RIVM-RIKILT FRONT OFFICE VOEDSELVEILIGHEID
BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID VAN PROBIOTICA Risicobeoordeling aangevraagd door: Datum aanvraag: Datum risicobeoordeling: Coördinator: Opsteller(s) risicobeoordeling: Toetser(s) risicobeoordeling: Projectnummer RIVM: Projectnummer RIKILT:
Dr. B.H. ter Kuile (VWA, Bureau Risicobeoordeling) 26-02-2008 28-04-2008 M.Y. Noordam H. van Loveren, R. de Jonge, H. Verhagen, Janine Ezendam (RIVM) A.J. Baars, F.X.R. van Leeuwen (RIVM), M.Y. Noordam, H.J.M. Aarts, L.A.P Hoogenboom (RIKILT) V/320110/08/AA 800 71904 01
ONDERWERP Het Bureau Risicobeoordeling zal op verzoek van de Hoofdinspectie Levensmiddelen en Genotmiddelen van de VWA en het Ministerie van VWS een risicobeoordeling van “probiotica” uitbrengen. Om een dergelijke risicobeoordeling op te kunnen stellen heeft het Bureau Risicobeoordeling van de VWA aan het RIVM-RIKILT FrontOffice Voedselveiligheid een aantal vragen gesteld. Deze vragen zijn met behulp van de op dit moment beschikbare wetenschappelijke kennis in dit document beantwoord.
VRAGEN EN ANTWOODEN A. Vragen aangaande de definitie van probiotica 1. Onderschrijft u de FAO/WHO definitie van probiotica? 2. Stemt u in met de mening van de EFSA (zie bijlage) dat de indeling van probiotica als levensmiddel of medisch product afhankelijk is van de situatie waarin deze gebruikt worden? 3. Bent u het eens met de conclusie van de EFSA (zie bijlage) dat de bij toediening van micro-organismen aan patiënten met acute pancreatitis het gebruik niet valt onder de categorie levensmiddel maar onder de definitie van een medisch product? Antwoorden: Ad. 1. De WHO/FAO definitie van probiotica luidt: “Live organisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host” en beperkt zich tot levende bacteriën die worden aangeboden aan de consument (de ‘host’) (WHO/FAO, 2001). In het maagdarmkanaal van gezonde mensen bevindt zich een darmflora waar verschillende bacteriestammen deel van uitmaken. Dit zijn commensalen die van belang zijn voor een goede peristaltiek, digestie en maturatie van het immuunsysteem. Het is bekend dat gnotobionten (dieren die via keizersnede ter wereld zijn gekomen en geen darmflora hebben ontwikkeld) een slechte gezondheidsstatus hebben en een slecht ontwikkelde weerstand. In die zin zijn reeds aanwezige bacteriën dus zeker als gezondheidsbevorderend te beschouwen. De definitie van de WHO/FAO gaat er van uit dat probiotica
bacteriestammen zijn die gezondheidsbevorderend zijn nadat ze additioneel worden toegediend aan personen, bijvoorbeeld via de voeding. Op zich is de WHO/FAO definitie juist maar moet wel een de kanttekening worden gemaakt: er zijn veel producten waarvan een probiotische werking wordt geclaimd, maar er zijn niet veel producten waarvan de probiotische werking ook eenduidig is vastgesteld. Bij twee condities, van toepassing op patiënten, lijken effecten van toediening van bacteriestammen bedoeld als probioticum wel ondubbelzinnig te zijn vastgesteld, te weten: (1) pouchitis, een complicatie die optreedt na operatie van patiënten met colitis (Gionchetti et al., 2003) en (2) diarree door een verstoorde darmflora veroorzaakt door antibiotica (Johnston et al., 2006). Een tweede kanttekening die moet worden gemaakt is dat “probiotica” wellicht niet pathogeen zijn wanneer hun aanwezigheid beperkt blijft tot het maagdarmkanaal; echter indien deze bacteriën zich elders in het lichaam toegang kunnen verschaffen dan kunnen ze wel degelijk pathogene, d.w.z. infectieuze, eigenschappen ten toon spreiden. Ad. 2, 3. We zijn het eens met de mening van de EFSA (EFSA, 2008) dat de “probiotica” gebruikt in de studie van Besselink et al. (2008) gezien moeten worden als potentieel “biotherapeutic agents” en niet als levensmiddel. De EFSA conclusie ten aanzien van deze studie, waarin patiënten met acute pancreatitis werden behandeld met “probiotica” is dan ook juist. In deze studie werden hoge doseringen van een mengsel van bacteriestammen via een sonde voorbij de maag toegediend aan patiënten. Dit betrof dus een therapeutische behandeling en kan niet kan worden aangemerkt als het aanbieden van een voedingsmiddel. De scheidslijn tussen geneesmiddelen en levensmiddelen is op dit moment echter niet scherp. B. Vragen aangaande de wettelijke status 4. Zijn de als probiotica gebruikte stammen op enigerlei wijze door een onafhankelijke instantie op veiligheidsaspecten beoordeeld? 5. Is in uw oordeel de vigerende wet- en regelgeving voor probiotica afdoende om de veiligheid van consumenten (inclusief specifiek gevoelige groepen in de bevolking) te waarborgen en wordt deze wetgeving voldoende nageleefd? 6. Zijn er naar uw mening hiaten in de wet- en regelgeving waardoor kwetsbare consumenten onvoldoende beschermd zijn tegen mogelijke risico’s van het gebruik van probiotica? 7. Zo ja, kunt u deze hiaten omschrijven? Antwoorden: Ad. 4. De bacteriestammen die als probioticum worden aangeboden werden in het algemeen al ver voor het tot stand komen van de Europese regelgeving ten aanzien van “novel foods” (EG/258/97) toegepast, d.w.z. dat deze voedingsbestanddelen vanwege ‘history of safe use’ als veilig worden beschouwd. Ze zijn dus niet op veiligheidsaspecten beoordeeld in het kader van de Novel Food verordening. Een werkgroep van de FAO en de WHO heeft wel een aantal criteria voorgesteld waaraan bacteriestammen zouden moeten voldoen om de veiligheid te waarborgen (WHO/FAO, 2002), maar onbekend is of gebruikte bacteriestammen ook door onafhankelijke instanties aan deze criteria zijn getoetst Ad. 5. Het is de vraag of de huidige regelgeving afdoende is. Er is een Algemene Levensmiddelenverordening (EG/178/2002) die stelt dat levensmiddelen niet in de handel mogen worden gebracht indien zij onveilig zijn (art 14). Zoals bij Ad. 4. aangegeven is de Novel Food Verordening niet van toepassing op een groot deel van de “probiotica”. Wel gaan de “probiotica” onder de ‘claimverordening’ vallen (EG/1924/2006) omdat producenten producten waaraan “probiotica” zijn toegevoegd een gezondheidsclaim zullen willen voeren. Bij de behandeling van aanvragen voor gezondheidsclaims richt het “Panel on Nutrition, Dietetic Products and Allergies” van de EFSA zich uitsluitend op de onderbouwing van deze gezondheidsclaim en blijven veiligheidsaspecten buiten beschouwing.
Er vindt een gestaag toenemend gebruik plaats van bacteriestammen die aangemerkt worden als probioticum. Er is vanuit de industrie een forse marketing op dit gebied en ook de toepassingen nemen toe. Een recente toepassing is bijvoorbeeld het toevoegen van bacteriestammen bedoeld als probioticum aan Fristi voor kleuters of aan ijsjes. Er zijn ons op dit moment geen rapportages bekend over nadelige effecten die een gevolg zouden zijn van het gebruik van bacteriestammen als “probioticum“ in de praktijk. Echter nadelige effecten zouden er wel kunnen zijn en deze zouden toe kunnen nemen naarmate het gebruik van dit type producten toeneemt. Verhoging van weerstand en onderdrukking van allergie wordt vaak genoemd als mogelijk gezondheidsbevorderend effect van dit type producten. In het rapport van de genoemde WHO/FAO werkgroep (WHO/FAO, 2001) wordt excessieve immuunstimulatie genoemd als een mogelijk nadelig effect. Het is echter niet duidelijk wanneer immuunstimulatie leidt tot nadelige gezondheidseffecten, en ook niet wat een bescheiden, maar langdurige stimulatie van het immuunsysteem tot gevolg kan hebben. De vraag of de huidige (beperkte) regelgeving wordt nageleefd is door RIVM/RIKILT op dit moment niet te beantwoorden omdat wij onvoldoende inzicht hebben in de huidige toezicht- en handhavingpraktijken van de officiële en andere toezichthouders in deze. Ad. 6, 7. Sommige probiotica zijn nauwverwant aan pathogene stammen. Bij onzorgvuldig gebruik van probiotica kan vermenging of verwisseling optreden. Ook is het van belang dat elk organisme van een taxonomische eenheid apart te onderscheiden valt. Bij bijvoorbeeld patiënten die waren besmet met Clostridium difficile en behandeld werden met Saccharomyces boulardii bedoeld als probioticum, bleek een verhoogd risico te bestaan op Saccharomyces cerevisiae fungemia. S. boulardii en S. cerevisiae bleken genetisch niet te onderscheiden (Munoz et al, 2005). Bij de beoordeling van de veiligheid van probiotica zou ook rekening gehouden moeten worden met secundaire effecten. Deze traden bijvoorbeeld op bij het gebruik van Bactisubtil, met Bacillus IP 5832 als probioticum, bij patiënten met diarree. Het gebruik van Bactisubtil werd geassocieerd met uitgroei van een toxigene B. cereus. Ook bij producten gemaakt met behulp van melkzuurbacteriën kan een secundair effect optreden als gevolg van fermentatieprocessen die van invloed zijn op de verzuringssnelheid en de eind pH, waardoor zich effecten kunnen voordoen veroorzaakt door pathogene micro-organismen (bijvoorbeeld de zuurresistente E. coli O157 of Cl. perfringens (Kniehl et al., 2003). Met de huidige regelgeving is het onduidelijk of deze potentiële effecten zullen worden opgespoord en in die zin is deze regelgeving dan ook niet adequaat. Beoordeling van de veiligheid van dit type producten, niet alleen als infectieus agens maar ook als immunologisch actief agens, en de inschatting van het risico gebaseerd op daadwerkelijke innamenniveaus ontbreekt. C. Vragen aangaande werkzaamheid, claims en kwaliteitsborging 8. Hoe wordt de werkzaamheid van de probiotica door de producent geëvalueerd? 9. Hoe worden de samenstelling en de kwaliteit van de probiotica door de producent gewaarborgd? 10. Is er objectief bewijs voor de door de producenten van probiotica geclaimde positieve gezondheidseffecten? 11. In welke formuleringen zoals drankjes, poeder, capsules of yoghurt zijn probiotica te verkrijgen en wat zijn de verschillen in samenstelling, kwaliteit en werkzaamheid? 12. Is de informatie die de consument op het etiket van probiotica kan lezen doorgaans voldoende om de aard van het product te kunnen begrijpen en een afweging te kunnen maken aangaande eventuele hem/haar betreffende risico’s? Antwoorden: Ad. 8, 9. Er vindt door producenten, voor zover ons bekend, geen systematische beoordeling plaats van bacteriestammen die als probioticum worden aangeboden. In de afgelopen decennia, vooral in de laatste, is veel onderzoek gedaan naar eventuele effecten op de gezondheid. Dit onderzoek varieert van in vitro onderzoek tot onderzoek in proefdieren en klinische trials toe. In ILSI- en EFSA-verband zijn criteria vastgesteld waaraan producten met een gezondheidsclaim moeten voldoen. Eén van de criteria is dat er bewijs geleverd is voor de gezondheidsclaim in
studies met mensen, waarbij voorkeur wordt gegeven aan correct uitgevoerde interventiestudies boven observationele studies. Ad. 10. Behoudens de positieve effecten op pouchitis die kunnen optreden na operatie van patiënten met colitis, en diarree veroorzaakt door een verstoorde darmflora als gevolg van behandeling met antibiotica, zijn er geen andere ondubbelzinnige bewijzen voor probiotische effecten voorhanden. Soms zijn er wel studies die dergelijke effecten suggereren, maar er zijn dan ook evenveel studies die die effecten niet laten zien. Zoals bij Ad 5 al aangegeven geldt voor een voedingsmiddel met een gezondheidsclaim, zoals de claim “probioticum”, dat op de markt wordt gebracht en bedoeld is voor niet-zieke personen sinds 2007 de Europese Verordening 1924/2006 (voedings- en gezondheidsclaims op voedingsmiddelen). Tot het van kracht worden van de Europese Claims Verordening 1924/2006 was er in Nederland de vrijwillige Gedragscode Gezondheidsclaims. Onder deze gedragscode zijn ca. tien gezondheidsclaims erkend, waaronder ook een aantal voor “probiotica” (zie www.voedingscentrum.nl).
Ad. 11. Wij hebben geen uitgebreid onderzoek gedaan naar producten waarin “probiotica” worden verwerkt, wat de samenstelling is, in hoeverre eventuele effectiviteit is onderzocht en wat de kwaliteit van die producten is. Ons bekende producten zijn: Zuiveldrankjes (Yakult, Actimel), biogarde producten (Activia, Vifit), hypoallergene zuigelingenvoeding (Nestlé, Friso), Fristi Xtra (de eerste probiotische kleuterdrank), supplementen (Orthica, Plantina), dr. Vogel, VSM Puur mama (voor zwangere vrouwen en baby’s), ijsjes (Unilever). Gezondheidsclaims voor "probiotica" die zijn aangemeld bij VWS in het kader van de claimverordening zijn opgenomen in een bijlage bij dit document. Het is ons onbekend in hoeverre de in de bijlage opgenomen bacteriestammen aanwezig zijn in producten die op de Nederlandse markt verkrijgbaar zijn. Ad. 12. Wij hebben geen onderzoek gedaan naar hetgeen op etiketten van “probiotica” bevattende producten wordt vermeld. De vraag naar begrijpbaarheid van etiketten voor de consument valt buiten het expertisegebied van het RIVM-RIKILT Front Office Voedselveiligheid.. D. Vragen aangaande de veiligheid voor gezonde consumenten 13. Zijn er gegevens beschikbaar over consumptieniveaus van probiotica in de Nederlandse populatie en zo ja geven die aanleiding tot zorg aangaande eventuele nadelige effecten? 14. Zijn nadelige effecten bekend van normaal gebruik van probiotica door gezonde consumenten? 15. Zo ja, welke zijn deze en zo nee, kunnen alle als probiotica gebruikte micro-organismen als veilig worden beschouwd voor gezonde consumenten? 16. Zijn zuigelingen en jonge kinderen mogelijk een risicogroep voor eventuele schadelijke effecten van probiotica? 17. Geeft het toegenomen gebruik, als gevolg van nieuwe toepassingen en gebezigde gezondheidsclaims aanleiding voor zorg aangaande eventuele nadelige effecten? 18. Kan de interactie tussen prebiotica en probiotica tot risico’s voor de consument leiden? Antwoorden: Ad. 13, 14, 15. Er zijn ons geen consumptiegegevens bekend van bacteriestammen aangeboden als probioticum. Uit de Voedselconsumptiepeilingen zijn dergelijke gegevens mogelijk te achterhalen, bijvoorbeeld bij jongvolwassenen in 2003 (19-30 jaar) en jonge kinderen in 2005/2006 (2-6 jaar). Er zijn ons geen nadelige effecten bekend van normaal gebruik van bacteriestammen aangeboden als probioticum. Opgemerkt moet worden dat het lastig is te definiëren wat precies onder normaal gebruik kan worden verstaan. Tevens moet worden opgemerkt dat er niet gericht is onderzocht of langdurig gebuik van dit type producten mogelijk nadelige effecten zou kunnen hebben. Experimenteel zijn wel nadelige effecten van sommige van dit type bacteriestammen aangetoond.
Ad. 16. Er is geen direct bewijs dat jonge kinderen een risicogroep vormen voor eventuele schadelijke effecten. Vanuit de wetenschappelijke optiek is wel voorstelbaar dat kinderen een risicogroep vormen. Immers de werkgroep van de WHO en de FAO heeft aangegeven dat excessieve stimulatie van het immuunsysteem een mogelijk nadelig effect zou kunnen zijn (WHO/FAO, 2001). Omdat dit type producten onder andere ook bedoeld is om weerstand te verhogen en allergie te onderdrukken, hetgeen gebaseerd zou moeten zijn op een invloed op het immuunsysteem (waarbij verschillende componenten gestimuleerd zouden moeten worden terwijl weer andere componenten juist zouden moeten worden onderdrukt), is het voorstelbaar dat een dergelijke invloed juist bij jonge kinderen een groter effect zouden kunnen hebben. Immers, bij kinderen tot een leeftijd van ongeveer 4 jaar is de maturatie van het immuunsysteem in volle gang. Een recent klinische trial uitgevoerd in atopische (verhoogd risico op allergieën) baby’s die in het eerste half jaar van hun leven probiotica ontvingen, heeft aangetoond dat probiotica geen effect hadden op het ontstaan van atopisch eczeem. Echter, de mate van sensibilisatie (gemeten met een huid prik test voor verschillende allergenen) was hoger in de baby’s die probiotica kregen toegediend vergeleken met de placebo groep. Deze resultaten willen nog niet zeggen dat in de probiotica groep zich meer allergieën zullen ontwikkelen. Om hierover een uitspraak te kunnen doen zullen deze kinderen voor langere termijn gevolgd moeten worden. Hiertoe zou een “post-launch monitoring” systeem operabel moeten zijn (Van Peijnenburg et al., 2007; Hepburn et al., 2008). Het onderzoek toont echter wel aan dat het immuunsysteem van deze baby’s meer gestimuleerd is dan dat van de placebogroep. Ad. 17. In onze optiek geeft het toenemende gebruik als gevolg van nieuwe toepassingen, zeker indien van overheidswege gezondheidsclaims aan bepaalde bacteriestammen worden gehecht, wel reden tot zorg ten aanzien van eventuele gezondheidsrisico’s omdat we vrijwel geen zicht hebben op eventuele nadelige effecten die de genoemde bacteriestammen kunnen hebben. Ad. 18. Over de eventuele nadelige effecten van prebiotische werking van bepaalde producten is zo mogelijk nog minder bekend dan van de zogenaamde probiotica zelf. Opgemerkt moet worden dat in feite alle voeding als prebiotisch moet worden gezien, immers, alle voeding kan ook dienen als voeding voor de darmflora. Niet uitgesloten kan worden dat een bepaalde combinatie van een bepaald prebioticum met een bepaalde bacteriestam zou kunnen leiden tot een ernstiger nadelig effect dan de genoemde bacteriestam alleen. Maar dat is louter speculatief, en daarvoor zijn geen voorbeelden voorhanden. E. Vragen aangaande de risico’s voor kwetsbare groepen 19. Zijn de nadelige gezondheidseffecten die zich hebben voorgedaan in het Propatria-onderzoek met ernstig zieke patiënten, aanleiding om de veiligheid van probiotica voor kwetsbare bevolkingsgroepen nader aan de orde te stellen? 20. Zij er mogelijk groepen patiënten waarbij het gebruik van probiotica is af te raden? Antwoorden: Ad. 19. In het Propatria onderzoek werden de bacteriestammen niet als voedingsbestanddeel aangeboden maar als potentieel therapeuticum en werden in hoge doseringen toegediend via een sonde voorbij de maag. Dit is een toedieningsvorm die geen enkele relatie heeft met orale opname via de voeding, waarbij de maag met zijn lage pH een grote invloed zal hebben op de bacteriën. Uit de effecten waargenomen in het Propatria onderzoek mogen geen conclusies worden getrokken ten aanzien van gebruik van dit type producten in de voeding van gezonde proefpersonen. Ad. 20. Zolang niet helder is of en wat voor nadelige effecten er kleven aan toegenomen gebruik van bacteriestammen met een eventuele probiotische werking kan niet worden geconcludeerd dat gebruik voor bepaalde groepen personen, respectievelijk voor bepaalde patiëntengroepen, is af te raden. Om die vraag te beantwoorden is nader onderzoek nodig.
F. Vragen aangaande nader onderzoek 21. Zijn er naar uw oordeel vragen omtrent de veiligheid van probiotica die beantwoord zouden moeten worden om een goed oordeel over de veiligheid ervan te kunnen geven? 22. Zo ja, welke vragen dienen naar uw oordeel met prioriteit te worden beantwoord? 23. Is het noodzakelijk dat er snel onderzoek naar mogelijke bijwerkingen bij bepaalde risicogroepen gebeurt, dan wel monitoring van bepaalde bijwerkingen? Antwoorden: Ad. 21, 22, 23. Er zijn inderdaad vragen die eerst beantwoordt zouden moeten worden om een oordeel te geven over de veiligheid van “probiotica”. Gezien (1) de snelle uitbreiding van de toepassingen van dit type producten als gevolg van een uitgebreide marketting, (2) de toenemende focus op de doelgroep baby’s/kinderen en (3) de mogelijkheid van toekenning van een gezondheidsclaim, bijvoorbeeld voor diarree als gevolg van antibioticabehandeling, is nader onderzoek naar veiligheid gewenst. Het is aan te bevelen dat individuen, liefst van jonge leeftijd af, voor een langere tijd gevolgd worden waarbij een aantal gezondheidsmarkers, waaronder immunologische, worden meegenomen. Dit kan door onderzoek te doen in bestaande epidemiologische cohorten waarin het gebruik van probiotica kan worden vastgesteld, of door middel van “post launch monitoring”. “Post launch monitoring” is tot nog toe nog maar op een beperkt aantal voedingsmiddelen toegepast (Van Peijnenburg et al., 2007; Hepburn et al., 2008), maar is zeker geschikt voor een nadere bestudering van mogelijke nadelige effecten van probiotica.
Referenties Besselink MGH et al., 2008. Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis - a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 371: 651-659, 2008. EFSA, 2008. Brief EFSA kenmerk ‘MH/TR/lm out 2691167’ aan de Directeur Bureau Risicobeoordeling VWA; 15 februari 2008. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U, Venturi A, Lammers KM, Brigidi P, Vitali B, Poggioli G, Miglioli M, Campieri M. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology.;124:1202-1209, 2003. Hepburn P et al., 2008. The application of post-market monitoring to novel foods. Food Chem Toxicol 46: 9-33 , 2008. Johnston BC, Supina AL, Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. CMAJ. 175(4):377-83, 2006. Kniehl E, Becker A, Forster DH. Pseudo-outbreak of toxigenic Bacillus cereus isolated from stools of three patients with diarrhoea after oral administration of a probiotic medication. J Hosp Infect. 55: 33-8, 2003. Muñoz P, Bouza E, Cuenca-Estrella M, Eiros JM, Pérez MJ, Sánchez-Somolinos M, Rincón C, Hortal J, Peláez T. Saccharomyces cerevisiae fungemia: an emerging infectious disease. Clin Infect Dis. 40: 1625-1634, 2005. Van Peijnenburg EP et al., 2007. Post launch monitoring of food products - what can be learned from pharmacovigilance. Reg Toxicol Pharmacol 47: 213-220, 2007.
WHO/FAO, 2001. Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in Food including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria. Córdoba, Argentina; 1-4 October 2001. WHO/FAO, 2002. Guidelines for the evaluation of probiotics in food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. London (Ontario), Canada; 30 April and 1 May 2002.
