BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Hipertensi merupakan penyakit yang umum ditemukan di masyarakat terutama pada usia dewasa dan lansia. Hipertensi dapat terjadi tanpa adanya sebab-sebab khusus (hipertensi primer) dan ada juga yang merupakan komplikasi dari penyakit-penyakit dan kondisi fisiologis tertentu (hipertensi sekunder). Apabila hipertensi tidak ditangani dengan cepat dan tepat, maka dapat menyebabkan berkembangnya masalah-masalah patologis lain, seperti stroke, gagal ginjal, hingga kematian (Wells dkk., 2008). Selama bertahun-tahun lisinopril telah menjadi obat pilihan dalam terapi pasien dengan hipertensi. Lisinopril merupakan senyawa yang memiliki efek menurunkan tekanan darah dengan mekanisme menghambat kerja dari angiotensin-converting enzyme (ACE). ACE berperan penting dalam produksi angiotensin II yang berfungsi mengatur keseimbangan tekanan darah. ACE tersebar di banyak jaringan dan juga terdapat di berbagai macam sel, dan terpusat di sel endotelial sehingga produksi tertinggi dari angiotensin II berada di pembuluh darah, bukan di ginjal. Obat-obat anti-hipertensi golongan penghambat ACE (ACE-inhibitor) menghambat perubahan dari angiotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II merupakan vasokonstriktor sekaligus stimulan sekresi aldosteron pada kelenjar adrenal. Inilah yang menyebabkan lisinopril menjadi salah satu pilihan utama pada terapi hipertensi (Wells dkk., 2008)
1
Aturan konsumsi obat selama ini hanya didasarkan pada perhitunganperhitungan farmakokinetik yang dapat memperkirakan kisaran konsentrasi obat dalam darah dan menjaga agar kadar obat dalam darah tetap berada dalam rentang terapetik tanpa mempertimbangkan faktor diurnal dan nokturnal dari sistem dalam tubuh pasien. Sejak dua-tiga dekade belakangan ini para ilmuwan di bidang kesehatan menyimpulkan bahwa faktor diurnal dan nokturnal mempengaruhi ritme sirkadian tubuh semua makhluk hidup, termasuk manusia. Ritme sirkadian ini kemudian secara otomatis mengatur kinerja berbagai fungsi fisiologik, termasuk sekresi hormon-hormon yang mempengaruhi tekanan darah. Sehingga dapat disimpulkan bahwa efek terapetik yang ditimbulkan obat-obat antihipertensi, tergantung pada saat obat itu diberikan kepada pasien (Hermida dkk., 2007). Berdasarkan penelitian-penelitian mengenai pengaruh ritme sirkadian, telah dibuktikan bahwa efektivitas pemberian beberapa obat mengalami peningkatan yang cukup signifikan apabila waktu pemberiannya disesuaikan dengan waktu aktivasi dari target kerja suatu obat. Misalnya, obat penurun kadar kolesterol dan trigliserida darah golongan inhibitor enzim HMG-CoA reduktase, simvastatin, selama ini disarankan untuk diminum pada malam hari karena tingginya kadar kolesterol darah pada malam hari. Penelitian terbaru membuktikan bahwa enzim HMG-CoA reduktase yang menjadi target utama dari simvastatin, merupakan enzim yang aktif pada waktu pagi hingga siang hari, sehingga saat ini simvastatin lebih disarankan untuk diminum pada pagi hari untuk meningkatkan efektivitasnya sebagai anti-hiperlipidemia (Ohdo, 2007).
2
Pada penelitian ini dipilih obat anti-hipertensi golongan ACE inhibitor, Lisinopril. Dibandingkan dengan ACE inhibitor lainnya, lisinopril memiliki keunggulan
yaitu
waktu
paro-nya
yang
panjang
sehingga
frekuensi
penggunaannya cukup 1 hari sekali saja, sehingga mempermudah pengamatan efek ritme sirkadian pada terapi dengan lisinopril ini. Pada absorbsinya, lisinopril tidak dipengaruhi adanya gangguan dari makanan sehingga dapat mengurangi faktor resiko interaksi obat dan makanan pada penelitian ini. Selain itu, berdasarkan penelitian pada tahun 2012 di RSUP Dr. Sardjito, lisinopril merupakan ACE inhibitor yang lebih sering diresepkan dibandingkan ACE inhibitor lainnya sehingga diharapkan dapat mempermudah dalam pengumpulan sampel di lapangan (Fadhliyani, 2012). Selama ini, aturan pengobatan yang berlaku untuk lisinopril adalah diminum pada perut kosong dan disarankan untuk diminum pada pagi hari. Berdasarkan penelitian selama 24 jam itu dibuktikan bahwa sistem reninangiotensin-aldosteron yang merupakan target utama dari terapi anti-hipertensi dengan lisinopril justru mengalami puncak aktivasi pada malam hari, saat waktu tidur (Hermida dkk., 2011). Dengan demikian, apabila diminum menjelang tidur maka diasumsikan waktu tercapainya kadar puncak dari lisinopril dapat terjadi bersamaan dengan puncak aktivitas sistem renin-angiotensin-aldosteron. Oleh karena itu, banyak apoteker yang mulai menyarankan penggunaan lisinopril pada malam hari, bukan pagi atau siang hari seperti yang dulu diterapkan, karena secara teoritis waktu pemberian di malam hari dapat menurunkan tekanan darah lebih
3
baik jika dibandingkan apabila diberikan saat pagi ataupun siang hari (Macchiarulo dkk., 1999). Di negara-negara maju seperti di Amerika dan Eropa, penelitian tentang pengaruh ritme sirkadian terhadap efisiensi terapi telah banyak dilakukan sementara di Asia penelitian semacam ini belum banyak dilakukan.. Di Asia, khususnya Indonesia, masyarakatnya memiliki perbedaan ras dan sifat-sifat fisiologis jika dibandingkan dengan masyarakat Amerika dan Eropa, sehingga dapat menimbulkan berbagai variasi respon terhadap suatu data terapi. Penelitian ini diharapkan dapat memperkaya data kesehatan mengenai pengaruh dari penyesuaian waktu pemberian lisinopril sesuai ritme sirkadian terhadap efektivitas terapi dengan sampel pasien yang memperoleh terapi lisinopril di Instalasi rawat jalan di RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. 1. Perumusan Masalah Berdasarkan uraian di atas, perumusan masalah pada penelitian ini adalah apakah terdapat perbedaan penurunan tekanan darah setelah pemberian lisinopril malam atau pagi hari pada pasien hipertensi rawat jalan? 2. Keaslian Penelitian Sejauh ini peneliti belum menemukan penelitian tentang pemantauan efektivitas terapi lisinopril dengan penyesuaian waktu pemberian berdasarkan ritme sirkadian pada pasien hipertensi di Indonesia, namun untuk penelitian tentang ritme sirkadian sudah banyak dilakukan terutama di Amerika dan Eropa.
4
Penelitian terkait yang pernah dilakukan di dunia yaitu: Tabel I. Nama Peneliti dan Tahun Penelitian Osterziel, dkk., 1991
Macchiarulo, 1999
dkk.,
Qiu, dkk., 2005
Takeda, dkk., 2009
Hermida, dkk., 2010
Almirall, dkk., 2012
Beberapa penelitian terkait pengaruh ritme sirkadian terhadap terapi
Judul Penelitian
Metode & Subyek Penelitian
Hasil Penelitian & Kesimpulan
Circadian rhythm of blood pressure in congestive heart failure and effects of ACE inhibitors
Randomized Controlled Trial (RCT) pada 33 pasien gagal jantung (NYHA II – III)
Enalapril dengan frekuensi 1 kali sehari memiliki efek penurunan tekanan darah dan efek pada perbaikan fungsi renal yang setara dengan kaptopril dengan frekuensi 3 kali sehari.
Management of Antihypertensive Treatment with Lisinopril : a chronotherapeutic approach Captopril Administered at Night Restores the Diurnal Blood Pressure Rhythm in Adequately Controlled, Nondipping Hypertensives Bedtime administration of long-acting antihypertensive drugs restores normal nocturnal blood pressure fall in nondippers with essential hypertension Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study
Quasi eksperimental hipertensi primer.
pasien
Lisinopril lebih efektif jika diminum pada pukul 10 malam dibandingkan jika diminum pukul 8 pagi ataupun pukul 4 sore.
Randomized Controlled Trial (RCT) double-blind pada pasien yang belum pernah menjalani terapi hipertensi.
Pemberian kaptopril pada malam hari terbukti dapat memulihkan kontrol tekanan darah dan menurunkan rasio tekanan darah malam : siang pada pasien hipertensi non-dipper dengan kondisi terkontrol.
One-group-pretest-posttest design pada 34 pasien non-dipper
Effects of chronotherapy on
Quasi eksperimental pada 27 pasien RAH
Kondisi non-dipper dapat berubah menjadi dipper kembali dengan mengganti waktu minum obat pasien menjadi saat menjelang tidur. Tekanan darah malam hari pasien akan mengalami penurunan namun tidak mempengaruhi tekanan darah klinis, tekanan darah ambulatory, dan tekanan darah pagi hari pasien. Pasien dengan terapi antihipertensi kombinasi yang meminum obatnya pada saat malam (menjelang tidur) menunjukkan kontrol yang lebih baik terhadap tekanan darah, menurunkan resiko non-dipping, dan menurunkan morbiditas dan mortalitas dari penyakit kardiovaskular, jika dibandingkan dengan kelompok pasien yang meminum obatnya pada pagi hari. Pada pasien non-dipper ataupun pasien dengan RAH,
pada
40
Randomized Controlled Trial (RCT) pada 2156 pasien hipertensi
5
Karlina, 2014
Dwipayana, 2014
blood pressure control in nondipper patients with refractory hypertension Pengaruh Waktu Pemberian Amlodipin Pagi Versus Malam Terhadap Penurunan Tekanan Darah Pasien Hpertensi Primer Rawat Inap di Rumah Sakit Bethesda Yogykarta Penurunan Tekanan Darah Pasien Hipertensi Stage 1 Rawat Jalan Setelah Pemberian Captopril Pagi dan Malam di RSUD Kabupaten Lombok Utara
non-dipper
penggantian waktu minum obat dari pagi hari menjadi malam hari dapat memperbaiki kontrol tekanan darah.
Retrospektif, pasien hipertensi primer rawat inap
Amlodipin pada malam hari menurunkan tekanan darah lebih baik jika dibandingkan pemberian amlodipin pada pagi hari.
1. Pemberian kaptopril 25 mg tiap 12 jam pada pasien hipertensi stage 1 menurunkan sistole pagi hari lebih besar dibandingkan pemberian kaptopril 2 kali sehari tanpa jadwal minum obat, namun tidak berbeda signifikan pada diastole pagi untuk kedua kelompok. 2. Pemberian kaptopril 25 mg tiap 12 jam pada pasien hipertensi stage 1 menurunkan sistole dan diastole malam tidak berbeda signifikan dibandingkan pemberian kaptopril 2 kali sehari tanpa jadwal minum obat. 3. Durasi pemberian kaptopril lebih konsisten mempengaruhi penurunan tekanan darah dibandingkan jadwal minum obat.
Pada penelitian ini dilakukan penelitian untuk mengetahui efek ritme sirkadian terhadap penurunan tekanan darah pada pasien yang
menggunakan
lisinopril.
Penelitian
dilakukan
dengan
metode
observasional
prospektif
cohort.
6
B. Tujuan Penelitian Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan penurunan tekanan darah setelah pemberian lisinopril malam atau pagi hari pada pasien hipertensi rawat jalan di RSUP Dr. Sardjito. C. Manfaat Penelitian 1. Menjadi sumber acuan bagi tenaga kesehatan dalam peresepan lisinopril untuk pasien hipertensi yang tepat dan efektif sehingga target terapi dapat dicapai. 2. Menambah data penggunaan lisinopril terkait pengaruh ritme sirkadian terhadap efektivitasnya. 3. Sebagai masukan kepada industri obat mengenai penggunaan lisinopril yang lebih efektif. 4. Menjadi bahan pembanding dan pelengkap bagi penelitian selanjutnya.
7
