Academiejaar 2009 - 2010
INTERACTIE VAN PROBIOTICA MET INFLAMMATOIRE PROCESSEN IN DE DARM
Barbara VANDENDRIESSCHE
Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2009 - 2010
INTERACTIE VAN PROBIOTICA MET INFLAMMATOIRE PROCESSEN IN DE DARM
Barbara VANDENDRIESSCHE
Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum: 27 april 2010
Barbara Vandendriessche
Prof. Dr. R. Lefebvre
DANKWOORD In de eerste plaats wil ik graag mijn promotor, Prof. Dr. R. Lefebvre, bedanken. Voor zijn professionele hulp, voor het verschillende malen doornemen van de opeenvolgende versies van deze masterproef, voor de taalkundige en inhoudelijke aanwijzingen, kortom voor de correcte begeleiding van dit werk. Ten tweede wil ik graag mijn ouders, zussen en vrienden bedanken voor hun niet aflatende steun tijdens het schrijven van deze masterproef en de nodige verbeteringen qua taal, inhoud en layout na afloop van de schrijffase.
INHOUDSTAFEL
DANKWOORD………………………………………………………………………………... INHOUDSTAFEL...................................................................................................................... ABSTRACT .............................................................................................................................. 1 INLEIDING .............................................................................................................................. 2 METHODOLOGIE ................................................................................................................. 4 RESULTATEN......................................................................................................................... 5 1. Toepassingen van probiotica .........................................................................................................5 1.1 Toepassingen met sterke evidentie.............................................................................................5 1.2 Toepassingen met aanzienlijke evidentie ...................................................................................6 1.3 Beloftevolle toepassingen...........................................................................................................7 1.4 Potentieel toekomstige toepassingen..........................................................................................9 2. Inflammatoire Darmaandoeningen ............................................................................................11 2.1. Definitie...................................................................................................................................11 2.2. Epidemiologie .........................................................................................................................12 2.3. Etiologie ..................................................................................................................................13 2.4. Huidige therapie van IBD........................................................................................................14 3. Probiotica bij IBD ........................................................................................................................19 3.1. Probiotica voor Inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa .....................................................20 3.2. Probiotica voor Onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa ................................................28 3.3. Probiotica voor Inductie van remissie bij Ziekte van Crohn...................................................33 3.4. Probiotica voor Onderhoud van remissie bij Ziekte van Crohn ..............................................36
DISCUSSIE............................................................................................................................. 43 1. Colitis Ulcerosa ..........................................................................................................................43 2. Ziekte van Crohn ........................................................................................................................46 3. Colitis Ulcerosa versus Ziekte van Crohn ..................................................................................49 4. Conclusie ....................................................................................................................................49
REFERENTIELIJST............................................................................................................. 50
ABSTRACT Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn worden samen aangeduid als “IBD” of Inflammatory Bowel Disease. Het zijn twee ziekten die de darm van de patiënt ernstig beschadigen. Het grootste probleem bij deze ziekten ligt in de onwetendheid over het ontstaan ervan. Omdat men nog steeds niet zeker is waardoor deze ziekten worden veroorzaakt, is ook de bestrijding ervan een moeilijke opdracht. Enerzijds heeft men krachtige medicatie nodig die de opgetreden inflammatie in de darm doeltreffend te lijf gaat, anderzijds moet deze medicatie ook veilig zijn en de patiënt niet belasten met onnodige en soms gevaarlijke bijwerkingen. De zoektocht naar alternatieve therapeutische opties voor deze 2 chronische aandoeningen is al een hele tijd bezig, en de laatste jaren duiken probiotica meer en meer op als mogelijk oplossing voor dit probleem. Men moet er echter over waken patiënten geen valse hoop te geven door deze alternatieven al te snel als bruikbaar en gelijkwaardig aan de huidige therapie voor te stellen. Probiotica worden nu reeds gebruikt in veel verschillende situaties in een poging de gezondheid van de patiënt te verbeteren, maar het gebruik ervan is jammer genoeg omgekeerd evenredig met het aantal gecontroleerde klinische studies dat de werkzaamheid van probiotica voor deze indicaties bevestigd heeft. Bovendien zijn de studies die reeds gebeurd zijn met probiotica bij patiënten met Colitis Ulcerosa of Ziekte van Crohn, op vele vlakken ontoereikend. De heterogeniteit van de studies is de meest opvallende vaststelling. Enerzijds is de methodologie van deze studies zeer uiteenlopend, anderzijds zijn de resultaten die de studies opgeleverd hebben meestal niet éénduidig. Er is in vele gevallen geen duidelijkheid over welk probioticum gebruikt kan worden in een bepaald ziektestadium, noch over de duur van therapie. Daarom blijft het gebruik van probiotica als alternatieve therapeutische optie bij Inflammatoire Darmaandoeningen erg controversieel.
1
INLEIDING Een probioticum wordt omschreven als “een levend micro-organisme dat bij inname een positief effect op de gezondheid heeft” (Walker, 2008). Het is een levend voedingssupplement dat zijn effect bekomt door verbetering van het intestinaal microbieel evenwicht, het blokkeren van vasthechtingsplaatsen ter hoogte van de coloncellen waardoor de intestinale barrière beter werkt, en het versterken van de lokale immuunrespons (Mallon et al., 2007). In figuur 1 is te zien hoe de normale microflora en probiotica in de darm samenwerken met de gastheer op vlak van metabole activiteit, beïnvloeding van de immuunrespons en tegengaan van kolonisatie door opportunistische en pathogene organismen.
!
Fig. 3 The normal microbiota and probiotics interact with the host in metabolic activities and immune function and prevent Figuur 1. De werking van probiotica en de normale microflora in de darm colonization of opportunistic and pathogenic microorganisms (Reproduced with permission from Sullivan and Nord [2005].)
(Afbeelding uit Guarner et al., 2008)
4
Clinical applications
Omdat probiotica nog steeds gezien worden als voedingssupplementen en niet als medicijnen, werden
"#$$%&'!(&)(*+')!(&',!'+%!-.(&(-/.!/00.(-/'(,&)!1,$!2/$(,#)!0$,3(,'(-)!,$!0$%3(,'(-)!/$%! ze nog niet onderworpen aan de strenge evaluatie van de Food and Drug Administration (FDA). )#44/$(5%6!3%.,7!8(&!/.0+/3%'(-/.!,$6%$9:! Daarom zijn gegevens over gebruikstoepassingen en indicaties van probiotica in bepaalde ziektestadia
Cardiovascular nog vaak disease heel vaag en ontoereikend. De recente evolutie van antimicrobiële resistentie en de !
;+%!#)%!,1!0$,3(,'(-)<0$%3(,'(-)!1,$!0$%2%&'/'(2%!4%6(-(&%!/&6!6%-$%/)(&*!$()=!,1! bijwerkingen van bepaalde medicijnen maken het echter noodzakelijk te zoeken naar alternatieven -/$6(,2/)-#./$!6()%/)%!()!)'(..!#&0$,2%&:! voor preventie en behandeling van allerlei aandoeningen.
Colon cancer !
;+%!>?@"A@!)'#6B!'%)'%6!'+%!%11%-'!,1!,.(*,1$#-',)%!0.#)!'7,!0$,3(,'(-!)'$/(&)! (&!0/'(%&')!/'!$()=!,1!6%2%.,0(&*!-,.,&(-!-/&-%$:!;+%!$%)#.')!,1!'+%!)'#6B!)#**%)'! '+/'! /! )B&3(,'(-! 0$%0/$/'(,&! -/&! 6%-$%/)%! '+%! %C0$%))(,&! ,1! 3(,4/$=%$)! 1,$! -,.,$%-'/.!-/&-%$:!
2
Probiotica zijn meestal, doch niet altijd, commensale bacteriën. De meest gebruikte probiotica zijn melkzuurbacteriën zoals Lactobacillus en Bifidobacterium, maar ook Lactococcus, Streptococcus, Enterococcus, bepaalde gisten, zoals Saccharomyces Boulardii, en gramnegatieven, zoals de nietpathogene Escherichia Coli Nissle 1917, worden
aangewend om hun probiotische werking.
Bovendien wordt ook vaak gebruik gemaakt van de combinatie van verschillende probiotische species, zoals het zogenaamde VSL#3. Dit is een mengsel van 8 verschillende soorten bacteriën, die normale componenten zijn van ons gastro-intestinaal stelsel. Het gaat om 4 stammen Lactobacillus (L. Casei, L. Plantarum, L. Acidophilus, L. Delbruecki ssp. bulgaricus), 3 stammen Bifidobacterium (B. Longum, B. Brevis, B. Infantis) en 1 stam S. Salivarius ssp. thermophilus. Deze bacteriën worden in hoge concentratie (450 miljard levende bacteriën per zakje) bewaard door “lyofilisatie” of vriesdrogen. Om als probioticum bij de mens in aanmerking te komen moeten de bacteriën voldoen aan enkele voorwaarden. Deze voorwaarden zijn volgens Borchers et al. (2009): de identificatie van geslacht, soort en stam van het organisme in kwestie; veilig zijn om als voedsel en voor klinische doeleinden gebruikt te worden; het vermogen om in de maagdarmtractus te overleven; het vermogen zich vast te hechten aan de intestinale mucosa; het vermogen om darm en vagina bij de mens te koloniseren; de productie van antimicrobiële bestanddelen; het vermogen om pathogene bacteriën te bestrijden; beschikken over klinisch aangetoonde en waardevolle gezondheidseffecten en ten slotte de stabiliteit gedurende verwerking en opstapeling. De bedoeling van deze scriptie is na te gaan of probiotica een bruikbare therapeutische optie zijn in de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen. Om dit te achterhalen is het nodig eerst een algemeen beeld van probiotica enerzijds en inflammatoire darmaandoeningen anderzijds te verkrijgen, om daarna verder door te gaan op het specificieke onderwerp “probiotica bij inflammatoire darmaandoeningen”.
3
METHODOLOGIE Deze scriptie is een literatuurstudie. De informatie voor de tekst werd uit relevante artikels gehaald. Deze artikels werden opgezocht via de PubMed-zoekmachine. Dit is een zoekrobot die gratis via het Internet te gebruiken is. Pubmed geeft toegang tot de MEDLINE-databank die biomedische artikels bevat. Het adres van de website is: www.pubmed.gov. De gebruiker geeft een zoekterm in en de zoekrobot geeft alle relevante referenties weer. Een korte samenvatting van de tekst kan gelezen worden en vaak heeft de gebruiker toegang tot het volledige artikel. De belangrijkste trefwoorden die gebruikt werden om tot deze literatuurstudie te komen zijn: Inflammatory Bowel Disease and probiotics, Ulcerative Colitis and probiotics, Crohn’s Disease and probiotics. Deze werden geselecteerd op basis van datum van verschijnen en bruikbaarheid in het kader van het onderwerp van de literatuurstudie. De artikels die op deze manier bekomen werden, gaven op hun beurt via hun referentielijst of via de functie ‘related articles’ in PubMed aanleiding tot andere bruikbare literatuur. Na enig zoekwerk werd duidelijk dat het best was de zoektermen iets te verfijnen om duidelijk te weten om welke resultaten het ging. Op deze manier konden nieuwe zoektermen ingevoerd worden zoals: Ulcerative Colitis and induction of remission, Ulcerative Colitis and maintenance of remission, Crohn’s Disease and induction of remission, Crohn’s Disease and maintenance of remission. Ook hier werden via de referentielijsten van de gevonden artikels, veel andere relevante artikels gevonden. Om zich te baseren op de meest recente informatie, werden voor de klinische studies in deze scriptie enkel artikels gebruikt die na 2000 gepubliceerd werden.
4
RESULTATEN 1. Toepassingen van probiotica Om te schetsen voor welk breed gamma van aandoeningen probiotica getest worden, wordt hieronder een overzicht gegeven. Deze toepassingen worden besproken in dalende volgorde van evidentie voor reële efficaciteit van de probiotica. Indeling volgens Goldin and Gorbach, 2008.
1.1 Toepassingen met sterke evidentie a. Gastro-enteritis: Acute infectieuze diarree bij kinderen Volgens verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studies is er aan het gebruik van probiotica bij acute infectieuze diarree het hoogste niveau van evidentie toe te wijzen. Het gaat hier meestal om infectie met het Rotavirus, dat bij kinderen vaak voorkomt. Lactobacillen zoals L. Rhamnosus GG, L. Casei, L. Reuteri maar ook Bifidobacteriën zoals B. Lactis worden hierbij frequent gebruikt. Probiotica worden alleen of in combinatie met de klassieke orale rehydratatietherapie bij diarree toegediend. Uit deze studies blijkt dat de duur en de ernst van de diarree wordt verminderd door het gebruik van probiotica, er is ook preventie van recurrentie van de infectie, en tenslotte hebben probiotica een rol in het beperken van malnutritie die door diarree veroorzaakt kan worden (Fedorak, 2008; Goldin and Gorbach, 2008).
b. Pouchitis Pouchitis is een aandoening die vaak voorkomt bij patiënten die omwille van Colitis Ulcerosa of Familiale Adenomateuze Polypose een deel van hun colon hebben laten verwijderen. Hierbij wordt een ileo-anale pouch gecreëerd. Als deze pouch ontsteekt, spreekt men van ‘pouchitis’. De meest gebruikte remedie hiertegen is het toedienen van antibiotica. In de literatuur werden echter verschillende studies beschreven die het effect van probiotica op pouchitis onderzocht hebben. Vooral het probiotisch mengsel VSL#3 levert in deze studies de beste resultaten op (Fedorak and Dieleman, 2008; Hedin et al., 2007). Uit dubbelblinde gerandomiseerde klinische studies blijkt dat probiotica vooral effectief zijn in het onderhoud van remissie van pouchitis, dit wil zeggen dat de acute opstoot behandeld werd met antibiotica (Metronidazole, Ciprofloxacine), maar dat men daarna probiotica blijft geven om de pouchitis onder controle te houden. Het feit dat men niet continu antibiotica moet geven is een enorm voordeel omdat de patiënt hierdoor gespaard blijft van de vele bijwerkingen van langdurig antibioticagebruik. Naast deze evidentie voor het behoud van antibiotica-geïnduceerde remissie bij chronische pouchitis (Mimura et al., 2004), blijkt ook de preventie van acute pouchitis na chirurgie voor ileo-anale pouch een indicatie te zijn voor probiotica (Kühbachter et al., 2006).
5
c. Gastro-enteritis: antibiotica-geassocieerde diarree Antibioticakuren veroorzaken vaak diarree bij de patiënt. Dit wordt toegewezen aan de verstoring van de microflora die ondermeer de overgroei van bepaalde bacteriën (bijvoorbeeld Clostridium Difficile) veroorzaakt. Het is dan ook aan te nemen dat probiotica een rol kunnen spelen in het herstel van deze microflora. Verschillende gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies toonden aan dat het probioticum Lactobacillus GG zorgt voor een effectieve vermindering van het voorkomen van diarree na antibioticabehandeling voor respiratoire infecties, H.Pylori-infecties en na cataractoperaties (Fedorak, 2008; Goldin and Gorbach, 2008). Ook Clostridium Butyricum en Saccharomyces Boulardii bleken effectief tegen het voorkomen van antibiotica-geassocieerde diarree bij respectievelijk respiratoire infecties en acute amoebiase (Fedorak, 2008). De beste resultaten werden in deze studies bekomen als het probioticum simultaan met het antibioticum gegeven werd, ter preventie van diarree. Studies met andere probiotica toonden deze reductie van diarree niet aan, wat er op wijst dat er een belangrijke species-specificiteit moet in acht genomen worden bij het gebruik van probiotica.
1.2 Toepassingen met aanzienlijke evidentie a. Allergie: atopische dermatitis Probiotica zouden een invloed hebben op allergieën, in het bijzonder op atopische dermatitis (ook ‘atopisch eczeem’ genoemd). Hierbij moet men echter goed onderscheid maken tussen enerzijds de preventie en anderzijds de behandeling van atopische dermatitis. Over de preventie zijn verschillende gerandomiseerde dubbelblinde gecontroleerde studies het eens: toediening van probiotica tijdens de zwangerschap kan de kans op het ontstaan van atopische dermatitis bij het kind tot 50 % verminderen. Deze studies werden uitgevoerd bij zwangere vrouwen met een verhoogd familiaal risico op atopische dermatitis (! 1 familielid met een allergische aandoening). Tijdens de zwangerschap kregen zij ofwel een supplement probioticum (meestal Lactobacillus GG), ofwel een placebo toegediend. Ook toen hun baby’s geboren waren, werd de studie enkele weken verdergezet, met toediening van hetzij een probioticum, hetzij een placebo aan het kind. Het percentage vrouwen met een kind dat aan atopische dermatitis leed, lag bij elk van deze studies significant lager bij de probioticumgroep dan bij de placebogroep (Goldin and Gorbach, 2008). De preventie van andere allergische aandoeningen, zoals allergische rhinitis, astma en voedselallergie werd echter nog niet bewezen met dergelijke studies en resultaten. In tegenstelling tot de preventie, zijn er voor de behandeling van reeds bestaande atopische dermatitis met probiotica minder duidelijke resultaten. Positieve effecten van toediening van probiotica worden vooral vastgesteld in studies bij kinderen met atopische dermatitis. Volwassenen met deze ziekte blijken hier minder goed op te reageren. De studies zijn dan ook vaak klein, of men bekomt in de
6
studie enkel een resultaat bij IgE-gemedieerde allergie, en niet bij allergie in het algemeen. Men stelde ook vast dat de probiotica die wel werkzaam bleken te zijn voor de preventie, enkel werkzaam zijn bij behandeling van atopische dermatitis als men ze combineert met een prebioticum (een niet verteerbare stof die een gunstig fysiologisch effect bij de gastheer opwekt, niet te verwarren met probioticum, dat een levend micro-organisme is). Deze laatste vaststelling suggereert volgens Borchers et al. (2009) dat probiotica op een andere manier werken als men ze gebruikt tegen ontwikkelende dan wel tegen bestaande atopische dermatitis.
b. Gastro-enteritis: reizigersdiarree Reizigersdiarree is een probleem dat frequent voorkomt bij reizigers naar Centraal-Amerika, het Verre Oosten, India, en delen van Afrika. Vanuit het Westen reizen gemiddeld 60 miljoen mensen per jaar naar deze gebieden en 30-50 % van deze reizigers heeft last van diarree (Cummings et al., 2001). Deze diarree wordt meestal veroorzaakt door de gram-negatieve bacterie Escherichia Coli. Uit verschillende placebo-gecontroleerde studies bij reizigers naar deze gebieden blijkt dat het preventief effect van probiotica op dit probleem gunstig is (Goldin and Gorbach, 2008). Vooral Lactobacillus GG en Saccharomyces Boulardii werden voor deze indicatie getest. De resultaten van de studies zijn echter niet altijd even positief. Zo toonde Cummings et al. (2001) in een recente gecontroleerde studie aan dat de beschermingsratio van Lactobacillus GG tegen optreden van reizigersdiarree 49 % bedroeg, terwijl andere studies dit positief effect niet kunnen bevestigen. Aangezien het gaat om warmere landen kan dit te wijten zijn aan het feit dat de afkoeling in deze regio’s niet altijd adequaat is, terwijl dit wel nodig is voor de bewaring van de probiotica. Hoewel probiotica in de praktijk misschien reeds gebruikt worden voor preventie van reizigersdiarree, wacht men nog op de bevestiging door gecontroleerde studies om probiotica voor deze indicatie te gebruiken.
1.3 Beloftevolle toepassingen a. Gastro-enteritis: bestralingsgeïnduceerde diarree Tijdens de bestraling van een tumor in het bekken of in de buik, is het onvermijdelijk dat ook een stuk van de gezonde darm bestraald wordt. De inflammatie en de verminderde intestinale motiliteit die hierdoor teweeg gebracht wordt, resulteert in een verstoring van de intestinale microflora en zo in diarree. Probiotica worden verondersteld deze diarree te kunnen voorkomen (preventie) omdat ze een invloed hebben op de samenstelling van de microflora van de gastheer en omdat ze een antiinflammatoir effect uitoefenen op de darm (Fuccio et al., 2009). Hoewel dierproeven dit effect reeds zwart op wit konden bewijzen, is de evidentie dat probiotica dit gunstig effect ook uitoefenen bij de mens, nog steeds niet aangetoond.
7
Een open label studie bij patiënten die na bestraling van het bekken ofwel het probioticum VSL#3, ofwel placebo innamen, toonde aan dat de patiënten in de probioticumgroep minder last hadden van diarree, minder loperamide gebruikten en minder darmbewegingen per dag doormaakten dan deze in de placebogroep (Fedorak, 2008). Verschillende gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies die een mogelijke plaats voor probiotica voor de preventie of behandeling van dit soort diarree onderzochten, stelden telkens teleur door hun kleine steekproefgrootte of het niet bereiken van significante resultaten. Ondanks de positieve resultaten bij dierproeven, kan men probiotica dus niet aanwenden in de praktijk als effectieve maatregel om diarree te voorkomen na bestraling tot er genoeg gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studies gebeurd zijn bij mensen (Fuccio et al., 2009).
b. Bovenste luchtweginfectie bij het kind Szajewska et al. (2006) meent dat de beschikbare evidentie voor probiotica in de preventie van bovenste luchtweginfecties bij het kind nog niet sterk genoeg is om specifieke richtlijnen hierover te kunnen opstellen, ondermeer omdat de duur en de dosis van de gebruikte probiotica nog onvoldoende bevestigd werden in grootschalige en langdurende klinische studies. Eén veelbelovende studie op dit gebied is deze van Lin et al. (2009). Deze grootschalige dubbelblinde gerandomiseerde klinische studie in Taiwan toonde aan dat voor de preventie van bovenste luchtweginfecties bij kinderen van minder dan 5 jaar, vooral het probioticum L. Rhamnosus Casei erg efficiënt is. Andere probiotica zoals L. Rhamnosus T-cell 1 en een mix van 12 verschillende probiotische species werden ook onderzocht in deze studie, maar deze bleken geen significante verschillen te tonen wat betreft de preventie van deze aandoening.
c. Dentale caries Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde interventionele studie toonde aan dat bij jonge kinderen aan wie melk gegeven werd die L. Rhamnosus GG bevatte,
minder tandcariës
voorkwam en dat deze kinderen een verminderde kolonisatie van orale Streptococcus mutans hadden (Goldin and Gorbach, 2008). Hoewel deze resultaten positief zijn, besluiten Twetman and Stecksén-Blick (2008) dat het nog te vroeg is om L. Rhamnosus GG-bevattende melk in het algemeen als maatregel voor preventie van cariës bij kinderen toe te passen. Hiervoor zijn nog meer goed gecontroleerde klinische studies nodig.
d. Gastro-enteritis: Clostridium Difficile-geïnduceerde diarree Clostridium Difficile ligt aan de basis van nagenoeg alle gevallen van pseudomembraneuze colitis, en is ook in 20% van de gevallen van antibiotica-geassocieerde diarree het veroorzakend organisme. In dit laatste geval verstoren de antibiotica het microbieel evenwicht in de darm en daardoor hebben 8
andere soorten bacteriën zoals Clostridium Difficile meer kansen om te overleven. Vroeger was het de gewoonte om dit te behandelen met een “second hit” van antibiotica, maar recente studies wijzen aan dat probiotica zoals Lactobacillus GG en Saccharomyces Boulardii of de combinatie van antibiotica en probiotica, ter bescherming van de microbiële flora, een veel betere oplossing bieden. Volgens Goldin and Gorbach (2008) toonde klinische ondervinding een 60% recidief met antibiotica tegenover 16% recidief met Lactobacillus GG. Een dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie met L. Plantarum toonde aan dat de combinatie van Metronidazole met L. Plantarum beter is in het voorkomen van recurrente C. Difficile-geassocieerde diarree dan Metronidazole alleen. Deze studie was echter zeer klein. Hoewel men voor de behandeling van C. Difficile-geassocieerde diarree al genoeg evidentie heeft voor gebruik van probiotica (zie Antibiotica-geïnduceerde Gastro-enteritis) wacht men voor de preventie van recurrente C. Difficile-geassocieerde diarree nog op meer en grotere gecontroleerde studies om probiotica in dit geval klinisch aan te bevelen.
e. IBD (Inflammatoire Darmaandoeningen) Aangezien IBD of Inflammatory Bowel Disease gekenmerkt wordt door een verstoring in de gastrointestinale flora of de respons van de gastheer op de gastro-intestinale flora, lijkt het logisch dat een modificatie van deze flora een uitkomst biedt voor deze aandoening. Probiotica kunnen hiervoor in aanmerking komen. Hoewel diermodellen het bewijs geleverd hebben dat probiotica een bestaande intestinale inflammatie kunnen voorkomen of behandelen, blijkt het bij mensen niet zo eenvoudig te zijn. De verscheidenheid van de concentratie en de samenstelling van de intestinale microflora bij mensen onderling ligt ondermeer aan de basis van dit probleem. Maar ook de concentratie en het soort probioticum dat toegediend moet worden om klinische effecten te bekomen, is nog niet helemaal duidelijk (Fedorak, 2008). De toepassing van probiotica bij IBD, in het bijzonder bij Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn, is het onderwerp van deze scriptie en wordt verder in detail besproken onder “3. Probiotica bij IBD”.
1.4 Potentieel toekomstige toepassingen a. Rheumatoïde artritis Over dit onderwerp werden vooral dierproeven gedaan, en één kleine humane studie met Lactobacillus GG. Dit is uiteraard nog niet genoeg voor het aannemen van de evidentie van gebruik van probiotica bij deze aandoening (Goldin and Gorbach, 2008).
9
b. IBS (Prikkelbaar Darm Syndroom) Bij Prikkelbaar Darmsyndroom met nadruk op de diarree, zijn volgens Fedorak (2008) ook verbeteringen ondervonden na inname van probiotica. Het mechanisme hiervoor is nog niet geheel duidelijk, maar vermoedelijk gaat het om een door probiotica geïnduceerde verandering van de fermentatieproducten. Sommigen zeggen dat ook de veranderde samenstelling van de microflora in het colon aan de basis ligt van de verbetering van de klachten, hoewel dit door anderen ontkracht wordt. Vooral het abdominale opgeblazen gevoel (zogenaamde “bloating”), de viscerale perceptie en de dysmotiliteit van het colon zouden verbeteren onder probioticabehandeling. In de studies die men bij patiënten met IBS deed, gebruikte men reeds verschillende probiotica. De studies met VSL#3 toonden meestal een verbeterd klinisch beeld, maar geen bijkomende veranderde concentratie van de darmflora, wat een meer objectieve parameter is. Anderzijds zijn er verschillende gerandomiseerde, dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies gedaan met lactobacillen bij patiënten met IBS, die aantoonden dat er verbetering is, zowel in de klinische symptomen als in de andere objectievere parameters zoals de colonfermentatie. Volgens Santosa et al (2006) waren deze resultaten echter telkens sterk afhankelijk van de gegeven dosis van het probioticum. Omdat de dosering en het juiste species nog niet aangetoond zijn, wordt gebruik van probiotica bij IBS in de praktijk nog niet aangeraden, maar na meer klinische studies die de effectiviteit en de veiligheid van probiotica bij IBS bewijzen, komt hier misschien verandering in.
c. Coloncarcinoom In theorie zouden probiotica efficiënt moeten zijn om het ontstaan van coloncarcinoom tegen te gaan. Volgens Santosa et al. (2006) is één van de mogelijke mechanismen hiervoor dat sommige probiotica in staat zijn de activiteit te verminderen van bacteriën die betrokken zijn in het op lange termijn ontwikkelen van coloncarcinoom, een ander mechanisme is de productie van metabolieten (zoals butyraat en bacteriocines) door bepaalde probiotica. Deze metabolieten zouden de pH in de darm gunstig beïnvloeden. Deze theorie heeft men echter enkel nog maar bevestigd in vitro of in dierexperimenten, ondermeer met ratten, muizen en varkens. Vooral lactobacillen werden hiervoor gebruikt. Hierin werd inhibitie van initiatie en progressie van coloncarcinoom door probiotica aangetoond. De humane studies die uitgevoerd zijn (onder andere twee grote epidemiologische studies in Nederland), konden deze theorie echter nog niet bevestigen (Santosa et al., 2006).
d. Leverziekte Hoewel tot nu toe enkel met zekerheid in dierproeven bevestigd, is de werkzaamheid van probiotica bij chronische leverziekten te veronderstellen. Het effect van probiotica zou volgens Borchers et al.
10
(2009) vergelijkbaar zijn met dat van lactulose bij patiënten met levercirrose. De mechanismen hierbij zijn: de verhoging van de intestinale barrièrefunctie en de preventie van translocatie van bacteriën. Over veiligheid en effectiviteit bij de mens is echter nog te weinig bekend om probiotica reeds als behandeling voor levercirrose aan te raden. Ook in non-alcoholic fatty liver disease, een frequente aandoening waar ondermeer intestinale bacteriën en TNF-! een rol spelen, kunnen probiotica deel uitmaken van de behandeling omdat ze inspelen op de intestinale bacteriën (Fedorak, 2008).
e. Diabetes Aangezien men nog volop bezig is met de ontdekking van de rol die de darmflora speelt in het ontstaan van insulineresistentie en obesitas, staat ook de wetenschap over de behandeling via deze weg nog in kinderschoenen. Momenteel weet men enkel uit dierproeven dat er door de toediening van probiotica mogelijk positieve resultaten zijn inzake de behandeling van diabetes. Een dierenstudie toonde reeds aan dat Lactobacillus GG de hemoglobine A1c- concentratie verlaagt en de glucosetolerantie verbetert. Een andere studie met ratten waarbij diabetes geïnduceerd werd, gaf aan dat een probiotisch dieet het optreden van glucose-intolerantie, hyperglycemie, hyperinsulinemie, oxidatieve stress en dyslipidemie aanzienlijk verlaagde. Aangezien dit factoren zijn die de complicaties van diabetes bepalen, zou het aantonen van deze effecten in goed gecontroleerde humane studies, een belovende toekomst voor de behandeling van diabetes kunnen betekenen (Kaur et al., 2009).
f. Graft-versus-host disease Een experimentele studie van Gerbitz et al. (2004) met muizen die voor en na beenmergtransplantatie het probioticum L. Rhamnosus GG toegediend kregen, toonde een verminderd optreden van acute Graft-versus-host-disease aan, maar uiteraard kan deze toepassing nog niet algemeen gebruikt worden wegens te weinig wetenschappelijk bewijs, ondermeer door humane studies.
2. Inflammatoire Darmaandoeningen 2.1. Definitie IBD of Inflammatory Bowel Disease of Inflammatoire Darmaandoening is een chronische inflammatie van de gastro-intestinale tractus. Terwijl een inflammatoire reactie na blootstelling aan vreemde organismen of na weefselbeschadiging bij een gezond individu na een tijdje verdwijnt, blijft deze bij een patiënt met IBD chronisch aanhouden. Deze inflammatie kent doorgaans een langdurig verloop met opstoten en remissies.
11
Men onderscheidt 2 vormen van Inflammatoire Darmaandoening: Colitis Ulcerosa (UC, Ulcerative Colitis) en Ziekte van Crohn (CD, Crohn’s Disease). Bij Colitis Ulcerosa manifesteert IBD zich door een chronische inflammatie van het colon. De inflammatie blijft beperkt tot de mucosa van de darm en veroorzaakt vooral ulceraties en cryptabcessen. Colitis Ulcerosa tast meestal eerst het rectum aan en breidt dan proximaal uit over een variabele lengte van het colon. De belangrijkste symptomen van deze ziekte zijn urgentie, diarree, rectaal bloed- en slijmverlies en buikpijn. De Ziekte van Crohn is een chronische granulomateuze inflammatie van eender welk deel van de digestieve tractus van mond tot anus, maar komt vooral in het ileum, caecum en colon voor. De inflammatie, die uitbreidt doorheen de intestinale wand van mucosa tot serosa, is typisch asymmetrisch en segmentair. Symptomen van de Ziekte van Crohn zijn diarree, koorts, buikpijn, gewichtsverlies en vermoeidheid. De diagnose van IBD kan gesteld worden van de vroege kinderjaren tot de late volwassenheid, maar in de meeste gevallen gebeurt dit rond de leeftijd van 20 jaar. De piekincidentie van Ziekte van Crohn is 15-25 jaar, die van Colitis Ulcerosa is 25-35 jaar (Vatn, 2009). Tachtig procent van de patiënten krijgen voor hun 40 jaar te horen dat ze de Ziekte van Crohn hebben. Het verloop van de ziekte is ernstiger en meer uitgebreid als de diagnose op kinderleeftijd reeds gesteld werd. Tevens komt aantasting van de bovenste gastro-intestinale tractus dan frequenter voor (Freeman, 2009). Patiënten met IBD hebben vanaf 10 jaar ziekteduur een verhoogd risico op het ontstaan van coloncarcinoom.
2.2. Epidemiologie IBD is de tweede meest frequent voorkomende inflammatoire aandoening, na rheumatoïde artritis. De ziekte komt vooral voor in ontwikkelde, geïndustrialiseerde landen. De prevalentie van IBD wereldwijd is gemiddeld 396 per 100 000 inwoners. De incidentie van Colitis Ulcerosa varieert wereldwijd van 0,5 tot 24,5 per 100 000 inwoners, terwijl de incidentie van de Ziekte van Crohn tussen de 0,1 en 16 per 100 000 inwoners ligt. De laatste trend is dat de kloof tussen ontwikkelde landen (zoals West-Europa en Noord-Amerika) en minder ontwikkelde landen (zoals Afrika, Oost- en Zuid- Europa, Azië) minder groot wordt, dit wil zeggen dat IBD minder voorkomt bij ons, en meer in de minder ontwikkelde landen. Ook de evolutie van de 2 ziektebeelden apart evolueert: terwijl vroeger vooral Colitis Ulcerosa voorkwam en Ziekte van Crohn iets minder, lijkt het voorkomen van Colitis Ulcerosa nu min of meer stabiel te zijn, en treft men meer en meer Ziekte van Crohn aan (Lakatos, 2006). De verklaringen voor deze verschuivingen zijn variabel, maar vallen buiten het onderwerp van deze scriptie.
12
2.3. Etiologie Hoewel men in het verleden vaak gedacht heeft dat één bepaald oorzakelijk species leidt tot IBD, staat nu vrijwel vast dat het een multifactoriële aandoening is. Hierbij zijn drie etiologische componenten van groot belang: ten eerste is er sprake van een overdreven agressieve immuunreactie; ten tweede is er een intolerantie voor de commensale intestinale flora; ten derde is een patiënt met IBD een genetisch gevoelige gastheer. De geografische spreiding van het voorkomen van IBD maakt echter duidelijk dat er naast deze 3 hoofdcomponenten zeker ook belangrijke omgevingscomponenten bestaan in het voorkomen van de ziekte, vooral bij mensen die IBD krijgen op volwassen leeftijd. Het zou hier gaan om stress, nicotine en voeding (de Mesquita et al., 2008). Deze drie etiologische componenten zorgen samen met de omgevingscomponenten voor een inflammatoir antwoord dat gemedieerd wordt door cytokines van neutrofielen en T-lymfocyten (Kozuch and Hanauer, 2008). Dit inflammatoir antwoord resulteert in zelfdestructie van de darm, die aan de basis ligt van de symptomen van IBD. De eerste belangrijke etiologische factor van IBD is het immuunstelsel. In normale omstandigheden reageert het lokale immuunsysteem van de darm met een snelle respons op invaderende pathogenen, terwijl dit systeem niet in actie treedt als reactie op commensale micro-organismen. Bij patiënten met IBD is aangetoond dat dit lokale immuunsysteem wel reageert op commensale micro-organismen, waar het eigenlijk niet nodig is (Andoh and Fujiyama, 2006). Het komt er dus op neer dat de tolerantie die tegenover de eigen intestinale microflora bestaat bij gezonde individuen, bij patiënten met inflammatoire darmziekte verloren is gegaan (Hart et al., 2003). De tweede belangrijke etiologische factor van IBD is de microflora van het intestinale lumen. Dat deze mee aan de basis ligt van de intestinale inflammatie bij IBD is op verschillende manieren aangetoond. Zo ontdekte men dat diermodellen die in een kiemvrije omgeving leven, geen intestinale inflammatie ontwikkelen, terwijl dit wel gebeurt vanaf het moment dat ze gekoloniseerd zijn door de normale intestinale flora. Eveneens blijkt het zo te zijn dat bij patiënten met een tijdelijke derivatie van de fecale stroom, bijvoorbeeld na operatie aan de darm bij Ziekte van Crohn, de ziekte uitblijft tot op het moment dat de fecale stroom terug langs de normale darm geleid wordt. Bacterieel onevenwicht komt voor in de darm van patiënten met IBD. Zo kan er een afname van de concentratie aan lactobacillen vastgesteld worden bij patiënten die lijden aan Colitis Ulcerosa, en een afname in de concentratie van Bifidobacteria bij patiënten met Ziekte van Crohn (Hart et al., 2003). Men heeft ook ondervonden dat de plaatsen waar meest IBD-letsels voorkomen in de darm, net deze zijn waar de concentratie van commensale bacteriën het hoogst ligt, namelijk in het distale deel van de gastrointestinale tractus (Andoh and Fujiyama, 2006). Ten derde ligt ook de genetica aan de basis van de ontwikkeling van IBD. Dit blijkt ondermeer uit het feit dat het voorkomen van IBD verschilt tussen verschillende rassen die in dezelfde geografische 13
regio leven. Er werden reeds meerdere genen naar voren geschoven als “susceptibility genes”, vooral voor Ziekte van Crohn, maar de belangrijkste tot nu toe zijn NOD2/CARD15 (NOD staat voor Nucleotidebindend Oligomerisatie Domein, CARD staat voor Caspase Recruterend Domein), TollLike-Receptor-4 (TLR-4), IL23-receptor, TNF-! promotor en ATG16L1-autophagy gen. Mutaties in NOD2/CARD15 en in TLR-4 zijn loss of function-mutaties, ze spelen beide een rol in het aangeboren immuunsysteem door hun antwoord op bacteriële bestanddelen. Het NOD2/CARD15-gen codeert voor een proteïne dat betrokken is in de detectie en herkenning van bacteriën en in het daaropvolgend inflammatoir antwoord. Mutaties in de TNF-! promotor zouden aanleiding geven tot Ziekte van Crohn gelokaliseerd in het colon, en volgens recente data zou deze mutatie ook Ziekte van Crohn die begint op kinderleeftijd veroorzaken. Mutatie in het IL23-receptor-gen daarentegen, zou een protectief effect hebben op Ziekte van Crohn. Er werd immers aangetoond dat deze mutatie minder voorkomt bij patiënten met Ziekte van Crohn in vergelijking met een controlepopulatie. Genen die gelinkt zijn aan epitheliale integriteit zouden ook een rol spelen in de pathogenese van IBD (de Mesquita et al., 2008). Deze genetische bevindingen kunnen echter het ontstaan van IBD niet volledig verklaren, zo blijkt uit de vaststelling dat het gemuteerde NOD2/CARD15-gen slechts voorkomt bij 50 % van de patiënten met Ziekte van Crohn, bij 20 % van de gezonde Kaukasische populatie en zeldzaam is bij de Aziatische of Afrikaanse populatie. Deze vaststellingen illustreren dat de aanwezigheid van genetische mutaties in één van bovenstaande genen noch nodig noch voldoende is om het ontstaan van de ziekte te verklaren (Hugot, 2006).
2.4. Huidige therapie van IBD Inflammatoire darmziekte wordt gekenmerkt door ernstige opstoten van acute inflammatie van de intestinale mucosa en soms zelfs van de hele darmwand. Deze acute opstoten worden gevolgd door een eerder “stille ziekte” van chronische inflammatie van de darm. Het is dus belangrijk om de ziekte te behandelen vanuit dit tweezijdig perspectief: enerzijds de inductie van remissie bij acute opstoten van IBD, anderzijds het onderhoud van lange termijn remissie. Colitis Ulcerosa kan, bij falen van medische therapie, curatief behandeld worden door colectomie. Patiënten met Ziekte van Crohn worden aangeraden te stoppen met roken. Naast deze beperkte curatieve en preventieve therapie is vooral de symptomatische behandeling van Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn van toepassing. Hierbij wordt het inflammatieproces in de darm gemoduleerd, maar niet voorkomen. Het is immers niet mogelijk een oorzakelijke behandeling te gebruiken bij IBD, aangezien de etiologie nog steeds niet volledig gekend is. In wat volgt wordt een overzicht gegeven van de huidige therapeutische mogelijkheden van Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn.
14
Bij Colitis Ulcerosa maakt men gebruik van een “step-up” strategie, dit wil zeggen dat men begint met de minst agressieve therapie (meestal aminosalicylaten). Als de symptomen onvoldoende onder controle kunnen gehouden worden met deze therapie, kan men overstappen op een iets agressievere therapie, en zo gaat men verder tot er voldoende controle van de ziekte bereikt is (Zie figuur 2).
Milde tot matige UC
!
AMINOSALICYLATEN (oraal en/of topisch) " onvoldoende respons
Matige tot ernstige UC
!
CORTICOSTEROÏDEN (systemisch of lokaal) " corticosteroïd-refractair of - dependent IMMUNOSUPPRESSIVA " " "
" onvoldoende respons en ernstige UC INFLIXIMAB "
COLECTOMIE Figuur 2. Algoritme voor therapie van Colitis Ulcerosa (Rogler, 2009).
De therapie bij Ziekte van Crohn was tot voor kort ook gebaseerd op een “step-up” strategie, maar er is de laatste jaren een trend ontstaan om patiënten eerder volgens een “top-down” strategie te behandelen, dit wil zeggen dat men zowel bij patiënten waar de huidige therapie niet goed blijkt aan te slaan als bij nieuw gediagnosticeerde patiënten snel begint met toediening van agressievere therapieën zoals immunosuppressiva (azathioprine, methotrexaat, cyclosporine) en immunomodulatoren (infliximab). De redenering hierachter is dat de genezing van de mucosa beter en sneller gebeurt als men agressief behandelt van in het begin van de ziekte. Dit zou de resultaten op lange termijn gunstig beïnvloeden. Het nadeel van deze strategie is echter dat men ook sneller te maken krijgt met de toxische effecten van deze agressieve therapie (Shergill and Terdiman, 2008). Voorlopig past men vooral nog de “step-up” strategie toe, zoals is weergegeven in Figuur 3.
15
Milde CD
!
- AMINOSALICYLATEN (indien vooral colon aangetast) - ANTIBIOTICA (indien septische complicaties, perineale ziekte) - BUDESONIDE " geen remissie bereikt na 1-2 maand of herval binnen 6 maand
Matige tot ernstige CD
!
- IMMUNOSUPPRESSIVA - PREDNISON (Mild: indien nodig / Matig-Ernstig: altijd) " geen steroïd-vrije remissie na 3-4 maand - ANTI-TNF - IMMUNOSUPPRESSIVA " geen remissie na 1-2 maand - HEELKUNDE
Figuur 3. Algoritme voor therapie van Ziekte van Crohn (Shergill and Terdiman, 2008).
2.4.1. 5-Aminosalicylaten 5-Aminosalicylaten of 5-ASA zijn de eerstelijnsbehandeling bij Colitis Ulcerosa. Ze zijn zeer effectief en worden zowel voor inductie als voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa meest gebruikt. Ook bij Ziekte van Crohn met colonaantasting worden ze met succes gebruikt. Sulfasalazine, de combinatie van 5-ASA met sulfapyridine, wordt de laatste tijd minder gebruikt door het optreden van bijwerkingen, die bij de pure vorm van 5-Aminosalicylacetaat, zoals mesalazine, minder voorkomen (Kozuch and Hanauer, 2008). Gekende maar zeldzame bijwerkingen zijn diarree, hoofdpijn, nausea, huideruptie, beenmergsuppressie, pancreatitis en lever- en longtoxiciteit. Bij chronisch gebruik van sulfasalazine wordt oligospermie bij de man gevreesd. Chronische interstitiële nefritis wordt soms ook als zeldzame bijwerking genoemd, maar dit zou eerder aan de ziekte zelf dan aan een 5-ASA-product te wijten zijn (Domènech, 2006). Mogelijk zou 5-ASA de kans op ontaarding bij Inflammatoire Darmziekte verminderen (Collins and Rhodes, 2006). Orale 5-ASA worden ingezet voor de inductiebehandeling van mild tot matig actieve Colitis Ulcerosa. Voor de behandeling van distale Colitis Ulcerosa kunnen topische 5-ASA gebruikt worden, onder de vorm van een zetpil of lavement. Deze topische 5-ASA, die via het rectum worden aangewend, zouden krachtiger werken dan topische corticosteroïden (Collins and Rhodes, 2006).
16
2.4.2. Corticosteroïden Toediening van corticosteroïden is de gepaste behandeling bij patiënten met IBD die niet reageren op 5-ASA-behandeling, of bij een ernstige opstoot. Het is de hoeksteen van de matig tot ernstige Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn. Jammer genoeg beperken enkele belangrijke nadelen hun gebruik. Zo treedt bij 30-40% van de patiënten geen remissie op na toediening van systemische corticoïden: deze patiënten worden “corticosteroïd-refractair” genoemd. Een derde van de patiënten waarbij initieel wel remissie bereikt wordt, is echter “corticosteroïd-dependent”, dit wil zeggen dat na stoppen of afbouwen van de behandeling herval van de ziekte optreedt (Domènech, 2006). Corticosteroïden worden niet als onderhoudsbehandeling gebruikt omdat belangrijke bijwerkingen hun langdurig gebruik beperken: acne, striae, obesitas, vochtretentie, cataract, diabetes, myopathie, osteoporose, aseptische beendernecrose, psychose,… Naast systemische corticosteroïden zoals prednison en prednisolon kan men ook gebruik maken van topische corticosteroïden onder de vorm van klysma’s of zetpillen. Intraveneus kan men hydrocortison toedienen (Collins and Rhodes, 2006).
2.4.3. Antibiotica Metronidazole en ciprofloxacine worden soms gebruikt voor inductie van remissie bij Ziekte van Crohn (Andoh and Fujiyama, 2006), ondermeer bij lokale peritonitis, perianale aantasting en colonaantasting, maar ook in geval van bacteriële overgroei en meer algemeen bij ernstige ziekte van Crohn (Kozuch and Hanauer, 2008). Antibiotica worden niet gebruikt voor onderhoud van remissie, vanwege de vele nadelen op lange termijn, zoals ontstaan van antibioticaresistentie en superinfectie met Clostridium Difficile. Voor de behandeling van Colitis Ulcerosa worden meestal geen antibiotica ingezet.
2.4.4. Immunosuppressiva a. Thiopurines (Azathioprine, 6-Mercaptopurine) Thiopurines worden beschouwd als de tweedelijnsbehandeling voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn. 6-Mercaptopurine is de actieve metaboliet van azathioprine. Thiopurines interfereren met de nucleïnezuursynthese, oefenen antiproliferatieve effecten uit op lymfocyten en induceren apoptosis. Indicaties zijn intolerantie of contra-indicatie voor 5-ASAproducten, steroïddependentie of onderhoud van cyclosporine-geïnduceerde remissie. Thiopurines zijn meestal goedkoper dan 5-ASA, maar men ondervindt globaal ook meer bijwerkingen met thiopurines: griepachtige symptomen zoals myalgie, hoofdpijn en diarree; allergische zoals acute pancreatitis en gastro-intestinale intolerantie; maar ook dosisdependente myelo- en hepatotoxiciteit zijn beschreven bij thiopurines. Er wordt dan ook aangeraden om bij chronische behandeling met deze producten geregeld hematologische en levertesten uit te voeren. Men heeft ook aangetoond dat thiopurines aangewezen zijn in de onderhoudsbehandeling na een operatie bij patiënten met Ziekte van Crohn (Kozuch and Hanauer, 2008). Thiopurines zouden het risico op B-cel lymfoom geassocieerd met
17
Epstein Barr Virus-infectie verhogen, voor andere maligniteiten werd nog geen verhoogd risico aangetoond (Collins and Rhodes, 2006). b. Methotrexaat (Ledertrexaat) Deze foliumzuurinhibitor interfereert met de DNA-synthese en heeft ook verschillende antiinflammatoire effecten zoals de vermindering van pro-inflammatoire cytokineproductie en stimulatie van apoptosis van lymfocyten. Methotrexaat wordt voornamelijk bij patiënten met Ziekte van Crohn gebruikt, als deze corticoïd-refractair of –dependent blijken te zijn. Methotrexaat kan zowel voor inductie als voor remissie van Ziekte van Crohn gebruikt worden en wordt intramusculair toegediend (Kozuch and Hanauer, 2008). Bijwerkingen zijn echter nausea, allergische pneumonitis, levertoxiciteit, leukopenie en thrombopenie. c. Cyclosporine Dit lipofiel peptide dat ondermeer de IL-2 productie door lymfocyten blokkeert, wordt soms gebruikt bij patiënten met ernstige of refractaire Colitis Ulcerosa. Het wordt intraveneus opgestart, en dan peroraal verder toegediend als onderhoudsbehandeling. Cyclosporine is zeer efficiënt op korte termijn maar het gebruik ervan is controversieel vanwege de bijwerkingen en het falen op lange termijn (Collins and Rhodes, 2006). Bijwerkingen zijn ondermeer opportunistische infecties, neurologische en renale toxiciteit, hypertensie en, zelden, dood (Kozuch and Hanauer, 2008).
2.4.5. Immunomodulatoren Infliximab (Remicade) Dit chimeer monoclonaal antilichaam tegen cytokine TNF-! is een recente onderhoudstherapie voor IBD. Men gebruikt het vooral bij Ziekte van Crohn (Collins and Rhodes, 2006). Het wordt intraveneus toegediend en om de 6-8 weken herhaald. Hoewel de resultaten met infliximab meestal spectaculair zijn, is er nog steeds 30 % van de patiënten dat niet reageert op de medicatie, en niet alle responders ondervinden een volledige respons op infliximab. Vanwege de hoge kosten en het veiligheidsprofiel (ondermeer infuusreacties en risico op reactivatie van tuberculose, non-Hodgkin lymfoom en andere maligniteiten) wordt infliximab voorbehouden voor patiënten met een therapieresistente of fistulerende vorm van IBD (Kozuch and Hanauer, 2008). Uit dit overzicht blijkt dat er verschillende therapieën bestaan die effectief zijn voor inductie van remissie en onderhoud van remissie bij IBD. Het valt echter op dat elke huidige therapie in mindere of meerdere mate belangrijke bijwerkingen heeft. Dit is de belangrijkste reden waarom de interesse voor alternatieve therapiemogelijkheden bij IBD groot is. Het gaat immers om een ernstige ziekte die een niet te onderschatten impact heeft op verschillende aspecten van het leven van de patiënt. Deze mensen verdienen dan ook een therapie waarbij niet enkel de effectiviteit maar ook de beperking van ernstige bijwerkingen een prioriteit is. Probiotica worden als veilig beschouwd. Het zijn meestal
18
commensale bacteriën, die dus bij gezonde mensen ook in de darm voorkomen. Ernstige bijwerkingen met probiotica zoals leverabces, bacteriële endocarditis, fungemie of bacteriëmie komen zeldzaam voor en meestal enkel bij immunogecompromiteerde patiënten, die sowieso vatbaarder zijn voor infecties (Hart et al., 2003; Fedorak and Madsen, 2004). In het deel dat volgt, worden probiotica als therapeutische optie onder de loep genomen.
3. Probiotica bij IBD IBD is een chronische ziekte die een grote weerslag heeft op de kwaliteit van het leven van de patiënt in kwestie. De huidige behandelstrategieën zijn niet altijd even werkzaam en gaan vaak gepaard met ernstige bijwerkingen. In geval van Colitis Ulcerosa is colectomie soms de enige resterende therapeutische optie. De behandeling van deze ziekte is meestal niet goedkoop en ook therapietrouw is niet eenvoudig aangezien de patiënt levenslang medicatie moet innemen. Een bijkomend probleem is dat van inductie en onderhoud van remissie: eens de toestand van de ziekte enigzins stabiel is (remissie), moet de patiënt medicatie blijven nemen, want 70% van de patiënten ervaart een herval van de ziekte na één jaar, indien men geen ondersteunende behandeling neemt. Om deze nadelen te omzeilen, heeft men in de loop der jaren intensief gezocht naar alternatieve behandelingen voor IBD. Hoewel de exacte pathogenese van Inflammatoire Darmziekten grotendeels onbekend is, hecht men veel belang aan het zogenaamde bacterieel onevenwicht, dat inhoudt dat de concentraties van de zogezegde “goede” bacteriën zoals Lactobacilli en Bifidobacteriën gedaald zijn in de darmmucosa van patiënten met IBD, terwijl de concentraties van schadelijke of potentieel schadelijke bacteriën zoals Bacteroides en Escherichia Coli toegenomen zijn. Tevens werd in dierproeven, hoofdzakelijk bij muizen, aangetoond dat deze in een kiemvrije omgeving geen colitis ontwikkelen, terwijl ze dat wel doen vanaf het moment dat er kiemen aanwezig zijn (Furrie et al., 2005). Deze vaststellingen hebben, in combinatie met de nood aan alternatieve therapieën, geleid tot een veelheid aan onderzoek naar de werkzaamheid van probiotica bij IBD. Probiotica zijn reeds een hele tijd een hoopvol alternatief voor bepaalde vormen van darmaandoeningen. Immers, probiotica zijn ook bacteriën, en men hoopt, mits de juiste kennis over soort en dosis probioticum, het herstel van bacterieel evenwicht via deze weg te kunnen bereiken.
19
3.1. Probiotica voor inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa Patiënten bij wie de diagnose van Colitis Ulcerosa wordt gesteld, krijgen vaak als eerste aanvalstherapie mesalazine in geval van milde tot matige ziekte, of corticosteroïden in geval van matig tot ernstige ziekte. Er bestaan verschillende klinische en endoscopische indexen om het stadium van de ziekte in te delen, maar één van de belangrijkste is de UCDAI, dit is de Ulcerative Colitis Disease Activity Index (zie Tabel 1). Waarden van 3 tot 6 komen overeen met milde, waarden van 6 tot 9 met matige en waarden van 9 tot 12 met ernstige Colitis Ulcerosa (Biblioni et al., 2005). Ook de LCAI, Lichtiger Colitis Activity Index, is een vaak gebruikte index om de ziekteactiviteit van Colitis Ulcerosa te bepalen (zie Tabel 2). Het meest gebruikte probioticum in de studies naar werkzaamheid van probiotica voor inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa is VSL#3, dat eigenlijk een mengsel is van verschillende probiotische stammen (zie “Inleiding”). Hierna worden de voornaamste klinische studies beschreven die probiotica als inductietherapie van Colitis Ulcerosa onderzochten. In tabel 3 vindt men een overzicht met de belangrijkste gegevens omtrent design, verloop, primaire en secundaire einddoelen, en resultaten van deze studies.
Tabel 1.
Index voor de ziekteactiviteit van Colitis Ulcerosa
1. Stoelgangsfrequentie • Normaal 0 • 1-2 keer per dag 1 • 3-4 keer per dag 2 • > 4 keer per dag 3 2. Rectaal bloedverlies • geen 0 • sporen bloed in de stoelgang 1 • duidelijk bloed in de stoelgang 2 • vooral bloed in de stoelgang 3 3. Voorkomen van de mucosa (endoscopisch) • normaal 0 • milde “broosheid” 1 (bloeding bij contact met endoscoop) • matige “broosheid” 2 • exsudatie, spontane bloeding 3 4. Score van de ziekteactviteit door arts • normaal 0 • mild 1 • matig 2 • ernstig 3 (vertaald van de UCDAI, Ulcerative Colitis Disease Activity Index (Biblioni et al., 2005))
20
Tabel 2.
Score van activiteitsindex van colitis volgens Lichtiger
1. Diarree (stoelgangsfrequentie per dag) 6. Algemeen goed voelen • 0-2 • perfect 0 • 3-4 • heel goed 1 • 5-6 • goed 2 • 7-9 • matig 3 • 10 • slecht 4 • heel slecht 2. Nachtelijke diarree • afwezig 0 7. Abdominale gevoeligheid • aanwezig • afwezig 1 • mild en gelokaliseerd 3. Zichtbaar bloed in de stoelgang ( % ) • 0 • mild-matig en diffuus 0 • < 50 % • ernstig met loslaatpijn 1 • > 50 % 2 8. Nood aan antidiarreïcum • 100 % • nee 3 • ja 4. Fecale incontinentie • afwezig 0 • aanwezig 1 5. Abdominale pijn of krampen • geen 0 • mild 1 • matig 2 • ernstig 3 (vertaald van de LCAI, Lichtiger Colitis Activity Index (Miele et al., 2009))
0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 0 1
21
22
23
Kato et al. (2004) onderzocht het effect van BFM (Bacteriofermented Milk) als supplementatie aan de therapie van actieve Colitis Ulcerosa. Deze studie was gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd. Twintig patiënten met milde tot matige UC namen gedurende 12 weken, bijkomstig aan mesalazine of sulfasalazine, 100 ml BFM of placebo in. BFM bevat B. Breve, B. Bifidum en L. Acidophilus. Eén van de parameters om het effect van de therapie te bepalen in deze studie was de concentratie van korte keten vetzuren (SCFA, Short Chain Fatty Acids) in een fecesstaal van de patiënt. Deze concentratie wordt gemeten met behulp van hoge druk vloeistofchromatografie (HPLC, high performance liquid chromatography). Vooral Butyraat en Propionaat zijn SCFA's die bij Colitis Ulcerosa verlaagd blijken te zijn. Deze SCFA’s zijn een belangrijke energiebron voor de cellen van het colon en blijken een rol te spelen op immunologisch vlak, ondermeer door onderdrukking van proinflammatoire cytokines. Op dit fecesstaal werd tevens een microbiologische analyse toegepast voor het bepalen van de concentratie Bifidobacteria en Bacteroides species. Van de 20 patiënten haakte 1 af na 2 dagen. Deze patiënt zat in de placebogroep en had last van ernstig toegenomen symptomen. Verder werden geen noemenswaardige bijwerkingen vastgesteld. De therapietrouw tijdens de studie was goed in beide groepen. Respons werd bereikt bij 70 % van de BFM-groep en 33 % van de placebogroep. Remissie werd bereikt in 40 % van de BFM-groep en 33 % van de placebogroep. In beide groepen was de Lichtiger Colitis Activity Index (LCAI, tabel 2) significant gedaald na 2 weken. Hoewel de LCAI van de BFM-groep lager was dan die van de placebogroep, was het verschil niet significant. Endoscopische scores waren significant verlaagd bij BFM en niet significant verlaagd bij placebo. Histologische scores waren eveneneens significant verbeterd bij BFM, en niet significant bij placebo. In de feces vond men een verhoogd totaal SCFA terug in BFM, vooral butyraat en propionaat. Het SCFA-gehalte was niet significant veranderd bij de placebogroep. De concentratie van Bifidobacterium in de feces was significant verhoogd in de BFMgroep, en niet significant verhoogd in de placebo groep. Vooral B. Breve en B. Pseudocatenulatum waren in hogere mate aanwezig na 12 weken BFM-supplementatie. Onder de Bacteroides was vooral B. Fragilis gedaald, maar dit was geen significante daling in de BFM-groep. De verbetering die men vaststelde in de groep patiënten die BFM-supplementatie kreeg, kan volgens de onderzoekers op 2 manieren verklaard worden: enerzijds zorgen de gebruikte probiotica voor een verhoogde productie van SCFA’s, anderzijds verhogen de probiotica de concentratie “goede” bacteriën, zoals B. Breve en B. Pseudocatenulatum, die op hun beurt de groei van “slechte” bacteriën zoals B. Vulgatus zouden onderdrukken. Deze studie suggereert dat BFM-supplementatie effectief en veilig is in de behandeling van actieve mild tot matige Colitis Ulcerosa, maar langdurige en grotere studies zijn nodig om deze kennis te bevestigen en in de praktijk te kunnen toepassen.
24
Tursi et al. (2004) was een andere studie die werd uitgevoerd in Italië met 90 patiënten met mild tot matig actieve UC. Deze multicentrische studie duurde 8 weken en was gerandomiseerd, gecontroleerd maar niet dubbelblind. De theorie achter het opstellen van deze studie was dat balsalazide (een prodrug van mesalazine) enkel effectief blijkt te zijn wanneer deze in hoge dosis wordt toegediend, maar hierdoor komt de therapietrouw van de patiënt in het gedrang. Op basis van het feit dat de effectiviteit van probiotica al bewezen is bij het onderhoud van remissie van pouchitis (zie hoger, “Toepassingen van Probiotica”), besloot men deze twee medicaties te combineren. De patiënten werden opgedeeld in 3 groepen: 30 patiënten in groep A kregen een lage dosis balsalazide in combinatie met 3 g VSL#3 per dag; 30 patiënten in groep B kregen enkel een middelhoge dosis balsalazide per dag; 30 patiënten in groep C kregen dagelijks enkel mesalazine. In deze laatste groep stelde men vast dat er meer rokers waren, maar dit beïnvloedde volgens de onderzoekers de resultaten niet. In groep C ondervonden 2 patiënten ernstige bijwerkingen (cutane rash, persisterende hoofdpijn, buikpijn, diarree) waardoor deze de studie moesten verlaten. In alle 3 de groepen werden milde bijwerkingen (hoofdpijn, epigastrische pijn en moeheid) gemeld, maar deze noodzaakten niet tot opstappen uit de studie. Aan het eind van de studie waren 24 patiënten van groep A in remissie (85,7 %), 21 patiënten van groep B (80,8 %), en 16 patiënten in groep C (72,7 %). Ook wat betreft de snelheid van bereiken van remissie waren opmerkelijke verschillen te zien: gemiddeld 4 dagen in groep A; 7,5 dagen in groep B; 13 dagen in groep C. De patiënten in groep A scoorden ook beter dan groepen B en C op verschillende andere parameters zoals: het verbeteren van de algemene conditie, de darmbewegingsfrequentie, de endoscopische score en de histologische score. Tevens moet men opmerken dat, ondanks het feit dat patiënten in groep A twee verschillende medicaties moesten nemen, de therapietrouw niet verminderd bleek te zijn. Furrie et al. (2005) voerde een studie uit met synbiotica bij patiënten met Colitis Ulcerosa. Het was een gerandomiseerde en gecontroleerde “pilot trial” waar 18 patiënten aan deelnamen. De reden om voor een synbioticum (combinatie van probioticum en prebioticum) te kiezen, was omdat men veronderstelde dat het prebioticum de werking van de probiotische therapie verbetert, ondermeer door het stimuleren van de groei van endogene organismen met probiotische eigenschappen. Een prebioticum is een niet-verteerbare stof die bij inname een voordelig fysiologisch effect opwekt bij de gastheer. Het zorgt voor de selectieve stimulatie van de groei of de werking van bepaalde endogene bacteriën. Er mocht geen concomitante medicatie ingenomen worden en de patiënten werden “at random” onderverdeeld in de synbioticumgroep (Bifidobacterium Longum + Fructo-oligosaccharide/ Inuline mix) of in de placebogroep (aardappelzetmeel + maltodextrose). De studie duurde 4 weken. De klinische resultaten werden gemeten aan de hand van de sigmoïdoscopische score, de klinische activiteitsindex (CAI) en de Bowel Habit Index (BHI, een dagboek waarin de patiënt gegevens over stoelgang bijhoudt, voor het eerst gebruikt om reizigersdiarree te bestuderen, Cummings et al. (2001)). Microscopische resultaten waren echter ook belangrijk in deze studie, waarbij men via ELISA en PCR
25
de aanwezigheid van inflammatoire merkers zoals IL-1!, TNF-! en humaan B-defensine kon nagaan. Ook het gehalte van Bifidobacteriën in de mucosa werd gemeten aan de hand van PCR. Hoewel de resultaten niet sterk significant waren, hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de kleine steekproefgrootte, waren er enkele opvallende verschillen tussen de synbioticum- en de placebogroep. Zo bleken de waarden van IL-1! en TNF-! bij de synbioticumgroep significant lager te zijn dan die bij de placebogroep. Ook voor de waarde van humane B-defensine was er een verschil, maar dit was niet significant. In de mucosa vond men een 42-voudige toename aan Bifidobacterium bij de synbioticumgroep, terwijl dit bij de placebogroep slechts een 4,6-voudige toename was. De klinische resultaten toonden een borderline significant verschil aan voor de sigmoïdoscopische scores, terwijl de BHI opvallend verschilde: bij de synbioticumgroep daalde deze waarde gemiddeld, terwijl ze bij de placebogroep duidelijk steeg. De CAI score daalde bij 5 van de 9 patiënten uit de synbioticumgroep, en slechts bij 3 van de 9 patiënten uit de placebogroep. Ook de histologie toonde een duidelijk verschil aan: opvallend inflammatoire tekenen die op de histologische coupe aan het begin van de studie zichtbaar waren in beide groepen, waren duidelijk afgenomen na de studie bij de synbioticumgroep, bij de placebogroep waren deze histologische tekenen daarentegen nog erger geworden. Het besluit van de studie is dat er voor synbiotica mogelijk een rol ligt in de therapie van actieve Colitis Ulcerosa, maar meer studies zijn nodig om dit op langere termijn en bij grotere patiëntpopulaties te bewijzen.
Biblioni et al. (2005) was een open label studie waarbij men 34 patiënten met mild tot matig actieve UC gedurende 6 weken VSL#3 gaf. Deze studie werd gesponsord door een farmaceutische firma (VSL Pharma Inc). Er was aan het begin van de studie geen significant verschil te vinden in de ziekteactiviteit van de 34 patiënten, gemeten aan de hand van de Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UCDAI). De patiënten kwamen om de 3 weken op controle, waarbij een evaluatie van hun toestand gedaan werd door middel van anamnese en klinisch onderzoek. Bij aanvang en na 6 weken werd een sigmoïdoscopie gedaan bij elke patiënt. Er werden geen bijwerkingen vastgesteld die ernstig genoeg waren om uit de studie te stappen, 10 patiënten gaven echter wel aan last te hebben gehad van “abdominal bloating”. De vaststelling dat 77 % van de patiënten in remissie of respons gegaan was na 6 weken toediening VSL#3, is volgens de auteurs het bewijs dat dit probiotisch mengsel zowel een biologisch als een klinisch effect heeft. Miele et al. (2009) vond plaats in Italië. De studie was gerandomiseerd en placebo-gecontroleerd en bestudeerde 29 nieuw gediagnosticeerde patiënten met UC van 1 tot 16 jaar gedurende 1 jaar. Al naar gelang de groep waartoe ze behoorden, kregen deze patiënten VSL#3 of placebo. Elke groep kreeg hier bovenop corticosteroïden, die afgebouwd werden eens remissie bereikt was. Vervolgens werden de corticosteroïden vervangen door mesalazine. De bedoeling was remissie te bereiken al of niet met behulp van VSL#3, en daarna deze remissie aan te houden, al of niet met behulp van VSL#3. De
26
kinderen werden geëvalueerd na 1, 2, 6 en 12 maanden. De activiteit van de ziekte werd bepaald aan de hand van de Lichtiger Colitis Activity Index (LCDAI), klinisch onderzoek door de arts, vragenlijsten en laboratoriumonderzoek. Op tijdstippen 1, 6 en 12 maand voerde men een sigmoïdoscopie en aansluitend histologisch onderzoek uit bij elke patiënt. Er waren relatief meer patiënten met matige Colitis Ulcerosa en relatief minder patiënten met ernstige Colitis Ulcerosa in de VSL#3- dan in de placebogroep, hoewel dit verschil niet statistisch significant (P = 0,586) bleek te zijn. Gezien het kleine steekproefaantal kan dit de resultaten eventueel beïnvloed hebben. Na 1 jaar bereikten 13 van de 14 patiënten van de VSL#3-groep remissie (92,8 %), en slechts 4 van de 15 patiënten van de placebogroep (36,4 %). Respons werd bereikt bij 1 patiënt van de VSL#3 groep (7,2 %) en 11 patiënten van de placebogroep (63,6%). De endoscopische en histologische scores, die bij aanvang van de studie niet significant verschilden, waren op het einde van de studie wel significant lager bij de VSL#3-groep. Therapietrouw was 86 % en 76 % voor respectievelijk de VSL#3- en de placebogroep. In beide groepen werden geen bijwerkingen vastgesteld. Sood et al. (2009) was een studie uitgevoerd in 3 tertiaire zorgcentra in Noord-India. Deze studie was dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd en duurde 12 weken. De studie werd gesponsord door een farmaceutische firma (VSL Pharmaceuticals, Inc). De ene groep kreeg dagelijks VSL#3, de andere groep kreeg een placebo. De studie omvatte 147 patiënten met mild tot matige Colitis Ulcerosa. Op week 0, 6, 9 en 12 werden de patiënten geëvalueerd aan de hand van anamnese en klinisch onderzoek, op week 0, 6, en 12 werden ze onderworpen aan een sigmoïdoscopie. Sommige patiënten namen concomitante medicatie, anderen niet. In tegenstelling tot andere studies, was het primaire einddoel van deze studie het bereiken van respons (en niet remissie). Van de 77 patiënten in de VSL#3 groep vielen 22 patiënten af (17 door verergering van de symptomen, 5 lost-to-follow-up), in de placebogroep vielen 41 van de 70 patiënten af (28 door verergering van de symptomen, gebrek aan therapietrouw of andere reden; 13 lost-to-follow-up). Respons werd bereikt in 32,5 % van de VSL#3 groep en 10,5 % van de placebogroep. In de VSL#3 groep bereikte 42,9 % remissie na 12 weken, terwijl dit in de placebogroep maar 15,7 % was. Bij 51,9 % van de VSL#3 groep stelde men verbetering van de ziekteactiviteit vast na 12 weken, in de placebogroep was dit 18,6 %. De mucosa was genezen na 12 weken in 32 % van de VSL#3 groep, en in 14,7 % van de placebogroep. Na 6 weken faalde de behandeling in 62,3 % van de VSL#3 groep, en in 88,6 % van de placebogroep. Men besluit dat VSL#3 veilig en effectief is in het bereiken van klinische respons en remissie bij patiënten met mild tot matig actieve Colitis Ulcerosa.
27
3.2. Probiotica voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa Als gouden standaard in de preventie van herval of het onderhoud van remissie van Colitis Ulcerosa hanteert men meestal aminosalicylaten (mesalazine). Zoals hoger reeds vermeld, heeft men veel interesse voor de stelling of men met probiotica deze preventie van herval ook kan bekomen, aangezien de intestinale bacteriën een rol spelen in de pathogenese van Colitis Ulcerosa. Deze stelling probeert men te bewijzen met verschillende studies. Meestal werd in deze studies remissie bereikt door gebruik van aminosalicylaten en/of corticosteroïden. Deze remissie wordt vastgesteld op klinische en endoscopische basis. Vervolgens gaat men na of de remissie bij deze patiënten kan behouden worden met enerzijds het toedienen van een probioticum, en anderzijds het gebruik van conventionele therapie, zoals aminosalicylaten. Het is in deze fase van de ziekte, in tegenstelling tot inductie van remissie, onethisch om probiotica te vergelijken met placebo omdat dan vrijwel zeker een ernstige opstoot van de ziekte zal optreden door het weglaten van enige effectieve therapie. De probiotica die hierbij gebruikt worden variëren van gram-negatieve bacteriën zoals de nietpathogene E. Coli stam “E. Coli Nissle 1917” (EcN), tot gram-positieven zoals lactobacillen (LGG, Lactobacillus Rhamnosus GG) en bifidobacteriën (Bifidobacterium Longum). Hierna worden de voornaamste klinische studies beschreven die probiotica als onderhoudstherapie van Colitis Ulcerosa onderzochten. In tabel 4 vindt men een overzicht met de belangrijkste gegevens omtrent design, verloop, primaire en secundaire einddoelen, en resultaten van deze studies.
28
29
Ishikawa et al. (2003) was een gerandomiseerde, gecontroleerde studie die uitgevoerd werd in Japan. Er wordt niet duidelijk aangegeven of de studie dubbelblind gebeurde. Er namen 21 patiënten aan deel en de studieduur was 12 maand. Aangezien reeds bewezen is dat de concentratie aan Bifidobacteria lager ligt bij patiënten met Colitis Ulcerosa, was het doel van deze studie aan te tonen dat BFM (Bifido Fermented Milk) een adequate therapie kan zijn voor deze ziekte door aanvullen van dit tekort aan Bifidobacteriën. De studie werd “voor een deel” gesponsord door Yakult Co. De patiënten werden in 2 groepen verdeeld. De ene groep dronk een jaar lang 100 ml BFM per dag, de andere groep nam niets (dus ook geen placebo) en diende als controlegroep. Beide groepen mochten in dat jaar geen andere gefermenteerde melken gebruiken. Tijdens de studie was het gebruik van sulfasalazine, mesalazine of corticosteroïden toegestaan, wat de resultaten enigzins kan hebben vertroebeld. Het primaire einddoel van de studie was het optreden van exacerbatie van de klinische symptomen. De evaluatie gebeurde elke maand en bestond uit het navragen van frequentie van darmbewegingen, optreden van abdominale pijn en bloed of slijm in de stoelgang. Als 1 van deze 4 parameters verergerde, sprak men van een exacerbatie. De therapietrouw lag tussen 73 en 95 %. Bijwerkingen traden niet op, behalve 1 “coryza-achtige ziekte” bij een patiënte in de BFM-groep. Later bleek echter dat dit niet aan de studiemedicatie te wijten was, aangezien deze na afloop van het incident probleemloos kon verder genomen worden. Tegen het einde van de studie was bij 27 % van de patiënten in de BFM-groep en 90 % van de patiënten in de controlegroep een exacerbatie van klinische symptomen opgetreden. De coloscopie toonde geen significant verschil tussen de 2 groepen. In het bloed werd een stijging van het totaal eiwit en serumalbumine teruggevonden in de BFM-groep en niet bij de controlegroep. De telling van de bacteriën in de feces toonde een daling van de concentratie Bacteroides Vulgatus in de BFM-groep en een daling van de korte vetzuren en butyraat. Het besluit van de studie is dat supplementatie met BFM effectief kan zijn in de preventie van opstoten van Colitis Ulcerosa, maar meer grote, gecontroleerde, dubbelblinde en gerandomiseerde studies moeten dit bevestigen. Kruis et al. (2004) was tevens een belangrijke studie. Deze studie was multicentrisch, en werd verspreid over 60 ziekenhuizen en privépraktijken in 10 Europese landen uitgevoerd. De studieduur was 12 maanden en er namen 327 patiënten met Colitis Ulcerosa in remissie aan deel. In de loop van de studie echter vielen 105 patiënten af omwille van protocolinbreuken, zodat slechts 222 patiënten de studie vervolledigden. Het bestudeerde probioticum was E Coli Nissle 1917 (EcN). De studie werd georganiseerd als reactie op verschillende voorgaande studies die de hervalpreventie van Colitis Ulcerosa door EcN wilden aantonen, maar waarop achteraf veel kritiek geleverd werd. Deze Duitse studie werd dus zoveel mogelijk volgens de richtlijnen uitgevoerd, zodat er achteraf weinig twijfel over de resultaten kon ontstaan. Het was een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy studie. Men beschouwde een patiënt als zijnde “in remissie” als men bij deze patiënt waarden van CAI ! 4 (klinische activiteitsindex volgens Rachmilewitz (1989)), EI ! 4 (endoscopische index volgens 30
Rachmilewitz (1989)) bereikte, en als er geen histologische tekenen van acute inflammatie aanwezig waren. De patiënten werden verdeeld in 2 groepen, waarvan de eerste groep dagelijks 200 mg Mutaflor (EcN) + placebo, en de tweede groep dagelijks 1500 mg Salofalk (mesalazine) kreeg. Er werd geen concomitante medicatie toegelaten tijdens de studie. Na 1, 2, 3, 6 en 9 maand kwam de patiënt op controle en aan het begin en einde van de studie onderging hij een coloscopie, die vervolgens door 1 patholoog onderzocht werd. Op het einde van de studie waren 36,4 % van de patiënten in de EcN-groep en 33,9 % van de patiënten in de mesalazine groep in herval. Dit herval was gebaseerd op zowel klinische, endoscopische als histologische parameters. Volgens statistische analyses wijst dit op statistische equivalentie van de 2 therapieën. De secundaire einddoelen waren enkel verschillend tussen de 2 groepen op het vlak van de klinische activiteitsindex (CAI). Deze was gestegen bij alle patiënten, maar iets meer in de EcN- dan in de mesalazinegroep. Bijwerkingen (intestinale zoals bloederige stoelgang, diarree, abdominale pijn en niet-intestinale zoals nausea, virale infectie en hoofdpijn) werden gezien in beide groepen: 42 % na behandeling met EcN en 35,2 % na mesalazinebehandeling. Deze bijwerkingen waren voor respectievelijk 6,7 % en 6,8 % van de patiënten reden tot stopzetten van de studiemedicatie. Men besluit uit deze studie dat E Coli Nissle 1917 een veilig en werkzaam alternatief is voor het onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa, dat gelijkwaardig is aan de huidige therapie. Zocco et al. (2006) onderzocht de veiligheid en de werkzaamheid van Lactobacillus Rhamnosus stam GG (LGG) voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa. Aan deze studie namen gedurende 12 maand 187 patiënten met UC in remissie deel. Het was een gerandomiseerde, open label studie die plaatsvond in één centrum. De patiënten werden in 3 groepen verdeeld: één groep kreeg enkel LGG (18 miljard bacteriën/dag), de tweede groep kreeg mesalazine (2400 mg/dag), en de derde groep kreeg de combinatie van deze twee medicaties. Er mocht geen concomitante medicatie genomen worden. Men vermeldt niet of de studie blind gebeurde of niet. “Remissie” werd vastgesteld aan de hand van een CAI < 4, endoscopische en histologische merkers. Evaluatie gebeurde na 3, 6, 9 en 12 maand door een klinisch onderzoek, bloedanalyse, bepaling van de CAI en registratie van de symptomen een week voor de evaluatie door de patiënt zelf. Coloscopie met biopsie vond plaats aan het begin van de studie en na 6 en 12 maand. Op het einde van deze studie had 15 % van groep 1, 20 % van groep 2 en 16 % van groep 3 herval van de ziekte ervaren. Deze resultaten bleken echter niet significant te verschillen. De tijd tot dit herval lag wel significant hoger in groep 1 en 3, dit zijn de twee groepen waar de patiënten het probioticum innamen. Uit deze studie blijkt dat het probioticum LGG werkzaam is voor het onderhoud van remissie bij UC. De succesvolle hervalvrije periode in de probioticumgroepen verklaart men door de anti-inflammatoire werking en de versterking van de epitheliale barrière door LGG. Het is echter niet duidelijk waarom de combinatietherapie (LGG + mesalazine) niet meer spectaculaire resultaten bereikt; de auteurs van deze studie suggereren dat mesalazine de vasthechting aan de mucosa en de kolonisatie van LGG eventueel tegenwerkt. Men kan besluiten dat LGG de
31
hervalvrije periode verlengt bij Colitis Ulcerosa in remissie. Fujimori et al. (2009) toonde aan dat de effectiviteit van een therapie niet altijd hoeft uitgedrukt te worden in klinische en endoscopische parameters, maar dat dit ook kan in eerder kwalitatieve maatstaven. Deze studie onderzocht de levenskwaliteit van 124 patiënten met Colitis Ulcerosa in remissie, na behandeling met het prebioticum Psyllium (8 g/dag), het probioticum Bifidobacterium Longum (2 miljard bacteriën/dag) of een synbioticum, bestaande uit de combinatie van de 2 voorgaande stoffen. De studie duurde 4 weken en was gerandomiseerd en gecontroleerd, waarbij men het synbioticum als interventionele therapie en het pre- of probioticum als controletherapie nam. De patiënten waren in remissie, en bleven gedurende de studie als onderhoudstherapie aminosalicylaten of prednisolone innemen, evenwel in een dosis die stabiel was vanaf ten minste 4 weken voor de studie, zodat deze medicatie niet als enige reden voor eventueel succes van behoud van remissie kon worden aangewezen. De evaluatie van de studie gebeurde aan de hand van labowaarden, die at random genomen werden bij 32 van de 120 patiënten, en het vervolledigen van een IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) door alle patiënten op week 0, 2 en 4. Deze vragenlijst peilde naar darm-, systemische, emotionele, sociale en totale functie van de patiënt gedurende de studie. De resultaten van de studie waren opmerkelijk: enkel de synbioticumgroep slaagde erin een statistisch verschil te induceren en te behouden tot het einde van de studie. De andere 2 groepen boekten wel vooruitgang op de verschillende domeinen van de IBDQ doorheen de studie, maar dit verschil bleef niet significant tot het einde van de studie, na 4 weken. De prebioticumgroep scoorde vooral goed op verbetering van darmfunctie, terwijl de probioticumgroep vooral op emotioneel vlak vooruit ging. Eigenaardig genoeg verbeterde de darmfunctie niet significant in deze laatste groep.
De
synbioticumgroep scoorde op alle domeinen van de IBDQ zeer goed, enkel de darmfunctie bleek niet significant verbeterd te zijn na 4 weken. Veranderingen in levenskwaliteit blijken dus meer uitgesproken te zijn voor mensen die synbiotica nemen. Aan de hand van de labowaarden kon men besluiten dat probiotica het hematocriet en hemoglobine doen stijgen, terwijl na therapie met synbiotica het C-reactief proteïne daalt en het totaal eiwit stijgt. Uit deze studie is duidelijk dat toediening van synbiotica zorgt voor de verbetering van de levenskwaliteit bij patiënten met Colitis Ulcerosa in remissie. Men mag verbetering van de levenskwaliteit echter niet gelijkstellen aan verbetering van de ziekteactiviteit, aangezien er in deze studie geen opvolging gebeurde met endoscopische en/of histologische scores.
32
3.3. Probiotica voor inductie van remissie bij Ziekte van Crohn
Er zijn weinig studies die het effect van probiotica op inductie van remissie bij Ziekte van Crohn onderzocht hebben. Vermoedelijk is één van de redenen voor deze schaarste te zoeken in het feit dat men voor het bekomen van remissie zeer krachtige middelen nodig heeft, waarvan men zeker is dat ze effect zullen hebben. De huidige therapieën zoals aminosalycilaten en corticosteroïden zijn over het algemeen krachtig genoeg om dit te bereiken, zodat er minder naar een alternatief zal gezocht worden in dit stadium van de ziekte. Bijkomend zorgt ook de bestaande controverse over de werkzaamheid van probiotica, voor een twijfelachtige houding ten opzichte van het toedienen van probiotica aan patiënten met actieve Ziekte van Crohn. Jammer genoeg zijn de weinige studies die men wel gedaan heeft omtrent inductie van remissie bij Ziekte van Crohn weinig doorslaggevend, ondermeer door het zeer kleine steekproefaantal waarmee deze studies uitgevoerd werden. Het is moeilijk om met dergelijke kleine studies statistische significantie te bereiken, waardoor het aanvaarden of verwerpen van de werkzaamheid van probiotica als inductietherapie bij Ziekte van Crohn moeilijk wordt. In de meeste studies over Ziekte van Crohn gebruikt men de Crohn’s Disease Activity Index of CDAI om het stadium van de ziekte te bepalen (zie Tabel 5). Hierna worden 2 klinische studies beschreven die probiotica als inductietherapie van Ziekte van Crohn onderzochten. In tabel 6 worden de belangrijkste gegevens omtrent design, verloop, primaire en secundaire einddoelen, en resultaten van deze studies samengevat.
Tabel 5.
Index voor de ziekteactiviteit van Ziekte van Crohn
Klinische of laboratorium parameters Weegfactor 1. Stoelgangsfrequentie (dagelijks, gedurende 1 week) x2 2. Abdominale pijn: 0-3 volgens ernst (dagelijks, gedurende 1 x5 week) 3. Algemeen goed voelen: 0-4 (dagelijks) x7 4. Aanwezigheid van complicaties x 20 5. Nood aan antidiarreïcum x 30 6. Aanwezigheid van abdominale massa: 0 (niet) – 2 x 10 (twijfelachtig) 5 (zeker) 7. Hematocriet afwijkend (man 47% - vrouw 42 %) x6 8. Gewicht afwijkend van standaard (%) x1 Complicaties Extra punten 9. Artralgie of artritis +1 10. Uveïtis +1 11. Erythema nodosum, Pyoderma gangrenosum, afteuze ulcera + 1 12. Anale fissuren, fistels of abcessen +1 13. Andere fistels +1 14. Temperatuur > 37,8° C (gedurende de laatste week) +1 (vertaald van de CDAI, Crohn’s Disease Activity Index, (Best et al., 1976))
33
34
Schultz et al. (2004) onderzocht het effect van Lactobacillus GG bij patiënten met Ziekte van Crohn, zowel voor inductie als onderhoud van remissie. Deze 6 maand durende studie was gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerd. Het ging om 11 patiënten met matig actieve Ziekte van Crohn (CDAI 150-300) die gedurende 6 maand Lactobacillus GG (2 miljard CFU/dag) of placebo (niet vermeld waaruit dit bestond) toegediend kregen. Het kleine steekproefaantal werd enerzijds verklaard door het laag aantal patiënten dat aan de inclusievoorwaarden voldeed, anderzijds door de negatieve resultaten die op het moment van de inclusie bleken uit studies omtrent Lactobacillus GG bij onderhoud van remissie van Ziekte van Crohn. Gedurende 2 weken voor de aanvang van de studie namen de patiënten orale antibiotica (Ciprofloxacine 500 mg en Metronidazole 250 mg), over een tijdspanne van 12 weken tijdens de studie werden ook corticosteroïden in afnemende mate ingenomen. Remissie werd omschreven als de “afwezigheid van herval”. In beide groepen werden geen opvallende bijwerkingen gemeld en ook de CRP-waarden (C-reactief proteïne) toonden geen duidelijke verschillen na afloop van de studie. Het aanhouden van remissie bleek echter een probleem: na 6 maand waren slechts 2 van de 5 patiënten in de LGG-groep en 2 van de 6 patiënten van de placebogroep nog steeds in remissie. Opvallend was dat alle patiënten die in het begin van de studie remissie bereikt hadden maar tegen het einde terug in herval waren, dit herval ervaarden op een moment dat overeenkwam met de afbouw van de dosis ondersteunende corticosteroïden. Deze vaststelling suggereert dat de bekomen remissie aan de corticosteroïden en niet aan Lactobacillus GG toe te schrijven was. Uit deze studie kon men niet besluiten dat Lactobacillus GG voordelen biedt in het bereiken en onderhouden van remissie bij Ziekte van Crohn. Fujimori et al. (2006) is een andere studie omtrent inductie van remissie bij Ziekte van Crohn door probiotica. Deze Japanse studie duurde 13 maanden en beschreef de evolutie van 10 patiënten met actieve Ziekte van Crohn (CDAI 150-450) die nog nooit een operatie gehad hadden in het kader van hun ziekte, en die tevens geen remissie bereikten met behulp van aminosalicylaten en/of prednisolon. De studiemedicatie was een synbioticum, een combinatie van pre- en probiotica. Het gebruikte prebioticum was psyllium en de probiotische stammen waren B. Breve, B. Longum en L. Casei. De patiënten mochten aminosalicylaten en corticosteroïden blijven nemen, weze het in een aangepaste dosis. De dosissen probioticum waren opzettelijk hoger dan deze in andere studies omdat de auteurs meenden dat men door het verhogen van de dosis probioticum en de combinatie met een prebioticum, de effectiviteit zou kunnen aantonen die men in andere studies tot nu toe nog niet kon bereiken. Het prebioticum psyllium zou nog nooit eerder gebruikt geweest zijn in een studie voor Ziekte van Crohn. De patiënten mochten zelf de inname van de medicatie aanpassen in de loop van de studie. Zo waren er 4 van de 10 patiënten die het prebioticum achterwege lieten, omwille van een opgeblazen buikgevoel of het ongemak in gebruik. Zes van de 10 patiënten vervolledigden dus de studie met het synbioticum als medicatie, de overige 4 haalden ook het einde van de studie, maar namen enkel nog het probioticum. Na de studie werden de patiënten aan de hand van de CDAI en de IOIBD
35
(International Organisation for the study of Inflammatory Bowel Disease) score ingedeeld in 3 categorieën: •
complete responders:
CDAI gedaald met > 70 punten, totale CDAI < 150, geen nood aan toename van de de dosis prednisolon
•
partiële responders:
idem aan complete responders, maar totale CDAI > 150
•
non-responders:
CDAI gedaald met < 70 punten, nood aan toename van de dosis prednisolon
Na afloop van de studie waren onder de 10 patiënten 6 complete responders, 1 partiële responder en 3 non-responders. Van de 4 patiënten die het prebioticum achterwege lieten in de loop van de studie, bleken er 2 complete responders en 2 non-responders te zijn. De patiënten die bij voorbaat aangegeven hadden veel last te hebben van diarree bleken meest voordeel te halen uit de therapie met synbioticum. Een verklaring hiervoor is vermoedelijk te vinden bij de werking van het prebioticum (psyllium), dat aangetoond heeft de fecale consistentie en viscositeit te verbeteren in experimenteel geïnduceerde secretoire diarree. Er werd een hoge correlatie opgemerkt tussen de verbetering van diarree en buikpijn enerzijds en de CDAI en IOIBD anderzijds. De waarden van CRP en ESR (bloedbezinkingssnelheid) bleken niet significant veranderd na afloop van de studie. De conclusie van deze studie is dat therapie met een synbioticum op een veilige manier de activiteit van Ziekte van Crohn kan verminderen en soms zelfs remissie kan doen bereiken. Deze studie heeft echter niet voldoende bewijskracht om deze aanpak ook onmiddellijk in de praktijk toe te passen. Meer grote en gecontroleerde studies zijn zeker nodig om de resultaten van deze studie te bevestigen of te ontkrachten.
3.4. Probiotica voor onderhoud van remissie bij Ziekte van Crohn
Over de werkzaamheid van probiotica voor het onderhouden van een bekomen remissie bij Ziekte van Crohn zijn meer studies gedaan dan over de inductie ervan. Zoals eerder aangehaald, is dit waarschijnlijk zo omdat de conventionele therapie er wel voldoende in slaagt om remissie te bekomen bij de patiënt, maar langdurig gebruik van deze conventionele therapie resulteert gaandeweg in minder effectiviteit en meer bijwerkingen. Om die reden gaat men op zoek naar een alternatieve therapie, bijvoorbeeld probiotica. Terwijl men bij inductie van remissie een therapie aanwendt bij een actief zieke patiënt, gaat het er bij onderhoud van remissie om de “niet-actieve” fase, die men bereikt heeft door conventionele therapie, te behouden. De remissie wordt in vele gevallen bereikt met behulp van medicatie (bijvoorbeeld
36
inname van corticosteroïden), men spreekt hier van “medicatie-geïnduceerde remissie”. Bij sommige patiënten blijkt deze medicatie echter ontoereikend te zijn, ondermeer omwille van het voorkomen van fistels, stricturen en abcessen. Dan is men genoodzaakt over te stappen op chirurgie. Bij deze “chirurgisch geïnduceerde remissie” voert men een heelkundige resectie uit van het stuk darm dat het zwaarst is aangetast door inflammatie. Deze chirurgische remissie leidt na 1 jaar tot endoscopisch herval bij 80 % van de patiënten, tot klinisch herval bij 10-20 % van de patiënten en tot chirurgische recurrentie bij 5 % van de patiënten. Daarom is het belangrijk een goede postoperatieve behandeling in te stellen. Er bestaan geen handleidingen voor de preventie van postoperatieve recurrentie, maar in de praktijk wordt in de eerste plaats mesalazine gegeven, in de tweede plaats immunosuppressiva (6Mercaptopurine, Azathioprine), en in de derde plaats een korte kuur Nitroimidazole antibiotica (Froehlich et al., 2007). Probiotica hebben dus tot op heden geen plaats in deze indicatie, hoewel er reeds vele studies hieromtrent gedaan werden, voornamelijk met lactobacilli en Saccharomyces Boulardii (een nietpathogene gist). De uitgevoerde studies worden hieronder besproken en de belangrijkste gegevens qua design, verloop, primaire en secundaire einddoelen, en resultaten van deze studies zijn samengevat in tabel 7.
37
38
•
Saccharomyces Boulardii
Guslandi et al. (2000) was een Italiaanse studie waarin 32 patiënten met Ziekte van Crohn in remissie (CDAI < 150) gedurende 6 maand ofwel mesalazine (3 g per dag), ofwel mesalazine (2 g per dag) en Saccharomyces Boulardii (1 g per dag) toegediend kregen. De patiënten in kwestie waren reeds 3 maand in remissie. De studie was dubbelblind, gerandomiseerd en gecontroleerd (door conventionele therapie). Het resultaat was statistisch significant met 37,5 % herval in de groep die mesalazine alleen kreeg, en 6,75 % herval in de groep die mesalazine én Saccharomyces Boulardii kreeg. De verbetering van de ziekte werd gemeten aan de hand van vermindering van diarree en daling van de CDAI. De resultaten van deze studie schuiven Saccharomyces Boulardii naar voor als een veilige en bruikbare medicatie in het onderhoud van remissie van Ziekte van Crohn, maar verdere gecontroleerde klinische studies zijn nodig om deze resultaten te bevestigen.
Garcia Vilela et al. (2008) was een andere studie met Saccharomyces Boulardii. Hier onderzocht men vooral het effect van deze gist op de intestinale permeabiliteit bij patiënten met Ziekte van Crohn in remissie. Deze patiënten hebben namelijk een verstoorde mucosale barrièrefunctie in de darm, die weerspiegeld wordt in een verhoogde lactulose/mannitol ratio ten opzichte van gezonde mensen. Volgens de auteurs is de intestinale permeabiliteitstest een veel nauwkeurigere methode om het therapeutisch antwoord van een behandeling te bepalen dan klinisch observatie (zoals in de meeste studies gedaan wordt), omdat minieme veranderingen die samengaan met het inflammatoir proces van de ziekte vroeger op te merken zijn in de lactulose/mannitol (L/M) ratio dan in endoscopische of klinische tekenen. De L/M ratio wordt bepaald aan de hand van metingen in de urine: de concentratie van lactulose, mannitol en de verhouding van deze 2 stoffen. De studie was gerandomiseerd, placebogecontroleerd en dubbelblind. Er namen 34 patiënten aan deel en deze werden ingedeeld in: de controlegroep (gezonde vrijwilligers), de probioticumgroep (200 mg Saccharomyces Boulardii-17 + 6 mg sucrose + 2,4 mg magnesiumstearaat), de placebogroep (200 mg cellulose + 6 mg sucrose + 2,4 mg magnesiumstearaat). Deze laatste 2 groepen bestonden uit patiënten met Ziekte van Crohn in medicatie-geïnduceerde
remissie.
Gedurende
de
studie
mochten
de
patiënten
hun
onderhoudsmedicatie blijven innemen. De intestinale permeabiliteitstest werd in het begin, na 1 maand en op het einde van de studie uitgevoerd. In het begin vond men enkel een statistisch significant verschil tussen de concentratie lactulose en de L/M ratio van de controlegroep tegenover de twee andere groepen. Patiënten met Ziekte van Crohn hebben inderdaad een intestinale permeabiliteit die gemiddeld 4x hoger ligt dan deze van gezonde individuen. Na afloop van de studie waren enkel bij de probioticumgroep significante verschillen op te merken: zowel de excretie van lactulose als de L/M ratio waren duidelijk gedaald, dit wijst op een verbetering van de mucosale barrièrefunctie in de darm. In de placebogroep vond men geen opvallende verschillen. Het besluit van deze studie is dat S. Boulardii vermoedelijk verantwoordelijk is voor de verbetering van de intestinale barrièrefunctie bij 39
patiënten met Ziekte van Crohn in remissie die de onderhoudsmedicatie blijven innemen. In die zin is S. Boulardii dus een behulpzame additionele therapie.
•
Lactobacillus
Prantera et al. (2002) onderzocht het effect van Lactobacillus GG in de preventie van postoperatief herval van de Ziekte van Crohn. Deze gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde en dubbelblinde studie volgde gedurende 12 maanden 45 patiënten waarbij binnen de 10 dagen na resectie van het aangetaste stuk darm, gestart werd met inname van de studiemedicatie. Drieëntwintig patiënten kregen 2,64 g/dag Lactobacillus Casei ssp. Rhamnosus (LGG), 22 patiënten kregen elke dag een gelijkaardige dosis placebo, bestaande uit maltodextrose, sorbitol en silicaat oxide. Er mocht geen concomitante medicatie genomen worden. Volgens de auteurs was dit de eerste studie die het effect van alleen een probioticum onderzocht tegenover placebo in de preventie van postoperatief herval bij Ziekte van Crohn. Hoewel het verschil niet significant was, kwamen in de LGG-groep meer rokers voor dan in de placebogroep. Gedurende de studie vielen 13 van de 45 patiënten (28,8 %) af. Van de 45 vervolledigden dus slechts 32 patiënten de studie. De resultaten van deze studie waren teleurstellend ten aanzien van het gebruikte probioticum: na 1 jaar vond men bij 40 % van de patiënten behandeld met LGG ernstig endoscopisch herval, tegenover 17,6 % bij de placebogroep (p = 0,313). Ook de klinische remissie (CDAI < 150) was niet beter in de LGG-groep: 83,3 % tegenover 89,4 % in de placebogroep. Bovendien vertoonde 60 % van de LGG-groep in remissie toch endoscopische tekens van herval, terwijl dit bij de placebogroep maar bij 35,3 % het geval was. Al de voorgaande resultaten waren echter niet significant, dus mag men niet besluiten dat het probioticum absoluut inefficiënt is, maar men kan dus zeker de werkzaamheid van LGG in de postoperatieve preventie van herval bij Ziekte van Crohn, niet aantonen met deze studie. Marteau et al. (2006) was een studie met Lactobacillus johnsonii (LA1) uitgevoerd in verschillende centra in Frankrijk. Deze probiotische stam, vroeger gekend als Lactobacillus Acidophilus, wordt ondermeer gebruikt in commercieel gefermenteerde melken. Voor deze placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden 98 patiënten gerecruteerd die in de laatste 21 dagen een operatie ondergaan hadden ter verwijdering van letsels van Ziekte van Crohn ter hoogte van ileum, colon of ileocolon. De studie duurde 6 maanden. De patiënten in de probioticumgroep namen Lactobacillus johnsonii (2 miljard CFU/dag), deze in de placebogroep namen een gelijkaardige dosis maltodextrose. Er werd tevens een subgroepanalyse gedaan waar de inclusiecriteria strenger waren, en de studiemedicatie al ingenomen werd van voor de chirurgie. Deze subgroepanalyse wilde nagaan wat het effect was van het probioticum op de darmmucosa en de concentratie cytokines. Tijdens de studie mochten de patiënten cholestyramine en loperamide nemen, en corticosteroïden mochten afgebouwd worden tot 6 weken in de studie. Verder werd geen concomitante medicatie toegelaten. Ook hier deed zich een opmerkelijk verschil voor tussen het aantal patiënten dat de studie aanvatte en het aantal dat de studie beëindigde: van de 98 patiënten bleven er na 6 maand nog 78 over in de studie. Deze 20 40
patiënten vielen af omwille van slechte therapietrouw, te late inclusie na de operatie, te late finale endoscopie of gebruik van corticosteroïden niet conform het studieprotocol. De resultaten waren ook hier teleurstellend voor het gebruikte probioticum: endoscopisch herval werd bereikt in 64 % van de probioticumgroep en in 49 % van de placebogroep. Dit verschil bleek echter niet significant te zijn. Klinisch herval werd bereikt bij 4 patiënten van de probioticumgroep en 3 van de placebogroep. Ernstig endoscopisch herval kwam voor bij 26 % van de probioticumgroep en 21 % van de placebogroep. De subgroepanalyse leverde geen significante resultaten op, waardoor men geen conclusies kon maken omtrent de effecten van het probioticum op de darmmucosa en de cytokines. Bijkomende kenmerken zoals roken, het type van chirurgische darmresectie, of de waarde van CRP bleken in deze studie geen duidelijke invloed te hebben op de resultaten. Er werden evenveel bijwerkingen vastgesteld in de 2 groepen en deze waren allemaal van intestinale aard, maar de onderzoekers dachten niet dat deze te wijten waren aan de inname van de studiemedicatie, maar eerder aan de ziekte zelf. Na afloop van deze studie kon men besluiten dat het probioticum Lactobacillus johnsonii LA1 veilig is, maar niet werkzaam genoeg om herval van Ziekte van Crohn te voorkomen na chirurgisch geïnduceerde remissie. Van Gossum et al. (2007) was een andere belangrijke gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie over probiotica en preventie van postoperatief herval. Aan deze studie, die 12 weken duurde en over verschillende centra verspreid was, namen 70 patiënten deel. Het bestudeerde probioticum was Lactobacillus johnsonii (LA1). Alle patiënten ondergingen een ileo-caecale resectie en startten in de daaropvolgende week met de studiemedicatie. De ene groep kreeg 100 miljard CFU/dag van het probioticum, de andere groep kreeg dagelijks een gelijkaardige dosis placebo (maltodextrine). Drie dagen voorgaand aan de operatie werd de darm van elke patiënt gedecontamineerd met behulp van orale antibiotica en ook in geval van complicaties postoperatief mocht men 3 dagen antibiotica toedienen. Verder werd geen enkele vorm van concomitante medicatie toegelaten, ook het gebruik van yoghurts en gefermenteerde melken werd niet toegestaan gedurende de studieperiode. Aangezien het aangetoond is dat roken de intestinale inflammatie doet toenemen bij Ziekte van Crohn (El-Tawil, 2010), hield men er bij de randomizatie van de groepen rekening mee of de patiënt al dan niet rookte. Zo kon men er zeker van zijn dat elke observeerbare verandering in de ziekte van de patiënt toe te schrijven was aan de studiemedicatie en niet aan andere factoren. Het niet opvolgen van het protocol en de uitvalsratio waren in deze studie echter relatief groot en ondermeer daarom besteedde men aandacht aan zowel de resultaten van de Intention-To-Treat-analyse (ITT) als deze van de Per-Protocol-analyse (PP), maar deze bleken niet significant te verschillen. Na 12 weken was 21 % van de probioticumgroep en 15 % van de placebogroep in ernstig endoscopisch herval volgens de ITT-analyse, of 19 % en 9 % volgens de PP-analyse. Deze resultaten waren echter in geen enkele van deze analyses significant. Men kan echter wel zien dat de getallen bij probiotica hoger liggen dan bij de placebo, en dat dus misschien wel significantie zou bereikt zijn als het
41
steekproefaantal groter of de studieduur langer geweest was. Ook de andere parameters toonden geen significante verschillen voor probioticum versus placebo: histologische score, klinisch herval, CRPwaarden. Ernstige en minder ernstige bijwerkingen kwamen in de beide groepen voor, maar ook hier waren geen opvallende verschillen op te merken. Ondanks de strenge inclusievoorwaarden en de gedetailleerde analyses is men er in deze studie dus niet in geslaagd de werkzaamheid van Lactobacillus johnsonii aan te tonen in de preventie van endoscopisch herval na operatie bij patiënten met Ziekte van Crohn. Bousvaros et al. (2005) onderzocht het effect van Lactobacillus GG in het behouden van remissie bij kinderen met Ziekte van Crohn. Het verschil met de 3 voorgaande studies was dat de remissie hier medicatie-geïnduceerd was. De kinderen waren 5 tot 21 jaar oud en remissie werd gedefinieerd als een PCDAI (Pediatric Crohn’s Disease Activity Index) van minder of gelijk aan 10 gedurende ten minste 2 maanden voor de start van de studie. Er namen 75 patiënten deel aan deze gerandomiseerde placebogecontroleerde studie. De probioticumgroep kreeg twee maal per dag één capsule met 100 miljard CFU LGG in combinatie met 296 mg inuline, de placebogroep kreeg een identieke capsule met 355 mg inuline. Conventionele therapie werd toegelaten: aminosalicylaten, azathioprine, 6-mercaptopurine en corticosteroïden (inname om de twee dagen). De studie duurde 2 jaar. Eigenaardig genoeg werd de studie vroegtijdig stopgezet omdat bij een interim analyse bleek dat de therapie niet voldoende aansloeg, en dat zelfs bij het volledig afronden van de studie geen voldoende therapeutisch effect bereikt zou worden. Tevens werd het zeer moeilijk om patiënten te recruteren die de toegestane medicatie gebruikten, wegens de opkomst van nieuwe medicatie, zoals infliximab. Daarnaast vielen ook veel patiënten af tijdens de studie: 5 patiënten door complicaties (in 3 gevallen wel te verklaren door bijwerkingen van de studiemedicatie, in 2 gevallen door complicaties van de ziekte zelf), en 5 patiënten omdat ze medicatie gebruikten die niet toegestaan was volgens het studieprotocol. Bovendien vielen ook nog eens 14 patiënten af door gebrekkige therapietrouw, de voornaamste reden hiervoor was het niet willen nemen van bijkomstige medicatie. Uit de resultaten bleek dat zowel de proportie patiënten die herval van de ziekte meemaakte, als de tijd tot dit herval, niet significant verschilde tussen probioticum en placebo. De werkzaamheid van Lactobacillus GG bij kinderen die reeds aangetoond werd voor infectieuze diarree, antibiotica-geassocieerde diarree en ontwikkeling van atopische ziekten bij hoogrisico kinderen (zie Inleiding), is dus niet van toepassing voor kinderen met Ziekte van Crohn.
42
DISCUSSIE De behandeling van Inflammatoire Darmziekten is al langer een probleem. Ontbreken van langdurige werkzaamheid, optreden van storende bijwerkingen, hoge kostprijs en gebrekkige therapietrouw zijn de meest voorkomende hindernissen waar de huidige behandeling van zowel Colitis Ulcerosa als Ziekte van Crohn mee te kampen heeft. De zoektocht naar alternatieven houdt niet op en naast vele andere mogelijkheden spelen ook probiotica hier een rol in. Ondanks de vele studies omtrent de werkzaamheid van probiotica bij IBD, valt het echter op dat geen enkele van deze studies éénduidig en onvoorwaardelijk kan besluiten dat probiotica even goed of zelfs beter werken dan de conventionele therapie voor IBD. Er zijn namelijk verschillende tekortkomingen in deze studies.
1. Colitis Ulcerosa 1a. Probiotica voor inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa
Bij de studies naar inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa is vooral het opzet van de studie de reden dat er geen zwart-op-wit bewijs kan geleverd worden in het voordeel van probiotica. De steekproefaantallen zijn vaak erg klein, en aangezien een studie waardevoller wordt als men de groep opdeelt in een interventionele en een controlegroep, worden deze aantallen dan nog eens gehalveerd. In de hier aangehaalde studies is het steekproefaantal gemiddeld 56. Om geloofwaardige argumenten aan te halen dat probiotica even goed of beter werken dan de huidige therapieën zoals bijvoorbeeld mesalazine of infliximab, moet het aantal patiënten dat meedoet aan deze studies met probiotica vergelijkbaar zijn met het aantal patiënten bij studies met mesalazine en infliximab. Dit is echter niet het geval. Het hoogste steekproefaantal in een studie met probiotica voor inductie van remissie van Colitis Ulcerosa is hier de Indiase studie (Sood et al., 2009) waar men 147 patiënten in de studie heeft opgenomen. Jammer genoeg is de uitvalsratio net hier heel hoog, er vallen namelijk 63 patiënten af in de loop van de studie, dit is 42,9 % van de totale studiepopulatie. Ondanks dit groot verlies aan patiënten blijven de resultaten in het voordeel van VSL#3, dit kan toch geïnterpreteerd worden als een bewijs van de werkzaamheid van dit product. Naast het steekproefaantal is ook de duur van de studie belangrijk. Op één uitzondering na, namelijk Miele et al. (2009) bij kinderen met UC die 1 jaar duurde, lopen de meeste studies slechts over een aantal weken. Het gaat hier dan wel om inductie van remissie, die men sowieso zo snel mogelijk probeert te bereiken, maar misschien waren de resultaten meer overtuigend geweest als de studies langer geduurd hadden. Immers, op 4 weken tijd (zoals in Furrie E et al., 2005) zijn de nodige
43
aanpassingen in het bacterieel evenwicht misschien nog niet opgetreden, en zouden deze er eventueel wel komen indien men het probioticum nog enkele weken langer inneemt. Aangezien probiotica levende bacteriën zijn, die normaal ook in de darm voorkomen, werken ze misschien minder snel en spectaculair als andere inductietherapieën zoals mesalazine en corticosteroïden, maar daarom zijn ze niet minder bruikbaar voor de inductie van remissie. Tevens is het gebruikte probioticum van belang. In 4 van de 6 aangehaalde studies die handelen over de inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa, gaat het om VSL#3. Zoals hoger vermeld, is VSL#3 een mengsel van 8 probiotische stammen. Het voordeel hiervan is dat men uiteraard hogere kansen heeft om een effect te bekomen omdat deze 8 stammen op verschillende manieren en plaatsen inwerken op de darm en zijn omgeving. Dit is echter ook een zwakte, want zo weet men eigenlijk niet van welke probiotische stam de positieve werking op de ziekte afkomstig is, en is het wel nodig om 8 verschillende stammen te geven als daarvan misschien maar 1 stam voor het gunstige effect zorgt? Het feit dat alle stammen in VSL#3 bacteriën zijn die normaal in de darm voorkomen, doet echter veronderstellen dat er weinig potentiële schadelijke effecten zijn aan het toedienen van dit mengsel. Men kan er weliswaar niet omheen dat met dit probiotisch mengsel gunstige resultaten bekomen werden. De 2 andere studies (Furrie et al. (2005) en Kato et al. (2004)) gebruikten Bifidobacterium als probioticum en bereikten telkens remissie die in vergelijking met placebo significant bleek te zijn. Beide studies waren gerandomiseerd en gecontroleerd, maar toch mag men hieruit geen al te algemeen positieve conclusies trekken, aangezien het beiden korte en kleinschalige studies waren, waarvan de bevestiging door grotere gecontroleerde studies nog steeds niet gebeurd is. Ook het soort studie die men uitgevoerd heeft, is van belang: een open label studie zoals Biblioni et al. (2005) en een pilot trial zoals Furrie et al. (2005) kunnen uiteraard minder gewicht in de schaal leggen dan een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie. In Biblioni et al. (2005) en Sood et al. (2009) vermeldt men dat de studie gesponsord werd door een bepaald bedrijf dat het probioticum leverde. Ook hierdoor daalt de waarde van de studie, omdat men nooit zeker is in welke mate de resultaten eventueel beïnvloed zijn ten voordele van dat bedrijf. Verder dient de aandacht ook gevestigd te worden op de aard van de controlegroep. Bij 5 van de 6 aangehaalde studies bestaat deze controle uit een placebo (die meestal voornamelijk zetmeel bestanddelen bevat), en daar is het gevaarlijk om bij een positief resultaat ten gunste van het gebruikte probioticum te besluiten dat dit probioticum beter is dan de huidige medicatie. Er wordt hier immers niet vergeleken met de huidige medicatie, maar met een niet-werkend placebo middel. Een positief resultaat wijst dan enkel op de werkzaamheid van het gebruikte probioticum, maar daarom nog niet op een superieure werkzaamheid ten aanzien van de huidige medicatie. Tursi et al. (2004), de enige studie die deze uitdaging toch aanging door niet met placebo te werken, bewees wel deze superieure werkzaamheid. Men mag echter niet uit het oog verliezen dat de beste resultaten wat betreft remissie in deze studie bekomen werden met de combinatie van VSL#3 en balsalazide, en dus niet enkel met VSL#3. In die zin heeft deze studie dus aangetoond dat toevoeging van probiotica aan de huidige
44
therapie (en niet vervanging van de huidige therapie door probiotica) nuttig kan zijn. Men kan besluiten dat VSL#3 een beloftevol therapeutisch alternatief lijkt te zijn voor inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa, maar verdere grootschalige en gecontroleerde studies zijn nodig vooraleer dit in de praktijk te kunnen toepassen.
1b. Probiotica voor onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa Wat betreft de studies die onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa onderzochten, is er wat meer zekerheid. Het steekproefaantal in de hier aangehaalde studies is gemiddeld 163, dit is groter dan de steekproefaantallen bij inductie van remissie bij UC, maar nog steeds kan men aan deze resultaten niet de waarde hechten die men hecht aan studies met mesalazine of infliximab, waar een veel groter aantal patiënten bestudeerd werden. Ook de studieduur is bij onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa zeer belangrijk. Immers, Colitis Ulcerosa is een diagnose die de patiënt zijn leven lang met zich meedraagt, het gaat per definitie om een chronische inflammatie van de darm. Daarom is het belangrijk dat de medicatie die gebruikt wordt voor het onderhoud van remissie van deze ziekte werkzaam is op lange termijn. Misschien is dat één van de belangrijkste redenen waarom nog altijd met zoveel argwaan tegenover probiotica in de behandeling van IBD gekeken wordt: men is immers niet op zoek naar een geneesmiddel dat een aantal weken voor verbetering van de levenskwaliteit en klinische, endoscopische of andere kenmerken zorgt, maar wel naar een geneesmiddel dat vele tientallen jaren een relevante genezing in stand houdt. Het argument van de sponsoring van bepaalde studies, zoals ook aangehaald bij inductie van remissie bij Colitis Ulcerosa, geldt hier ook. Het belang van Fujimori et al. (2009) mag zeker niet onderschat worden. Deze richtte zich vooral op de levenskwaliteit voor de beoordeling van het probioticum. De studie was kort (4 weken) en het gebruik van concomitante medicatie werd toegelaten, maar toch mogen de resultaten zeker niet geminimaliseerd worden omdat de opvolging van de patiënten niet aan de hand van endoscopische of histologische indexen gebeurde. Colitis Ulcerosa is immers een ziekte die een leven lang, met ups en downs, aanwezig blijft voor de patiënt en dan is het logisch dat ook levenskwaliteit onder een bepaalde behandeling een grote rol speelt voor deze patiënt. Maar aangezien uit het aantal en de aard van de studies die op dit moment reeds gebeurd zijn in verband met probiotica, blijkt dat de rol van probiotica in de behandeling van IBD nog steeds onduidelijk is, lijkt het logisch dat de discussie over de levenskwaliteitsverbetering die een probioticum of synbioticum kan teweegbrengen, pas gevoerd kan worden eens deze rol volledig is vastgelegd. De meest succesvolle probiotica in dit ziektestadium zijn volgens de studies E Coli Nissle 1917 en L Rhamnosus GG. Deze probiotica werden vergeleken met de standaardtherapie mesalazine. Zocco et al. (2006), die een superieur effect aantoonde van L Rhamnosus GG vergeleken met mesalazine, was
45
jammer genoeg een open label studie, waardoor de resultaten iets minder doorwegen. De andere studie met relatief groot steekproefaantal (Kruis et al., 2004) was wel gerandomiseerd en gecontroleerd, maar hier werd dan geen superieur effect maar een equivalent effect van het probioticum E Coli Nissle 1917 aangetoond. Toch is dit het meest belovende resultaat tot nu toe met een probioticum voor het onderhoud van remissie bij Colitis Ulcerosa.
2. Ziekte van Crohn
Hoewel de Ziekte van Crohn net zoals Colitis Ulcerosa een inflammatoire darmaandoening is, ligt de situatie wat betreft gebruik van probiotica hier wat anders dan bij Colitis Ulcerosa. Nochtans zijn er ook argumenten genoeg om te geloven dat probiotica ook voor deze patiënten voordelig zouden kunnen zijn. De 2 meest voor de hand liggende argumenten voor deze gunstige werking zijn: de werkzaamheid van antibiotica die de darmmucosa moduleren bij patiënten met actieve Ziekte van Crohn, en het feit dat typische letsels terug opkomen bij een patiënt die geopereerd is voor Ziekte van Crohn vanaf het moment dat de fecale stroom, en dus ook de bacteriën, terug in de darm komen (Prantera et al., 2002). Deze 2 argumenten doen vermoeden dat bacteriën een belangrijke weerslag hebben op de ziektemanifestatie, en dit schept een mogelijke plaats voor probiotica in de therapie van deze ziekte. Studies konden deze theorie echter tot nu toe nog onvoldoende bewijzen.
2a. Probiotica voor inductie van remissie bij Ziekte van Crohn
Het is moeilijk om uitspraken te doen over het effect van probiotica voor inductie van remissie bij Ziekte van Crohn. Niet alleen zijn er hierover nog te weinig studies gedaan, ook het steekproefaantal is telkens heel klein (11 en 10 patiënten in de hier aangehaalde studies). In Fujimori et al. (2007), waar het effect van een synbioticum onderzocht werd, is het studiedesign een bijkomend probleem: de studie was niet gerandomiseerd, niet placebo-gecontroleerd, en niet blind. Bovendien mochten de patiënten zelf de dosis pre- en probioticum aanpassen in de loop van de studie, wat de analyse van de meest efficiënte dosis heel moeilijk maakt. Ook de samenstelling van de studiemedicatie is heel complex: het gaat in deze studie om gebruik van een prebioticum én een probioticum bij één patiënt, en bovendien worden voor het probioticum 3 verschillende stammen aangewend: B. Breve, B. Longum en L. Casei. Hierdoor is het bijna onmogelijk om te achterhalen welk species nu juist de remissie veroorzaakt heeft. Aangezien de studie gedaan werd bij patiënten die geen remissie konden bereiken onder aminosalicylaten en corticosteroïden alleen, is de toevoeging van een synbioticum zeker niet nadelig voor deze patiënten, maar de vraag is of het nuttig is om de patiënt iets toe te dienen
46
waarvan men nog niet zeker weet waar het effect vandaan komt: de hoge dosis, de combinatie met de standaard therapie, of 1 van de vele stammen die aanwezig zijn in het synbioticum? Naast deze onzekerheden over het opzet van de studie, kwam echter een belangrijke medicamentgerelateerde vaststelling naar voor in Schultz et al. (2004): niet het probioticum maar prednisolon bleek verantwoordelijk te zijn voor de daling van de CDAI. Hieruit kan men besluiten dat in deze studie niet het kleine steekproefaantal, maar de werkelijke inefficiëntie van het gebruikte probioticum aan de basis ligt van de negatieve resultaten.
2b. Probiotica voor onderhoud van remissie bij Ziekte van Crohn
Probiotica zijn voor deze indicatie, in tegenstelling tot voor inductie van remissie van Ziekte van Crohn, wel uitgebreid onderzocht. Hoewel al hoger dan bij de studies voor inductie liggen ook hier de steekproefaantallen nog te laag om echt waardevolle resultaten te bekomen: in de hier aangehaalde studies is het steekproefaantal gemiddeld 59. Hierbij komt dat de uitvalsratio in de meeste studies redelijk hoog ligt. Dit zijn gebreken in de studie die voorkomen kunnen worden en die de waarde van de bekomen resultaten sterk verlagen. Los van deze opmerkingen over de opzet van de studies, zijn uiteraard ook de resultaten zelf van belang. Saccaromyces Boulardii blijkt vooral een veilig middel te zijn, de werkzaamheid al of niet in combinatie met conventionele therapie moet nog aangetoond worden in grotere studies. Opvallend is echter dat uit alle aangehaalde studies over lactobacillen negatieve resultaten gebleken zijn. In de drie studies van lactobacillen met volwassen patiënten (Prantera et al., 2002; Marteau et al. 2006; Van Gossum et al., 2007) is de remissie chirurgisch geïnduceerd. Aangezien heelkunde één van de laatste stappen is in de aanpak van Ziekte van Crohn, zijn de patiënten in deze studies dus ernstiger ziek dan deze die een medicatie-geïnduceerde remissie kunnen bereiken en hier dient rekening mee gehouden te worden bij de interpretatie van de resultaten. Misschien moet men uit de negatieve resultaten van Lactobacillus na chirurgisch-geïnduceerde remissie besluiten dat krachtigere en sneller werkende middelen moeten ingezet worden om deze remissie te behouden? Dit wil niet zeggen dat probiotica volledig onbruikbaar zijn voor deze patiënten, maar misschien zou het beter zijn probiotica te bewaren voor minder acute situaties, bijvoorbeeld: na de operatie eerst conventionele therapie zoals mesalazine, immunosuppressiva of antibiotica toedienen voor een zeker behoud van de bekomen remissie, daarna deze conventionele therapie geleidelijk afbouwen en vervangen door of combineren met probiotica. Uiteraard moeten grote, gecontroleerde studies deze opvolging van therapeutische maatregelen bevestigen.
47
Als de vorige stelling klopt, namelijk dat probiotica niet krachtig genoeg zijn om chirurgischgeïnduceerde remissie maar wel medicatie-geïnduceerde remissie te onderhouden, zouden uit de studie met LGG bij 75 kinderen (Bousvaros et al., 2005), wel positieve resultaten moeten blijken. Daar was de remissie immers medicatie-geïnduceerd. De bekomen resultaten zijn echter niet positief, en hiervoor zijn verschillende verklaringen te bedenken: ten eerste kan de vroegtijdige stopzetting van de studie een mogelijk laattijdig positief effect van LGG gemaskeerd hebben. Ten tweede kan de dosis inuline te laag geweest zijn om een effect uit te oefenen. Dit prebioticum was aanwezig in de in te nemen medicatie van beide studiegroepen, en hoewel deze stof in andere studies reeds positieve effecten, zoals aanpassing van de bacteriële flora, bereikte, was dit hier niet het geval. Ten derde waren de bestudeerde patiënten enigszins “gezond” te noemen, omdat ze reeds 2 maand in remissie waren en misschien een laag risico op herval hadden. Bovendien was conventionele therapie toegelaten en dit kan een eventueel effect van de gebruikte probiotica gemaskeerd hebben. Deze toegeving was echter gebaseerd op het feit dat men het ethisch niet verantwoord vond om kinderen die reeds in succesvolle remissie gebracht waren uitsluitend medicatie te geven waarvan de werkzaamheid niet zeker is en waarbij risico op herval groot kan zijn. Een lagere uitvalsratio van de patiënten die oorspronkelijk deelnamen, zou ook tot gunstiger resultaten kunnen geleid hebben. Een andere reden kan zijn dat de dosis van Lactobacillus GG te laag was, aangezien men de dosis gebruikte die de darm van
gezonde
vrijwilligers
koloniseert,
maar
patiënten
met
Ziekte
van
Crohn
hebben
hoogstwaarschijnlijk hogere dosissen nodig om gekoloniseerd te worden door een bepaalde bacterie. Eén van de belangrijkste redenen voor het ontbreken van positieve resultaten is waarschijnlijk dat het een studie is bij kinderen met Ziekte van Crohn. De leeftijd van diagnose speelt namelijk een heel belangrijke rol in de evolutie van de ziekte. Als de patiënt jong is op het moment dat de diagnose gesteld wordt, is het ziektebeeld ernstiger, zijn er meer complicaties en zal de ziekte uitgebreider en op verschillende locaties in de gastro-intestinale tractus voorkomen. Mogelijk bekomt men daarom geen positieve resultaten met Lactobacillus GG bij kinderen voor onderhoud van medicatie-geïnduceerde remissie, terwijl dit bij volwassenen misschien wel het geval zou zijn. Al deze argumenten kunnen een verklaring zijn voor het feit dat men in de reeds uitgevoerde studies niet heeft kunnen bewijzen dat Lactobacillus GG een rol kan spelen bij stabiele patiënten met Ziekte van Crohn, daarom zijn aanvullende grotere en gecontroleerde klinische studies nog nodig om de eventuele werkzaamheid van dit probioticum aan te tonen.
48
3. Colitis Ulcerosa versus Ziekte van Crohn
Het feit dat probiotica eerder bij Colitis Ulcerosa dan bij Ziekte van Crohn schijnen te werken, kan op verschillende manieren verklaard worden. Misschien is dit te wijten aan het feit dat Ziekte van Crohn niet enkel het colon, maar de hele gastro-intestinale tractus kan aantasten. In de hele gastro-intestinale tractus komen immers veel meer verschillende soorten en stammen bacteriën voor dan in het colon alleen, dus is de kans groter dat men met 1 probioticum het veroorzakend agens treft bij Colitis Ulcerosa dan bij Ziekte van Crohn. Een ander verschil tussen de 2 ziektebeelden van IBD is de aard van de letsels, die bij Ziekte van Crohn transmuraal en bij Colitis Ulcerosa eerder oppervlakkig voorkomen. Misschien zijn de diepere letsels bij Ziekte van Crohn minder goed te genezen door enkel de bacteriënbalans terug in orde te brengen. Ook de genetische oorsprong kan aan de basis liggen voor het verschil in werkzaamheid van probiotica bij Colitis Ulcerosa en Ziekte van Crohn. Hoewel de etiologie van beide ziektebeelden van IBD vermoedelijk te herleiden is tot de triade van genetica – immuunstelsel – bacterieel onevenwicht (zie hoger: Resultaten, 2. Inflammatoire Darmaandoeningen), is vooral bij Ziekte van Crohn deze genetische oorsprong ook daadwerkelijk aangetoond, ondermeer door de mutatie in het NOD2-CARD15 gen. Misschien hebben probiotica om die reden minder effect op Ziekte van Crohn: zijn ze niet krachtig genoeg om deze genetisch bepaalde ziektemanifestaties tegen te gaan? De vraag blijft dan natuurlijk waarom conventionele therapie die manifestaties wel in grote mate kan tegengaan.
4. Conclusie
Probiotica zijn op zich niet krachtig genoeg om remissie te induceren of als enige medicatie remissie te onderhouden bij Inflammatoire Darmaandoeningen, maar ze kunnen misschien door hun veiligheidsprofiel en werkzaamheid in sommige gevallen wel gebruikt worden als bijkomende therapie. Op die manier kunnen ze de dosis en de duur van de conventionele therapie, die niet altijd vrij is van bijwerkingen, doen afnemen tot een niveau dat voor de patiënt meer aanvaardbaar is. Vooral voor behoud van remissie bij Colitis Ulcerosa is er mogelijke evidentie voor het gebruik van probiotica. Er zijn echter meer grote, gecontroleerde klinische studies nodig, die op lange termijn en bij een groot aantal patiënten bewijzen dat probiotica al of niet in combinatie met de bestaande therapie, superieur zijn aan deze bestaande therapie alleen. Deze studies moeten nagaan wat de adequate dosis en duur van therapie met probiotica is, welke soorten probiotica kunnen gebruikt worden voor IBD en of hierbij nog andere medicatie nodig is.
49
REFERENTIELIJST Andoh A., Fujiyama Y. Therapeutic approaches targeting intestinal microflora in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2006; 12 (28): 4452-60. Best W.R., Becktel J.M., Singleton J.W., Kern F. Jr. Development of a Crohn’s disease activity index. National Cooperative Crohn’s Disease Study. Gastroenterology. 1976; 70 (3): 439-44. Biblioni R., Fedorak R.N., Tannock G.W., Madsen K.L., Gionchetti P., Campieri M, De Simone C., Sartor R.B. VSL#3 probiotic mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100 (7): 1539-46. Borchers A.T., Selmi C., Meyers F.J., Keen C.L., Gershwin M.E. Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 2009; 44 (1):26-46. Bousvaros A., Guandalini S., Baldassano R.N., Botelho C., Evans J., Ferry G.D., Goldin B., Hartigan L., Kugathasan S., Levy J., Murray K.F., Oliva-Hemker M., Rosh J.R., Tolia V., Zholudev A., Vanderhoof A., Hibberd P.L. A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2005; 11 (9): 833-9. Collins P., Rhodes J. Ulcerative colitis: diagnosis and management. BMJ. 2006. 333 (7563): 340-3. Cummings J.H., Christie S., Cole T.J. A study of fructo oligosaccharides in the prevention of traveller’s diarrhoea. Aliment Pharmacol. Ther. 2001; 15 (8): 1139-45. de Mesquita M.B., Civitelli F., Levine A. Epidemiology, genes and inflammatory bowel diseases in childhood. Dig. Liver Dis. 2008; 40 (1): 3-11. Domènech E. Inflammatory bowel disease: current therapeutic options. 2006; 73 (1): 67-76. El-Tawil A.M. Smoking and inflammatory bowel disease: what in smoking alters the course? Int. J. Colorectal Dis. 2010. Fedorak R.N. Understanding why probiotic therapies can be effective in treating IBD. J. Clin. Gastroenterol. 2008; 42 (1): 111-5. Fedorak R.N. Dieleman L.A. Probiotics in the treatment of human inflammatory bowel diseases: update 2008. J. Clin. Gastroenterol. 2008; 42 (2): 97-103.
50
Fedorak R.N., Madsen K.L. Probiotics and prebiotics in gastrointestinal disorders. Curr. Opin. Gastroenterol. 2004; 20 (2): 146-55. Freeman H.J., Long-term natural history of Crohn’s Disease. World. J. Gastroenterol. 2009; 15 (11): 1315-8. Froehlich F., Juillerat P., Pittet V., Felley C., Mottet C., Vader J.P., Michetti P., Gonvers J.J. Maintenance of surgically induced remission of Crohn’s disease. Digestion. 2007; 76 (2): 130-5. Fuccio L., Guido A., Eusebi L.H., Laterza L., Grilli D., Cennamo V., Ceroni L., Barbieri E., Bazzoli F. Effects of probiotics for the prevention and treatment of radiaton-induced diarrhea. J. Clin. Gastroenterol. 2009; 43 (6): 506-13. Furrie E., Macfarlane S., Kennedy A., Cummings J.H., Walsh S.V., O’neill D.A., Macfarlane G.T. Synbiotic therapy (Bifidobacterium longum/Synergy 1) initiates resolution of inflammation in patients with active ulcerative colitis: a randomised controlled pilot trial. Gut. 2005; 54 (2): 242-9. Fujimori S., Gudis K., Mitsui K, Seo T., Yonezawa M, Tanaka S., Tatsuguchi A., Sakamoto C. A randomized controlled trial on the efficacy of synbiotic versus probiotic or prebiotic treatment to improve the quality of life in patients with ulcerative colitis. Nutrition. 2009; 25 (5): 520-5. Fujimori S., Tatsuguchi A., Gudis K., Kishida T., Mitsui K., Ehara A. Kobayashi T., Sekita Y., Seo T., Sakamoto C. J. High dose probiotic and prebiotic cotherapy for remission of induction of active Crohn’s disease. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 22 (8): 1199-204. Garcia Vilela E., De Lourdes De Abreu Ferrari M., Oswaldo Da Gama Torres H., Guerra Pinto A., Carolina Carneiro Aguirre A., Paiva Martins F., Marco Andrade Goulart E., Sales Da Cunha A. Influence of Saccharomyces boulardii on the intestinal permeability of patients with Crohn’s disease in remission. Scand. J Gastroenterol. 2008; 43 (7): 842-8. Gerbitz A., Schultz M., Wilke A., Linde H.J., Schölmerich J., Andreesen R., Holler E. Probiotic effects on experimental graft-versus-host disease: let them eat yogurt. Blood. 2004; 103 (11): 4365-7. Goldin B.R., Gorbach S.L. Clinical indications for probiotics: an overview. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (2): 96-100. Guarner F., Khan A.G., Garisch J., Eliakim R., Gangl A., Thomson A., Krabshuis J., Le Mair T. Probiotics and Prebiotics. World Gastroenterology Organisation Guidelines. 2008. Guslandi M., Mezzi G., Sorghi M., Testoni P.A. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn’s disease. Dig Dis Sci. 2000; 45 (7): 1462-4.
51
Hart A.L., Stagg A.J., Kamm M.A. Use of probiotics in the treatment of inflammatory bowel disease. J. Clin. Gastrolenterol. 2003; 36 (2): 111-9. Hedin C., Whelan K., Lindsay J.O. Evidence for the use of probiotics and prebiotics in inflammatory bowel disease: a review of clinical trials. Proc. Nutr. Soc. 2007; 66 (3): 307-15. Hugot J.P. CARD15/NOD2 mutations in Crohn’s disease. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2006; 1072-18. Ishikawa H., Akedo I., Umesaki Y., Tanaka R., Imaoka A., Otani T. Randomized controlled trial of the effect of bifidobacteria-fermented milk on ulcerative colitis. J. Am. Coll. Nutr. 2003; 22 (1): 5663. Kato K., Mizuno S., Umesaki Y., Ishii Y., Sugitani M., Imaoka A., Otsuka M., Hasunuma O., Kurihara R., Iwasaki A., Arakawa Y. Randomized placebo-controlled trial assessing the effect of bifidobacteria-fermented milk on active ulcerative colitis. Aliment Pharmacol. Ther. 2004; 20 (10): 1133-41. Kaur I.P., Kuhad A., Garg A., Chopra K. Probiotics: delineation of prophylactic and therapeutic benefits. J. Med. Food. 2009; 12 (2): 219-35. Kozuch P.L., Hanauer S.B., Treatment of inflammatory bowel disease: a review of medical therapy. World J. Gastroenterol. 2008; 14 (3): 354-77. Kruis W., Fric P., Pokrotnieks J., Lukas M., Fixa B., Kascak M., Kamm M.A., Weismueller J., Beglinger C., Stolte M., Wolff C., Schulze J. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut. 2004; 53 (11): 1617-23. Kühbacher T., Ott S.J., Helwig U., Mimura T., Rizello F., Kleessen B., Gionchetti B., Blaut M., Campieri M., Fölsch U.R., Kamm M.A., Schreiber S. Bacterial and fungal microbiota in relation to probiotic therapy (VSL#3) in pouchitis. Gut. 2006; 55 (6): 833-41. Lakatos P.L. Recent trends in the epidemiology of inflammatory bowel diseases: up or down? World J. Gastroenterol. 2006; 12 (38): 6102-8. Lin J.S., Chiu Y.H., Lin N.T., Chu C.H., Huang K.C., Liao K.W., Peng K.C. Different effects of probiotic species/strains on infections in preschool children: A double-blind, randomized, controlled study. Vaccine. 2009; 27 (7): 1073-9. Mallon P., McKay D., Kirk S.J., Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Revisions. 2007; (4): CD005573.
52
Miele E., Pascarella F., Giannetti E., Quaglietta L., Baldassano R.N., Staiano A. Effects of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 2009, 104 (2): 437-43. Mimura T., Rizello F., Helwig U., Poggioli G., Schreiber S., Talbot I.C., Nicholls R.J., Gionchetti P., Campieri M., Kamm M.A. Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut. 2004; 53 (1): 108-14. Marteau P., Lémann M., Seksik P., Laharie D., Colombel J.F., Bouhnik Y., Cadiot G., Soulé J.C., Boureille A., Metman E., Lerebours E., Carbonnel F., Dupas J.L., Veyrac M., Coffin B., Moreau J., Abitbol V., Blum-Sperisen S., Mary J.Y. Ineffectiveness of Lactobacillus johnsonii LA1 for prophylaxis of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a randomised, double blind, placebo controlled GETAID trial. Gut. 2006; 55 (6): 842-7. Prantera C., Scribano M.L., Falasco G., Andreoli A., Luzi C. Ineffectiveness of probiotics in preventing recurrence after curative resection for Crohn’s disease: a randomised controlled trial with Lactobacillus GG. Gut. 2002; 51 (3): 405-9. Rachmilewitz D. Coated mesalazine (5-aminosalicylic acid) versus sulphasalazine in the treatment of active ulcerative colitis: a randomised trial. BMJ. 1989; 298 (6666): 82-6. Rogler G. Medical management of ulcerative colitis. Dig. Dis. 2009; 27 (4): 542-9. Santosa S, Farnworth E., Jones P.J. Probiotics and their potential health claims. Nutr. Rev. 2006; 64 (6): 265-74. Schultz M., Timmer A., Herfarth HH., Sartor R.B., Vanderhoof J.A., Rath H.C. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of Crohn’s disease. BMC Gastroenterol. 2004; 4 (5). Shergill A.K., Terdiman J.P. Controversies in the treatment of Crohn’s disease: the case for an accelerated step-up treatment approach. World J. Gastroenterol. 2008; 14 (17): 2670-7. Sood A., Midha V., Makharia G.K., Ahuja V., Singal D., Goswami P., Tandon R.K. The probiotic preparation, VSL#3 induces remission in patients with mild-to-mod erately active ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009; 7(11): 1202-9. Szajewska H., Setty M., Mrukowicz J., Guandalini S. Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and not-so-hard evidence of efficacy. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006; 42 (5): 45475. Tursi A., Brandimarte T., Giorgetii G.M., Forti G., Modeo M.E., Gigliobianco A. Low-dose balsalazide plus a high-potency probiotic preparation is more effective than balsalazide alone or
53
mesalazine in the treatment of acute mild-to-moderate ulcerative colitis. Med. Sci. Monit. 2004; 10 (11): 126-31. Twetman S., Stecksén-Blicks C. Probiotics and oral health effects in children. Int. J. Paediatr. Dent. 2008; 18 (1): 3-10. Van Gossum A., Dewit O., Louis E., de Hertogh G., Baert F., Fontaine F., DeVos M., Enslen M., Paintin M., Franchimont D. Multicenter randomized-controlled clinical trial of probiotics (Lactobacillus johnsonii, LA1) on early endoscopic recurrence of Crohn’s disease after ileo-caecal resection. Inflamm. Bowel Dis. 2007; 13 (2): 135-42. Vatn M.H., Natural History and complications of IBD. Curr. Gastroenterol. Rep. 2009; 11 (6): 481-7. Walker W.A., Mechanisms of action of probiotics. Clin. Infect. Dis. 2008; 46 (2): 87-91. Zocco M.A., dal Verme L.Z., Cremonini F., Piscaglia A.C., Nista E.C., Candelli M., Novi M., Rigante D., Cazzato I.A., Ojetti V., Armuzzi A., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol. Ther. 2006; 23 (11):
1567-74.
54
