaccinatie niet iedereen kan beschermen. Voor een optimale werking zal waarschijnlijk een groot deel van de doelgroep gevaccineerd moeten zijn voordat zij seksueel actief worden, dus liefst voor het twaalfde jaar. Het bereiken van een voldoende hoge vaccinatiegraad zal veel inspanning vergen. Verder zijn de huidige vaccins gericht tegen hrHPV type 16 en 18. Deze types zijn samen verantwoordelijk voor ongeveer 70 procent van de kankergevallen.107 Is er kruisbescherming tegen de niet in het vaccin opgenomen hrHPVtypes? Of gaan infecties met deze types juist een groter gevaar vormen bij uitbanning van type 16 en 18? Op welke hrHPV-types moet het vaccin gericht

46


zijn?107 Zijn er belangrijke regionale verschillen? Er zijn grote verschillen in het vóórkomen van baarmoederhalskanker, van hrHPV-infecties en van de verschillende oncogene types tussen landen.70,98,108,109 Welke bescherming is er voor immuungecompromiteerde mensen en voor degenen die het vaccinatieschema van drie injecties verspreid over zes maanden niet afronden? Een andere vraag, tot slot, is of vaccinatie ook zinvol is nadat een vrouw een hrHPV-infectie heeft gehad en die intussen genezen is. In een nieuwe trial, begonnen in maart 2006, wordt nagegaan of het vaccin in staat is bij vrouwen vanaf 26 jaar baarmoederhalskanker en de voorloperstadia ervan te voorkomen. Naast preventieve vaccins worden ook therapeutische vaccins ontwikkeld. Deze benadering van immunotherapie heeft tot doel – via het stimuleren van de cellulaire immuniteit en het bevorderen van herkenning van met het virus geïnfecteerde cellen door het immuunsysteem – maligne ontaarding te voorkomen en cellen die al kwaadaardig zijn, op te ruimen.105 4.6

Conclusie Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker kan aanzienlijk effectiever worden door de response te vergroten. De commissie adviseert dat het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM de (marginale) kosteneffectiviteit laat onderzoeken van opkomstverhogende strategieën, door ofwel meer huisartsen te betrekken bij het uitnodigen van de vrouwen in de doelgroep, ofwel aan de thuisblijfsters een thuistest aan te bieden. De toch al problematische kosteneffectiviteit van dit bevolkingsonderzoek kan nog verslechteren door overhaaste invoering van nieuwe technieken als dunnelaagcytologie en HPV-screening. Toepassing hiervan buiten een onderzoeksetting is wetenschappelijk gezien voorbarig, en krachtens de WBO verboden zonder vergunning. Het lopende onderzoek moet worden afgewacht. De resultaten met vaccinatie tegen baarmoederhalskanker zijn veelbelovend, maar laten nog veel vragen open. De commissie stelt de minister voor de Gezondheidsraad te vragen dit onderwerp onder de loep te nemen.


47

48


Hoofdstuk

5.1

5 Prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten

Achtergrond In november 2003 en juni 2004 maakte de staatssecretaris van VWS haar standpunt over prenatale screening op downsyndroom bekend. Het standpunt houdt in dat alle zwangere vrouwen geïnformeerd moeten worden over de mogelijkheid van screenen op downsyndroom met de zogeheten combinatietest. Deze test omvat een echoscopische ‘nekplooimeting’ van de foetus en een bloedtest tussen de elfde en veertiende week van de zwangerschap. Alleen vrouwen van 36 jaar en ouder krijgen de combinatietest vergoed. In september 2005 volgde een brief aan de Kamer over de organisatie van prenataal testen, met een voorstel hiervoor van de betrokken beroepsgroepen en het RIVM op basis van adviezen van de Gezondheidsraad. Dit voorstel wordt per regio uitgewerkt in vergunningaanvragen krachtens de WBO, met het streven dat per 1 januari 2007 alle in de brief genoemde punten zijn geregeld. Op 24 oktober 2005 volgde een brief van de minister van VWS over prenatale screening op neuralebuisdefecten (open rug, anencefalie) met een echo later in de zwangerschap, bij twintig weken.110 Daarin deelde hij mee dat de 20wekenecho in het kader van de nieuwe zorgverzekeringswet deel gaat uitmaken van het basispakket. Dit betekent dat alle zwangere vrouwen per 1 januari 2006 aanspraak kunnen maken op de test. Begin 2006 zijn capaciteitsproblemen ontstaan.

Prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten

49

De keus voor echografische screening op neuralebuisdefecten houdt in dat ook andere ernstige (zogenoemde structurele) aandoeningen gevonden kunnen worden. Goed vast te stellen zijn bijvoorbeeld nieren urinewegafwijkingen en hernia diafragmatica. Minder goed of slecht vast te stellen zijn hartafwijkingen en chromosoomafwijkingen. De vraag is waar zinvolle echoscreening haar grens bereikt en hoe men de ouders over de 20-wekenecho voorlicht. Een oordeel daarover zal gegeven kunnen worden in het kader van de vergunningprocedure volgens de WBO. 5.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid De resultaten van nieuwe onderzoeken op grote schaal bevestigen dat de combinatietest accuraat is, mits er voldoende kwaliteitsborging is, met nekplooimetingen van hoge kwaliteit. Van de bijna 40 000 deelneemsters aan de Amerikaanse FASTER-trial had vijf procent een foutpositieve screeningsuitkomst, terwijl bij 15 procent van de vrouwen die in verwachting bleken te zijn van een kind met downsyndroom de screening foutnegatief was.111 Britse onderzoeken van gelijke omvang laten ten minste even goede testprestaties zien.112,113 De aanwijzingen worden sterker dat de combinatietest nog verder te verbeteren is door bij de echoscopie behalve de nekplooi te meten ook de aanwezigheid van neusbot bij de foetus te beoordelen.113,114 Verder onderzoek naar de betrouwbaarheid van deze aanvullende test, en de daarmee samenhangende kwaliteitsborging, moet worden afgewacht. De uitkomsten van een onderzoek onder 170 000 zwangere vrouwen in Californië bevestigen dat de 20-wekenecho een grotere sensitiviteit voor neuralebuisdefecten heeft dan de AFP-test, een van de drie onderdelen van de tripeltest. De sensitiviteit was 100 respectievelijk 92 procent voor anencephalie, 93 respectievelijk 62 procent voor spina bifida, en 94 respectievelijk 33 procent voor encephalocele.115 Een recent onderzoek in Nederland wees uit dat bij de meeste echoscopisten die betrokken zijn bij de prenatale screening op downsyndroom nog geen interne kwaliteitscontrole plaatshad en dat de nekplooimetingen vaak van slechte kwaliteit waren. Ruim de helft van de echoscopisten was niet gecertificeerd.116 Een onderzoek naar de besluitvorming over prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten liet zien dat er vaak niet gesproken kon worden van een goedgeïnformeerde beslissing. Slechts de helft van de zwangere vrouwen nam een weloverwogen, geïnformeerde, consistente beslissing.116-118 Beslissingsondersteunende middelen helpen bij het afwegen van verschillende

50


alternatieven en leiden tot meer geïnformeerde beslissingen.119 Delen van de voorlichting kunnen eventueel ook voorafgaand aan de conceptie gegeven worden. De Commissie Preconceptiezorg van de Gezondheidsraad zal dit onderwerp betrekken bij haar advies. 5.3

Nieuwe technieken voor prenatale diagnostiek Het vervolgonderzoek na een afwijkende uitkomst van screening op downsyndroom bestaat uit chromosoomonderzoek. Dit onderzoek (karyotypering) is al ruim dertig jaar de goudstandaard in de prenatale diagnostiek. Na het kweken van foetale cellen, verkregen uit placentaweefsel (in het geval van een vlokkentest) of uit vruchtwater, worden delende cellen met een lichtmicroscoop onderzocht. Bij dit onderzoek komen behalve downsyndroom onvermijdelijk ook andere chromosoomafwijkingen aan het licht. Er zijn verschillende nieuwe vormen van prenatale diagnostiek in ontwikkeling. In de eerste plaats is tegenwoordig met moleculaire tests – fluorescentie in situ hybridisatie (FISH), kwantitatieve fluorescentie PCR (QF-PCR), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) – sneller en gerichter chromosoomonderzoek mogelijk. De uitkomst is binnen twee dagen bekend in plaats van na twee of drie weken. Het laboratoriumonderzoek is minder arbeidsintensief en goedkoper. Behalve met FISH kunnen zo grote aantallen monsters tegelijkertijd bewerkt worden. Deze methoden zijn ontworpen voor gericht chromosoomonderzoek, niet voor volledige karyotypering. De gevoeligheid en specificiteit voor downsyndroom en andere autosomale trisomieën zijn nagenoeg 100 procent.120-123 Van de overige chromosoomafwijkingen wordt 15 tot 30 procent echter niet ontdekt.124 Dit kan een voordeel zijn, als het gaat om een milde, bijvoorbeeld geslachtschromosomale aandoening. Maar het kan ook een nadeel zijn, bij ernstige structurele chromosoomafwijkingen. De situatie wordt nog ingewikkelder door de introductie van tweedetrimesterechoscopie. Een Engels onderzoek had als uitkomst dat met de 20-wekenecho 70 procent van de afwijkingen aan het licht komt die met moleculaire tests niet op te sporen zijn.125 Met een beleid waarbij een moleculaire test volledige karyotypering geheel vervangt, zou 82 procent van de klinisch belangrijke chromosoomafwijkingen zijn op te sporen. Met een moleculaire test in combinatie met een 20-wekenecho, en volledige karyotypering bij echoscopische afwijkingen, zou dit percentage oplopen tot 95. Een zojuist gepubliceerd onderzoek naar QF-PCR wees uit dat met een minder ingewikkelde benadering 99 procent van de klinisch belangrijke chromo-


51

soomafwijkingen zijn op te sporen.126 Deze benadering bespaart 60 procent van de kosten en houdt in dat alle gevallen met een afwijkende nekplooimeting in aanmerking komen voor een QF-PCR-test en alleen degenen met een nekplooidikte van 4 mm of groter voor volledige karyotypering. Naast snelle, beperktere tests zijn er nieuwe vormen van prenatale diagnostiek in ontwikkeling die ook snel maar juist uitgebreider zijn dan klassieke karyotypering. Het gaat hier om tests als array-CGH: microarray based comparative genomic hybridisation. Hiermee is het mogelijk het gehele menselijk genoom te scannen op chromosoomafwijkingen (deleties en duplicaties van 1 kb tot 10 Mb) die met een microscoop niet te zien zijn. Het betreft bijna 15 procent van de mutaties die monogeen erfelijke ziekten veroorzaken.127 De eerste ervaringen met de toepassing van array-CGH voor prenatale diagnostiek zijn positief.128,129 Deze nieuwe mogelijkheden maken de vraag actueel op welke chromosoomafwijkingen screening ‘op downsyndroom’ het best gericht kan zijn: alleen op downsyndroom, ook op andere doorgaans ernstige chromosoomafwijkingen, of op alle aandoeningen die te detecteren zijn, ook als de levensvatbaarheid en het klinisch beloop niet bekend zijn of sterk uiteen kunnen lopen? Om de aanvaardbaarheid van de toepassing van moleculaire tests te kunnen beoordelen moeten ook de gevolgen voor voorlichting, acceptatiegraad en logistiek bekend zijn en gekwantificeerd kunnen worden. Daarom wordt overwogen in Nederland een tijdlang MLPA naast de conventionele volledige karyotypering toe te passen om te bezien hoe het beste gebruikgemaakt kan worden van MLPA. In een Amsterdamse studie naar onverwachte bevindingen, getiteld Is nietgezocht ook niet gewenst, worden ook de psychische en ethische kanten van de toepassing van moleculaire tests bezien.130 5.4

Conclusie De commissie maakt zich zorgen over het vaak ontbreken van kwaliteitsborging en over de capaciteitsproblemen bij de prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten. Het is noodzakelijk meer aandacht aan de voorlichting van zwangere vrouwen te besteden. Het ontwikkelen en implementeren van beslissingsondersteunende middelen verdient prioriteit. Aan de eis van certificering van echoscopisten voor de nekplooimeting en de 20-wekenecho dient strikt de hand gehouden te worden. Het is nog te vroeg voor uitbreiding van de combinatietest met het bepalen van de aanwezigheid van foetaal neusbot.

52


Er dienen zich verschillende nieuwe, snelle methoden aan voor prenatale diagnostiek. Net als de al ruim dertig jaar bestaande standaarddiagnostiek, volledige karyotypering, hebben zij voor- en nadelen. Deze zijn nog niet goed in kaart gebracht. Discussie daarover is gaande binnen de betrokken beroepsgroepen. Gezien de complexiteit van moderne prenatale diagnostiek, zeker in samenhang met prenatale screening als vervolgonderzoek, verdient dit onderwerp een plaats op het werkprogramma van de Gezondheidsraad.


53

54


Hoofdstuk

6.1

6 Neonatale screening op stofwisselingsziekten en perceptief gehoorverlies Achtergrond Pasgeboren kinderen worden in Nederland gescreend op fenylketonurie (PKU, sinds 1974), congenitale hypothyreoïdie (1981) en het adrenogenitaal syndroom (2000). Bij deze betrekkelijk zeldzame stofwisselingsziekten zijn vroege diagnosestelling en behandeling nodig om onherstelbare gezondheidsschade te voorkomen. Verder kunnen de ouders tijdig worden ingelicht over de kans op herhaling bij een volgend kind. In 2002 werd 99,5 procent van de bijna 203 000 levendgeborenen onderzocht. Er werden 405 kinderen voor nader onderzoek verwezen naar een universitaire afdeling voor kindergeneeskunde en bij 93 kinderen werd een van de drie zojuist genoemde ziekten vastgesteld. Bij twee kinderen werd de diagnose door de screening gemist.

6.2

Nieuwe gegevens over effectiviteit en doelmatigheid Hielprik Ontwikkelingen in de diagnostiek, vooral tandemmassaspectrometrie, en in de behandelingsmogelijkheden, alsook de toename van sikkelcelziekte door migratie hebben in verscheidene landen geleid tot discussie over de criteria waaraan neonatale screening moet voldoen en tot uitbreiding van het screeningspro-

Neonatale screening op stofwisselingsziekten en perceptief gehoorverlies

55

gramma.131 In augustus 2005 heeft de Gezondheidsraad hierover advies uitgebracht.132 Met als centraal uitgangspunt de voor het kind te behalen gezondheidswinst adviseert de raad het hielprikonderzoek uit te breiden met middenketen-acyl-co-enzym-A-dehydrogenase (MCAD)-deficiëntie, sikkelcelziekte en twaalf zeldzamere aandoeningen. Cystische fibrose (CF, taaislijmziekte) noemt de raad een grensgeval. Er is geen consensus over de bijdrage van screening aan de gezondheidswinst die bij CF te bereiken is. Dat neonatale screening op CF toch voorwaardelijk groen licht krijgt, hangt samen met de indirecte voordelen hiervan voor het kind zelf (korter diagnostisch traject) en het gezin (tijdige erfelijkheidsadvisering). Voor neonatale screening op CF dient wel eerst een betere methode ontwikkeld te worden, met minder foutpositieve uitkomsten. Ook adviseert de raad om meer aandacht te geven aan voorlichting over het screeningsprogramma en om die in het derde trimester van de zwangerschap te geven. Na de uitbreiding (zonder CF) zouden jaarlijks in totaal ongeveer 180 kinderen met een aangeboren aandoening opgespoord worden: twee keer zoveel als in het huidige programma (GR05). De toename betreft vooral sikkelcelziekte (ten minste 40 kinderen) en MCAD-deficiëntie (14 tot 18 kinderen). De sensitiviteit van neonatale screening met tandemmassaspectrometrie zou vrijwel honderd procent zijn. Ook de specificiteit is hoog. Het aantal kinderen met een foutpositieve screeningsuitslag zou bij uitbreiding stijgen met ongeveer 200.132 Een mogelijk nadeel is dat met neonatale screening, bijvoorbeeld op biotinidasedeficiëntie, onbedoeld soms ook een kind met een niet-behandelbare ziekte gevonden zal worden. De commissie heeft dit, alles afwegende, aanvaard. Deze afweging dient opnieuw te gebeuren als de toekomstige evaluatie een betere cijfermatige specificatie van de onbedoelde bevindingen mogelijk maakt.133 De beschikbare economische evaluaties geven, onder meer door verschillen in methodologie en cijfers voor de geboorteprevalentie van de betrokken ziekten, geen precieze uitkomsten die onderling goed te vergelijken zijn. Het gaat om indicaties. De laboratoriumkosten van de huidige neonatale screening, exclusief vervolgonderzoek, bedragen 13,50 euro per kind.134 Voor 200 000 pasgeborenen per jaar komt dit uit op 2,7 miljoen euro, of 29 000 euro per opgespoord ziektegeval. De uitgaven voor uitbreiding van het screeningsprogramma (zonder CF) worden geraamd op 2,1 miljoen euro. Dit wordt 2,7 tot 3,4 miljoen euro met inbegrip van het vervolgonderzoek.132 Hier staan besparingen en in de eerste plaats het voorkómen van onherstelbare gezondheidsschade tegenover. Schattingen in de literatuur van de kostenutiliteit komen voor MCAD-deficiëntie, sikkelcelziekte of een reeks onderzochte

56


aandoeningen uit op 6 000 tot 13 000 euro per QALY.132,135 Dit verhoudt zich gunstig tot de 13 000 dollar per QALY (prijspeil 2001) voor PKU-screening.135 Eind november 2005 heeft de staatssecretaris van VWS de Tweede Kamer laten weten dat zij het advies overneemt. Het RIVM, dat per 1 januari 2006 de centrale regisseur is van de landelijke preventieprogramma’s, zal een voorstel doen voor een zorgvuldige invoering. Daarbij verdient de capaciteit in mankracht bij de metabole centra (gespecialiseerde kinderdiëtisten) en de screeningslaboratoria de aandacht.136 Het streven is om de uitbreiding uiterlijk per 1 januari 2007 te realiseren. Gehoorscreening November 2005 besloot de staatssecretaris eveneens om de hielprik vanaf 1 januari 2007 te combineren met een gehoortest, in één huisbezoek. De gehoortest, met de oto-akoestische emissie (OAE)-methode als eerste screening, is gericht op perceptieve gehoorstoornissen. Vroege opsporing en behandeling van aangedane kinderen zou volgens de staatssecretaris hun ontwikkeling verbeteren. Perceptief gehoorverlies is blijvend. Een verlies van ten minste 40 dB aan het beste oor komt voor bij 1 tot 2 promille van de kinderen.137 Behandeling is mogelijk met voorlichting aan de ouders, een gehoorapparaat, ondersteuning van de taal- en spraakontwikkeling met eventueel gebarentaal en een cochleair implantaat.137,138 De OAE-test vervangt de arbeidsintensieve Infant Distraction Test (IDT, Ewing- of Capasscreening) voor kinderen van negen maanden. De IDT heeft slechte testprestaties. Voordat in Engeland neonatale gehoorscreening werd ingevoerd, eind 2001, werd minder dan 30 procent van de kinderen met gehoorproblemen opgespoord met de Ewing-test.138,139 Steeds meer kinderen, tot meer dan 7 procent, werden achteraf bezien ten onrechte verwezen, vooral door tijdelijk geleidingsverlies (door otitis media met effusie). Evaluatie van de neonatale gehoorscreening in Engeland wees uit dat bij ruim 8 procent van de gescreende zuigelingen de testuitslag onduidelijk was en herhaald moest worden, en dat uiteindelijk 1,6 procent van alle babies naar een audiologisch centrum verwezen werd.140 In Nederland is de invoering van neonatale gehoorscreening in 2002 begonnen. Uit de eerste resultaten bleek onder meer dat het aantal verwijzingen daalde tot onder een half procent. De screening bleek het meest efficiënt in combinatie met de hielprik. In 2006 verschijnt het eindrapport over het implementatieonderzoek.

Neonatale screening op stofwisselingsziekten en perceptief gehoorverlies

57

In de Engelse Wessex-trial, het enige experimentele onderzoek naar neonatale gehoorscreening in de wereld, had de gehoortest een sensitiviteit van 92 procent en een specificiteit van 98 procent. Door de screening was het percentage kinderen met een gehoorverlies van ten minste 40 dB aan het beste oor die vroeg verwezen waren (voor de leeftijd van zes maanden), aanzienlijk hoger (74 procent) dan in de controlegroep die de gebruikelijke Ewing-test kreeg.139,141 Vroegere verwijzing leidde echter (nog) niet tot vroegere behandeling dan in de controlegroep. De helft van de aangedane kinderen was op een leeftijd van achttien maanden nog niet in behandeling.142 Dit is overigens in Engeland aanzienlijk verbeterd na de landelijke invoering van neonatale gehoorscreening.143 Of door te screenen de ontwikkeling van de kinderen daadwerkelijk verbetert, is nog niet goed onderzocht.26,143 De nadelen van screenen, zoals overdiagnose, problemen van de ouders om de aandoening van het kind te aanvaarden, stigmatisering, zijn eveneens slecht onderzocht. De maatschappelijke kosten van neonatale gehoorscreening per kind met vastgesteld perceptief gehoorverlies zijn in Engeland geraamd op 19 000 tot 31 000 pond sterling. Voor de Ewing-test kwam dit uit op 70 000 tot 100 000 pond.139,144 Neonatale gehoorscreening lijkt doelmatiger in hoogrisicogroepen, maar met die benadering wordt meer dan de helft van de gevallen gemist. 6.3

Conclusie In 2007 wordt de screening van pasgeborenen uitgebreid tot achttien behandelbare, meest zeldzame ziekten. Dit hielprikonderzoek wordt dan tevens gecombineerd met gehoorscreening. Deze vormen van neonatale screening zijn niet vergunningplichtig. Het is nog niet aangetoond dat neonatale gehoorscreening, gevolgd door vroege behandeling, de taal- en spraakontwikkeling bevordert van kinderen met perceptief gehoorverlies. Nu er geen nieuwe experimentele trials meer zijn te verwachten (neonatale gehoorscreening is bijvoorbeeld al in meer dan dertig Amerikaanse staten verplicht), valt het nut van het in Nederland ingevoerde screeningsprogramma alleen aannemelijk te maken door een rigoureuze evaluatie ervan, waarbij gegevens over screening, behandeling en ontwikkeling op individueel niveau gekoppeld kunnen worden.

58


Chlamydia trachomatis Darmkanker Longkanker Prostaatkanker Diabetes mellitus Coronaire kalkscore als risicofactor voor hart- en vaatziekten Aneurysma aortae abdominalis

Proefbevolkingsonderzoek, haalbaarheidsonderzoek 59

60


Hoofdstuk

7.1

7 Chlamydia trachomatis

Achtergrond Infectie met Chlamydia trachomatis is de meest voorkomende bacteriële seksueel overdraagbare aandoening (soa) in Nederland. Er is de laatste jaren een toename van het aantal besmettingen te constateren. Van 2000 tot en met 2005 nam het aantal infecties toe met 76 procent.145,146 In 2004 waren er volgens de Gezondheidsraad nog niet voldoende argumenten voor een landelijk screeningsprogramma.147 Nieuwe cijfers over het vóórkomen van chlamydia-infecties nodigen uit tot een heroverweging. Cijfers over het voorkomen van chlamydia-infecties waren tot dusver voornamelijk gebaseerd op gegevens van het soa-surveillancenetwerk.145 Inmiddels zijn de resultaten bekend geworden van een onderzoek onder 21 000 personen uit de algemene bevolking in de leeftijdsgroep van 15 tot 30 jaar.148 Het werd uitgevoerd in de regio’s Rotterdam, Groningen, Oostelijk Zuid-Limburg en Hart van Brabant Uit dit onderzoek bleek dat 2 procent van de deelnemers besmet was (vrouwen 2,5 en mannen 1,5 procent). Dit percentage was duidelijk lager op het platteland (0,6 procent) en het hoogst in zeer sterk verstedelijkte gebieden (3,2 procent). De hoogste percentages werden in die laatste gebieden gevonden bij vrouwen van 15 tot 20 jaar (4,3 procent) en mannen van 25 tot 30 jaar (4,1 procent). Onder Surinaamse of Antilliaanse vrouwen was 12 procent geïnfecteerd.

Chlamydia trachomatis

61

Onafhankelijke risicofactoren voor het krijgen van een chlamydia-infectie bleken te zijn: zeer sterke verstedelijking, jeugdige leeftijd, etniciteit (met name Surinaams of Antilliaans), lage opleiding, symptomen (voor vrouwen contactbloedingen, voor mannen frequent urineren), geen condoomgebruik, verscheidene sekspartners en recente partnerwisseling.148 Het aantal nieuwe chlamydiainfecties wordt op grond van dit bevolkingsonderzoek geschat op 60 000 per jaar (35 000 vrouwen en 25 000 mannen). Naar schatting is bij vrouwen 70 procent en bij mannen 25 tot 50 procent van de geïnfecteerden zich niet bewust van een infectie.149-151 En als er symptomen zijn, zijn deze soms aspecifiek of mild, waardoor geen medische hulp gezocht wordt. Bij een onderzoek in Amsterdam werd gevonden dat slechts een op de tien geïnfecteerden naar de dokter ging en behandeld werd.152 Niet ontdekken en dus niet behandelen leidt tot een reservoir van dragers die ongemerkt hun seksuele partner(s) besmetten. Bij vrouwen kan een onbehandelde besmetting door uitbreiding naar de baarmoeder, eileiders en eierstokken verwikkelingen geven: endometritis, pelvic inflammatory disease (PID) en zelfs peritonitis. Een dergelijke ‘opstijgende’ infectie kan de eileiders en overige structuren in het kleine bekken blijvend beschadigen, met als gevolg buitenbaarmoederlijke zwangerschap, verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid en chronische pijn onder in de buik. 7.2

Nieuwe techniek voor screening De traditionele tests (op cervix- en urethramateriaal) zijn te vervangen door gebruiksvriendelijke urinetests door middel van nucleïnezuuramplificatietechnieken. Een literatuuronderzoek wijst uit dat urinetests een vrijwel even grote sensitiviteit en specificiteit hebben als de traditionele tests.153 Bij vrouwen is de urinetest waarschijnlijk minder gevoelig dan de test op materiaal dat van de cervix is afgenomen of dat door de vrouw zelf is afgenomen met een vaginale wat.154

7.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid Opportunistische screening, waarbij alleen bezoekers van een bepaalde gezondheidszorgvoorziening een test aangeboden krijgen, vermindert de kans op complicaties bij geïnfecteerden, maar niet het aantal chlamydia-infecties in de bevolking.155,156 Dan daalt de kans op nieuwe infecties ook niet. De enige manier om dit wél te bewerkstelligen is periodieke screening van de risicopopulatie,

62


waarbij iedereen die hoort tot een bepaalde leeftijdsgroep periodiek een test aangeboden krijgt.156 Aan de meeste voorwaarden voor verantwoorde screening wordt voldaan. Zo is er een betrouwbare, voor de bevolking aanvaardbare screeningstest en er bestaat een doeltreffende behandeling (met azithromycine of doxycycline). De ervaringen in Zweden onderstrepen dat eenmalige screening niet effectief is.155 Screening zou met een interval van een jaar herhaald moeten worden.157 Over drie van de criteria waaraan een screeningsprogramma moet voldoen, is echter nog discussie. Is er voldoende bekend over het natuurlijk beloop? Er is weinig bekend over de duur van chlamydia-infecties en hoe vaak deze spontaan genezen. Voor vrouwen wordt een gemiddelde infectieduur van een jaar aangehouden, maar er zijn gevallen bekend waarin Chlamydia trachomatis langer aantoonbaar bleef.158 De uitkomsten van een Amsterdams en een Amerikaans onderzoek gaven aan dat bijna de helft van de vrouwen zonder klachten de bacterie spontaan kwijtraakt.159,161 Geen van de vrouwen die een via urineonderzoek aangetoonde chlamydia-infectie hadden, kreeg een (symptomatische) PID.159 Is het een belangrijk gezondheidsprobleem? Schattingen over het jaarlijks aantal aan chlamydia-infecties toe te schrijven verwikkelingen bij vrouwen komen uit op 5000 nieuwe gevallen van PID, 200 tot 300 buitenbaarmoederlijke zwangerschappen en 1000 gevallen van verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid. De helft van de gevallen van verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid door verkleving of verstopping van de eileiders wordt geweten aan chlamydia-infecties. Er is onzekerheid over de kans op complicaties na een chlamydia-infectie. De vraag is of het percentage ‘opstijgende’ infecties bij vrouwen mét of zonder klachten gelijk is. De meeste gegevens over verwikkelingen zijn afkomstig uit onderzoek bij personen met klachten of in hoogrisicogroepen. Een literatuuronderzoek naar de kans op PID bij chlamydia-infecties liet zien dat deze kans sterk uiteenliep en samenhing met het hebben van klachten en de a-priorikans op een soa.162 Dit zou betekenen dat de gezondheidswinst van een screeningsprogramma lager is dan verwacht op basis van de tot dusver gehanteerde cijfers over compli-

Chlamydia trachomatis

63

caties. Wel zijn er experimenten gedaan waarin is aangetoond dat het screenen van vrouwen zonder klachten het aantal gevallen van PID vermindert.163,164 Is de verhouding tussen kosten en effecten gunstig? In de modellen die gebruikt zijn bij het berekenen van de kosteneffectiviteit van chlamydia-screening zijn de cijfers over complicaties van chlamydia-infecties ontleend aan onderzoeken in hoogrisicogroepen en aan patiëntcontroleonderzoeken. Op basis van deze aannames is berekend dat screening een gunstige kosteneffectiviteitsverhouding heeft als ten minste drie procent van de doelgroep een chlamydia-infectie heeft. Het gebruiken van gegevens uit hoogrisicogroepen kan echter leiden tot overschatting van het aantal complicaties bij vrouwen zonder klachten of met een gemiddeld risico en dus ook tot overschatting van de kostenbesparingen bij screening op chlamydia.165 7.4

Conclusie Gezien de lage frequentie van chlamydia-infecties in niet-stedelijke gebieden is systematische screening in heel Nederland niet aangewezen. De frequentie in de grote steden is echter hoog genoeg om daar proefbevolkingsonderzoek onder personen van vijftien tot dertig jaar te overwegen. Zo is meer inzicht te krijgen in de effecten en kosten van screening en het optimale screeningsinterval. Om effect op het optreden van PID te kunnen meten, moet er een goede registratie van deze aandoening komen, ook in een regio zonder screening. Bij de opzet van proefbevolkingsonderzoek(en) kan de ervaring die in Nederland en het buitenland is opgedaan met screening nuttig zijn.155,156,166,167

64


Hoofdstuk

8.1

8 Darmkanker

Achtergrond Kanker van de dikke darm (colon) of endeldarm (rectum) – hier kortweg aangeduid als darmkanker – werd in 2003 in Nederland bij 10 000 mensen vastgesteld (www.ikc.nl). Ruim 60 procent van hen was jonger dan 75 jaar. In 2005 zijn bijna 4 600 mensen aan darmkanker overleden (www.cbs.nl). De kosten van de gezondheidszorg voor darmkanker in 1999 werden geraamd op 124 miljoen euro.19 Met experimenteel bevolkingsonderzoek op basis van randomisatie is aangetoond dat sterfte aan darmkanker met vijftien tot twintig procent kan worden verminderd door screening op onzichtbare sporen bloed in ontlasting met een feces-occultbloedtest: de zogenoemde FOBT-screening. Het ging daarbij om een tweejaarlijks screeningsaanbod waarvan de helft van de doelgroep gebruikmaakte. Andere screeningsmethoden zijn waarschijnlijk effectiever, zoals immunochemische varianten van FOBT-screening, sigmoïdoscopie en colonoscopie (kijkonderzoeken met een endoscoop die via de anus wordt ingebracht). Dit is echter nog niet goed aangetoond met experimenteel onderzoek. Vele commissies en deskundigen, ook in Nederland, bevelen aan om een landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker geleidelijk in te voeren voor mensen van 50 of 55 jaar en ouder, op geleide van de uitkomsten van haalbaarheidsonderzoek.168-171 Deze uitkomsten komen in 2007/2008 beschik-

Darmkanker

65

baar. FOBT is de aanbevolen screeningstechniek om mee te starten. FOBT-screening heeft een sensitiviteit van 50 tot 60 procent. De kosten van tweejaarlijks bevolkingsonderzoek met de standaardtest zijn op grond van screeningstrials in Engeland en Denemarken becijferd op 1600 pond sterling per gewonnen levensjaar.172,173 Geadviseerd wordt om daarnaast de haalbaarheid van screenen met sigmoïdoscopie te onderzoeken en bij gunstige resultaten in een gerandomiseerde trial de kosten en effecten van screenen met sigmoïdoscopie te vergelijken met FOBT-screening. Ook zouden colonoscopie en nieuwere tests op hun bruikbaarheid moeten worden onderzocht.168 8.2

Haalbaarheidsonderzoek in Nederland Er worden drie haalbaarheidsonderzoeken voorbereid. Het eerste is voorjaar 2006 in Maastricht begonnen. Dit project is vooral gericht op alternatieven voor FOBT. De doelgroep bestaat uit werknemers van 50 jaar en ouder van vier grote bedrijven en instellingen in Limburg. De deelnemers krijgen colonoscopie en, als zij daarin toestemmen, ook onderzoek van bloed en ontlasting. Als ‘sigmoïdoscopie’ gelden de bevindingen in het laatste deel van de dikke darm (60 centimeter tot de anus) bij het terugtrekken van de colonoscoop. Er zijn twee centrale onderzoeksvragen. Wat zijn de resultaten en kosten van screenen met colonoscopie, sigmoïdoscopie of FOBT? Kunnen er screeningstests ontwikkeld worden die zich richten op DNA of eiwitten in bloed of ontlasting? Het tweede proefbevolkingsonderzoek naar darmkanker wordt uitgevoerd door het UMC St Radboud te Nijmegen en het AMC te Amsterdam in samenwerking met de integrale kankercentra IKO en IKA. Dit onderzoek moet voor Nederland representatieve gegevens opleveren. Er wordt een representatieve steekproef getrokken van in totaal 32 500 personen tussen 50 en 75 jaar die wonen in Nijmegen of Amsterdam en omgeving. Zij worden in een gerandomiseerde opzet uitgenodigd voor FOBT-screening, waarbij twee varianten worden vergeleken (de standaardtest en een immunochemische FOBT) en twee uitnodigingsmodaliteiten (een brief ondertekend door de onderzoekers of een uitnodigingsbrief van de eigen huisarts). De centrale onderzoeksvraag is hoe groot de deelnamegraad is bij de vier verschillende combinatiemogelijkheden. Het derde proefbevolkingsonderzoek wordt voorbereid door het Erasmus MC te Rotterdam. Ook hierin staan de response en uitvoerbaarheid centraal. Op basis van randomisatie worden drie screeningstests vergeleken: sigmoïdoscopie, de standaard FOBT en een immunochemische FOBT-variant. Deze trial zou deel kunnen uitmaken van het geleidelijk invoeren van een landelijk bevolkingson-

66


derzoek naar darmkanker, als daartoe besloten wordt.174 Als de trial nog in 2006 kan beginnen, kunnen de eerste resultaten beschikbaar zijn op het moment dat ook de uitkomst wordt verwacht van het in Engeland en Italië lopende onderzoek naar de effectiviteit van sigmoïdoscopische screening.174 8.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid Immunochemische FOBT Immunochemische varianten, zoals OC-Sensor, zouden op twee manieren de effectiviteit van FOBT-screening kunnen vergroten. Zij lijken gevoeliger te zijn dan de standaardtest, die gebruikt werd in de buitenlandse screeningstrials waarmee een sterftevermindering van15 tot 20 procent werd aangetoond. De sensitiviteit is in de orde van 70 tot 80 procent in plaats van 50 tot 60 procent.175,176 In de tweede plaats is een grotere opkomst te verwachten met een immunochemische test die minder omslachtig is dan de standaardtest (doordat een eenmalig fecesmonster volstaat in plaats van telkens twee monsters op drie verschillende dagen), doordat geen dieetbeperking vereist, en doordat deze test gebruiksvriendelijker en hygiënischer is.177,178 Aan de andere kant zijn immunochemische tests duurder dan de standaardtest en kunnen zij een groter aantal foutpositieve uitkomsten hebben. De proefbevolkingsonderzoeken in Nederland moeten meer zicht geven op de voor- en nadelen. Omdat immunochemische FOBTs, zoal OC-Sensor, kwantitatieve tests zijn, kan daarbij onderzocht worden bij welke grenswaarde voor een positieve test de verhouding tussen voordelen en nadelen optimaal is. Sigmoïdoscopie De uitkomsten van observationeel onderzoek en modelberekeningen doen verwachten dat screenen met sigmoïdoscopie doeltreffender is dan met FOBT. Of dit inderdaad zo is, moet nog blijken uit experimenteel onderzoek. In de lopende experimenten − in de Verenigde Staten, Noorwegen, het Verenigd Koninkrijk en Italië − kan sigmoïdoscopie echter niet vergeleken worden met FOBT-screening, omdat de proefpersonen in de controlegroep geen screening en dus ook geen FOBT aangeboden krijgen.179-181 Behalve effectiever is screenen met sigmoïdoscopie mogelijk ook doelmatiger. Via FOBT-screening wordt darmkanker vaak in een vroeg stadium vastgesteld, maar met sigmoïdoscopie kunnen ook poliepen opgespoord en verwijderd worden, waardoor de ontwikkeling van kanker wordt voorkómen. Als er een

Darmkanker

67

nieuwe poliep ontstaat, duurt het over het algemeen nog vele jaren voordat deze ontaardt in kanker. Daarom hoeft er minder vaak gescreend te worden dan met FOBT, bijvoorbeeld om de vijf jaar. Mogelijk kan worden volstaan met een interval van tien jaar of zelfs met eenmalige screening, mits aan hoge kwaliteitseisen wordt voldaan. Het optimale screeningsinterval staat echter nog niet vast. Colonoscopie Er zijn nog geen resultaten van gerandomiseerd onderzoek die aantonen dat de ziektelast en sterfte aan darmkanker verminderd kunnen worden via colonoscopische screening. Wel zijn er sterke aanwijzingen dat colonoscopie een zeer doeltreffende screeningstest is. Voor zover bekend, vooral uit onderzoek buiten screeningssituaties, heeft colonoscopie een grote gevoeligheid. Met colonoscopie wordt de gehele dikke darm onderzocht en zijn dus meer afwijkingen op te sporen dan met sigmoïdoscopie. Een belangrijke vraag is of dit voordeel opweegt tegen de grotere nadelen van colonoscopie, zoals de kans op (soms ernstige) verwikkelingen, zoals darmperforatie. De frequentie van screening zou beperkt kunnen blijven tot eens per tien jaar. Ook kan overwogen worden te volstaan met eenmalig onderzoek. Dat zou een groot voordeel zijn en de doelmatigheid van screenen op darmkanker zeer ten goede komen. Colonoscopisch screenen lijkt veilig en effectief gedelegeerd te kunnen worden aan goed opgeleide niet-MDL-artsen en verpleegkundig endoscopisten, maar hier is nog weinig onderzoek naar gedaan. Het National Cancer Institute onderzoekt de haalbaarheid van een groot proefbevolkingsonderzoek in de Verenigde Staten. Virtuele colonoscopie Sinds 1994 is virtuele colonoscopie (CT- of MR-colonografie) in ontwikkeling. De meeste ervaring is opgedaan met CT-colonografie. Na het inblazen van lucht of kooldioxide in de darmen worden de darmplooien zichtbaar voor de CT-scanner. Deze scant binnen een minuut de gehele dikke darm als een reeks ‘plakjes’ (multislice CT). Na beeldverwerking kunnen de CT-beelden twee- of driedimensionaal (virtueel, als een film, 3D-navigatie) worden beoordeeld. Virtuele colonoscopie zou ofwel als primaire screeningsmethode kunnen dienen ofwel als eerste stap in de diagnostiek na een positieve FOBT-uitslag. Er is geen onderzoek bekend naar het effect van screenen met virtuele colonoscopie op sterfte aan darmkanker. Meestal gaat het om vergelijkend onderzoek bij kleine

68


aantallen patiënten, bij wie achtereenvolgens CT-colonografie en conventionele colonoscopie werd gedaan.182 Meta-analyses hadden als uitkomst dat CT-colonografie voor poliepen met een doorsnee van tien millimeter en groter een gevoeligheid van 88 tot 93 procent heeft en een specificiteit van 95 tot 97 procent.183185

De ervaring met CT-colonografie buiten patiëntengroepen is nog beperkt. De onderzoeksuitkomsten wijzen op een vrij grote specificiteit voor poliepen van tien millimeter en groter (rond 95 procent), maar laten sterke verschillen in gevoeligheid zien, uiteenlopend van 55 tot 94 procent.181,186-190 Voor deze wisselende resultaten worden uiteenlopende verklaringen aangedragen, betrekking hebbend op de darmvoorbereiding (stool tagging), de CT-scanner (slice-dikte), beeldverwerking (electronic cleansing), beoordelingstechniek (tweedimensionaal en zo nodig driedimensionaal, of primair driedimensionaal) en ervaring. Wel duidelijk is dát er een grote gevoeligheid bereikbaar is met behoud van een specificiteit van 95 tot 97 procent.190-193 Het onderzoek is bijna altijd pijnloos en duurt tien tot vijftien minuten. Dat is de helft van de tijd die nodig is voor conventionele colonoscopie, maar beoordeling van de beelden vergt nog eens tien minuten.182 De verwachting was dat CTcolonografie op veel grotere schaal zou worden geaccepteerd dan conventionele colonoscopie. Dit is nog niet duidelijk aangetoond, maar dat kan veranderen door ontwikkeling van een minder belastende darmvoorbereiding voor CT-colonografie. De literatuur meldt geen ernstige complicaties van CT-colonografie.188,194 Tot slot kan als voordeel worden genoemd dat deze techniek als eventuele screeningsmethode waarschijnlijk gemakkelijker te delegeren is aan een laborant dan conventionele colonoscopie. Er zijn ook nadelen. Net als conventionele colonoscopie vergt CT-colonografie een belastende darmvoorbereiding. Onderzocht wordt of kan worden volstaan met een dieet en stool tagging.195. Daarbij wordt enige tijd voor het onderzoek een contrastmiddel in lage dosering ingenomen voor het ‘aankleuren’ van feces. Verder was de stralingsbelasting tot voor kort groot, met een effectieve dosis van ongeveer acht millisievert per onderzoek (in rug- en buikligging). Verwacht wordt dat nieuwe ontwikkelingen, zoals automatische aanpassing van de buisstroom, de stralingsbelasting verder zullen verminderen. Bij een lage dosis geeft CT-colonografie weinig informatie over het omliggende weefsel. Dit vermijdt het probleem hoe om te gaan met toevalsbevindingen buiten de dikke darm. Er moeten nog belangrijke vragen worden beantwoord. Wanneer moet de uitkomst van CT-screening als ‘positief’ worden beschouwd?196 Als de grenswaarde een poliepdoorsnee van tien millimeter is, kan het aantal deelnemers dat

Darmkanker

69

alsnog in aanmerking voor colonoscopie komt, beperkt blijven tot ongeveer vijf procent. Dit percentage neemt snel toe bij een lagere grenswaarde. Biedt CTscreening dan nog wel voordelen? Er is algemene overeenstemming over het belang van het verwijderen van poliepen van tien millimeter en groter. Maar hoe verhouden zich het nut en risico van colonoscopie voor het verwijderen van kleinere poliepen? 8.4

Nieuwe technieken DNA-tests op fecesmonsters Van darmtumoren schilferen continu cellen af die terechtkomen in de ontlasting. De cellen worden afgebroken, maar het DNA van tumorcellen is stabiel in feces. Van deze DNA-tests op fecesmonsters wordt veel verwacht. Zij zijn niet ingrijpend, vereisen geen bezoek aan een screeningscentrum, geen darmvoorbereiding en waarschijnlijk geen dieetbeperking, en ze betreffen de gehele dikke darm. Omdat cellen continu afschilferen, is te verwachten dat de test gevoeliger is voor darmkanker en hoogrisico-adenomen dan FOBT en dat kan worden volstaan met één fecesmonster. Verder is de hoop gevestigd op een hogere deelnamegraad en minder foutpositieve uitkomsten. Darmkanker wordt veroorzaakt door veranderingen in het DNA van cellen van het darmslijmvlies. Dit leidt ertoe dat tumorremmende genen worden uitgeschakeld en tumorstimulerende genen worden aangezet. Sinds 1992 wordt geëxperimenteerd met tests op DNA-mutaties , zoals Kras-oncogenen, die karakteristiek zijn voor darmkanker en adenomen.197 Met Kras–mutaties was de gevoeligheid bijna 50 procent, met mutaties in het APC-gen iets meer. Omdat met een test op één marker lang niet alle gevallen van darmkanker zijn op te sporen (darmkanker is genetisch heterogeen), worden combinatietests ontwikkeld. Deze kunnen bovendien op chromosoomveranderingen gericht zijn. Het kwaadaardig worden van adenomen gaat namelijk vrijwel altijd gepaard met verlies of toename van bepaalde stukken van chromosomen. Onderzoek op kleine schaal met combinatietests onder darmkankerpatiënten toont een gevoeligheid van 70 tot 90 procent voor kanker. Dit biedt perspectief voor praktische toepassing, als zelfstandige screeningstest of in combinatie met sigmoïdoscopie, vooral sinds de ontdekking van nieuwe (epi-)genetische markers.198-200 De eerste studie in een aselect gekozen populatie had echter een minder grote gevoeligheid als uitkomst, zij het dat de DNA-test gevoeliger was dan FOBT.201 Ook de specificiteit voldeed nog niet. De resultaten van een tweede, eveneens Amerikaans onderzoek op grote schaal worden spoedig verwacht.202

70


Feces- en bloedtests op eiwit Behalve DNA-tests met fecesmonsters zijn er ook feces- en bloedtests die op eiwitten onderzoeken (CEA, CA 19-9, MCSF, TATI). Deze enkelvoudige tests zijn niet geschikt voor screening op darmkanker. Ontwikkelingen in microarraytechnologie (‘biochips’), massaspectroscopie en bioinformatica maken het echter mogelijk grote aantallen eiwitten tegelijkertijd zeer nauwkeurig te meten en direct te identificeren. Toepassing daarvan kan eiwitprofielen in bloed of ontlasting definiëren die specifiek zijn voor darmkanker en hoogrisico-adenomen. Deze patronen kunnen worden gebruikt om nieuwe kandidaatgenen te identificeren en die te onderzoeken op hun bruikbaarheid als marker. Een andere mogelijkheid is de eiwitprofielen zelf op hun bruikbaarheid als marker te beproeven.203 Van bijvoorbeeld prostaat-, eierstok-, borsten longkanker zijn al specifieke afwijkende eiwitprofielen geclaimd. Er zijn echter nog grote vragen over de betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) van deze ‘vingerafdrukken’.204 Dit luistert extra nauw bij observationeel onderzoek, omdat daarbij randomisatie ontbreekt en kans op vertekening de geldigheid van de uitkomsten bedreigt. 8.5

Conclusie Nu in (buitenlandse) proefbevolkingsonderzoeken is aangetoond dat sterfte aan darmkanker verminderd kan worden via FOBT-screening, wordt de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland onderzocht. In de drie geplande haalbaarheidsstudies wordt de bewezen effectieve standaardtest vergeleken met mogelijk betere alternatieven (immunochemische FOBT, sigmoïdoscopie, colonoscopie). Ook worden tests op DNA en eiwitten ontwikkeld en op hun bruikbaarheid onderzocht. FOBT is de aangewezen screeningstest om mee te starten. Aanbevolen wordt om een landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker geleidelijk in te voeren, op geleide van de uitkomsten van de haalbaarheidsstudies. Deze resultaten komen in 2007 of 2008 beschikbaar. Screening op darmkanker is vergunningplichtig.

Darmkanker

71

72


Hoofdstuk

9.1

9 Longkanker

Achtergrond In 2003 werd bij ruim 9 000 mensen in Nederland longkanker vastgesteld (www.ikc.nl). In 2005 overleden 9 400 mensen hieraan (www.cbs.nl). De kosten van de gezondheidszorg in 1999 werden geraamd op 104 miljoen euro.19 Negen van de tien gevallen van longkanker zijn door primaire preventie (niet roken) te voorkomen.205 In de praktijk blijkt dat niet meteen in die mate te lukken. Effect van preventie op sterfte laat lang op zich wachten. Als het jonge mensen lukt om niet te gaan roken, heeft dit pas na tientallen jaren invloed op landelijke sterftecijfers. Effect op bevolkingsniveau valt sneller te verwachten als mensen die al roken daarmee stoppen.205,206 Dit halveert iemands kans op longkanker al na ongeveer tien jaar. De vraag of screenen op longkanker een zinvolle plaats kan hebben naast primaire preventie is na decennialang onderzoek nog niet met ja te beantwoorden. De uitkomsten van vijf proefbevolkingsonderzoeken met thoraxfoto’s (wel of niet aangevuld met sputumcytologie), waarvan het eerste begon in 1960, lieten geen vermindering in sterfte aan longkanker zien. Door te screenen werden wel twee keer zo veel gevallen van longkanker in een ‘vroeg’ stadium vastgesteld, maar het aantal mensen met een vergevorderd ziektestadium werd niet kleiner. Vermindering in sterfte werd dan ook niet vastgesteld, ook niet na verlenging van de observatieperiode tot ruim twintig jaar.207 De uitkomsten van een zesde inter-

Longkanker

73

ventiestudie, de Amerikaanse PLCO-trial, zijn binnen enkele jaren te verwachten.205 9.2

Nieuwe technieken voor screening Sinds 1993 worden, vooral in de VS en Japan maar nu ook in Europese landen, CT-technieken als multislice computertomografie gebruikt voor screening op longkanker. Ook worden nieuwe endoscopische technieken en sputum- en bloedonderzoek naar vroege markers van longkanker onderzocht op hun bruikbaarheid. CT heeft een veel grotere gevoeligheid voor longkanker dan thoraxfoto’s en sputumcytologie. Er zijn nog alleen uitkomsten van observationeel onderzoek beschikbaar. Zij laten zien dat met CT-screening veel kleine tumoren op te sporen zijn onder leden van hoogrisicogroepen, zoals (ex-)rokers.208-210 Dit aantal is veel hoger dan bij conventionele screening. Bovendien gaat het nu in de meeste gevallen om een vroeg ziektestadium waarin de tumor langs operatieve weg te verwijderen is. Sommigen achtten deze bevindingen zo overtuigend dat zij concludeerden dat CT-screening zal leiden tot vermindering van sterfte aan longkanker. Zij vonden het niet nodig dit nog aan te tonen met gerandomiseerd interventieonderzoek.208 Uitkomsten van observationeel onderzoek kunnen echter vertekend zijn. Is vroege opsporing wel vroeg genoeg om uitzaaiing te voorkomen en de levensverwachting te verbeteren? Zijn de opgespoorde afwijkingen inderdaad biologisch agressief? Zullen zij de gezondheid ooit kunnen bedreigen? Of is er sprake van overdiagnose?

9.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit De hoofdvraag, of CT-screening daadwerkelijk sterfte aan longkanker vermindert, is alleen met gecontroleerd interventieonderzoek te beantwoorden. Daarvan zijn er twee gaande. De eerste is de National Lung Screening Trial van het National Cancer Institute in de VS. Dit experiment omvat ruim 50 000 vrijwilligers die willekeurig in twee groepen verdeeld zijn. De experimentele groep krijgt CTscreening aangeboden, de controlegroep screening met thoraxfoto’s, in beide gevallen jaarlijks en drie jaar lang. De uitkomst van de National Lung Screening Trial wordt in 2010 verwacht. Het tweede proefbevolkingsonderzoek, het Nederlands Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON), begon in 2004. Anders dan in de Amerikaanse trial is de onderzoeksgroep samengesteld op grond van gegevens van de

74


bevolkingsregistatie (GBA). Het is een samenwerkingsverband tussen centra in Rotterdam, Leuven, Haarlem, Utrecht en Groningen. NELSON gaat volgens plan in totaal 16 000 rokers en ex-rokers tussen 50 en 75 jaar omvatten. Voor de 8 000 leden van de experimentele groep volgt na drie jaar CT-screening zeven jaar observatie. De even grote controlegroep krijgt geen screening aangeboden en wordt tien jaar vervolgd. 9.4

Nieuwe bevindingen over doelmatigheid Als screenen een gunstig effect op longkankersterfte heeft, moet dit opwegen tegen de ongunstige effecten en kosten. Screenen op longkanker heeft vaak foutpositieve uitkomsten. Dit genereert veel achteraf onnodig blijkende angst en kosten. Na enkele screeningsronden onder hoogrisicogroepen zijn bij drie op de vier deelnemers niet-verkalkte (dus niet zeker goedaardige) longhaarden te vinden.210 Lang niet altijd gaat het dan om kanker. Maar dat valt vaak pas uit te maken door ofwel het onderzoek drie of zes maanden na de screening te herhalen om te controleren of de afwijking groeit, ofwel door direct nadere diagnostiek te doen. Aanvankelijk kreeg een op de vier deelnemers bij eerste screening een uitslag die achteraf foutpositief bleek te zijn. Intussen heeft onderzoek uitgewezen dat longhaarden met een diameter van minder dan vijf millimeter zonder bezwaar met rust gelaten kunnen worden tot de volgende screeningsronde. Zo kan zonder het opsporen van longkanker te benadelen het aantal foutpositieve uitkomsten worden gehalveerd, maar dit aantal blijft relatief groot.209,211-213 Behalve de diameter worden ook andere karakteristieken van longhaarden, zoals vorm en opaciteit, onderzocht op hun belang voor het onderscheid tussen goed- en kwaadaardig.213,214 Een tot twee procent van alle deelnemers heeft bij screening of bij CT-controle een voor kanker verdachte afwijking die noodzaakt tot invasieve nadere diagnostiek.209 In vier van de vijf gevallen wordt dan longkanker geconstateerd. Er worden verschillende protocollen (met PET-scanning of transthoracale naaldbiopsie) onderzocht op hun voor- en nadelen om de belasting van de diagnostiek zo veel mogelijk te beperken.215 Naast de kans op foutpositieve screeningsuitslagen bestaat het risico van overdiagnose en overbehandeling. Aanwijzingen voor overdiagnose kwamen al uit de gerandomiseerde onderzoeken van de jaren 1970 naar het nut van screenen op longkanker met röntgen- en sputumonderzoek. Daarbij kwamen vooral langzaam groeiende tumoren aan het licht waarvan een deel nooit klachten zou hebben gegeven in situaties zonder screening. Via CT-screening wordt longkanker

Longkanker

75

zes keer zo vaak in een vroeg stadium ontdekt als destijds.208 Juist door de grotere gevoeligheid van CT is te verwachten – in nog sterkere mate dan werd aangetoond bij screenen met thoraxfoto’s en sputumcytologie – dat screenen vooral langzaam groeiende tumoren aan het licht brengt die nooit klachten zouden hebben gegeven in een situatie zònder screening (pseudo-disease). Een derde nadeel kan het constateren van toevalsbevindingen zijn. Bij ten minste de helft van de deelnemers zijn andere afwijkingen dan longkanker te zien op de scan, zoals nierstenen, vergrote lymklieren en kanker van de alvleesklier.212,216 Het nut van dergelijke toevalsbevindingen is niet duidelijk. Overigens is comorbiditeit naar verwachting een belangrijk probleem. Behalve voor longkanker is roken een grote risicofactor voor andere ernstige aandoeningen, zoals chronische obstructieve longziekten en hart- en vaatziekten. Dit vermindert de kans dat iemand met longkanker operatief behandeld kan worden. 9.5

Conclusie In twee proefbevolkingsonderzoeken (Nederland/België, VS) wordt onderzocht of CT-screening sterfte aan longkanker vermindert. De eventuele gezondheidswinst moet duidelijk opwegen tegen de gezondheidsschade van screenen, vooral door de grote kans op foutpositieve resultaten en mogelijk ook op overdiagnose en overbehandeling. Zolang dit niet vaststaat moet screenen buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek ontraden worden. Screening op longkanker is ook vergunningplichtig.

76


Hoofdstuk

10.1

10 Prostaatkanker

Achtergrond In 2003 werd in Nederland bij 7 900 mannen prostaatkanker vastgesteld en in 2005 werd deze ziekte in 2 370 gevallen als doodsoorzaak geregistreerd (www.ikc.nl, www.cbs.nl). De kosten van de zorg in 1999 voor prostaatkanker in Nederland werden geraamd op 65 miljoen euro.19 Het natuurlijk beloop van prostaatkanker is grillig en niet goed te voorspellen. Veel mannen worden er oud mee en sterven aan iets anders. Anderen overlijden al korte tijd nadat de ziekte werd vastgesteld. Prostaatkanker komt in bepaalde families vaker voor dan in de algemene bevolking. Als dit bijvoorbeeld het geval is bij drie of meer eerstegraads familieleden wordt gesproken van erfelijke prostaatkanker (hereditary prostate cancer, HPC). Hier speelt autosomaal dominante overerving een rol, waarbij verscheidene genen betrokken zijn. Er zijn in Nederland naar schatting 450 HPC-families. Ongeorganiseerde screening op prostaatkanker heeft een hoge vlucht genomen sinds het beschikbaar komen van een bloedtest op prostaatspecifiek antigeen (PSA) eind jaren tachtig van de vorige eeuw. Bijvoorbeeld in de Verenigde Staten laat 75 procent van de mannen boven de vijftig jaar zich weleens testen, en 54 procent laat dit regelmatig doen.217 Het is echter niet bekend of vroeg opsporen van prostaatkanker gezondheidsvoordelen heeft, terwijl wel vaststaat

Prostaatkanker

77

dat het schadelijk kan zijn door de grote kans op foutpositieve resultaten en overdiagnose, en door de ongunstige effecten van behandeling, zoals incontinentie en impotentie.218 Ook in Nederland ontstaat wildgroei.219 PSA-tests en varianten daarvan zijn ruim toegankelijk. Internetsites bieden zelftests aan. Prostaatzelftests zijn ook in alle apotheken verkrijgbaar. Zorgverzekeraars bieden hun verzekerden zelfs jaarlijkse of tweejaarlijkse screening op prostaatkanker aan, wat alleen al gezien de lead time van twaalf jaar (de tijdsduur waarmee het moment van diagnosestelling vervroegd wordt) bedenkelijk is.16 Verder hebben in verschillende plaatsen mannenklinieken (of prostaatcentra) hun deuren geopend voor de ouder wordende man. Het gaat hierbij doorgaans om een open aanbod, met als enige restrictie een leeftijd van 50 jaar of ouder, of het hebben van plasklachten. Overigens zijn dergelijke klachten geen reden om te screenen op prostaatkanker. Een op de vier mannen op deze leeftijd heeft er last van. De kans prostaatkanker te hebben is gelijk voor mannen met en zonder plasklachten.220,221 PSA-bepaling als routinetest bij plasklachten komt dan ook neer op screenen in een ongeselecteerde populatie, met alle bezwaren van dien, zoals ook professionele richtlijnen in Nederland aangeven.222 Bovendien zijn er onvoldoende gegevens beschikbaar over de toegevoegde waarde van PSA-bepaling voor de behandelingskeuze van mannen met mictieklachten. De PSA-test is wel erg gevoelig maar weinig specifiek.16 Het zoeken is naar kenmerken waarmee biologisch agressieve, snelgroeiende tumoren kunnen worden onderscheiden van de veel minder kwaadaardige varianten. 10.2

Nieuwe technieken voor screening Autoantistofprofielen Enkele jaren geleden werd ontdekt dat mannen met prostaatkanker antistoffen vormen tegen een bepaald enzym dat in prostaatkankercellen in verhoogde mate tot expressie komt. Deze autoantistof bleek een matige gevoeligheid te hebben voor het aantonen van prostaatkanker. Geprobeerd wordt met chips andere autoantistoffen te identificeren om daarmee een betere screeningstest te ontwikkelen. De uitkomsten van een onderzoek met zo’n autoantistofprofiel (een 22-faag-peptide detector) op bewaarde bloedmonsters wijzen op betere resultaten dan met een PSA-test.223 Er is echter nog niet onderzocht hoe de test presteert bij andere aandoeningen van de prostaat dan kanker, en bij toepassing als screeningstest, dus bij mannen uit de algemene bevolking.

78


PCA3 In Nijmegen wordt een nieuwe test op prostaatkanker ontwikkeld.224 Deze urinetest bepaalt de hoeveelheid mRNA-kopieën van een prostaatkanker-specifiek gen, PCA3, in urinesedimenten verkregen na prostaatmassage (uitgebreid rectaal toucher). Onderzocht wordt of met deze bepaling de screening verbeterd kan worden. Bij een verhoogde PSA-waarde wordt namelijk met prostaatpuncties (sextantbiopsie) vastgesteld of er wel of niet sprake is van kanker. Door de lage specificiteit van de PSA-test zijn prostaatpuncties achteraf bezien vaak onnodig. De vraag is of prostaatpunctie achterwege kan blijven als bij mannen met een verhoogde PSA-waarde de urinetest een normale uitkomst heeft. Een andere vraag is welk type prostaatkanker ‘gemist’ wordt bij deze aanvullende diagnostiek. Als dit de minder agressieve tumoren zijn, vermindert de urinetest de kans op overdiagnose.224 10.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit De therapie bij prostaatkanker is een netelige zaak. Screenen kan alleen leiden tot minder sterfte aan prostaatkanker als er een effectieve behandeling is voor mannen bij wie prostaatkanker wordt vastgesteld. Het was tot voor kort niet duidelijk of operatief ingrijpen bij niet-uitgezaaide prostaatkanker (radicale prostatectomie) levensreddend is en of voorlopig nietsdoen en afwachten met (meestal hormonale) therapie tot er klachten komen, niet het beste was. Een recent onderzoek waarbij op gerandomiseerde basis opereren werd vergeleken met een afwachtend beleid, wees uit dat opereren de kans op sterfte aan prostaatkanker met 46 procent verminderde: RR= 0,56 (0,36-0,88). Na tien jaar was deze sterfte 8,6 procent in plaats van 14,4 procent.225 In een nieuw (patiëntcontrole)onderzoek kon geen lagere sterfte aan prostaatkanker aangetoond worden bij mannen die waren gescreend met een PSA-test of een rectaal toucher.226 Er zijn twee gerandomiseerde trials gaande naar het effect van screenen op sterfte aan prostaatkanker. De Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) trial van het National Cancer Institute in de Verenigde Staten omvat 74 000 mannen van 60 tot 75 jaar van wie de helft jaarlijks screening met de PSA-test en een rectaal toucher krijgt aangeboden en de andere helft alleen de gebruikelijke gezondheidszorg krijgt. Begin 2005 werden de bevindingen bij de eerste screeningsronde gepubliceerd.227

Prostaatkanker

79

De eveneens in 1994 begonnen European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) wordt uitgevoerd in acht Europese landen en gecoördineerd vanuit Rotterdam.228,229 Het onderzoek omvat bijna 200 000 mannen, voornamelijk in de leeftijdsgroep 55-69 jaar. De mannen in de experimentele groep krijgen eens per vier jaar een PSA-test aangeboden. Bij een PSA-waarde van 3 ng/ml of hoger volgt een verwijsadvies. In de meeste centra zijn twee of drie screeningsronden voltooid. De onderzoekers verwachten dat ERSPC groot genoeg is om een eventueel gunstig effect van ten minste 25 procent van screenen op sterfte aan prostaatkanker aan te tonen.228 Behalve het effect van screenen op sterfte worden de gevolgen voor kwaliteit van leven onderzocht.230,231 Erfelijke prostaatkanker Het is niet bekend of screenen op prostaatkanker in HPC-families sterfte aan deze ziekte kan verminderen. Sinds 2002 evalueren het UMC St Radboud te Nijmegen en de StOET te Leiden PSA-screening in HPC-families. Per 1 april 2006 waren 288 families aangemeld, waarvan er 153 voldoen aan de criteria voor erfelijke prostaatkanker. In deze families bevinden zich 751 mannen at risk voor prostaatkanker. Van de 207 mannen tussen de 50 en 75 die in aanmerking komen voor het onderzoek, hebben 169 ingestemd met deelname. Zij krijgen elke twee jaar een PSA-test aangeboden. Het in Nederland te verwachten aantal deelnemers is niet toereikend om de effectiviteit van screening te bepalen. Het project heeft een beperkter doel: het aanbieden en evalueren van periodieke PSA-screening in HPC-families, met uitkomstmaten als deelnamegraad, testkarakteristieken en kwaliteit van leven. Daarnaast worden het ontstaan, de pathologische kenmerken en het verloop van erfelijke prostaatkanker onderzocht. De uitkomsten worden vergeleken met die van het Rotterdamse deelproject van de ERSPC en komen in de loop van 2006 beschikbaar. 10.4

Conclusie De uitkomsten van het Europese proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkanker worden tussen 2007 en 2010 verwacht. ‘Wilde’ screening met de PSA-test dreigt intussen ook in Nederland een hoge vlucht te nemen, mede door toedoen van zorgverzekeraars en mannenklinieken. Dat is bedenkelijk. Gezien de grote kans op een foutpositieve screeningsuitslag, overdiagnose en overbehandeling moet screening buiten wetenschappelijk onderzoek om ernstig ontraden worden. Screening op prostaatkanker is vergunningplichtig.

80


Hoofdstuk

11.1

11 Diabetes mellitus

Achtergrond Diabetes is een ernstige ziekte die veel voorkomt. Op basis van huisartsenregistraties werd geschat dat in Nederland ruim 600 000 mensen diabetes hadden in 2003, van wie 90 procent type 2 (http://www.nationaalkompas.nl). De kosten van de Nederlandse gezondheidszorg voor diabetes werden geraamd op 431 miljoen euro in 1999.19 Wordt diabetes door te screenen eerder ontdekt en behandeld, dan kan wellicht gezondheidswinst geboekt worden. Wetenschappelijke gegevens over de effectiviteit van die aanpak ontbreken echter. Voor landelijk screenen is het daarom te vroeg.232 Een goed startpunt voor onderzoek is screenen in risicogroepen: mensen van ongeveer 40 jaar en ouder met overgewicht. Zij hebben vaak ook andere risicofactoren voor hart- en vaatziekten. Daarom valt te overwegen om bij mensen met overgewicht niet alleen het glucosegehalte te bepalen, en zo diabetes op te sporen, maar ook risicofactoren voor hart- en vaatziekten te meten, zoals cholesterol en bloeddruk. De gezondheidswinst door vervroegde behandeling zou in dat geval nog groter kunnen zijn. De uitkomst van proefbevolkingsonderzoek in risicogroepen zou ook meer duidelijkheid kunnen geven over de waarde van screenen van de algemene bevolking.

Diabetes mellitus

81

De minister onderschreef het advies en stelde via ZonMw geld beschikbaar voor het aanbevolen onderzoek. 11.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid Intussen is in de regio Rijnmond rond de jaarwisseling 2005/2006 een screeningstrial begonnen met als belangrijkste doel na te gaan of systematisch screenen op diabetes de kans op hart- en vaatziekten en sterfte daaraan verkleint. Conform de aanbevelingen van de Gezondheidsraad bestaat de onderzoeksgroep uit mannen en vrouwen tussen 40 en 75 jaar met een grote buikomvang. Deze vorm van overgewicht voorspelt de kans beter dan overgewicht vastgesteld volgens de body mass index. Met behulp van een meetlint en een vragenlijst wordt het risico van de respondenten geschat. De groep met een vergroot risico wordt willekeurig verdeeld in een screeningsgroep en een controlegroep. De screeningsgroep krijgt een uitnodiging om nuchter de glucose- en lipidenwaarden in het bloed te laten meten. Deelnemers die vermoedelijk diabetes blijken te hebben worden verwezen naar hun huisarts voor verdere diagnostiek en eventuele behandeling. De controlegroep krijgt alleen leefstijladviezen. Het onderzoek duurt tien jaar, met inbegrip van een haalbaarheidsonderzoek. Het zal uiteindelijk 62 000 personen omvatten, gelijk verdeeld over de screeningsgroep en de controlegroep. De uitkomsten van recente onderzoeken bevestigen het belang van de buikomvang als risicofactor.233,234 Zweedse onderzoekers concludeerden dat bij het hanteren van een uniseks grenswaarde van 100 centimeter voor de buikomvang de testeigenschappen beter zijn dan bij de vanouds aanbevolen grenswaarden van 88 centimeter voor vrouwen en 102 centimeter voor mannen.233

11.3

Conclusie Er zijn geen resultaten beschikbaar van onderzoek naar het nut van screenen op diabetes in de algemene bevolking of in een risicogroep. Het is niet bekend of de eventuele gezondheidswinst opweegt tegen de nadelen van screenen, zoals het vijf jaar eerder weet hebben van de diagnose ‘diabetes’. Om dit te onderzoeken is onlangs een proefbevolkingsonderzoek begonnen in de regio Rijnmond. Screening buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek, zoals het aanbieden van de diabetes risicotest in het kader van de op 6 april 2006 begonnen publiekscampagne ‘Kijk op diabetes’, vindt de commissie niet aangewezen. Het is voorbarig en kan bovendien het beoordelen van de uitkomsten van het proef-

82


bevolkingsonderzoek bemoeilijken (door zogeheten ‘contaminatie’ van de controlegroep).

Diabetes mellitus

83

84


Hoofdstuk

12.1

12 Coronaire kalkscore als risicofactor voor hart- en vaatziekten

Achtergrond Hart- en vaatziekten zijn nog altijd een grote categorie doodsoorzaken in Nederland, met 43 000 sterfgevallen in 2005 (ruim een derde van de totale sterfte, www.cbs.nl). De kosten van de Nederlandse gezondheidszorg voor hart- en vaatziekten worden geraamd op 3,6 miljard euro in 1999.19 Veel mensen hebben een matig verhoogde kans op hart- en vaatziekten. Ongeveer 40 procent van de volwassenen uit de algemene bevolking hoort tot deze risicogroep, met een kans van tien tot twintig procent op het ontstaan van hart- en vaatziekten in de volgende tien jaar.236 Uit deze middengroep komt een groot deel van de ziektelast en sterfte aan hart- en vaatziekten voort. Een mogelijkheid is om hen preventief medicatie voor te schrijven. Maar is dat wel doelmatig? Op dit punt lopen de richtlijnen voor preventie uiteen.237,238 De doelmatigheid van preventie zou wellicht vergroot kunnen worden als iemands kans op hart- en vaatziekten beter te voorspellen is dan nu. Voor het schatten van die kans zijn risicoscoresystemen beschikbaar. Meestal wordt hiervoor de SCORE-risicofunctie (systematic coronary risk evaluation) of de Framingham-risicoscore (FRS) gebruikt. De kwaliteit van de scoresystemen is echter matig.239,240 Er wordt dan ook gezocht naar mogelijkheden voor doelmatiger preventie door een betere risicoselectie. Dit kan in de eerste plaats door de weging van de gebruikte conventionele risicofactoren verder te verfijnen, en het

Coronaire kalkscore als risicofactor voor hart- en vaatziekten

85

bijvoorbeeld niet te laten bij de tweedeling ‘roker’ of ‘niet-roker’.239 Zo kan bij rokers gedifferentieerd worden naar het aantal ‘pakjaren’: het aantal jaren dat gerookt is, vermenigvuldigd met het aantal pakjes sigaretten per dag. Een tweede manier is het meewegen van ‘nieuwe’ risicofactoren. Door aldus risicofactoren te combineren lijkt het intuïtief mogelijk de testprestaties sterk te verbeteren. Op statistische gronden valt dit echter te betwijfelen.241 12.2

Nieuwe techniek voor screening Recent onderzoek heeft vele ‘nieuwe’ risicofactoren voor hart- en vaatziekten opgeleverd, zoals de kalkscore in de kransslagaderen, de echografisch te meten vaatwanddikte van de halsslagader, de vaatwandstijfheid en verschillende bloedtests. De commissie bespreekt hier nu alleen de coronaire kalkscore. Verkalkingen in de kransvaten, een uiting van artherosclerose (‘aderverkalking’), kunnen worden gemeten en uitgedrukt als kalkscore. De meting van vaatkalk kan worden uitgevoerd met electronbeam-CT (EBCT) of met multislice spiraal-CT (MSCT), zonder contrastmiddel. MSCT is goedkoper, heeft een groter oplossend vermogen en wordt meer toegepast dan EBCT. Er zijn steeds meer initiatieven om een kalkscoremeting aan het publiek aan te bieden, al dan niet als onderdeel van een totaalpakket (full-body CT screening). Welke waarde heeft het meten van de kalkscore?

12.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit Er zijn aanwijzingen dat de kans op hart- en vaatziekten beter te voorspellen is wanneer de kalkscore aan conventionele risicofactoren wordt toegevoegd dan wanneer dat niet gebeurt. Het tot dusver verrichte onderzoek is echter vaak van dubieuze kwaliteit (door een selecte onderzoekspopulatie, een gering aantal ‘harde eindpunten’ en het ontbreken van objectieve informatie over risicofactoren). Beter opgezet onderzoek kan meer zekerheid geven over de voorspellende waarde – onafhankelijk van klassieke risicofactoren – van de kalkscore in de kransslagaderen. Dergelijk onderzoek is gaande in de VS en Nederland, namelijk de Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), de Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study en de Rotterdam Coronary Calcification Study.242,243 De eerste twee zijn gericht op de coronaire kalkscore, het Rotterdamse onderzoek betreft bovendien de voorspellende waarde van kalkscores in de aortaboog en de halsslagaderen.

86


Nu kan het wel zijn dat een bepaald risico beter te voorspellen is, nog belangrijker is het of met deze voorspelling dat risico te verkleinen is. Er is nog slechts één onderzoek gepubliceerd waarin nagegaan is of de preventie van hart- en vaatziekten verbetert met toevoeging van het meten van de coronaire kalkscore.244 Het experiment had als uitkomst dat informatie over de kalkscore de deelnemers niet extra motiveerde tot gedragsverandering. Dat is om verschillende redenen niet verwonderlijk. Het onderzoek had een geringe omvang met een korte observatieperiode, de deelnemers waren jong, hadden een laag risico (FRS gemiddeld zes procent) en hadden slechts bij uitzondering een verhoogde kalkscore. Aanbevolen werd het onderzoek te herhalen in beter opgezette experimenten.245 Het UMC Utrecht bereidt een vijf jaar durend proefbevolkingsonderzoek op basis van randomisatie voor, gekoppeld aan een screeningsprogramma voor werknemers van 45 jaar en ouder. De onderzoeksgroep bestaat uit personen met een matig vergrote kans op hart- en vaatziekten (FRS tussen 10 en 20 procent), geselecteerd uit 10 000 deelnemers aan het screeningsprogramma. 12.4

Nieuwe bevindingen over doelmatigheid Er zijn nog wel vragen over de beste doelgroep. Vanwege de kosten en stralingsbelasting lijkt de test niet geschikt voor universele screening. Bovendien biedt kalkscreening hoogstwaarschijnlijk geen gezondheidswinst bij personen met een laag of juist sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Daarom wordt aanbevolen het wel of niet meten van vaatkalk te laten afhangen van de op klassieke wijze bepaalde kans op hart- en vaatziekten. Het lijkt het meest doelmatig om, zoals in het zojuist genoemde Utrechtse experiment, alleen bij een matig vergrote kans vaatkalk te meten. Een probleem is dan wel dat bij nogal wat mensen de klassieke risicofactoren niet duiden op een vergroot risico, terwijl de kalkscore wél hoog is.246 Een ander probleem is dat de hoogte en betekenis van de kalkscore afhangen van leeftijd en geslacht.246,247 De voorspellende waarde van de kalkscore in samenhang met leeftijd en geslacht is nog niet goed te kwantificeren. Bij welk afkappunt is de nutrisicoverhouding van interventie optimaal? Schaduwkanten zijn er ook. Het meten van de kalkscore zou een averechts effect kunnen hebben en de kwaliteit van leven negatief kunnen beïnvloeden. Klassieke risicofactoren zoals hoge bloeddruk geven immers alleen ‘kale’ kansen aan, maar een hoge kalkscore betekent dat de eigenlijke schade al begonnen is. Beelden van verkalkte kransslagaderen ontmoedigen misschien eerder dan dat ze een extra stimulans bieden voor preventieve actie.

Coronaire kalkscore als risicofactor voor hart- en vaatziekten

87

Een ander nadeel is de stralingsbelasting. Door toepassing van bepaalde technieken (prospectively triggered in plaats van retrospectively gated) is de stralingsbelasting echter een factor vier lager dan tot voor kort gebruikelijk was.248,249 De effectieve dosis bedraagt nu 0,5 tot 1,0 mSv per onderzoek. In de derde plaats kan informatie over een hoge kalkscore leiden tot nadere diagnostiek (zoals coronairangiografie) en coronaire ingrepen.247 Het nut daarvan voor mensen zonder klachten is niet aangetoond. Invasieve diagnostiek en coronaire ingrepen dienen gereserveerd te blijven voor patiënten met hartklachten.245,249. Een vierde risico vormen overdiagnostiek en overbehandeling vanwege nevenbevindingen bij de screening. Op eenvoudige wijze, zonder extra scans, kan met de verkregen gegevens een groot deel van de borstkas en de organen in de borsten zelfs de buikholte in beeld gebracht worden. CT-scanning is zo gevoelig dat heel kleine afwijkingen al te zien zijn. Het lijkt aantrekkelijk van deze mogelijkheid gebruik te maken als iemand toch al aan CT blootgesteld is. Het ligt voor de hand dat eventuele verkalking in andere slagaderen, bijvoorbeeld in de aortaboog, ook vast te stellen is. De betekenis daarvan is echter nog niet bekend en in onderzoek. Bij een kwart tot de helft van de onderzochte personen kunnen bovendien afwijkingen in de omliggende organen worden gevonden, zoals vergrote lymfklieren en niet-verkalkte nodulaire longafwijkingen, waarvan slechts een fractie kwaadaardig is.209,250-253 Het nut van het opsporen van longkanker en andere afwijkingen staat niet vast, terwijl de psychische belasting en fysieke risico’s van de nadere diagnostiek en behandeling aanzienlijk kunnen zijn.254,255 12.5

Conclusie De aanvullende waarde van de kalkscore staat nog niet goed vast. Nader onderzoek moet uitmaken of de eventuele winst voor de preventie van hart- en vaatziekten opweegt tegen de risico’s. Het is niet verantwoord het meten van de kalkscore aan te bieden buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek.

88


Hoofdstuk

13.1

13 Aneurysma aortae abdominalis

Achtergrond Een aneurysma is een plaatselijke verwijding van een slagader door een zwakke plek in de vaatwand. Aneurysmata van de grote lichaamsslagader (aorta) ontstaan meestal in het deel in de buikholte, onder de aftakking van de slagaderen naar de nieren. Als de aorta hier een diameter van drie centimeter of meer heeft, spreekt men van een aneurysma van de abdominale aorta (AAA). Roken, hoge bloeddruk en een verhoogd gehalte aan cholesterol in het bloed vergroten de kans op een aneurysma. AAA komt vooral op hogere leeftijd voor en gaat vaker dan gemiddeld samen met andere hart- en vaatziekten.256-258 Aneurysmata geven meestal geen klachten tot ze barsten. Ongeveer 80 procent van deze zogeheten rupturen verloopt fataal.259,260 In 2000 werden in Nederland voor AAA 3 900 ziekenhuisopnamen geregistreerd (gemiddelde opnameduur 14 dagen) en 830 sterfgevallen, onder wie 620 mannen.261 De gemiddelde leeftijd van mannen die aan AAA doodgaan is 72 jaar en van vrouwen 82 jaar.261

Aneurysma aortae abdominalis

89

13.2

Nieuwe techniek voor screening De grootte van de aortadiameter is betrekkelijk eenvoudig en betrouwbaar te meten met echografie. Echografisch screenen op AAA lijkt aantrekkelijk. Dit biedt gelegenheid voor vaatchirurgische behandeling om te voorkomen dat het aneurysma groter wordt en barst. Het verschil in operatiesterfte tussen electieve en spoedingrepen is groot. Verschillende instanties bevelen daarom screening aan, vooral voor mannen tussen 65 en 75 jaar die roken of ooit gerookt hebben.263,264 Verdient dit pleidooi navolging in Nederland? Daarover wordt verschillend gedacht.

13.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid De uitkomsten van screeningstrials in Australië, Denemarken en het Verenigd Koninkrijk lijken sterk te pleiten voor screenen, althans waar het gaat om mannen boven de 65 jaar.259,260,265,266 Deze experimenten geven consistent aan dat screenen (gevolgd door operatieve behandeling van mannen met een groot aneurysma) AAA-gerelateerde sterfte vermindert. Blijkens een meta-analyse van de vier beschikbare proefbevolkingsonderzoeken is deze sterfte in de experimentele groepen die echografie van de aorta aangeboden kregen ruim 40 procent lager dan in de controlegroepen bij een observatieperiode van vier tot vijf jaar.264 Bovendien kan worden volstaan met eenmalige screening. Een proefbevolkingsonderzoek onder vrouwen laat echter geen gunstig effect op sterfte zien.267 In drie van de vier proefbevolkingsonderzoeken met manlijke deelnemers is ook gekeken naar het effect van screenen op de totale sterfte, ongeacht de doodsoorzaak. Deze sterfte verminderde bij mannen die screening aangeboden kregen, echter statistisch niet significant.264 Dat is opmerkelijk, gelet op de uitkomst dat er slechts tussen de 350 en 700 mannen gescreend hoefden te worden om te voorkomen dat iemand aan AAA overlijdt.260,265 Aan de andere kant maakte AAAsterfte slechts drie procent uit van de totale sterfte in de controlegroepen van de screeningstrials. Screenen ligt echter minder voor de hand dan het lijkt. De winst aan gezonde levensjaren kan slechts beperkt zijn, omdat AAA meestal geen klachten veroorzaakt, vaak gepaard gaat met andere hart- en vaatziekten, en mensen er op hoge leeftijd aan overlijden. Een deel van de mannen bij wie een groot AAA vastgesteld wordt, is niet fit genoeg voor een operatie, overlijdt door de ingreep of ondervindt er ernstige ver-

90


wikkelingen van, zoals een hartinfarct, nierfalen, infectie van de prothese en amputatie. De operatiesterfte (met inbegrip van sterfte gedurende de eerste dertig dagen na de operatie) is ongeveer zeven procent en de kans op andere ernstige complicaties tien tot twintig procent.268-271 Onderzocht wordt of de van oudsher toegepaste operatie, waarbij de buik opengelegd moet worden, vermeden kan worden door een lichtere ingreep waarbij onder plaatselijke verdoving een endoprothese wordt ingebracht via een katheter in de lies. Deze endovasculaire benadering heeft een lagere operatiesterfte, van ongeveer anderhalf procent bij patiënten voor wie het operatierisico klein geacht wordt.231,270,271 Dit percentage is overigens negen voor patiënten die niet fit genoeg zijn voor een open operatie.272 Op termijn treedt vaak materiaalfalen op. Al een tot vier jaar na een endovasculaire ingreep is het aanvankelijke voordeel in overleving verdwenen.256,272 De kans op complicaties is veel groter dan werd verwacht, juist bij degenen die wegens een groot aneurysma behandeld zijn.273 Na endovasculaire behandeling moet jaarlijks bij vijf procent van de patiënten een nieuwe ingreep plaatshebben en bij een procent per jaar ruptureert een nieuw aneurysma.274 Deze ruptuurkans is even groot als van een onbehandeld aneurysma met een diameter van 4 tot 5,5 centimeter.269,275 Effecten op langere termijn zijn nog niet in kaart gebracht.276 Ook zijn de kosten van endovasculaire behandeling hoger, althans op middellange termijn.272 De opnameduur voor de primaire ingreep is wel korter, met een veel minder groot beslag op de capaciteit voor intensieve bewaking, maar daar staan hogere kosten van levenslange controle (vaak met CT) en van complicaties tegenover. Een prothese bij een open operatie kost 500 tot 1000 euro, een endoprothese 6000 tot 8500 euro. Desondanks wordt de endovasculaire benadering op grote schaal toegepast.270 Dit wordt deels verklaard doordat veel gescreende mannen die een groot aneurysma blijken te hebben, niet fit genoeg zijn voor een open operatie. Deze mannen hebben overigens geen baat bij endovasculaire behandeling.272 Een ander nadeel van screenen is overbehandeling. Bij vier tot acht procent – afhankelijk van de leeftijd van de deelnemers – wordt een AAA vastgesteld. Een half procent van de deelnemers (een op de tien met AAA) heeft een aortadiameter van 5,5 centimeter en groter en komt direct in aanmerking voor operatie. Bij negen op de tien mannen bij wie een AAA is vastgesteld, is de diameter tussen 3 en 5,5 centimeter en volgt periodieke controle en zo nodig alsnog een operatie. Bovendien lijkt een afwachtend controlebeleid moeilijk vol te houden. De neiging bestaat om ook al bij een klein aneurysma in te grijpen. De helft van degenen die endovasculair behandeld worden, heeft een aortadiameter kleiner

Aneurysma aortae abdominalis

91

dan 5,5 centimeter.273 Met twee gerandomiseerde trials is echter aangetoond dat mensen met een aneurysma van deze afmeting geen overlevingsvoordeel hebben van direct behandelen boven afwachten onder echografische controle, ook niet bij een relatief lage operatiesterfte en ongeacht de leeftijd en de aortadiameter.269,277 Een economische evaluatie op grond van bevindingen in het grootste proefbevolkingsonderzoek had als uitkomst dat de nettokosten van screenen 57 000 euro per QALY bedragen.278 De auteurs schatten dat de uitkomst gunstiger is over een langere periode dan de nu beschouwde vier jaar. Voor een vollediger beeld dienen echter ook niet-fatale verwikkelingen van electieve ingrepen en overbehandeling ingecalculeerd te worden. Een andere economische evaluatie kwam veel gunstiger uit, op 2 000 tot 2 500 euro per gewonnen levensjaar. Waarschijnlijk is dit vooral toe te schrijven aan de langere periode die beschouwd werd, totdat 99 procent van de mannen overleden was.279 Het gaat hier om modelberekeningen uitgaande van eenmalige screening van mannen tussen de 60 en 65 jaar. Deze berekeningen zijn echter niet gebaseerd op de uitkomsten van de screeningstrials, want die waren nog niet beschikbaar. Verondersteld werd dat mannen met een groot aneurysma een open operatie ondergingen en dat zij verder geen kans meer hadden op een ruptuur. In de praktijk is echter vaak sprake van endovasculaire behandeling en complicaties. 13.4

Conclusie Een landelijk echografisch bevolkingsonderzoek naar AAA voor mannen van rond de 65 jaar is volgens de commissie niet aangewezen. Screenen vermindert bij hen wel de aan het aneurysma gerelateerde sterfte, maar een gunstig effect op de levensverwachting is niet aangetoond. Gelet ook op de comorbiditeit van mannen met AAA en de kans op ernstige complicaties van behandeling vindt de commissie nader onderzoek nodig naar de effectiviteit en kosteneffectiviteit van screenen en behandeling op langere termijn.

92


Screenen op slokdarmkanker Screenen op (erfelijke aanleg voor) coeliakie Periodiek onderzoek van werknemers Test op dreigende overspanning Full-body scan Harttest voor wedstrijdsporters

Nieuwe ontwikkelingen

93

Screening is doorgaans op één ziekte of risicofactor gericht (monophasic screening).Op het eind van dit laatste hoofdstuk komen ook vormen van screening aan de orde die op verscheidene afwijkingen tegelijk gericht zijn (multiphasic screening, multiple screening). Ze borduren voort op het traditionele idee van preventief geneeskundig onderzoek (PGO). Al in 1861 bepleitte de Engelse arts Horace Dobell zo’n algemeen lichamelijk onderzoek van de gehele bevolking om ziekte te voorkomen. In de VS werd in 1914 het Life Extension Institute opgericht waar contribuanten zich eenmaal per jaar konden laten onderzoeken en waarmee levensverzekeringsmaatschappijen een contract afsloten. Het PGO-concept werd in 1922 omarmd door de American Medical Association. Tot eind jaren zeventig was PGO de standaard, toen voor het eerst de wetenschappelijke deugdelijkheid ervan bezien werd. Moderniseringen na de Tweede Wereldoorlog veranderden multiphasic screening tot een batterij tests, dankzij ontwikkelingen in de biochemie en automatisering, waardoor de uitvoering kon worden gedelegeerd aan nietartsen. Ook Nederland kent oude loten aan de PGO-stam: sinds 1901 consultatiebureaus voor zuigelingen (vanaf de jaren dertig ook voor kleuters) en sinds 1904 schoolartsendiensten. Later volgden PGO-varianten in de huisartsgeneeskunde en de bedrijfsgeneeskunde. Evaluatie van het uitgebreide programma van jaarlijkse multiphasic screening dat vanaf 1951 plaatshad in de VS voor leden van het Kaiser Foundation Health Plan, wees uit dat de hooggespannen verwachtingen niet waargemaakt werden.280 Een onderzoek in Londen leidde tot de conclusie dat multiphasic screening niet te verdedigen is op wetenschappelijke, ethische of economische gronden.281 In Noord-Amerika werden nieuwe instanties opgetuigd – de Canadian Task Force on the Periodic Health Examination (1976) en de U.S. Preventive Services Task Force (1984) – om alle PGO-onderdelen tegen het licht te houden. De conclusie was dat slechts enkele onderdelen wetenschappelijk door de beugel konden. Al eerder maakten Wilson en Jungner, in een rapport voor de Wereldgezondheidsorganisatie, dezelfde gevolgtrekking.282 De verhouding van voor- en nadelen van screenen moet voor elke ziekte afzonderlijk bepaald worden.

94


Hoofdstuk

14.1

14 Screenen op slokdarmkanker

Achtergrond In westerse landen komt kanker van de slokdarm steeds vaker voor. Belangrijke risicofactoren zijn obesitas en, vooral in combinatie, roken en overmatig alcoholgebruik. De kosten van de gezondheidszorg voor slokdarmkanker in 1999 worden geraamd op 23 miljoen euro.19 In 2003 werden in Nederland ruim 1400 nieuwe ziektegevallen geregistreerd en in 2005 overleden er eveneens ruim 1400 mensen aan (www.ikc.nl, www.cbs.nl). In 1990 lagen deze aantallen rond de 800. Dit is een stijging van 75 procent in twaalf jaar. Deze stijging wordt vooral veroorzaakt door een toename van het aantal adenocarcinomen in het overgangsgebied van slokdarm naar maag, vooral bij mannen. Inmiddels is meer dan 40 procent van de gevallen van slokdarmkanker een adenocarcinoom.283 Dit type kanker wordt vaak voorafgegaan door veranderingen in de slokdarm (metaplasie, dysplasie), meestal door reflux van maaginhoud. Men spreekt bij deze afwijkingen van de slokdarmbekleding van Barrett-slokdarm.

Screenen op slokdarmkanker

95

14.2

Nieuwe technieken Screenen op refluxklachten Het ontstaan van adenocarcinomen is in theorie te voorkomen door mensen met refluxklachten (zuurbranden en oprispingen) op te sporen en hen medicamenteus, chirurgisch of met laser te behandelen om de slijmvliesbeschadiging te beëindigen. Dit is echter geen begaanbare weg.283,284 Refluxklachten zijn een slechte voorspeller van het risico. Een Zweeds bevolkingsonderzoek wees uit dat veertig procent van de patiënten met een adenocarcinoom geen refluxklachten had gehad.285 Deze klachten zijn ook verre van specifiek. Tien tot twintig procent van de mensen heeft er ten minste wekelijks last van.284 De kans op het krijgen van een adenocarcinoom is dan nauwelijks groter dan gemiddeld.286 Er zijn geen onderzoeksresultaten die uitwijzen dat behandeling van mensen met refluxklachten het ontstaan van kanker voorkomt. Endoscopisch screenen Een andere mogelijkheid voor preventie zou zijn om endoscopisch (met een kijkonderzoek) te screenen op Barrett-slokdarm en degenen bij wie deze afwijking vastgesteld is, periodiek te controleren. Er zijn echter geen uitkomsten beschikbaar van gecontroleerd onderzoek naar het nut van endoscopisch screenen van de algemene bevolking. Minichromosome maintenance 5 Biedt risicostratificatie betere mogelijkheden? Het is nog niet goed gelukt klinische of moleculaire kenmerken te vinden waarmee subgroepen zijn aan te wijzen met een sterk vergrote kans op slokdarmkanker. De aandacht gaat nu uit naar een test op een bepaald eiwit (MCM5, minichromosome maintenance 5) in maagspoelsel. Een onderzoek onder patiënten met klachten en aangetoonde slokdarmkanker en een controlegroep zonder deze ziekte had als uitkomst dat de test 75 procent van de ziektegevallen opspoorde, met een specificiteit van 96 procent (wat betekent dat vier procent van de deelnemers een foutpositief testresultaat krijgt). De onderzoekers concludeerden dat deze benadering een bruikbare screeningstest zou zijn.160 Deze conclusie is voorbarig.287 Aantonen dat een test in staat is zieken te onderscheiden van niet-zieken is een eerste stap, maar zegt nog niets over de

96


waarde van de test voor het vroeg opsporen van de betrokken ziekte. Het gaat er om of de testprestaties ook goed zijn bij screening in een vroeg stadium van de ziekte. Bovendien biedt kennis over testeigenschappen nog geen inzicht in de gunstige en ongunstige effecten van screening. 14.3

Conclusie Screenen op slokdarmkanker is prematuur. Het is ook vergunningplichtig.

Screenen op slokdarmkanker

97

98


Hoofdstuk

15.1

15 Screenen op (erfelijke aanleg voor) coeliakie

Achtergrond Coeliakie of glutengevoelige darmspruw is een chronische spijsverteringsstoornis. De oorzaak is een intolerantie voor zogenoemde gluten: eiwitten die voorkomen in tarwe, rogge, gerst en mogelijk in haver. Coeliakie is een autoimmuunziekte met een belangrijke genetische component. Een Nederlandse onderzoeksgroep ontdekte onlangs naast het al bekende HLA-DQ2/DQ8 gen een nieuw gen, myosine IXB genaamd, buiten het immuunsysteem dat de kans op het krijgen van coeliakie vergroot.288 In Nederland wordt nog steeds vooral het klassieke ziektebeeld gediagnosticeerd.289 Dit wordt gekenmerkt door ondervoeding, diarree met vetontlasting, bloedarmoede, vitaminetekorten, groeiachterstand en osteoporose. Het slijmvlies van de dunne darm is glad (vlokatrofie). Uitsluiten van gluten uit het dieet leidt meestal tot herstel. Het ziektebeeld is steeds vaker minder uitgesproken, met klachten als vermoeidheid en aspecifieke buikklachten. Veel mensen met coeliakie hebben weinig of geen klachten.289 Recent onderzoek onder personen tussen 20 en 60 jaar uit de algemene bevolking in Nederland wees uit dat bij 0,016 procent de diagnose ‘coeliakie’ was gesteld.290 Dit zou neerkomen op ruim 2500 patiënten. Veel vaker, namelijk bij 0,35 procent, was er sprake van ongediagnosticeerde coeliakie.290 Dit komt

Screenen op (erfelijke aanleg voor) coeliakie

99

uit op 55 000 personen. Zo’n ijsbergfenomeen doet zich ook in andere landen voor. Coeliakie komt bij vrouwen tweemaal zo vaak voor als bij mannen. Serologische diagnostiek van coeliakie werd mogelijk door een bloedtest op IgA-anti-endomysiumantistoffen (EmA). Een nieuwere, eenvoudiger test, de bepaling van IgA-antiweefseltransglutaminaseantistoffen (tTG), heeft mogelijk wat betere testeigenschappen dan EmA, met een gevoeligheid van ongeveer 94 procent en een specificiteit van 99 procent.291,292 De testgevoeligheid vermindert echter sterk naarmate er minder uitgebreide vlokatrofie is.293,294 Als de uitslag van de EmA- of de tTG-test positief uitvalt, wordt aanbevolen biopten van de dunne darm te nemen om met weefselonderzoek te kunnen uitmaken of er wel of niet sprake is van coeliakie.295 15.2

Nieuwe technieken voor screening Via internet wordt een zelftest voor glutenallergie van nog geen 19 euro aangeboden (www.glutentest.nl). Deze berust op een snelle immunochromatografische methode voor de detectie van tTG in een bloedmonster. De resultaten van een recente meta-analyse geven aan det de tTG- en de EmA-test een sensitiviteit hebben van ten minste 90 procent en een specificiteit van ten minste 97 procent bij de diagnostiek in kinderen en volwassenen.296-298 Het is echter niet goed bekend hoe goed deze tests presteren bij screening onder de algemene bevolking. Verder onderzoek is nodig naar de waarde van deze tests voor screening. Via internet is ook een test op genetische aanleg voor coeliakie verkrijgbaar (www.mijnapotheek.nl). Tegen betaling van 335 euro kan men een monster van het wangslijmvlies laten onderzoeken en advies krijgen. De test kan op diverse locaties in Nederland betrouwbaar worden bepaald voor 77 euro. Te verwachten is dat binnenkort HLA-DQ-typering met goedkopere technieken mogelijk zal zijn. De commissie vond geen bruikbare publicaties over onderzoek naar de waarde van tests als de zogeheten HLA-DQ2(α1*0501, β1*02) heterodimeertest, als zelfstandige screeningstest in de algemene bevolking. Uit patiëntcontroleonderzoeken bleek dat de test een sensitiviteit van 87 tot 90 procent had onder patiënten met coeliakie.296-300 Dit zegt echter weinig over de waarde als screeningstest. De test valt namelijk ook positief uit bij 27 tot 30 procent van de controlepersonen zónder coeliakie, en nog veel vaker bij hoogrisicogroepen als eerstegraads verwanten en patiënten met downsyndroom of type I diabe-

100


tes.296,298-300 De testuitslag is dus bijzonder vaak foutpositief en daardoor niet bruikbaar voor screening in de algemene bevolking. Dit laatste bezwaar laat overigens de waarde onverlet van een negatieve testuitslag voor het uitsluiten van de kans op coeliakie in leden van hoogrisicogroepen. 15.3

Nieuwe bevindingen over effectiviteit en doelmatigheid Belangrijke argumenten voor screening zijn dat coeliakie vaker niet dan wel herkend wordt en dat onbehandelde patiënten met coeliakie een vergrote kans op kanker hebben, vooral op het kwaadaardige T-cellymfoom van de dunne darm en non-Hodgkin lymfoom, en een vergrote kans op osteoporose en botbreuken. De kans op het krijgen van kanker van de dunne darm is voor coeliakiepatiënten echter lang overschat, met waarden uiteenlopend van drie tot elf procent.301 Deze schattingen waren gebaseerd op onderzoek in speciale centra. Om representatieve gegevens te verkrijgen moet het onderzoek betrekking hebben op alle patiënten in een omschreven gebied, zonder selectie. Dergelijke population based onderzoeken wijzen uit dat het risico aanzienlijk lager is dan gedacht werd, in de orde van een procent of minder.302,303 Aangenomen wordt dat het strikt naleven van een glutenvrij dieet de kans op lymfomen van de dunne darm, die bij coeliakie vergroot is, verkleint. Het is niet bekend of een strikt dieet de kans op andere vormen van dunnedarmkanker verkleint. In Nederland worden jaarlijks in totaal minder dan tweehonderd nieuwe patiënten met dunnedarmkanker geregistreerd en ongeveer honderd sterfgevallen (www.ikc.nl). Ook de kansen op non-Hodgkin lymfoom en op osteoporotische fracturen moeten naar beneden bijgesteld worden.304 Population based onderzoeken konden niet aantonen dat het risico op osteoporotische fracturen vergroot is.305,306 Cruciaal voor het eventuele nut van screenen is of mensen met ongediagnosticeerde coeliakie een vergrote kans op kanker en botbreuken hebben. Daar zijn geen aanwijzingen voor gevonden, maar er is ook weinig onderzoek naar gedaan.304,307 Onderzoek naar het nut van screenen, eventueel gevolgd door een (levenslang) glutenvrij dieet, ontbreekt.

15.4

Conclusie Serologische screening op coeliakie is van onbewezen waarde. Er is geen geschikte test voor screening op erfelijke aanleg voor coeliakie in de algemene bevolking.

Screenen op (erfelijke aanleg voor) coeliakie

101

102


Hoofdstuk

16.1

16 Periodiek onderzoek van werknemers

Achtergrond In een aantal beroepen bestaat een duidelijk vergrote kans op bijvoorbeeld gehooraandoeningen, huidaandoeningen of klachten van het bewegingsapparaat. Volgens een voorzichtige schatting overlijden jaarlijks zo’n 2 500 werknemers door gevaarlijk werk of slechte arbeidsomstandigheden, vooral door blootstelling aan gevaarlijke stoffen.308 Periodiek preventief gezondheidsonderzoek van werknemers zou dit risico kunnen verkleinen. Nederland kent een ruim 75 jaar bestaande traditie op dit vlak.309 Er zijn zelfs verplichte medische keuringen voor brandweerlieden, piloten, chauffeurs, militairen en nucleaire werkers. De verplichting is vastgelegd in weten regelgeving buiten de Arbowet, zoals de Luchtvaartwet, de Wet nucleaire werkers en het Besluit personenvervoer. Deze keuringen, die mede gericht zijn op het beperken van gezondheids- en veiligheidsrisico’s voor derden, zijn hier nu niet aan de orde. Daarnaast kent Nederland vrijwillig preventief onderzoek van werknemers op basis van de Arbeidsomstandighedenwet. De Arbowet verplicht werkgevers een Periodiek Arbeidsgezondheidskundig Onderzoek (PAGO) aan te bieden. Het onderzoek moet erop gericht zijn de risico’s die de arbeid voor de gezondheid van de werknemers met zich brengt, zo veel mogelijk te beperken. Draagt dit

Periodiek onderzoek van werknemers

103

preventief medisch onderzoek van werknemers hieraan bij? Wat is het preventieve effect op beroepsziekten en arbeidsgebonden aandoeningen? 16.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit Er zijn tal van publicaties over gezondheid in relatie tot werk en werkomstandigheden. De effectiviteit van PAGO – sinds kort opgevolgd door PMO (Preventief Medisch Onderzoek) – is echter niet systematisch onderzocht. Het is niet duidelijk of er veel te verwachten valt van deze preventieve benadering, ook met toepassing van geavanceerde methoden van genetische screening.310 De Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde heeft plannen voor een evaluatieprogramma.309

16.3

Conclusie Werkgevers zijn wettelijk verplicht om werknemers Periodiek Arbeidsgezondheidskundig Onderzoek (PAGO, nu PMO) aan te bieden. Er zijn echter geen resultaten van wetenschappelijk onderzoek beschikbaar die het gezondheidsbeschermend effect aantonen van dit vrijwillig preventief onderzoek op basis van de Arbowet.

104


Hoofdstuk

17.1

17 Test op dreigende overspanning

Achtergrond De brandweer van Rotterdam en vijf andere bedrijven hebben met een grote zorgverzekeraar en de grootste Arbo-dienst contracten afgesloten voor het testen van werknemers op dreigende overbelasting.311 De door Florijn en Zwolle ontwikkelde test bestaat uit eenmalige metingen aan het hart en de hersenen (ECG, EEG) en kost 190 euro. Uit deze metingen worden onder andere de hartslagvariabiliteit en fitheid afgeleid. De test zou het totale effect van de dagelijkse belasting meten, niet alleen fysiek maar ook mentaal. Hiermee zou zijn vast te stellen of iemand boven zijn kunnen werkt of op het punt staat overbelast te raken. Blijkt dat het geval dan kan de werknemer worden verwezen naar bijvoorbeeld een bedrijfsarts. Of de ingezette begeleiding helpt, zou vervolgens weer met de test te meten zijn.311

17.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit Volgens de berichtgeving is de test beproefd bij duizenden sporters en 800 mensen in verschillende beroepen. Geraadpleegde onderzoekers op het terrein van de psychofysiologie, experimentele en arbeidspsychologie en woordvoerders van de Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde kenden de test niet en reageerden sceptisch.311

Test op dreigende overspanning

105

De commissie kon geen publicaties achterhalen waarin de test wordt beschreven of wordt aangetoond dat de test betrouwbaar kan bepalen of iemand overbelast is of op het punt staat dat te worden. Onderzoek naar het preventieve effect van de test ontbreekt eveneens. Al eerder werd in de dagbladen bericht over een test om burn-out in een vroeg stadium te herkennen.312 De test is ontwikkeld door Klappe en bestaat uit een vragenlijst over de werkbeleving (66 vragen), klachten (13 klachten zoals oververmoeidheid, overspannenheid) en persoonlijkheidskenmerken. Het instrument zou zijn getoetst bij werknemers van een grote Nederlandse bank.312 Ook over deze test kon de commissie geen publicaties achterhalen. 17.3

Conclusie Testen op dreigende overspanning volgens de methode van Florijn/Zwolle of Klappe is van onbewezen waarde.

106


Hoofdstuk

18.1

18 Full-body scan

Achtergrond Sinds enkele jaren biedt ook in Nederland een toenemend aantal organisaties rechtstreeks aan consumenten totaal lichaamsonderzoek als screeningstest aan, uitgevoerd met MRI of CT. Geclaimd wordt dat met een total- ofwel full-body scan 80 tot 90 procent van alle lichamelijke aandoeningen te traceren is, waarmee jaarlijks vele levens te redden zijn. Genoemd worden aandoeningen als multiple sclerose, dementie, hersentumoren, aneurysmata van de hersenvaten, vernauwingen van de halsslagaderen en andere aanwijzingen of risicofactoren voor hart- en vaatziekten, longkanker, emfyseem en kanker van de lever, alvleesklier, nieren, galblaas, blaas, prostaat, baarmoeder, eierstokken en lymfeklieren, endocriene aandoeningen, aneurysma van de aorta abdominalis. Alleen bijvoorbeeld een MRI-scan van schedel en hersenen, een CT-scan van het hart of van de dichtheid van de botstructuur, virtuele colonoscopie of een combinatie van scans (wel of niet na toediening van een contrastmiddel), ultrageluid- en laboratoriumonderzoek is natuurlijk ook mogelijk. Een full-body scan kost ongeveer 1300 euro, een losstaand onderzoek 300 tot 700 euro. Sommige zorgverzekeraars vergoeden de scans, ‘zeker als we tot een nieuwe diagnose komen’. De kosten voor vervolgonderzoek komen voor rekening van de zorgverzekeraar.

Full-body scan

107

Is de geclaimde gezondheidswinst waar te maken? Wegen de veronderstelde voordelen op tegen de zekere risico’s en kosten? De bewijslast rust uiteraard op hen die preventief scannen promoten. De informatie die zij bieden over het belang van dit alles begint met veel nadruk op termen als ‘volksziekte’ en ‘doodsoorzaak’ en een lijst met fatale en niet-behandelbare aandoeningen. Bewijsmateriaal voor hun claims ontbreekt. De overtuigingskracht moet komen van ‘de nieuwste MRI- en CT-apparatuur’ die wordt ingezet op geleide van een ‘persoonlijk risicoprofiel’ en die de cliënt de mogelijkheid biedt van een ‘3D-reis door het lichaam’. 18.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit Het nut van screenen met full-body scans is niet onderzocht. Er zijn slechts casuïstische mededelingen beschikbaar van vroege opsporing van levensbedreigende ziekten, bij wel of niet bekende personen, zonder bewijs dat daardoor het ziektebeloop gunstig beïnvloed wordt. Onderzoek naar de gezondheidseffecten in volle omvang van screenen met full-body scans ontbreekt. Wel zijn er deelstudies. Zo loopt er wetenschappelijk onderzoek naar het nut van screenen op longkanker (met CT) in hoogrisicogroepen, en van screenen op darmkanker met virtuele colonoscopie (CT- of MR-colonografie). Maar het onderzoek staat nog geen conclusies toe. Een derde, nog niet eerder besproken voorbeeld betreft aneurysma van een slagader in de hersenen. Dit komt voor bij tweeënhalf procent van de bevolking. De meeste van deze ruim 400 000 mensen weten dit niet. Bij ruptuur van het aneurysma onstaat een (subarachnoïdale) bloeding, waaraan de helft van de betrokkenen overlijdt. Van degenen die na een maand nog in leven zijn, blijft een op de drie afhankelijk van hulp bij de algemene dagelijkse levensverrichtingen. Om een ruptuur te voorkomen kan het aneurysma worden afgesloten, met neurochirurgisch clippen of – sinds tien jaar – endovasculair met spiraaltjes. Behandeling blijft echter altijd risicovol. Langetermijneffecten zijn niet bekend.313 Of periodiek screenen, met MR- of CT-angiografie, zin heeft is niet bekend, ook niet bij familiaire belasting met twee of meer eerstegraadsverwanten met een subarachnoïdale bloeding.314 Een vierde voorbeeld is (ernstige) vernauwing van de kransslagaderen. Resultaten van onderzoek met CT lijken veelbelovend. Een meta-analyse van negen onderzoeken wees uit dat 92 procent van de vernauwingen was vast te stellen met CT.315 De uitkomst van de CT-scan was echter vaak foutpositief: de specificiteit was 51 procent. Recentere onderzoeksresultaten gaven een hogere

108


specificititeit aan, van ten minste 85 procent.316 De eerste ervaringen met de modernste (64-slice) CT wijzen op nog betere prestaties.317 Deze veelbelovende resultaten moeten met scepsis worden bezien. Het gaat om kleine onderzoeken en patiënten met hartklachten, die in aanmerking kwamen voor coronairangiografie. Er zijn geen gegevens over de testeigenschappen van CT bij personen uit de algemene bevolking zonder hartklachten. Noch over CT als test op de aanwezigheid van kransslagadervernauwingen noch als risicofactor voor het later krijgen van hart- en vaatziekten. De US Preventive Services Task Force ontraadde dan ook CT-screening.318 Overigens moet rekening worden gehouden met extra kosten en extra stralingsbelasting (vijf tot acht mSv per onderzoek) en een beperkte betrouwbaarheid van de test bij obesitas en verkalkingen in de kransvaten.316 Een veel lagere stralingsdosis levert een CT-scan zonder contrastmiddel voor het meten van de kalkscore in de kransvaten. Dit al eerder besproken onderzoek zou nuttig kunnen zijn voor bepaalde risicogroepen als aanvullende screeningstest. Of het toevoegen van het meten van de coronaire kalkscore aan de klassieke risicofactoren, zoals roken en hoge bloeddruk, de preventie van hart- en vaatziekten verbetert, is echter nog in onderzoek. Een ander voorbeeld betreft dementie. Een Rotterdams onderzoek wees uit dat mensen boven de 60 jaar met bepaalde afwijkingen op een MRI-scan van de hersenen (verkleinde hippocampus en amandelkernen) vaker dan anderen dementie kregen.319 Zoals de onderzoekers ook zelf benadrukten is er hiermee nog geen sprake van een bruikbare screeningstest. De meeste personen met ernstige afwijkingen op de MRI-scan (acht op de negen) kregen géén dementie binnen de observatieperiode van gemiddeld zes jaar. Bovendien is er nog geen doeltreffende therapie. De commissie kan kort zijn over onderwerpen als screenen op multiple sclerose. Ook dat wordt allerwegen ontraden.26 Het gaat ook hier om een ernstige, vrijwel onbehandelbare ziekte waarbij er weinig te bieden valt aan de patiënt. Bovendien is MRI van beperkte waarde bij de diagnostiek van MS en leidt de toepassing van MRI vaak tot overdiagnose.320 Onderzoekscentra of verzekeraars koppelen het aanbieden van full-body scans vaak aan een ‘geïntegreerde’ benadering van vroege diagnostiek op basis van een persoonlijk risicoprofiel. Met een cascademethode wordt geprobeerd hoogrisicogroepen te identificeren via (digitale) vragenlijsten of een telefoongesprek, aangevuld met lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoek van bloed, urine en ontlasting. Ook van deze vormen van getrapte screening is het nut niet aange-

Full-body scan

109

toond. Ondanks de suggestie van de aanbieders dat deze benadering effectiever en betrouwbaarder is dan ‘ongericht’ bevolkingsonderzoek, voeren zij daarvoor geen bewijzen aan. Een specifieke doelgroep vormen mensen bij wie bepaalde ziekten, zoals kanker, in de familie voorkomen. Erfelijkheidsonderzoek en preventieve zorg bij gebleken erfelijke aanleg voor een bepaalde ziekte vereisen echter expertise, faciliteiten en kwaliteitsgaranties die centra voor totaal lichaamonderzoek ontberen blijkens de informatie die zij verstrekken. 18.3

Nieuwe bevindingen over doelmatigheid Is preventief scannen van onbewezen waarde, wel duidelijk is dat het ongunstige uitwerkingen heeft. Allereerst is de specificiteit van zo’n ongericht onderzoek laag, met als gevolg foutpositieve testuitslagen die ingrijpende gevolgen kunnen hebben. Dit geldt al wanneer er slechts op één ziekte, zoals longkanker, gescreend wordt. Hoe vaak full-body scans foutpositieve uitkomsten hebben, is niet goed bekend omdat wetenschappelijke publicaties ontbreken. Sommige commentatoren gaan ervan uit dat in 90 procent van de gevallen nog een tweede CT-scan, een PET-scan of een andere vorm van nadere diagnostiek nodig is.321 In praktijk zou het gaan om rond de 50 procent .319,322 Hoe dan ook, preventief scannen genereert veel vervolgonderzoek en kan daardoor een groot beslag op de gezondheidszorg leggen. Omdat naar verwachting niet veel meer dan één procent van de deelnemers (meestal personen zonder klachten) een ernstige ziekte heeft, zullen verreweg de meeste screeningsresultaten foutpositief blijken te zijn. Een tweede risico is overdiagnose. Dat de kans hierop groot is, werd al toegelicht in het hoofdstuk over screenen op longkanker. Anderzijds kan een negatieve uitkomst schijnzekerheid geven. Afwijkingen in de lever, nieren en alvleesklier kunnen over het hoofd gezien worden of niet goed te karakteriseren zijn zonder toediening van een contrastmiddel, maar dit laatste vormt ook weer een (klein, maar ernstig) risico. Valse geruststelling wordt in de hand gewerkt door de wervende informatieverstrekking over het screeningsaanbod, met claims als ‘het uitsluiten van tumoren’ en met weinig aandacht voor de beperkingen van scans.323 In de VS heeft dit al tot schadeclaims van clienten en tot faillissementen van scan-centra geleid. Bij scannen met CT (maar niet met MRI) vormt de stralingsbelasting een risico. Berekend als ‘effectieve dosis’ bedraagt de stralingsbelasting 4 tot 24 millisievert, afhankelijk van onder meer het merk en type scanner, het onder-

110


zoeksprotocol en het geslacht van de onderzochte persoon. Daarom worden hart en longen meestal gescand met CT en de rest van het lichaam met MRI. Een modelberekening in de VS geeft aan dat de netto kosten van preventief scannen ‘per gewonnen levensjaar’ 151 000 dollar bedragen.321 Dat is een hoog bedrag. Cruciaal is echter dat er geen onderzoek is dat laat zien dat screenen met een full-body scan levens verlengt of de ziektelast vermindert. Instanties als de Food and Drug Administration (FDA) in de VS hebben fullbody scans niet goedgekeurd als screeningsmethode. Niettemin ondergingen in drie jaar tijd vijftien miljoen Amerikanen een full-body scan in een van de ongeveer 400 centra. Strengere regelgeving kent de Australische provincie Nieuw Zuid Wales. Daar is scannen verboden zonder schriftelijk verzoek van een onafhankelijke arts, uitleg over de stralingsbelasting en andere risico’s, en schriftelijke toestemming van de patiënt. Op overtreding staat een maximumboete van 27 500 dollar voor personen, en van 165 000 dollar voor bedrijven en/of een gevangenisstraf van ten hoogste twee jaar.324 Bedrijven die in Nederland fullbody scans aanbieden, zijn vergunningplichtig krachtens de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO), ook als de scans in het buitenland worden gemaakt. De minister heeft nog geen vergunningen verleend. 18.4

Conclusie Er is geen bewijs voor de claims dat full-body scanning levens redt, 70 tot 80 procent van alle ziekten opspoort of althans kanker uitsluit van organen als de alvleesklier, lever en nieren. Publicaties die uitwijzen dat ‘preventief’ scannen op met name genoemde ziekten, zoals multiple sclerose, dementie en hersentumoren, gezondheidswinst levert, ontbreken. Los verkrijgbare deelonderzoeken, zoals een CT-scan van de thorax, virtuele colonoscopie of een MRI-scan van het bekken zijn evenmin evidence-based. Screening op longkanker, op darmkanker met virtuele colonoscopie, of eierstokkanker verkeert hoogstens in het stadium van wetenschappelijk onderzoek. Bovendien is de kans op gezondheidsschade aanzienlijk, door foutpositieve en toevalsbevindingen, met vervolgonderzoek van ingrijpende en soms riskante aard, en angst en onzekerheid. Doordat preventief scannen vele foutpositieve uitkomsten genereert kan het bovendien een nadelig effect hebben op de capaciteit in de gezondheidszorg. Full-body scanning is verboden zonder vergunning.

Full-body scan

111

112


Hoofdstuk

19.1

19 Harttest voor wedstrijdsporters

Achtergrond Om de kans op plotse dood bij sportbeoefening te verkleinen adviseert de Werkgroep ‘Cardiovasculaire screening en sport’ een verplichte tweejaarlijkse screening op ‘stille’ hartafwijkingen in te voeren, om te beginnen voor de ongeveer 25 000 topsporters in Nederland.325 Dit zogeheten ‘Lausanne protocol’ omvat een vragenlijst, lichamelijk onderzoek en – anders dan bij de vroegere sportkeuring – een electrocardiogram (twaalfkanaals ECG in rust). De werkgroep is een samenwerkingsverband van organisaties als KNVB, NOC*NSF en de Vereniging van Sportgeneeskunde. Ook de drie miljoen amateursporters wordt aangeraden zich te laten screenen. Als voorbeeld dient Italië, waar alle wedstrijdsporters sinds 1971 wettelijk verplicht zijn jaarlijks een sportkeuring te ondergaan. De screening wordt daar uitgevoerd door een gecertificeerde sportarts en omvat eveneens een ECG.326,327 Plotse dood van een sporter tijdens een wedstrijd of training is een dramatische gebeurtenis. De vraag of dit voorkomen had kunnen worden plaatst (sport)artsen en sportbestuurderen steeds weer in het defensief. Nog in 2004 drong de Tweede Kamer erop aan de ruim twintig jaar geleden afgeschafte sportkeuring opnieuw in te voeren.328 In het topjaar 1977 deden meer dan 300 000 personen mee aan de toen voor veel sporten verplichte jaarlijkse screening. Het

Harttest voor wedstrijdsporters

113

nu voorgestelde protocol wordt door velen omarmd, al is het maar om te tonen plotse dood te willen voorkomen.329 Plotseling overlijden op jonge leeftijd (onder de 35 jaar) kan zowel bij sporters als bij niet-sporters worden veroorzaakt door tal van aandoeningen, vooral erfelijke hartziekten zoals hypertrofische cardiomyopathie (HCM), gedilateerde cardiomyopathie (DCM), aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie (ARVC), anomale oorsprong van de kransvaten (AOCA), primaire erfelijke hartritmestoornissen, zoals de lange-QT-intervalsyndromen (LQTS), en premature atherosclerose berustend op bijvoorbeeld familiaire hypercholesterolemie. Met de identificatie van de betrokken mutaties blijken de genetische achtergrond en klinische verschijnselen van deze zeldzame hartziekten vaak nog complexer te zijn dan al vermoed werd.330 Is er voldoende wetenschappelijke onderbouwing voor de nu aanbevolen screening? Is plotse dood bij sport daarmee te voorkomen? Zo ja, waarom dan niet een test voor iedereen? Vier van de vijf gevallen van plotseling overlijden op jeugdige leeftijd doet zich voor bij niet-sporters.326 19.2

Nieuwe bevindingen over effectiviteit De bewijskracht voor de waarde van de aanbevolen harttest berust op consensus.327 Niemand weet of de harttest nut heeft.331-333 Hier is nooit experimenteel onderzoek naar gedaan. En na decennialang screenen in Italië, een land met zes miljoen wedstrijdsporters, zijn er geen onderzoeksresultaten die aannemelijk maken dat jaarlijks screenen de kans op plotse dood daar heeft verkleind. Een onderzoek in de regio Veneto wees wel uit dat ondanks de screening de kans op plotse dood voor wedstrijdsporters tweemaal zo groot is als voor nietsporters (van hetzelfde geslacht), net als enkele jaren tevoren.326,334 Anderzijds wordt plotse dood onder wedstrijdsporters in Veneto bijna nooit veroorzaakt door HCM.326 Dit wordt vaak gezien als belangrijke aanwijzing voor de effectiviteit van de harttest, althans in het opsporen van HCM.325 In Amerikaans onderzoek is HCM namelijk bijna altijd de belangrijkste oorzaak van plotse dood bij sport, met een aandeel van rond dertig procent.335 Deze vergelijking gaat echter mank. De Amerikaanse gegevens zijn niet population based, maar afkomstig uit een tertiair verwijzingscentrum voor HCM-patiënten. Ook in Japan, waar al meer dan twintig jaar wordt gescreend met een vrijwel perfecte deelnamegraad, levert onderzoek geen bewijs voor het nut van screenen.336

114


19.3

Nieuwe bevindingen over doelmatigheid Ook voor doelmatig screenen ogen de condities niet gunstig. Voor wedstrijdsporters onder de 35 jaar is de kans op plotse dood per jaar 2 tot 3 per 100 000.326,333,334,337 Deze kans is voor vrouwen nog beduidend kleiner. In het onderzoek van Dolmans (1978-1980) was zeven procent van de plotse doden een vrouw.337 Het potentiële belang van screenen is dus kwantitatief bezien klein. Dit wordt nog minder door de toenemende bewustwording van het preventieve belang van een andere benadering: cascade-screening met gerichte DNA-diagnostiek in aangedane families.336,338,339 Gelet op de kleine kans op plotse dood bij sport is gezondheidswinst alleen te verwachten met een uitermate gevoelige test die bovendien een vrijwel perfecte specificiteit heeft. De aanbevolen test is echter weinig gevoelig. Een ECG heeft als screeningstest veel foutnegatieve uitkomsten.318,331,332 Over het algemeen voorspellen risicofactoren als hoge bloeddruk de kans op hartziekten even goed onder de 40 jaar als boven die leeftijd. Maar dit geldt niet voor ECG-afwijkingen.340 Sommige aandoeningen die juist relatief vaak de oorzaak van plotse dood zijn (ARVC, AOCA), zijn moeilijk op te sporen met screening.330,335,341,342 Bij een onderzoek in Rome werden bij 1005 topatleten een ECG en een echocardiogram gemaakt, en onafhankelijk van elkaar beoordeeld. In bijna 80 procent ging het om de in Italië verplichte keuring, in de overige gevallen om een verwijzing. Bij 53 atleten (5,3 procent) werden hart- en vaatziekten vastgesteld. Bij de helft van hen was het ECG normaal, dus foutnegatief.343 Anderzijds zijn testuitkomsten vaak foutpositief. Blijkens een onderzoek in de Italiaanse provincie Veneto werd tussen 1979 en 1996 negen procent van de wedstrijdsporters onder de 35 jaar bij de verplichte screening verwezen voor nader onderzoek (echocardiografie, eventueel invasieve diagnostiek).326 Voor topatleten is de kans op foutpositieve screeningsuitslagen nog groter. Bij de jaarlijkse screening in Rome van leden van nationale sportteams had 40 procent van de bijna achthonderd topatleten ECG-afwijkingen. Bij nadere diagnostiek (echocardiografie) bleek het meestal te gaan om onschuldige afwijkingen (‘sporthart’) en zelden om potentieel levensbedreigende ziekten, zoals een cardiomyopathie.343 Andere publicaties komen uit op nog meer dan 40 procent ECG-afwijkingen. Bezien tegen de kans op plotse dood van ongeveer 0,002 procent per jaar is duidelijk dat screening onevenredig vaak foutpositieve uitkomsten heeft. Bovendien kunnen overdiagnose (pseudodisease) en overbehandeling optreden, wanneer bij nader onderzoek na een verdachte screeningsuitkomst een erfe-

Harttest voor wedstrijdsporters

115

lijke hartziekte wordt vastgesteld bij de keurling zelf of, na familieonderzoek, bij eerstegraads verwanten.344 In het Veneto-onderzoek werd bijna twee procent van alle wedstrijdsporters gediskwalificeerd.326 De sociaal-maatschappelijke gevolgen (diskwalificatie, verzekeringen, werk, familieverhoudingen) en de psychische belasting van de betrokkenen kunnen groot zijn. De vraag is of de ziekte zonder screening aan het licht zou zijn gekomen en gezondheidsproblemen zou hebben veroorzaakt. HCM zou volgens Amerikaans onderzoek de grootste oorzaak zijn van plotse dood onder jonge sporters.335 Maar dit betekent niet dat alle jonge mensen met HCM een grote kans hebben acuut te overlijden. De meesten hebben weinig of geen klachten en een normale levensverwachting.345-347 Dit laatste valt ook af te leiden uit de volgende gegevens. HCM komt voor bij twee per duizend personen, terwijl de kans dat een sporter plotseling overlijdt klein is (in totaal 2 tot 3 per 100 000 per jaar). Erfelijke hartziekten als HCM kunnen zich heel verschillend manifesteren. De mogelijkheid de pathogene mutaties van erfelijke hartziekten te vinden (ook na de dood) en het inzicht in het belang van het genotype en andere risicofactoren groeien sterk, maar de positief voorspellende waarde van het genotype is meestal nog klein.335,338,345,347 Er blijven ook twijfelgevallen.333,338,339,343 In de eerste plaats in het grijze gebied tussen normaal geachte aanpassingen van het hart aan intensieve training (‘sporthart’) en pathologische veranderingen, passend bij HCM of een andere hartziekte. In de tweede plaats tussen patiënten met een gemiddeld en met een hoog risico. En tot slot kan dragerschap niet altijd worden uitgesloten bij eerstegraads verwanten van iemand die plotseling overleden is. 19.4

Conclusie De commissie ziet geen wetenschappelijke grond voor de aanbeveling wedstrijdsporters periodiek te screenen op ‘stille’ hartproblemen. Screenen is van onbewezen waarde voor de preventie van plotse dood, heeft een risico op foutpositieve uitkomsten, overdiagnose en stigmatisering, maar is niet vergunningplichtig krachtens de huidige WBO. Wel beveelt de commissie nader wetenschappelijk onderzoek naar plotse dood aan. In dit verband verdienen registratie, sectie en DNA-onderzoek van plotse doden bij sport de aandacht.

116


Hoofdstuk

20 Conclusies en aanbevelingen

Dit Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006 geeft een overzicht van actuele wetenschappelijke ontwikkelingen die van belang zijn, of kunnen worden, voor het beleid op dit terrein. Zeventien thema’s passeren de revue, verdeeld over drie groepen: aandoeningen waarvoor al bevolkingsonderzoek plaatsheeft; aandoeningen waarvoor dit wordt overwogen en waarvoor de effectiviteit of haalbaarheid van vroege opsporing wordt onderzocht; en nieuwe vormen van screening. 20.1

Bestaand bevolkingsonderzoek In Nederland komen vrouwen van 50 tot 75 jaar tweejaarlijks in aanmerking voor het bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Er is volgens de commissie geen aanleiding om de opzet ervan te wijzigen. Wel zijn er nieuwe screeningstechnieken in ontwikkeling, zoals digitale mammografie en MRI, die vooral voor vrouwen onder de 50 jaar en leden van hoogrisicogroepen van belang zijn. Als bovendien binnenkort de resultaten van het in Engeland lopende proefbevolkingsonderzoek uitwijzen dat screenen van vrouwen jonger dan 50 jaar sterfte aan borstkanker vermindert, is de vraag hoe de nieuwe kennis het best kan worden toegepast. De commissie stelt de minister voor de Gezondheidsraad te vragen over dit onderwerp advies uit te brengen, zodra de resultaten van de Engelse trial beschikbaar zijn.

Conclusies en aanbevelingen

117

Het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (vijfjaarlijks, voor vrouwen tussen de 30 en 60 jaar) kan aanzienlijk effectiever worden door de deelnemegraad te vergroten. De commissie adviseert dat het Centrum voor Bevolkingsonderzoek van het RIVM de (marginale) kosteneffectiviteit laat onderzoeken van opkomstverhogende strategieën door ofwel meer huisartsen te betrekken bij het uitnodigen van de vrouwen in de doelgroep, ofwel aan de thuisblijfsters een thuistest aan te bieden. De betrekkelijk ongunstige kosteneffectiviteit van dit bevolkingsonderzoek kan verder verslechteren door de overhaaste invoering van dunnelaagcytologie en HPV-screening. Toepassing daarvan buiten een onderzoeksetting is voorbarig – en krachtens de WBO verboden zonder vergunning – , zolang niet vaststaat dat deze technieken het screenen op baarmoederhalskanker verbeteren en dat dit de extra kosten rechtvaardigt. Het lopende onderzoek moet worden afgewacht. De resultaten met vaccinatie tegen baarmoederhalskanker zijn veelbelovend maar laten nog veel vragen onbeantwoord. De commissie stelt de minister voor de Gezondheidsraad te vragen over dit onderwerp advies uit te brengen. De prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten ondergaat grote veranderingen. In 2003 heeft het kabinet besloten dat alle zwangere vrouwen geïnformeerd moeten worden over de mogelijkheid van screening op downsyndroom – met de combinatietest bestaande uit een bloedtest en een echoscopische nekplooimeting van de foetus. Alleen zwangere vrouwen van 36 jaar en ouder krijgen de test vergoed. Sinds 1 januari 2006 maakt de 20-wekenecho deel uit van het basispakket van het nieuwe zorgstelsel. Het streven is dat het screeningsprogramma op 1 januari 2007 geregeld is. De commissie maakt zich zorgen over het vaak ontbreken van kwaliteitsborging en over de capaciteitsproblemen bij de prenatale screening op downsyndroom en neuralebuisdefecten. Het is noodzakelijk meer aandacht aan de voorlichting van zwangere vrouwen te besteden. Het ontwikkelen en implementeren van beslissingsondersteunende middelen verdient prioriteit. Aan de eis van certificering van echoscopisten voor de nekplooimeting en de 20-wekenecho dient strikt de hand gehouden te worden. Het is nog te vroeg voor uitbreiding van de combinatietest met het bepalen van de aanwezigheid van foetaal neusbot. Er dienen zich verschillende nieuwe, snelle methoden aan voor prenatale diagnostiek. Net als de al ruim dertig jaar bestaande standaarddiagnostiek, volledige karyotypering, hebben zij voor- en nadelen. Deze zijn nog niet goed in kaart gebracht. Discussie daarover is gaande binnen de betrokken beroepsgroepen. De

118


commissie stelt de bewindslieden van VWS voor de Gezondheidsraad te vragen over dit onderwerp advies uit te brengen. In 2007 wordt de screening van pasgeborenen uitgebreid tot achttien behandelbare, meestal zeldzame ziekten. Dit hielprikonderzoek wordt dan tevens gecombineerd met gehoorscreening. Deze vormen van neonatale screening zijn niet vergunningplichtig onder de huidige WBO. Het is nog niet aangetoond dat neonatale gehoorscreening, gevolgd door vroege behandeling, de taal- en spraakontwikkeling bevordert van kinderen met perceptief gehoorverlies. Nu er geen nieuwe experimentele trials meer te verwachten zijn (neonatale gehoorscreening is bijvoorbeeld al in meer dan dertig Amerikaanse staten verplicht), valt het nut van het in Nederland ingevoerde screeningsprogramma alleen aannemelijk te maken door een rigoureuze evaluatie ervan, waarbij gegevens over screening, behandeling en ontwikkeling op individueel niveau gekoppeld kunnen worden. 20.2

Proefbevolkingsonderzoek, haalbaarheidsonderzoek Het aantal chlamydia-infecties neemt toe. Gezien de lage frequentie van besmettingen in niet-stedelijke gebieden is systematische screening in heel Nederland echter niet aangewezen. Er zijn nog onzekerheden of dit in de grote steden wél aangewezen is. De frequentie is er hoog genoeg om daar proefbevolkingsonderzoek onder personen van vijftien tot dertig jaar te overwegen om meer zicht te krijgen op de effecten en kosten van screening en het optimale screeningsinterval. Om effect op het optreden van complicaties van chlamydia-infecties zoals PID (pelvic inflammatory disease) te kunnen meten, moet er een goede registratie van deze aandoening komen, ook in een regio zonder screening. Bij de opzet van proefbevolkingsonderzoek(en) kan de ervaring die in Nederland en het buitenland is opgedaan met screening nuttig zijn. Nu in (buitenlandse) proefbevolkingsonderzoeken is aangetoond dat sterfte aan darmkanker verminderd kan worden via screening op onzichtbare sporen bloed in de ontlasting (FOBT-screening), wordt de haalbaarheid van bevolkingsonderzoek naar darmkanker in Nederland onderzocht. In de drie geplande haalbaarheidsstudies wordt vooral naar de opkomst gekeken. Daarbij wordt de bewezen effectieve standaardtest vergeleken met mogelijk betere alternatieven (immunochemische FOBT en twee ‘kijkonderzoeken’: sigmoïdoscopie en colonoscopie). Ook worden tests op DNA en eiwitten ontwikkeld en op hun bruikbaarheid onderzocht.


119

FOBT is de aangewezen screeningstest om mee te starten. Aanbevolen wordt om een landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker geleidelijk in te voeren, op geleide van de uitkomsten van de haalbaarheidsstudies. Deze resultaten komen in 2007 of 2008 beschikbaar. Screening op darmkanker is vergunningplichtig. In een Nederlands-Belgisch proefbevolkingsonderzoek wordt onderzocht of jaarlijkse screening op longkanker met computertomografie sterfte aan deze ziekte vermindert. De eventuele gezondheidswinst moet duidelijk opwegen tegen de gezondheidsschade van screenen, vooral door foutpositieve resultaten en mogelijk ook overdiagnose en overbehandeling. Zolang niet vaststaat of dit het geval is moet screenen op longkanker buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek ernstig ontraden worden. Screening op longkanker is ook vergunningplichtig. De uitkomsten van het ruim tien jaar geleden begonnen Europese proefbevolkingsonderzoek naar prostaatkanker, de ERSPC, worden tussen 2007 en 2010 verwacht. Sinds 2002 wordt PSA-screening ook in families met erfelijke prostaatkanker geëvalueerd. ‘Wilde’ screening met de PSA-test dreigt intussen ook in Nederland een hoge vlucht te nemen, mede door toedoen van zorgverzekeraars en mannenklinieken. Dat is bedenkelijk. Het nut van screenen op prostaatkanker staat immers niet vast. Gezien ook de grote kans op een foutpositieve screeningsuitslag, overdiagnose en overbehandeling moet screening buiten wetenschappelijk onderzoek om ernstig ontraden worden. Screening op prostaatkanker is vergunningplichtig. Er zijn geen uitkomsten beschikbaar van onderzoek naar het nut van screening op diabetes, noch in de algemene bevolking noch in risicogroepen. Het is niet bekend of de eventuele gezondheidswinst opweegt tegen de nadelen van screenen, zoals het vijf jaar eerder bekend zijn van de diagnose ‘diabetes’. Landelijk screenen is op dit moment niet aangewezen. Proefbevolkingsonderzoek is onlangs begonnen in de regio Rijnmond. De commissie ontraadt screening buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek, zoals het aanbieden van de diabetes risicotest in het kader van de op 6 april 2006 begonnen publiekscampagne ‘Kijk op diabetes’. ‘Wilde’ screening kan het beoordelen van de uitkomsten van het proefbevolkingsonderzoek bemoeilijken (door contaminatie van de controlegroep).

120


Naast klassieke risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals roken en hoge bloeddruk, kunnen nieuwe risicofactoren worden gemeten. Daarmee hoopt men de preventie van hart- en vaatziekten te verbeteren. Het staat echter nog niet vast of het meten van bijvoorbeeld de coronaire kalkscore met computertomografie, als nieuwe risicofactor, iets toevoegt aan de preventie van hart- en vaatziekten. Nader onderzoek moet uitmaken of de aanvullende waarde opweegt tegen de risico’s en de extra kosten rechtvaardigt. Het is dan ook wetenschappelijk niet verantwoord – en verboden zonder vergunning – het meten van de kalkscore aan te bieden buiten het kader van wetenschappelijk onderzoek. Screenen op een aneurysma van de aorta abdominalis (AAA) vermindert bij mannen boven de 65 jaar de aan het aneurysma gerelateerde sterfte, maar een gunstig effect op de levensverwachting is niet aangetoond. Een landelijk echografisch bevolkingsonderzoek naar AAA voor mannen van rond de 65 jaar is volgens de commissie niet aangewezen. Of screening en behandeling op langere termijn gezondheidswinst leveren en een gunstige kosteneffectiviteitsverhouding hebben, is volgens de commissie nog niet goed onderzocht. Screenen op AAA is onder de huidige wet niet vergunningplichtig 20.3

Nieuwe vormen van screening Het nut van screenen op slokdarmkanker, een ernstige ziekte die steeds vaker voorkomt, is onbekend. Pleidooien voor screening zijn voorbarig. Screenen op slokdarmkanker is vergunningplichtig. Er worden verschillende (thuis)tests gepropageerd voor screening op coeliakie (glutengevoelige darmspruw) of de erfelijke aanleg voor deze chronische spijsverteringsstoornis. Het nut van deze (niet-vergunningplichtige) vormen van screening is echter onbekend. Bij screening op erfelijke aanleg voor coeliakie in de algemene bevolking is dertig procent van de uitkomsten foutpositief. Werkgevers zijn wettelijk verplicht om werknemers Periodiek Arbeidsgezondheidskundig Onderzoek (PAGO, nu PMO) aan te bieden. Het valt buiten de reikwijdte van de WBO. Er zijn geen resultaten van onderzoek beschikbaar die het gezondheidsbeschermend effect aantonen van dit vrijwillige preventieve onderzoek op basis van de Arbowet. Testen op dreigende overspanning volgens de methode van Florijn/Zwolle of Klappe is van onbewezen waarde. Het is niet vergunningplichtig.


121

Er is geen bewijs voor de claims dat full-body scanning levens redt, 70 tot 80 procent van alle ziekten opspoort, of kanker van organen als de alvleesklier, lever en nieren uitsluit. De bewering is ongegrond dat preventief scannen op met name genoemde ziekten, zoals multipele sclerose, dementie en hersentumoren, gezondheidswinst levert. Los verkrijgbare deelonderzoeken, zoals een CT-scan van de thorax, virtuele colonoscopie of een MRI-scan van het bekken zijn evenmin evidence-based. Screening op longkanker, op darmkanker met virtuele colonoscopie, of eierstokkanker verkeert nog in het stadium van wetenschappelijk onderzoek. Bovendien is de kans op gezondheidsschade aanzienlijk, door foutpositieve uitkomsten en toevalsbevindingen, met onnodig vervolgonderzoek van soms ingrijpende en riskante aard en nodeloze angst en onzekerheid. Doordat preventief scannen vele foutpositieve uitkomsten genereert kan het bovendien een nadelig effect hebben op de capaciteit in de gezondheidszorg. Full-body scanning is verboden zonder vergunning. De commissie ziet geen wetenschappelijke grond voor herinvoering van de ruim twintig jaar geleden afgeschafte sportkeuring of voor de aanbeveling van organisaties als de KNVB om wedstrijdsporters periodiek te screenen op ‘stille’ hartproblemen met het zogenoemde Lausanne-protocol. Deze tests zijn van onbewezen waarde voor de preventie van plotse dood, hebben een risico op foutpositieve uitkomsten, overdiagnose en stigmatisering, maar zijn niet vergunningplichtig krachtens de huidige WBO. Aanbevolen wordt de haalbaarheid en wenselijkheid van cascade-screening in aangedane families te onderzoeken.

122


Literatuur

1

Muir Gray J. Evidence-based healthcare: how to make health policy and management decisions. London: Churchill Livingstone; 1997.

2

Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding: Vizier op de toekomst. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; 2005.

3

Jaarbericht Genomics nr 1. Den Haag: Raad voor Gezondheidsonderzoek, Gezondheidsraad; 2004.

4

Nieuwe toepassingen van genetische kennis in de gezondheidszorg: Welke kennis is nodig? Den

5

Margulies M, Egholm M, Altman WE, Attiya S, Bader JS, Bemben LA e.a. Genome sequencing in

Haag: Raad voor Gezondheidsonderzoek, 2002; publicatie nr 35. microfabricated high-density picolitre reactors. Nature 2005; 437(7057): 376-380. 6

Gezondheidsraad. Betekenis van nanotechnologieën voor de gezondheid. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr 2006/06.

7

Semiglazov VF, Manikhas AG, Moiseenko VM, Protsenko SA, Kharikova RS, Seleznev IK e.a. [Results of a prospective randomized investigation [Russia (St.Petersburg)/WHO] to evaluate the significance of self-examination for the early detection of breast cancer]. Vopr Onkol 2003; 49(4): 434-441.

8

Thomas DB, Gao DL, Ray RM, Wang WW, Allison CJ, Chen FL e.a. Randomized trial of breast selfexamination in Shanghai: final results. J Natl Cancer Inst 2002; 94(19): 1445-1457.

9

Geuns van HA. Waarde bevolkingsonderzoek op tuberculose. Medisch Contact 1983; 29: 891-893.

10

Woods WG, Gao RN, Shuster JJ, Robison LL, Bernstein M, Weitzman S e.a. Screening of infants and

11

Schilling FH, Spix C, Berthold F, Erttmann R, Fehse N, Hero B e.a. Neuroblastoma screening at one

mortality due to neuroblastoma. N Engl J Med 2002; 346(14): 1041-1046. year of age. N Engl J Med 2002; 346(14): 1047-1053.

Literatuur

123

12

Gezondheidsraad. Signalering van betekenisvolle ontwikkelingen in de zorg: Herkenning van nieuwe en veranderende technologie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/08.

13

IARC. IARC Handbooks of Cancer Prevention Volume 7: Breast Cancer Screening. Lyon: IARCPress; 2002.

14

Lynge E, Clausen LB, Guignard R, Poll P. What happens when organization of cervical cancer screening is delayed or stopped? J Med Screen 2006; 13(1): 41-46.

15 16

Gezondheidsraad. Genetische screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 1994. publicatie nr 1994/22. Draisma G, Boer R, Otto SJ, Cruijsen van der I, Damhuis RA, Schröder FH e.a. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95(12): 868-878.

17

Cochrane A. Screening; the rules of the game. T soc Geneeskunde 1978; 56: 6-8.

18

Elmore JG, Carney PA. Computer-aided detection of breast cancer: has promise outstripped performance? J Natl Cancer Inst 2004; 96(3): 162-163.

19

Kosten van ziekten in Nederland. De zorgeuro ontrafeld. Bilthoven: Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, 2002; publicatie nr 270751005.

20

Duffy SW. Some current issues in breast cancer screening. J Med Screen 2005; 12(3): 128-133.

21

LETB. Belangrijkste resultaten 2001 en 2002 bevolkingsonderzoek borstkanker. Rotterdam: Erasmus MC, 2004.

22

Verhoog LC, Ouweland van den AM, Berns E, Veghel-Plandsoen MM, Staveren van IL, Wagner A e.a. Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families. Eur J Cancer 2001; 37(16): 2082-2090.

23

Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL e.a. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72(5): 1117-1130.

24

Menke-Pluymers M, Seynaeve C, van Geel A, Klijn J, Meijers-Heijboer E, Eggermont A. Preventief chirurgisch ingrijpen bij erfeljke belasting voor borstkanker. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(48): 2663-2667.

25

Gezondheidsraad. Het nut van bevolkingsonderzoek naar borstkanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/03.

26

The guide to clinical preventive services 2005. Recommendations of the US Preventive Services Task Force. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; 2005.

27

Freedman DA, Petitti DB, Robins JM. On the efficacy of screening for breast cancer. Int J Epidemiol

28

Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjold B, Rutqvist LE. Long-term effects of

2004; 33(1): 43-55. mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet 2002; 359(9310): 909-919. 29

Otto SJ, Fracheboud J, Looman CW, Broeders MJ, Boer R, Hendriks JH e.a. Initiation of populationbased mammography screening in Dutch municipalities and effect on breast-cancer mortality: a systematic review. Lancet 2003; 361(9367): 1411-1417.

124


30

Bulliard JL, La Vecchia C, Levi F. Diverging trends in breast cancer mortality within Switzerland. Ann Oncol 2005.

31

Levi F, Lucchini F, Negri E, Vecchia la C. Trends in mortality from major cancers in the European Union, including acceding countries, in 2004. Cancer 2004; 101(12): 2843-2850.

32

Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, Fryback DG, Clarke L, Zelen M e.a. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353(17): 1784-1792.

33

Koning de HJ, Ineveld van BM, Oortmarssen van GJ, Haes de JC, Collette HJ, Hendriks JH e.a. Breast cancer screening and cost-effectiveness; policy alternatives, quality of life considerations and the possible impact of uncertain factors. Int J Cancer 1991; 49(4): 531-537.

34

Moss S, Waller M, Anderson TJ, Cuckle H. Randomised controlled trial of mammographic screening in women from age 40: predicted mortality based on surrogate outcome measures. Br J Cancer 2005; 92(5): 955-960.

35

Fracheboud J, Groenewoud JH, Boer R, Draisma G, Bruijn de AE, Verbeek AL e.a. Seventy-five years is an appropriate upper age limit for population-based mammography screening. Int J Cancer 2005.

36

Fenton JJ, Barton MB, Geiger AM, Herrinton LJ, Rolnick SJ, Harris EL e.a. Screening clinical breast examination: how often does it miss lethal breast cancer? J Natl Cancer Inst Monogr 2005;(35): 6771.

37

Bancej C, Decker K, Chiarelli A, Harrison M, Turner D, Brisson J. Contribution of clinical breast examination to mammography screening in the early detection of breast cancer. J Med Screen 2003; 10(1): 16-21.

38

Oestreicher N, Lehman CD, Seger DJ, Buist DS, White E. The incremental contribution of clinical breast examination to invasive cancer detection in a mammography screening program. AJR Am J Roentgenol 2005; 184(2): 428-432.

39

Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA e.a. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA 2004; 292(11): 1317-1325.

40

Zonderland HM, Coerkamp EG, Hermans J, Vijver van de MJ, Voorthuisen van AE. Diagnosis of breast cancer: contribution of US as an adjunct to mammography. Radiology 1999; 213(2): 413-422.

41

O'Driscoll D, Warren R, MacKay J, Britton P, Day NE. Screening with breast ultrasound in a population at moderate risk due to family history. J Med Screen 2001; 8(2): 106-109.

42

Kuhl CK, Schrading S, Leutner CC, Morakkabati-Spitz N, Wardelmann E, Fimmers R e.a. Mammography, breast ultrasound, and magnetic resonance imaging for surveillance of women at high familial risk for breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23(33): 8469-8476.

43

Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C, Besnard PE, Zonderland HM, Obdeijn IM e.a. Efficacy of MRI and mammography for breast-cancer screening in women with a familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351(5): 427-437.

44

Rijnsburger A. Effects and costs of breast cancer screenig in women with a familial or genetic predisposition [Proefschrift]. Rotterdam: Erasmus MC; 2005.

Literatuur

125

45

Leach MO, Boggis CR, Dixon AK, Easton DF, Eeles RA, Evans DG e.a. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS). Lancet 2005; 365(9473): 1769-1778.

46

Cupples TE, Cunningham JE, Reynolds JC. Impact of computer-aided detection in a regional screening mammography program. Am J Roentgenol 2005; 185(4): 944-950.

47

Khoo LA, Taylor P, Given-Wilson RM. Computer-aided detection in the United Kingdom National Breast Screening Programme: prospective study. Radiology 2005; 237(2): 444-449.

48

Freer TW, Ulissey MJ. Screening mammography with computer-aided detection: prospective study of 12,860 patients in a community breast center. Radiology 2001; 220(3): 781-786.

49

Gur D, Sumkin JH, Rockette HE, Ganott M, Hakim C, Hardesty L e.a. Changes in breast cancer detection and mammography recall rates after the introduction of a computer-aided detection system. J Natl Cancer Inst 2004; 96(3): 185-190.

50

Dershaw DD. Film or digital mammographic screening? N Engl J Med 2005; 353(17): 1846-1847.

51

Pisano ED, Gatsonis C, Hendrick E, Yaffe M, Baum JK, Acharyya S e.a. Diagnostic performance of digital versus film mammography for breast-cancer screening. N Engl J Med 2005; 353(17): 17731783.

52

Landelijk Referentiecentrum voor bevolkingsonderzoek op Borstkanker (LRCB). Digitale Mammografie in het Bevolkingsonderzoek naar Borstkanker. Nijmegen: UMC St Radboud; 2005.

53

Graaf van der Y, Klinkhamer PJ, Vooijs GP. Effect of population screening for cancer of the uterine cervix in Nijmegen, The Netherlands. Prev Med 1986; 15(6): 582-590.

54

Ballegooijen van M, Boer R, Oortmarssen van GJ, Koopmanschap MA, Lubbe JThN, Habbema JDF. Bevolkingsonderzoek op baarmoederhalskanker; leeftijdsgrenzen en intervallen. Een geactualiseerde kosten-efectiviteits analyse. Rotterdam: Erasmus Universiteit, 1993.

55

Ballegooijen van M, Rebolj M, Meerding WJ. De praktijk van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker in 2001. Rapport in het kader van de landelijke evaluatie van het bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker (LEBA): Deel 3. Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam; 2003.

56

Bulk S, Visser O, Rozendaal L, Verheijen RH, Meijer CJ. Cervical cancer in the Netherlands 19891998: Decrease of squamous cell carcinoma in older women, increase of adenocarcinoma in younger women. Int J Cancer 2005; 113(6): 1005-1009.

57

Coldman A, Phillips N, Kan L, Matisic J, Benedet L, Towers L. Risk of invasive cervical cancer after three consecutive negative Pap smears. J Med Screen 2003; 10(4): 196-200.

58

Läära E, Day NE, Hakama M. Trends in mortality from cervical cancer in the Nordic countries: association with organised screening programmes. Lancet 1987; 1(8544): 1247-1249.

59

Laukkanen P, Koskela P, Pukkala E, Dillner J, Läära E, Knekt P e.a. Time trends in incidence and prevalence of human papillomavirus type 6, 11 and 16 infections in Finland. J Gen Virol 2003; 84(Pt 8): 2105-2109.

60

Morrell S, Taylor R, Wain G. A study of Pap test history and histologically determined cervical cancer in NSW women, 1997-2003. J Med Screen 2005; 12(4): 190-196.

126


61

Peto J, Gilham C, Fletcher O, Matthews FE. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK. Lancet 2004; 364(9430): 249-256.

62

Akker van den-van Marle ME, Ballegooijen van M, Habbema JD. Low risk of cervical cancer during a long period after negative screening in the Netherlands. Br J Cancer 2003; 88(7): 1054-1057.

63

Holmquist ND. Revisiting the effect of the Pap test on cervical cancer. Am J Public Health 2000; 90(4): 620-623.

64

Kenter GG, Schoonderwaldt EM, Koelma IA, Hermans JH, Fleuren GJ. Toch een cervixcarcinoom; intervalcarcinoom of mislukte screening? Ned Tijdschr Geneeskd 1994; 138: 1199-1200.

65

Leyden WA, Manos MM, Geiger AM, Weinmann S, Mouchawar J, Bischoff K e.a. Cervical cancer in women with comprehensive health care access: attributable factors in the screening process. J Natl Cancer Inst 2005; 97(9): 675-683.

66

Reedijk AMJ, Damhuis RAM, Westenend PJ. Screening op baarmoederhalskanker zeer effectief. TSG 2005; 83: 66-67.

67

Bos A, Rebolj M, Habbema JD, Ballegooijen van M. Non-attendance is still the main limitation for the effectiveness of screening for cervical cancer in the Netherlands. Int J Cancer 2006; accepted.

68

Obwegeser J, Schneider V. Thin-layer cervical cytology: a new meta-analysis. Lancet 2006; 367(9505): 88-89.

69

Rebolj M, Ballegooijen van M, Berkers LM, Habbema JDF. Monitoring a national cancer prevention programme: Successful changes in cervical cancer screening in The Netherlands. Int J Cancer 2006; submitted.

70

Krul EJ, Peters LA, Vandenbroucke JP, Vrede A, Kanten van RW, Fleuren GJ. Cervical carcinoma in Surinam. Incidence and staging of cervical carcinoma between 1989 and 1994. Cancer 1996; 77(7): 1329-1333.

71

Visser O, Busquet EH, Leeuwen van FE, Aaronson NK, Ory FG. [Incidence of cervical cancer in women in North-Holland by country of birth from 1988-1998]. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(2): 70-74.

72

Nooijer de DP, Waart de FG, Leeuwen van AW, Spijker WW. Opkomst bij bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker hoger na uitnodiging door de huisarts, in het bijzonder voor groepen met doorgaans lage participatiegraad. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(42): 2339-2343.

73

Palm I, Kant A. General practice-based call system for cervical cancer screening: Attendance rate, participation of women with higher risk and quality assurance (Proefschrift). Nijmegen: Katholieke Universiteit Nijmegen; 1997.

74

Langer gezond leven 2004-2007: Ook een kwestie van gezond gedrag. Den Haag: Ministerie van VWS; 2003.

75

Berkers L, Ballegooijen van M, Akker van den-van Marle ME, Meerding W. De effecten en kosten van verschillende wijzen van uitnodigen bij het bevokingsonderzoek baarmoederhalskanker. Rotterdam: Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC; 2004.

Literatuur

127

76

Millett C, Zelenyanszki C, Furlong C, Binysh K. An evaluation of a social marketing campaign to reduce the number of London women who have never been screened for cervical cancer. Letter tot the editor. J Med Screen 2005; 12(4): 204-205.

77

Stein K, Lewendon G, Jenkins R, Davis C. Improving uptake of cervical cancer screeening in women with prolonged history of non-attendance for screening: a randomized trial of enhanced invitation methods. J Med Screen 2005; 12(4): 185-189.

78

Harper DM, Noll WW, Belloni DR, Cole BF. Randomized clinical trial of PCR-determined human papillomavirus detection methods: self-sampling versus clinician-directed--biologic concordance and women's preferences. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(3): 365-373.

79

Nobbenhuis MA, Helmerhorst TJ, Brule van den AJ, Rozendaal L, Jaspars LH, Voorhorst FJ e.a. Primary screening for high risk HPV by home obtained cervicovaginal lavage is an alternative screening tool for unscreened women. J Clin Pathol 2002; 55(6): 435-439.

80

Bais AG, Kemenade van FJ, Berkhof J, Verheijen RHM, Snijders PJF, Voorhorst FJ e.a. HPV testing on self-sampled vaginal specimens: an effective alternative for non-responders of the cervical screening programme. Lancet Oncol 2006; submitted.

81

Brink A, Meijer CJLM, Wiegerinck M, Nieboer B, Kruitwagen R, Kemenade van FJ e.a. High concordance in HPV test results between cervical samples taken by a novel self-sampler and a cytobrush. J Clin Microbiol 2006; (submitted).

82

Dannecker C, Siebert U, Thaler CJ, Kiermeir D, Hepp H, Hillemanns P. Primary cervical cancer screening by self-sampling of human papillomavirus DNA in internal medicine outpatient clinics. Ann Oncol 2004; 15(6): 863-869.

83

Forrest S, McCaffery K, Waller J, Desai M, Szarewski A, Cadman L e.a. Attitudes to self-sampling for HPV among Indian, Pakistani, African-Caribbean and white British women in Manchester, UK. J Med Screen 2004; 11(2): 85-88.

84

Kreuger FAF, Bais AG, Helmerhorst TJ. Opkomstbevordering bij non-respondenten van het reguliere bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker door middel van HPV self-sampling. TSG 2005; 83(8): 474-478.

85

Gezondheidsraad. Wet bevolkingsonderzoek: thuistest voor niet-deelneemsters aan de screening op baarmoederhalskanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2006; publicatie nr 2006/01WBO.

86

Berkhof J, Bruijne de MC, Zielinski GD, Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ e.a. Evaluation of cervical screening strategies with adjunct high-risk human papillomavirus testing for women with borderline or mild dyskaryosis. Int J Cancer 2006; 118(7): 1759-1768.

87

Abulafia O, Pezzullo JC, Sherer DM. Performance of ThinPrep liquid-based cervical cytology in comparison with conventionally prepared Papanicolaou smears: a quantitative survey. Gynecol Oncol 2003; 90(1): 137-144.

88

ACOG. Cervical cytology screening. International Journal of Gynecology & Obstetrics 2003; 80: 239-243.

128


89

Karnon J, Peters J, Platt J, Chilcott J, McGoogan E, Brewer N. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated rapid and systematic review and economic analysis. Health Technol Assess 2004; 8(20): iii, 1-iii,78.

90

Klinkhamer PJ, Meerding WJ, Rosier PF, Hanselaar AG. Liquid-based cervical cytology. Cancer 2003; 99(5): 263-271.

91

Medical services advisory committee. Liquid based cytology for cervical screening. Canberra: MSAC, 2003; reference 12a (www.msac.gov.au).

92

Toepassing van automatische screening, suspensiecytologie en HPV-detectie in het kader van het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO; 2002.

93

Coste J, Cochand-Priollet B, de Cremoux P, Galès le C, Cartier I, Molinié V e.a. Cross sectional study of conventional cervical smear, monolayer cytology, and human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening. BMJ 2003; 326: 733-736.

94

Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P e.a. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet 2006; 367(9505): 122-132.

95

Biscotti CV, Dawson AE, Dziura B, Galup L, Darragh T, Rahemtulla A e.a. Assisted primary screening using the automated ThinPrep Imaging System. Am J Clin Pathol 2005; 123(2): 281-287.

96

Irwig L, Macaskill P, Farnsworth A, Wright RG, McCool J, Barratt A e.a. A randomized crossover trial of PAPNET for primary cervical screening. J Clin Epidemiol 2004; 57(1): 75-81.

97

Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV e.a. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189(1): 1219.

98

Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Verheijen RH, Fransen-Daalmeijer N e.a. Distribution of 37 mucosotropic HPV types in women with cytologically normal cervical smears: the age-related patterns for high-risk and low-risk types. Int J Cancer 2000; 87(2): 221-227.

99

Economische evaluatie van preventie. Kansen voor het Nederlandse volksgezondheidsbeleid. Bilthoven: RIVM, 2005; publicatie nr 270091001/2005.

100

Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, Voorhorst FJ, Boeke AJ, Zandwijken GR e.a. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer 2004; 110(1): 94-101.

101

Davies P, Arbyn M, Dillner J, Kitchener HC, Meijer CJ, Ronco G e.a. A report on the current status of European research on the use of human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006; 118(4): 791-796.

102

Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D, Schuind A e.a. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004; 364(9447): 1757-1765.

Literatuur

129

103

Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, Brown DR, Barr E, Alvarez FB e.a. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347(21): 1645-1651.

104

Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA, Giuliano AR e.a. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6(5): 271-278.

105

Kenter GG, Burg van der SH. Preventieve HPV-vaccinaties: De stand van zaken. SOA AIDS Magazine 2005; 2(2).

106

Lowndes CM, Gill ON. Cervical cancer, human papillomavirus, and vaccination. BMJ 2005; 331(7522): 915-916.

107

Munoz N, Bosch FX, Castellsague X, Diaz M, Sanjose de S, Hammouda D e.a. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer 2004; 111(2): 278-285.

108

Clifford GM, Gallus S, Herrero R, Munoz N, Snijders PJ, Vaccarella S e.a. Worldwide distribution of human papillomavirus types in cytologically normal women in the International Agency for Research on Cancer HPV prevalence surveys: a pooled analysis. Lancet 2005; 366(9490): 991-998.

109

Krul EJ, Vijver van de MJ, Schuuring E, Kanten van RW, Peters AA, Fleuren GJ. Human papillomavirus in malignant cervical lesions in Surinam, a high-risk country, compared to the Netherlands, a low-risk country. Int J Gynecol Cancer 1999; 9(3): 206-211.

110

Prenatale screening. Brief van de minister van VWS. Tweede Kamer, vergaderjaar 2005-2006, 29 323, nr 17.

111

Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R e.a. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 2005; 353(19): 2001-2011.

112

Avgidou K, Papageorghiou A, Bindra R, Spencer K, Nicolaides KH. Prospective first-trimester

113

Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal

114

Odibo AO, Sehdev HM, Dunn L, McDonald R, Macones GA. The association between fetal nasal

115

Norem CT, Schoen EJ, Walton DL, Krieger RC, O'Keefe J, To TT e.a. Routine ultrasonography

screening for trisomy 21 in 30,564 pregnancies. Am J Obstet Gynecol 2005; 192(6): 1761-1767. abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(1): 45-67. bone hypoplasia and aneuploidy. Obstet Gynecol 2004; 104(6): 1229-1233. compared with maternal serum alpha-fetoprotein for neural tube defect screening. Obstet Gynecol 2005; 106(4): 747-752. 116

Berg van den M, Kleinveld JH, Sander MJ, Vugt van JM, Timmermans DR. Kwaliteit nekplooimetingen; een exploratief onderzoek naar de uitvoering en de beoordeling. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(30): 1691-1696.

117

Berg van den M, Timmermans DR, Kate ten LP, Vugt van JM, Wal van der G. Are pregnant women

118

Berg van den M, Timmermans DR, Kate ten LP, Vugt van JM, Wal van der G. Informed decision

making informed choices about prenatal screening? Genet Med 2005; 7(5): 332-338. making in the context of prenatal screening. Patient Educ Couns 2005.

130


119

Molenaar S, Sprangers MA, Postma-Schuit FC, Rutgers EJ, Noorlander J, Hendriks J e.a. Feasibility and effects of decision aids. Med Decis Making 2000; 20(1): 112-127.

120

Cirigliano V, Voglino G, Canadas MP, Marongiu A, Ejarque M, Ordonez E e.a. Rapid prenatal diagnosis of common chromosome aneuploidies by QF-PCR. Assessment on 18,000 consecutive clinical samples. Mol Hum Reprod 2004; 10(11): 839-846.

121

Gerdes T, Kirchhoff M, Lind AM, Larsen GV, Schwartz M, Lundsteen C. Computer-assisted prenatal aneuploidy screening for chromosome 13, 18, 21, X and Y based on multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). Eur J Hum Genet 2005; 13(2): 171-175.

122

Grimshaw GM, Szczepura A, Hulten M, MacDonald F, Nevin NC, Sutton F e.a. Evaluation of molecular tests for prenatal diagnosis of chromosome abnormalities. Health Technol Assess 2003; 7(10): 1-146.

123

Slater HR, Bruno DL, Ren H, Pertile M, Schouten JP, Choo KH. Rapid, high throughput prenatal detection of aneuploidy using a novel quantitative method (MLPA). J Med Genet 2003; 40(12): 907912.

124

Caine A, Maltby AE, Parkin CA, Waters JJ, Crolla JA. Prenatal detection of Down's syndrome by rapid aneuploidy testing for chromosomes 13, 18, and 21 by FISH or PCR without a full karyotype: a cytogenetic risk assessment. Lancet 2005; 366(9480): 123-128.

125

Leung WC, Waters JJ, Chitty L. Prenatal diagnosis by rapid aneuploidy detection and karyotyping: a prospective study of the role of ultrasound in 1589 second-trimester amniocenteses. Prenat Diagn 2004; 24(10): 790-795.

126

Chitty LS, Kagan KO, Molina FS, Waters JJ, Nicolaides KH. Fetal nuchal translucency scan and early prenatal diagnosis of chromosomal abnormalities by rapid aneuploidy screening: observational study. BMJ 2006; 332(7539): 452-455.

127

Vissers LE, Veltman JA, van Kessel AG, Brunner HG. Identification of disease genes by whole genome CGH arrays. Hum Mol Genet 2005; 14 Spec No. 2: R215-R223.

128

Cheung SW, Shaw CA, Yu W, Li J, Ou Z, Patel A e.a. Development and validation of a CGH microarray for clinical cytogenetic diagnosis. Genet Med 2005; 7(6): 422-432.

129

Rickman L, Fiegler H, Shaw-Smith C, Nash R, Cirigliano V, Voglino G e.a. Prenatal detection of unbalanced chromosomal rearrangements by array-CGH. J Med Genet 2005.

130

Zwieten van MC, Willems DL, Litjens LL, Schuring-Blom HG, Leschot N. How unexpected are unexpected findings in prenatal cytogenetic diagnosis? A literature review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 120(1): 15-21.

131

Workshop neonatale screening met behulp van massaspectrometrie. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr A03/04.

132

Gezondheidsraad. Neonatale screening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2005; publicatie nr 2005/11.

133

Wert de G. Neonatale screening: dynamiek en ethiek. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(51): 2841-

134

Workshop neonatale screening met behulp van massaspectrometrie. Den Haag: Gezondheidsraad,

2843. 2003: A03/04.

Literatuur

131

135

Venditti LN, Venditti CP, Berry GT, Kaplan PB, Kaye EM, Glick H e.a. Newborn screening by tandem mass spectrometry for medium-chain Acyl-CoA dehydrogenase deficiency: a costeffectiveness analysis. Pediatrics 2003; 112(5): 1005-1015.

136

Visser G, Bakker H. Uitbreiding neonatale screening. Extra belasting metabole centra verdient meer aandacht. Medisch Contact 2006; 61(9): 338-339.

137

Fortnum HM, Summerfield AQ, Marshall DH, Davis AC, Bamford JM. Prevalence of permanent childhood hearing impairment in the United Kingdom and implications for universal neonatal hearing screening: questionnaire based ascertainment study. BMJ 2001; 323(7312): 536-540.

138

Gezondheidsraad. Cochleaire implantatie bij kinderen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001; publicatie nr 2001/21.

139

Bamford J, Davis A, Boyle J, Law J, Chapman S, Brown SS e.a. Preschool hearing, speech, language, and vision screening. Qual Health Care 1998; 7(4): 240-247.

140

Crockett R, Wright AJ, Uus K, Bamford J, Marteau TM. Maternal anxiety following newborn hearing screening: the moderating role of knowledge. J Med Screen 2006; 13(1): 20-25.

141

Wessex Universal Neonatal Hearing Screening Trial Group. Controlled trial of universal neonatal screening for early identification of permanent childhood hearing impairment. Lancet 1998; 352(9145): 1957-1964.

142

Kennedy C, McCann D, Campbell MJ, Kimm L, Thornton R. Universal newborn screening for permanent childhood hearing impairment: an 8-year follow-up of a controlled trial. Lancet 2005; 366(9486): 660-662.

143

Bamford J, Uus K, Davis A. Screening for hearing loss in childhood: issues, evidence and current approaches in the UK. J Med Screen 2005; 12(3): 119-124.

144

Uus K, Bamford J, Taylor R. An analysis of the costs of implementing the National Newborn Hearing

145

Laar MJWvd, Boer IMd, Koedijk FDH, Op de Coul ELM. HIV and Sexually Transmitted Infections

Screening Programme in England. J Med Screen 2006; 13(1): 14-19. in the Netherlands in 2004. An update: November 2005. Bilthoven: RIVM; 2005: 441100022. 146

Boer de IM, Laar van de M. Voorlopige soacijfers 2005. Toename van Chlamydia en HIV. Infectiezieken Bulletin 2006; 129-130.

147 148

Gezondheidsraad. Screenen op chlamydia. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004; publicatie nr 2004/07. Bergen van J, Gotz HM, Richardus JH, Hoebe CJ, Broer J, Coenen AJ. Prevalence of urogenital Chlamydia trachomatis increases significantly with level of urbanisation and suggests targeted screening approaches: results from the first national population based study in the Netherlands. Sex Transm Infect 2005; 81(1): 17-23.

149

Adams EJ, Charlett A, Edmunds WJ, Hughes G. Chlamydia trachomatis in the United Kingdom: a systematic review and analysis of prevalence studies. Sex Transm Infect 2004; 80(5): 354-362.

150

Turner CF, Rogers SM, Miller HG, Miller WC, Gribble JN, Chromy JR e.a. Untreated gonococcal and chlamydial infection in a probability sample of adults. JAMA 2002; 287(6): 726-733.

132


151

Wilson JS, Honey E, Templeton A, Paavonen J, Mardh PA, Stray-Pedersen B. A systematic review of the prevalence of Chlamydia trachomatis among European women. Hum Reprod Update 2002; 8(4): 385-394.

152

Bergen van JE. Urogenitale Chlamydia-trachomatisinfecties in een huisartspraktijk in AmsterdamZuidoost. Huisarts Wet 2000; 43: 210-212.

153

Cook RL, Hutchison SL, Ostergaard L, Braithwaite RS, Ness RB. Systematic review: noninvasive testing for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae. Ann Intern Med 2005; 142(11): 914925.

154

Schachter J, McCormack WM, Chernesky MA, Martin DH, Pol van der B., Rice PA e.a. Vaginal swabs are appropriate specimens for diagnosis of genital tract infection with Chlamydia trachomatis. J Clin Microbiol 2003; 41(8): 3784-3789.

155

Low N, Harbord RM, Egger M, Sterne JA, Herrmann B. Screening for chlamydia. Lancet 2005; 365(9470): 1539.

156

Miller WC. Screening for chlamydial infection: are we doing enough? Lancet 2005; 365(9458): 456458.

157

Veldhuijzen IK, Bergen van JE, Gotz HM, Hoebe CJ, Morré SA, Richardus JH. Reinfections, Persistent Infections, and New Infections After General Population Screening for Chlamydia trachomatis Infection in The Netherlands. Sex Transm Dis 2005; 32(10): 599-604.

158

Golden MR, Schillinger JA, Markowitz L, St Louis ME. Duration of untreated genital infections with

159

Morré SA, van den Brule AJ, Rozendaal L, Boeke AJ, Voorhorst FJ, Blok de S e.a. The natural

chlamydia trachomatis: a review of the literature. Sex Transm Dis 2000; 27(6): 329-337. course of asymptomatic Chlamydia trachomatis infections: 45% clearance and no development of clinical PID after one-year follow-up. Int J STD AIDS 2002; 13 Suppl 2: 12-18. 161

Sheffield JS, Andrews WW, Klebanoff MA, Macpherson C, Carey JC, Ernest JM e.a. Spontaneous resolution of asymptomatic Chlamydia trachomatis in pregnancy. Obstet Gynecol 2005; 105(3): 557562.

162

Boeke AJ, Bergen van JE, Morré SA, van Everdingen JJ. De kans op 'pelvic inflammatory disease' bij urogenitale infectie met Chlamydia trachomatis; literatuuronderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(16): 878-884.

163

Ostergaard L, Andersen B, Moller JK, Olesen F. Home sampling versus conventional swab sampling for screening of Chlamydia trachomatis in women: a cluster-randomized 1-year follow-up study. Clin Infect Dis 2000; 31(4): 951-957.

164

Scholes D, Stergachis A, Heidrich FE, Andrilla H, Holmes KK, Stamm WE. Prevention of pelvic inflammatory disease by screening for cervical chlamydial infection. N Engl J Med 1996; 334(21): 1362-1366.

165

Valkengoed IGv, Morré SA, Brule van den AJ, Meijer CJ, Bouter LM, Boeke AJ. Overestimation of complication rates in evaluations of Chlamydia trachomatis screening programmes--implications for cost-effectiveness analyses. Int J Epidemiol 2004; 33(2): 416-425.

Literatuur

133

166

Bergen van JE, Postma MJ, Peerbooms PG, Spangenberg AC, Tjen AT, Bindels PJ. Effectiveness and cost-effectiveness of a pharmacy-based screening programme for Chlamydia trachomatis in a highrisk health centre population in Amsterdam using mailed home-collected urine samples. Int J STD AIDS 2004; 15(12): 797-802.

167

Kievits F, Adriaanse MT. Gratis Chlamydia-test. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(38): 2130-2131.

168

Ballegooijen van M. Screening op colorectaal kanker in Nederland: tijd om te starten. Rotterdam: Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, Rotterdam; 2003.

169

Gezondheidsraad. Bevolkingsonderzoek naar dikkedarmkanker. Den Haag: Gezondheidsraad, 2001:

170

Visser de M, Ballegooijen van M, Bloemers SM, Deventer van SJ, Jansen JB, Jespersen J e.a. Report

publicatie nr 2001/01. on the Dutch consensus development meeting for implementation and further development of population screening for colorectal cancer based on FOBT. Cell Oncol 2005; 27(1): 17-29. 171

Signaleringscommissie Kanker. Vroege opsporing van dikkedarmkanker. Minder sterfte door

172

Whynes DK. Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer: evidence from the Nottingham

173

Gyrd-Hansen D, Sogaard J, Kronborg O. Colorectal cancer screening: efficiency and effectiveness.

174

Ballegooijen van M. Screening op colorectaal kanker in Nederland: tijd om te starten. Rotterdam:

175

Young GP, St John DJ, Cole SR, Bielecki BE, Pizzey C, Sinatra MA e.a. Prescreening evaluation of a

176

Zappa M, Castiglione G, Paci E, Grazzini G, Rubeca T, Turco P e.a. Measuring interval cancers in

bevolkingsonderzoek. Amsterdam: KWF Kankerbestrijding; 2004. faecal occult blood trial. J Med Screen 2004; 11(1): 11-15. Health Econ 1998; 7(1): 9-20. Afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg, Erasmus MC, 2003. brush-based faecal immunochemical test for haemoglobin. J Med Screen 2003; 10(3): 123-128. population-based screening using different assays of fecal occult blood testing: the District of Florence experience. Int J Cancer 2001; 92(1): 151-154. 177

Federici A, Giorgi RP, Borgia P, Bartolozzi F, Farchi S, Gausticchi G. The immunochemical faecal occult blood test leads to higher compliance than the guaiac for colorectal cancer screening programmes: a cluster randomized controlled trial. J Med Screen 2005; 12(2): 83-88.

178

Cole SR, Young GP, Esterman A, Cadd B, Morcom J. A randomised trial of the impact of new faecal haemoglobin test technologies on population participation in screening for colorectal cancer. J Med Screen 2003; 10(3): 117-122.

179

Segnan N, Senore C, Andreoni B, Arrigoni A, Bisanti L, Cardelli A e.a. Randomized trial of different screening strategies for colorectal cancer: patient response and detection rates. J Natl Cancer Inst 2005; 97(5): 347-357.

180

UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial Investigators. Single flexible sigmoidoscopy screening to prevent colorectal cancer: baseline findings of a UK multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359(9314): 1291-1300.

134


181

Weissfeld JL, Schoen RE, Pinsky PF, Bresalier RS, Church T, Yurgalevitch S e.a. Flexible sigmoidoscopy in the PLCO cancer screening trial: results from the baseline screening examination of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97(13): 989-997.

182

Taylor SA, Halligan S, Saunders BP, Morley S, Riesewyk C, Atkin W e.a. Use of multidetector-row CT colonography for detection of colorectal neoplasia in patients referred via the Department of Health "2-Week-wait" initiative. Clin Radiol 2003; 58(11): 855-861.

183

Sosna J, Morrin MM, Kruskal JB, Lavin PT, Rosen MP, Raptopoulos V. CT colonography of

184

Halligan S, Altman DG, Taylor SA, Mallett S, Deeks JJ, Bartram CI e.a. CT colonography in the

colorectal polyps: a metaanalysis. AJR Am J Roentgenol 2003; 181(6): 1593-1598. detection of colorectal polyps and cancer: systematic review, meta-analysis, and proposed minimum data set for study level reporting. Radiology 2005; 237(3): 893-904. 185

Mulhall BP, Veerappan GR, Jackson JL. Meta-analysis: computed tomographic colonography. Ann Intern Med 2005; 142(8): 635-650.

186

Cotton PB, Durkalski VL, Pineau BC, Palesch YY, Mauldin PD, Hoffman B e.a. Computed tomographic colonography (virtual colonoscopy): a multicenter comparison with standard colonoscopy for detection of colorectal neoplasia. JAMA 2004; 291(14): 1713-1719.

187

Johnson CD, Harmsen WS, Wilson LA, Maccarty RL, Welch TJ, Ilstrup DM e.a. Prospective blinded evaluation of computed tomographic colonography for screen detection of colorectal polyps. Gastroenterology 2003; 125(2): 311-319.

188

Pickhardt PJ, Choi JR, Hwang I, Butler JA, Puckett ML, Hildebrandt HA e.a. Computed tomographic virtual colonoscopy to screen for colorectal neoplasia in asymptomatic adults. N Engl J Med 2003; 349(23): 2191-2200.

189

Rockey DC, Paulson E, Niedzwiecki D, Davis W, Bosworth HB, Sanders L e.a. Analysis of air contrast barium enema, computed tomographic colonography, and colonoscopy: prospective comparison. Lancet 2005; 365(9456): 305-311.

190

Gelder van RE, Nio CY, Florie J, Bartelsman JF, Snel P, De Jager SW e.a. Computed tomographic colonography compared with colonoscopy in patients at increased risk for colorectal cancer. Gastroenterology 2004; 127(1): 41-48.

191

Imperiale TF. Can computed tomographic colonography become a "good" screening test? Ann Intern Med 2005; 142(8): 669-670.

192

Brenner D, Georgsson M. Mass screening with CT colonography: should the radiation exposure be of concern? Gastroenterology 2005; 129: 328-337.

193

Gelder van RE, Venema HW, Florie J, Nio CY, Serlie IW, Schutter MP e.a. CT colonography: feasibility of substantial dose reduction--comparison of medium to very low doses in identical patients. Radiology 2004; 232(2): 611-620.

194

Edwards JT, Mendelson RM, Fritschi L, Foster NM, Wood C, Murray D e.a. Colorectal neoplasia screening with CT colonography in average-risk asymptomatic subjects: community-based study. Radiology 2004; 230(2): 459-464.

Literatuur

135

195

Iannaccone R, Laghi A, Catalano C, Mangiapane F, Lamazza A, Schillaci A e.a. Computed tomographic colonography without cathartic preparation for the detection of colorectal polyps. Gastroenterology 2004; 127(5): 1300-1311.

196

Ransohoff DF. Virtual colonoscopy--what it can do vs what it will do. JAMA 2004; 291(14): 17721774.

197

Traverso G, Shuber A, Levin B, Johnson C, Olsson L, Schoetz DJ, Jr. e.a. Detection of APC mutations in fecal DNA from patients with colorectal tumors. N Engl J Med 2002; 346(5): 311-320.

198

Muller HM, Oberwalder M, Fiegl H, Morandell M, Goebel G, Zitt M e.a. Methylation changes in faecal DNA: a marker for colorectal cancer screening? Lancet 2004; 363(9417): 1283-1285.

199

Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, Silliman N, Ptak J, Szabo S e.a. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science 2004; 304(5670): 554.

200

Traverso G, Shuber A, Olsson L, Levin B, Johnson C, Hamilton SR e.a. Detection of proximal colorectal cancers through analysis of faecal DNA. Lancet 2002; 359(9304): 403-404.

201

Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Turnbull BA, Ross ME. Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal-cancer screening in an average-risk population. N Engl J Med 2004; 351(26): 2704-2714.

202

Osborn NK, Ahlquist DA. Stool screening for colorectal cancer: molecular approaches.

203

Ransohoff DF. Cancer. Developing molecular biomarkers for cancer. Science 2003; 299(5613): 1679-

204

Ransohoff DF. Lessons from controversy: ovarian cancer screening and serum proteomics. J Natl

Gastroenterology 2005; 128(1): 192-206. 1680. Cancer Inst 2005; 97(4): 315-319. 205

Oken MM, Marcus PM, Hu P, Beck TM, Hocking W, Kvale PA e.a. Baseline chest radiograph for lung cancer detection in the randomized Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97(24): 1832-1839.

206

Peto R, Darby S, Deo H, Silcocks P, Whitley E, Doll R. Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 2000; 321(7257): 323-329.

207

Marcus PM, Bergstralh EJ, Fagerstrom RM, Williams DE, Fontana R, Taylor WF e.a. Lung cancer mortality in the Mayo Lung Project: impact of extended follow-up. J Natl Cancer Inst 2000; 92(16): 1308-1316.

208

Henschke CI, McCauley DI, Yankelevitz DF, Naidich DP, McGuinness G, Miettinen OS e.a. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening. Lancet 1999; 354(9173): 99-105.

209

Pastorino U, Bellomi M, Landoni C, Fiori de E, Arnaldi P, Picchio M e.a. Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results. Lancet 2003; 362(9384): 593-597.

210

Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, Midthun DE, Mandrekar SJ, Hillman SL e.a. CT screening for lung cancer: five-year prospective experience. Radiology 2005; 235(1): 259-265.

136


211

Bastarrika G, Garcia-Velloso MJ, Lozano MD, Montes U, Torre W, Spiteri N e.a. Early lung cancer detection using spiral computed tomography and positron emission tomography. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(12): 1378-1383.

212

MacRedmond R, Logan PM, Lee M, Kenny D, Foley C, Costello RW. Screening for lung cancer using low dose CT scanning. Thorax 2004; 59(3): 237-241.

213

Murakami T, Yasuhara Y, Yoshioka S, Uemura M, Mochizuki T, Ikezoe J. Pulmonary lesions detected in population-based CT screening for lung cancer: reliable findings of benign lesions. Radiat Med 2004; 22(5): 287-295.

214

Li F, Sone S, Abe H, Macmahon H, Doi K. Malignant versus benign nodules at CT screening for lung cancer: comparison of thin-section CT findings. Radiology 2004; 233(3): 793-798.

215

Mulshine JL, Sullivan DC. Clinical practice. Lung cancer screening. N Engl J Med 2005; 352(26): 2714-2720.

216

Swensen SJ, Jett JR, Hartman TE, Midthun DE, Sloan JA, Sykes AM e.a. Lung cancer screening with CT: Mayo Clinic experience. Radiology 2003; 226(3): 756-761.

217

Sirovich BE, Schwartz LM, Woloshin S. Screening men for prostate and colorectal cancer in the United States: does practice reflect the evidence? JAMA 2003; 289(11): 1414-1420.

218

Harris R, Lohr KN. Screening for prostate cancer: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 137(11): 917-929.

219

Otto SJ, Cruijsen van der I, Liem MK, Korfage IJ, Lous JJ, Schröder FH e.a. Effective PSA contamination in the Rotterdam section of the European randomized study of screening for prostate cancer. Int J Cancer 2003; 105(3): 394-399.

220

Blanker MH, Groeneveld FPMJ, Bosch JLHR, Thomas S, Prins A, Bohnen AM. Prevalentie van prostaatkanker gelijk bij mannen van 50 jaar of ouder met en zonder mictieklachten. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(20): 973-978.

221

Young JM, Muscatello DJ, Ward JE. Are men with lower urinary tract symptoms at increased risk of prostate cancer? A systematic review and critique of the available evidence. BJU Int 2000; 85(9): 1037-1048.

222

Wolters R, Spigt M, Reedt van Dortland P, Gercama A, Klomp M, Romeijnders A e.a. NHGstandaard bemoeilijkte mictie bij oudere mannen (tweede herziening). Huisarts Wet 2004; 47(12): 571-586.

223

Wang X, Yu J, Sreekumar A, Varambally S, Shen R, Giacherio D e.a. Autoantibody signatures in prostate cancer. N Engl J Med 2005; 353(12): 1224-1235.

224

Hessels D, Mulders PFA, Karthaus HFM, Witjes JA, Schalken JA. De rol van PCA3DD3 in de diagnostiek van prostaatkanker. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneeskd 2005; 30(1): 32-37.

225

Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, Haggman M, Andersson SO, Bratell S e.a. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352(19): 19771984.

226

Concato J, Wells CK, Horwitz RI, Penson D, Fincke G, Berlowitz DR e.a. The effectiveness of screening for prostate cancer: a nested case-control study. Arch Intern Med 2006; 166(1): 38-43.

Literatuur

137

227

Andriole GL, Levin DL, Crawford ED, Gelmann EP, Pinsky PF, Chia D e.a. Prostate cancer screening in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial: findings from the initial screening round of a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2005; 97(6): 433-438.

228

Koning de HJ, Liem MK, Baan CA, Boer R, Schroder FH, Alexander FE. Prostate cancer mortality reduction by screening: power and time frame with complete enrollment in the European Randomised Screening for Prostate Cancer (ERSPC) trial. Int J Cancer 2002; 98(2): 268-273.

229

Koning de HJ, Auvinen A, Berenguer SA, Calais dS, Ciatto S, Denis L e.a. Large-scale randomized prostate cancer screening trials: program performances in the European Randomized Screening for Prostate Cancer trial and the Prostate, Lung, Colorectal and Ovary cancer trial. Int J Cancer 2002; 97(2): 237-244.

230

Korfage IJ, Koning de HJ, Roobol M, Schröder FH, Essink-Bot ML. Prostate cancer diagnosis: The impact on patients' mental health. Eur J Cancer 2005.

231

Korfage IJ, Essink-Bot ML, Borsboom GJ, Madalinska JB, Kirkels WJ, Habbema JD e.a. Five-year follow-up of health-related quality of life after primary treatment of localized prostate cancer. Int J Cancer 2005; 116(2): 291-296.

232

Gezondheidsraad. Screening op type 2 diabetes. Den Haag: Gezondheidsraad, 2004; publicatie nr 2004/16.

233

Wahrenberg H, Hertel K, Leijonhufvud BM, Persson LG, Toft E, Arner P. Use of waist circumference to predict insulin resistance: retrospective study. BMJ 2005; 330(7504): 1363-1364.

234

Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F e.a. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004; 364(9438): 937-952.

235

Nederlandse Hartstichting. Hart- en vaatziekten in Nederland 2005: Cijfers over risicofactoren, ziekte, behandeling en sterfte Nederlandse Hartstichting. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; 2005.

236

Greenland P. Improving risk of coronary heart disease: can a picture make the difference? JAMA 2003; 289(17): 2270-2272.

237

Grobbee DE, Tuut MK, Hoes AW. CBO-richtlijn 'Hoge bloeddruk' (herziening). Ned Tijdschr Geneeskd 2001; 145(43): 2071-2076.

238

Wiersma T, Walma EP, Thomas S, Assendelft WJ. Samenvatting van de standaard 'Hypertensie' (derde herziening) van het Nederlands Huisartsen Genootschap. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148(19): 923-931.

239

Smulders YM, Spijkerman AM, Kostense PJ, Bouter LM, Stehouwer CD. Oude en nieuwe scoresystemen voor het schatten van cardiovasculaire risico's: beperkingen in de validiteit, de precisie en de homogeniteit van de risicocategorieën. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148(50): 24802484.

240

Thompson GR, Partridge J. Coronary calcification score: the coronary-risk impact factor. Lancet 2004; 363(9408): 557-559.

138


241

Wald NJ, Morris JK, Rish S. The efficacy of combining several risk factors as a screening test. J Med Screen 2005; 12(4): 197-201.

242

Carr JJ, Nelson JC, Wong ND, McNitt-Gray M, Arad Y, Jacobs DR, Jr. e.a. Calcified coronary artery plaque measurement with cardiac CT in population-based studies: standardized protocol of MultiEthnic Study of Atherosclerosis (MESA) and Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Radiology 2005; 234(1): 35-43.

243

Vliegenthart R, Oudkerk M, Hofman A, Oei HH, Dijck van W, Rooij van FJ e.a. Coronary calcification improves cardiovascular risk prediction in the elderly. Circulation 2005; 112(4): 572577.

244

O'Malley PG, Feuerstein IM, Taylor AJ. Impact of electron beam tomography, with or without case management, on motivation, behavioral change, and cardiovascular risk profile: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289(17): 2215-2223.

245

Greenland P, Gaziano JM. Clinical practice. Selecting asymptomatic patients for coronary computed tomography or electrocardiographic exercise testing. N Engl J Med 2003; 349(5): 465-473.

246

Oei HH, Vliegenthart R, Hofman A, Oudkerk M, Witteman JC. Risk factors for coronary calcification in older subjects. The Rotterdam Coronary Calcification Study. Eur Heart J 2004; 25(1): 48-55.

247

Kondos GT, Hoff JA, Sevrukov A, Daviglus ML, Garside DB, Devries SS e.a. Electron-beam tomography coronary artery calcium and cardiac events: a 37-month follow-up of 5635 initially asymptomatic low- to intermediate-risk adults. Circulation 2003; 107(20): 2571-2576.

248

Hunold P, Vogt FM, Schmermund A, Debatin JF, Kerkhoff G, Budde T e.a. Radiation exposure during cardiac CT: effective doses at multi-detector row CT and electron-beam CT. Radiology 2003; 226(1): 145-152.

249

Morin RL, Gerber TC, McCollough CH. Radiation dose in computed tomography of the heart. Circulation 2003; 107(6): 917-922.

250

Horton KM, Post WS, Blumenthal RS, Fishman EK. Prevalence of significant noncardiac findings on electron-beam computed tomography coronary artery calcium screening examinations. Circulation 2002; 106(5): 532-534.

251

Humphrey LL, Teutsch S, Johnson M. Lung cancer screening with sputum cytologic examination, chest radiography, and computed tomography: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2004; 140(9): 740-753.

252

Hunold P, Schmermund A, Seibel RM, Gronemeyer DH, Erbel R. Prevalence and clinical significance of accidental findings in electron-beam tomographic scans for coronary artery calcification. Eur Heart J 2001; 22(18): 1748-1758.

253

Schragin JG, Weissfeld JL, Edmundowicz D, Strollo DC, Fuhrman CR. Non-cardiac findings on coronary electron beam computed tomography scanning. J Thorac Imaging 2004; 19(2): 82-86.

254

Ludman PF, Rubens MB. Electron beam CT scanning: finding more than calcium. Eur Heart J 2001; 22(18): 1639-1641.

Literatuur

139

255

Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD, Eng J, Goodman SN, Powe NR. Lung cancer screening with helical computed tomography in older adult smokers: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 2003; 289(3): 313-322.

256

Blankensteijn JD, Jong de SECA, Prinssen M. Two-year outcomes after conventional or endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 2005; 352: 2398-2405.

257

Kanagasabay R, Gajraj H, Pointon L, Scott RA. Co-morbidity in patients with abdominal aortic aneurysm. J Med Screen 1996; 3(4): 208-210.

258

Newman AB, Arnold AM, Burke GL, O'Leary DH, Manolio TA. Cardiovascular disease and mortality in older adults with small abdominal aortic aneurysms detected by ultrasonography: the cardiovascular health study. Ann Intern Med 2001; 134(3): 182-190.

259

Norman PE, Jamrozik K, Lawrence-Brown MM, Le MTQ, Spencer CA, Tuohy RJ e.a. Population based randomised controlled trial on impact of screening on mortality from abdominal aortic aneurysm. BMJ 2004; 329: 1259-1262.

260

Lindholt JS, Juul S, Fasting H, Henneberg EW. Screening for abdominal aortic aneurysms: single centre randomised controlled trial. BMJ 2005; 330(7494): 750.

261

Koek H, Leest van L, Verschuren W, Bots M. Hart- en vaatziekten in Nederland 2003. Cijfers over leefstijl- en risicofactoren, ziekte en sterfte. Den Haag: Nederlandse Hartstichting; 2003.

263

U.S.Preventive Services Task Force. Screening for Abdominal Aortic Aneurysm: Recommendation Statement. Ann Intern Med 2005; 142: 198-202.

264

Fleming C, Whitlock EP, Beil TL. Screening for abdominal aortic aneurysm: a best-evidence sytematic review for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 2005; 142: 203-211.

265

Ashton HA, Buxton MJ, Day NE. The multicentre aneurysm screening study (MASS) into the effect of abdominal aortic aneurysm screening on mortality in men: an randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1531-1539.

266

Vardulaki KA, Walker NM, Couto E, Day NE, Thompson SG, Ashton HA e.a. Late results concerning feasibility and compliance from a randomized trial of ultrasonographic screening for abdominal aortic aneurysm. Br J Surg 2002; 89(7): 861-864.

267

Scott RA, Bridgewater SG, Ashton HA. Randomized clinical trial of screening for abdominal aortic aneurysm in women. Br J Surg 2002; 89(3): 283-285.

268

Blankensteijn JD. De behandeling van het aneurysma van de aorta abdominalis. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(14): 639-643.

269

Lederle FA, Wilson SE, Johnson GR, Reinke DB, Littooy FN, Acher CW e.a. Immediate repair compared with surveillance of small abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 2002; 346(19): 1437-1444.

270

Lee WA, Carter JW, Upchurch G, Seeger JM, Huber TS. Perioperative outcomes after open and endovascular repair of intact abdominal aortic aneurysms in the United States during 2001. J Vasc Surg 2004; 39(3): 491-496.

140


271

Prinssen M, Verhoeven ELG, Buth J, Cuypers PWM, Sambeek van MRHM, Balm R e.a. A randomized trial comparing conventional and endovascular repair of abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 2004; 351(16): 1607-1618.

272

EVAR trial participants. Endovascular aneurysm repair versus open repair in patients with abdominal aortic aneurysm (EVAR trial 1): randomised controlled trial. Lancet 2005; 365(9478): 2179-2186.

273

Peppelenbosch N, Buth J, Harris PL, Marrewijk van C, Fransen G. Diameter of abdominal aortic aneurysm and outcome of endovascular aneurysm repair: does size matter? A report from EUROSTAR. J Vasc Surg 2004; 39(2): 288-297.

274

Harris PL, Buth J. An update on the important findings from the EUROSTAR EVAR registry. Vascular 2004; 12(1): 33-38.

275

Mortality results for randomised controlled trial of early elective surgery or ultrasonographic surveillance for small abdominal aortic aneurysms. The UK Small Aneurysm Trial Participants. Lancet 1998; 352(9141): 1649-1655.

276

Lederle FA. Abdominal aortic aneurysm--open versus endovascular repair. N Engl J Med 2004; 351(16): 1677-1679.

277

The United Kingdom Small Aneurysm Trial Participants. Long-term outcomes of immediate repair compared with surveillance of small abdominal aortic aneurysms. N Engl J Med 2002; 346(19): 1445-1452.

278

Ashton HA, Buxton MJ, Campbell HE. Multicentre aneurysm screening study (MASS): cost effectiveness analysis of screening for abdominal aortic aneurysms based on four year results from randomised controlled trial. BMJ 2002; 325: 1135-1138.

279

Boll APM, Severens JL, Verbeek ALM, ver der Vliet JA. Mass screening for abdominal aortic aneurysm in men aged 60-65 years in The Netherlands. Eur J Vasc Endovasc Surgery 2003; 26: 7480.

280

Dales LG, Friedman GD, Collen MF. Evaluating periodic multiphasic health checkups: a controlled

281

The South-East London Screening Study Group. A controlled trial of multiphasic screening in

trial. J Chronic Dis 1979; 32(5): 385-404. middle-age: results of the South-East London Screening Study. Int J Epidemiol 1977; 6(4): 357-363. 282

Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO, 1968; Public Health Papers No. 34.

283

Giard RW, Coebergh JW, Ouwendijk RJ. Herziening van controlebeleid bij Barrett-oesofagus noodzakelijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146(4): 150-154.

284

Shaheen N, Ransohoff DF. Gastroesophageal reflux, barrett esophagus, and esophageal cancer: scientific review. JAMA 2002; 287(15): 1972-1981.

285

Lagergren J, Bergström R, Lindgren A, Nyrén O. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340(11): 825-831.

286

Solaymani-Dodaran M, Logan RF, West J, Card T, Coupland C. Risk of oesophageal cancer in Barrett's oesophagus and gastro-oesophageal reflux. Gut 2004; 53(8): 1070-1074.

Literatuur

141

287

Baer HJ, Colditz GA. Screening for oesophageal cancer: is it timely or premature? J Med Screen 2005; 12(3): 109-111.

288

Monsuur AJ, Bakker PI, Alizadeh BZ, Zhernakova A, Bevova MR, Strengman E e.a. Myosin IXB variant increases the risk of celiac disease and points toward a primary intestinal barrier defect. Nat Genet 2005; 37(12): 1341-1344.

289

Steens RF, Csizmadia CG, George EK, Ninaber MK, Hira Sing RA, Mearin ML. A national prospective study on childhood celiac disease in the Netherlands 1993-2000: an increasing recognition and a changing clinical picture. J Pediatr 2005; 147(2): 239-243.

290

Schweizer JJ, Blomberg van BME, Bueno de Mesquita HB, Mearin ML. Prevalentie van gediagnosticeerde en ongediagnosticeerde coeliakie in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(15): 821-825.

291

Collin P, Kaukinen K, Vogelsang H, Korponay-Szabo I, Sommer R, Schreier E e.a. Antiendomysial and antihuman recombinant tissue transglutaminase antibodies in the diagnosis of coeliac disease: a biopsy-proven European multicentre study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17(1): 85-91.

292

Wong RC, Steele RH, Reeves GE, Wilson RJ, Pink A, Adelstein S. Antibody and genetic testing in coeliac disease. Pathology 2003; 35(4): 285-304.

293

Abrams JA, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Seronegative celiac disease: increased prevalence with lesser degrees of villous atrophy. Dig Dis Sci 2004; 49(4): 546-550.

294

Rostami K, Kerckhaert J, Tiemessen R, Blomberg von BM, Meijer JW, Mulder CJ. Sensitivity of antiendomysium and antigliadin antibodies in untreated celiac disease: disappointing in clinical practice. Am J Gastroenterol 1999; 94(4): 888-894.

295

Rostom A, Dubé C, Cranney A, Saloojee N, Sy R, Garritty C e.a. Celiac Disease. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ); 2004: Evidence Report/Technology Assessment Nr.104.

296

Rostom A, Dubé C, Cranney A, Saloojee N, Sy R, Garritty C e.a. The diagnostic accuracy of serologic tests for celiac disease: a systematic review. Gastroenterology 2005; 128(4 Suppl 1): S38S46.

297

Maki M, Mustalahti K, Kokkonen J, Kulmala P, Haapalahti M, Karttunen T e.a. Prevalence of Celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003; 348(25): 2517-2524.

298

Pena-Quintana L, Torres-Galvan MJ, Deniz-Naranjo MC, Ortigosa-Castillo L, Ramos-Varela JC, Calvo-Hernandez F e.a. Assessment of the DQ heterodimer test in the diagnosis of celiac disease in the Canary Islands (Spain). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003; 37(5): 604-608.

299

Iltanen S, Rantala I, Laippala P, Holm K, Partanen J, Maki M. Expression of HSP-65 in jejunal epithelial cells in patients clinically suspected of coeliac disease. Autoimmunity 1999; 31(2): 125132.

300

Sacchetti L, Calcagno G, Ferrajolo A, Sarrantonio C, Troncone R, Micillo M e.a. Discrimination between celiac and other gastrointestinal disorders in childhood by rapid human lymphocyte antigen typing. Clin Chem 1998; 44(8 Pt 1): 1755-1757.

142


301

Freeman HJ. Lymphoproliferative and intestinal malignancies in 214 patients with biopsy-defined celiac disease. J Clin Gastroenterol 2004; 38(5): 429-434.

302

Howdle PD, Jalal PK, Holmes GK, Houlston RS. Primary small-bowel malignancy in the UK and its association with coeliac disease. QJM 2003; 96(5): 345-353.

303

West J, Logan RF, Smith CJ, Hubbard RB, Card TR. Malignancy and mortality in people with coeliac disease: population based cohort study. BMJ 2004; 329(7468): 716-719.

304

Mearin ML, Catassi C, Brousse N, Brand R, Collin P, Fabiani E e.a. European multi-centre study on coeliac disease and non-Hodgkin lymphoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18(2): 187-194.

305

Thomason K, West J, Logan RF, Coupland C, Holmes GK. Fracture experience of patients with coeliac disease: a population based survey. Gut 2003; 52(4): 518-522.

306

Vestergaard P, Mosekilde L. Fracture risk in patients with celiac disease, Crohn’s disease, and ulcerative colitis: a nationwide follow-up study of 16,416 patients in Denmark. Am J Epidemiol 2002; 156(1): 1-10.

307

West J, Logan RF, Hill PG, Lloyd A, Lewis S, Hubbard R e.a. Seroprevalence, correlates, and characteristics of undetected coeliac disease in England. Gut 2003; 52(7): 960-965.

308

Popma J. Werk: de stille killer. Ieder jaar 2500 doden door gevaarlijke arbeid. Arbo verslag 2005;(6): 12-15.

309

Weel ANH, Duijn JCM. Periodiek gezondheidsonderzoek van werknemers anno 2004. TBV 2005;(7): 218-222.

310

Vineis P, Ahsan H, Parker M. Genetic screening and occupational and environmental exposures. Occup Environ Med 2005; 62(9): 657-62, 597.

311

Aan de Brugh M. Arbo-dienst gaat stress maken. NRC Handelsblad, 6 juli 2005.

312

Luijt M. Een burn-out zie je aankomen. NRC Handelsblad, 22 maart 2003.

313

Rinkel GJ. Betere risicoadvisering mogelijk voor patiënten met ongeruptureerde intracraniële aneurysmata. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147(38): 1834-1837.

314

Wermer MJ, Rinkel GJ, Gijn van J. Repeated screening for intracranial aneurysms in familial subarachnoid hemorrhage. Stroke 2003; 34(12): 2788-2791.

315

Nallamothu BK, Saint S, Bielak LF. Electron-beam computed tomography in the diagnosis of

316

Garcia MJ. Noninvasive coronary angiography: hype or new paradigm? JAMA 2005; 293(20): 2531-

coronary artery disease. Arch Intern Med 2001; 161: 833-838. 2533. 317

Leschka S, Alkadhi H, Plass A, Desbiolles L, Grunenfelder J, Marincek B e.a. Accuracy of MSCT coronary angiography with 64-slice technology: first experience. Eur Heart J 2005; 26(15): 14821487.

318

U.S.Preventive Services Task Force. Screening for coronary heart disease: recommendation statement. Ann Intern Med 2004; 140(7): 569-572.

319

Heijer den T, Geerlings MI, Hoebeek FE, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MM. Use of hippocampal and amygdalar volumes on magnetic resonance imaging to predict dementia in cognitively intact elderly people. Arch Gen Psychiatry 2006; 63(1): 57-62.

Literatuur

143

320

Whiting P, Harbord R, Main C, Deeks JJ, Filippini G, Egger M e.a. Accuracy of magnetic resonance imaging for the diagnosis of multiple sclerosis: systematic review. BMJ 2006; 332(7546): 875-884.

321

Beinfeld MT, Wittenberg E, Gazelle GS. Cost-effectiveness of whole-body CT screening. Radiology

322

Kingsland J. Looking for trouble. New Sci 2005; 185(2490): 42-45.

323

Illes J, Kann D, Karetsky K, Letourneau P, Raffin TA, Schraedley-Desmond P e.a. Advertising,

2005; 234(2): 415-422.

patient decision making, and self-referral for computed tomographic and magnetic resonance imaging. Arch Intern Med 2004; 164(22): 2415-2419. 324

Anderiesz C, Elwood JM, McAvoy BR, Kenny LM. Whole-body computed tomography screening: looking for trouble? Med J Aust 2004; 181(6): 295-296.

325

Panhuyzen-Goedkoop NM, Pluim BM, Senden PJ, Hoogsteen J, Bennekers H, Inklaar H e.a. Preventie van plotse dood in de sport bij jonge atleten in Nederland (consensusdocument). Geneeskunde en Sport 2005; 38(4): 107-112.

326

Corrado D, Basso C, Schiavon M. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in yound athletes. N Engl J Med 1998; 339(6): 364-369.

327

Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH, etal. Cardiovascular pre-participation screening of young competitive athletes for prevention of sudden death: proposal for a common European protocol. Eur Heart J 2005; 26: 516-524.

328

Verzoek herintreding verplichte sportkeuring. Brief van de staatssecretaris van VWS dd 8 maart 2004 aan de voorzitter van de Tweede Kamer der Staten-Generaal.Kenmerk DBO-CB-U-2455283.

329 330

Senden PJ. 'The Italian JOB'. Geneeskd Sport 2005; 38(4): 98. Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ. Low penetrance in the long-QT syndrome: clinical impact. Circulation 1999; 99(4): 529-533.

331

Ashley EA, Raxwal V, Froelicher V. An evidence-based review of the resting electrocardiogram as a

332

Engel G, Beckerman JG, Froelicher VF, Yamazaki T, Chen HA, Richardson K e.a.

screening technique for heart disease. Prog Cardiovasc Dis 2001; 44(1): 55-67. Electrocardiographic arrhythmia risk testing. Curr Probl Cardiol 2004; 29(7): 365-432. 333

Wingfield K, Matheson GO, Meeuwisse WH. Preparticipation evaluation: an evidence-based review. Clin J Sport Med 2004; 14(3): 109-122.

334

Corrado D, Basso C, Rizzoli G, Schiavon M, Thiene G. Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults? J Am Coll Cardiol 2003; 42(11): 1959-1963.

335

Maron BJ, Estes NAM, Maron MS, Almquist AK, Link MS, Udelson JE. Primary prevention of sudden death as a novel treatment strategy in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2003; 107: 2872-2875.

336

Tanaka Y, Yoshinaga M, Anan R, Tanaka Y, Nomura Y, Oku S e.a. Usefulness and cost effectiveness of cardiovascular screening of young adolescents. Med Sci Sports Exerc 2006; 38(1): 2-6.

337

Dolmans AJ, Pool J, Erdman-Trip JF, Smit B, Lubsen J. Oorspronkelijke stukken. Het risico van overlijden bij sport. Ned Tijdschr Geneeskd 1984; 128(13): 595-598.

144


338

Tan HL, Hofman N, Langen van IM, Wal van der AC, Wilde AA. Sudden unexplained death: heritability and diagnostic yield of cardiological and genetic examination in surviving relatives. Circulation 2005; 112(2): 207-213.

339

Wilde AAM, Langen van IM, Mannens MMAM, Waalewijn RA, Maes A. Plotseling overlijden op jonge leeftijd en het belang van moleculair-pathologisch onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 2005; 149(29): 1601-1604.

340

Navas-Nacher EL, Colangelo L, Beam C, Greenland P. Risk factors for coronary heart disease in men

341

Basso C, Maron BJ, Corrado D, Thiene G. Clinical profile of congenital coronary artery anomalies

18 to 39 years of age. Ann Intern Med 2001; 134: 433-439. with origin from the wrong aortic sinus leading to sudden death in young competitive athletes. J Am Coll Cardiol 2000; 35(6): 1493-1501. 342

Zeppilli P, Dello RA, Santini C, Palmieri V, Natale L, Giordano A e.a. In vivo detection of coronary artery anomalies in asymptomatic athletes by echocardiographic screening. Chest 1998; 114(1): 8993.

343

Pelliccia A, Maron BJ, Culasso F, Paolo di FM, Spataro A, Biffi A e.a. Clinical significance of abnormal electrocardiographic patterns in trained athletes. Circulation 2000; 102(3): 278-284.

344

Bansch D, Antz M, Boczor S, Volkmer M, Tebbenjohanns J, Seidl K e.a. Primary prevention of sudden cardiac death in idiopathic dilated cardiomyopathy: the Cardiomyopathy Trial (CAT). Circulation 2002; 105(12): 1453-1458.

345

Elliott P, Mckenna WJ. Hypertrophic cardiomyopathy. Lancet 2004; 363: 1881-1891.

346

Maron BJ. Hypertrophic cardiomyopathy: a systematic review. JAMA 2002; 287(10): 1308-1320.

347

Thaman R, Gimeno JR, Murphy RT, Kubo T, Sachdev B, Mogensen J e.a. Prevalence and clinical significance of systolic impairment in hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2005; 91(7): 920-925.

Literatuur

145

146


A

De commissie

B

De geraadpleegde deskundigen

C

De Wet op het bevolkingsonderzoek

Bijlagen

147

148


Bijlage

A De commissie

• • • • • •

•

•

prof. dr JA Knottnerus, voorzitter voorzitter Gezondheidsraad, Den Haag dr JH Dekker huisarts; Universitair Medisch Centrum Groningen prof. dr SWJ Lamberts hoogleraar interne geneeskunde; Erasmus MC, Rotterdam prof. dr Y van der Graaf hoogleraar klinische epidemiologie; Universitair Medisch Centrum Utrecht prof. dr WPTHM Mali hoogleraar radiologie; Universitair Medisch Centrum Utrecht prof. dr JL Severens hoogleraar medical technology assessment; Universiteit Maastricht, Academisch Ziekenhuis Maastricht prof dr ALM Verbeek hoogleraar klinische epidemiologie; Universitair Medisch Centrum St Radboud Nijmegen WA van Veen, arts, secretaris Gezondheidsraad, Den Haag

De commissie

149

De Gezondheidsraad en belangen Leden van Gezondheidsraadcommissies worden benoemd op persoonlijke titel, wegens hun bijzondere expertise inzake de te behandelen adviesvraag. Zij kunnen echter, dikwijls juist vanwege die expertise, ook belangen hebben. Dat behoeft op zich geen bezwaar te zijn voor het lidmaatschap van een Gezondheidsraadcommissie. Openheid over mogelijke belangenconflicten is echter belangrijk, zowel naar de voorzitter en de overige leden van de commissie, als naar de voorzitter van de Gezondheidsraad. Bij de uitnodiging om tot de commissie toe te treden wordt daarom aan commissieleden gevraagd door middel van het invullen van een formulier inzicht te geven in de functies die zij bekleden, en andere materiële en niet-materiële belangen die relevant kunnen zijn voor het werk van de commissie. Het is aan de voorzitter van de raad te oordelen of gemelde belangen reden zijn iemand niet te benoemen. Soms zal een adviseurschap het dan mogelijk maken van de expertise van de betrokken deskundige gebruik te maken. Tijdens de installatievergadering vindt een bespreking plaats van de verklaringen die zijn verstrekt, opdat alle commissieleden van elkaars eventuele belangen op de hoogte zijn.

150


Bijlage

B De geraadpleegde deskundigen

• • • • • •

• •

dr M van Ballegooijen arts-epidemioloog; Erasmus MC, Rotterdam dr APM Boll vaatchirurg; Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis, Nijmegen prof. dr JJ Broerse emeritus hoogleraar medische stralenfysica; Leiden prof. dr LP ten Kate emeritus hoogleraar klinische genetica; VU medisch centrum Amsterdam dr HJ de Koning arts-epidemioloog; Erasmus MC, Rotterdam prof. dr WL Mosterd emeritus hoogleraar klinische sportgeneeskunde; Universitair Medisch Centrum Utrecht dr A Mosterd cardioloog-epidemioloog; Meander Medisch Centrum, Amersfoort dr ML Mearin kindergastro-enteroloog; Leids Universitair Medisch Centrum en VU medisch centrum Amsterdam

De geraadpleegde deskundigen

151

152


Bijlage

C De Wet op het bevolkingsonderzoek

Op 1 juli 1996 trad de Wet op het bevolkingsonderzoek (WBO) in werking. De WBO is bedoeld om mensen te beschermen tegen bevolkingsonderzoeken die een gevaar kunnen vormen voor de gezondheid. Bepaalde categorieën bevolkingsonderzoek zijn verboden zonder vergunning van de minister (artikel 3, eerste lid, WBO). De wet verplicht de minister de Gezondheidsraad te horen alvorens te beslissen over vergunningverlening (artikel 6 en artikel 9, derde lid). Daartoe stelde de voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie WBO in. De WBO is alleen van toepassing op ‘bevolkingsonderzoek’. Dit is in de wet (artikel 1, onder c) gedefinieerd als: Geneeskundig onderzoek van personen dat wordt verricht ter uitvoering van een aan de gehele bevolking of aan een categorie daarvan gedaan aanbod dat gericht is op het ten behoeve of mede ten behoeve van de te onderzoeken personen opsporen van ziekten van een bepaalde aard of van bepaalde risico-indicatoren.

De WBO heeft echter pas gevolgen als het gaat om vergunningplichtig bevolkingsonderzoek. Vergunningplichtig zijn bevolkingsonderzoek waarbij gebruikgemaakt wordt van ioniserende straling, bevolkingsonderzoek naar kanker en bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is (artikel 2, eerste lid, WBO). Een vergunning wordt geweigerd als:

De Wet op het bevolkingsonderzoek

153

• het onderzoek naar wetenschappelijke maatstaven ondeugdelijk is • het niet in overeenstemming is met wettelijke regels voor medisch handelen • het te verwachten nut van het onderzoek niet opweegt tegen de risico’s voor de gezondheid van de te onderzoeken personen (artikel 7, eerste lid). Voor bevolkingsonderzoek dat tevens wetenschappelijk onderzoek is, geldt bovendien dat vergunning kan worden geweigerd als het belang van de volksgezondheid een dergelijk onderzoek niet vordert (artikel 7, tweede lid). Voor bevolkingsonderzoek naar ernstige ziekten of afwijkingen waarvoor geen behandeling of preventie mogelijk is, wordt alleen vergunning verleend als er bijzondere omstandigheden kunnen worden aangevoerd (artikel 7, derde lid).

154


Jaarbericht bevolkingsonderzoek 2006

Recommend Documents