A központi idegrendszer fontosabb betegségei
„Pain is a more terrible lord of mankind than even death itself.” Albert Schweitzer (1931)
• Egy olyan kellemetlen szenzoros, szubjektív (érzet és emóció) élmény amely valódi vagy potenciális szöveti károsodással áll élmény, amely valódi vagy potenciális szöveti károsodással áll kapcsolatban – A fájdalomnak protektív funkciója van; olyan károsodást vagy stimulust ti l t jelez, ami elég erős ahhoz, hogy potenciális j l i lé ő hh h t iáli szövetkárosodást idézzen elő – Nincs adaptáció a fájdalomhoz; az idő előrehaladtával fokozódhat (fájdalom amplifikáció vagy hyperalgesia) (fájdalom amplifikáció vagy hyperalgesia) – A figyelmeztető funkció tudomásulvétele után a fájdalmat csillapítsuk! 2
• Fájdalomküszöb j – Az a pont ahol az alkalmazott stimulus fájdalmassá válik – Individuális differencia: minimális Individuális differencia: minimális
• Fájdalom tolerancia – A fájdalom elviselésének az ideje vagy intenzitása, j j gy , mielőtt a beteg csillapítani/csillapíttatni akarja – Individuális differencia: jelentős • Csökkenti Csökkenti a toleranciát: ismételt expozíció, fáradtság, a toleranciát: ismételt expozíció fáradtság alvásmegvonás, szorongás • Fokozza a toleranciát: meleg, hideg, alkohol fogyasztás, hypnosis, hit yp 3
Fájdalom mérzés
Fájdalomé érzés
Normális fájdalom válasz j Fél az orvosi beavatkozástól
Sérülés Normális fájdalom válasz
Sérülést megélt Sérülést megélt katona, atléta Gyenge
Az ingerlés intenzitása
Fájdalmas
Az ingerlés intenzitás
4
• Hyperalgesia – A fájdalomérzés görbéje balra tolódik – megnő az érzékenység a stimulussal szemben; enyhe inger fájdalmassá válhat – A hyperalgesia fajtái • Primer hyperalgesia: a fokozott fájdalomérzés a sérülés helyén mutatható ki a nociceptorok érzékenysége miatt (A károsodott szövetből felszabaduló anyagok stimulálják a receptorokat) Az Aδ szövetből felszabaduló anyagok stimulálják a receptorokat). Az Aδ és C rostok vezetik a nociceptorok ingerületét – Primer hyperalgesiát kiváltó anyagok » Kálium és hisztamin – a sérült sejtekből szabadul ki » Szerotonin – thrombocytákból szabadul ki » Bradykinin – leghatásosabb anyag » Prosztaglandinok és leukotriének » P‐anyag (Substance‐P)
5
Primer hyperalgesia Primer hyperalgesia
6
Másodlagos érzőkéreg
Elsődleges érzőkéreg
Cortex Thalamus Periaqueaductalis szürkeállomány
Híd, nyúltvelő Híd nyúltvelő Formatio reticularis Foszfolipáz A2 Thromboxán A2 Arachidonsav Aδ v C rost PLA2 AA TxA2 PG S b d id é ődé Szabad idegvégződés Bradykinin
Cyc
Sejt / szövet
BK Ciklooxigenáz Prosztaglandinok
7
• Szekunder hyperalgesia: fokozott fájdalomérzés a sérüléstől kö li közeli vagy távoli területen is tá li t ül t i » Kéz sérülés → kar fájdalom » Hólyag gyulladás → fájdalom a hasi vagy kismedencei régióban g – A szekunder hyperalgesia az alacsony küszöbű mechanoreceptorok stimulálása (Aß rostok vezetik) miatt jön létre. Az általuk továbbított információ feldolgozása a központi idegrendszerben megváltozik, amit a primer hyperalgesiás idegrendszerben megváltozik, amit a primer hyperalgesiás területből kiinduló afferentáció fenntart.
• Allodynia – Olyan Olyan stimulus, amely normális körülmények között stimulus amely normális körülmények között nem okoz fájdalmat (szellő fuvallata, finom simogatás fájdalmas) 8
A fájdalom típusai A fájdalom típusai • Akut, traumás, nociceptív fájdalom
– Egy rövid fájdalmas stimulusra adott válasz, a protektív‐ védő funkciók aktiválásával
• Gyulladásos fájdalom
– Nociceptor Nociceptor szenzitizáció a gyulladás miatt jön létre (primer és szenzitizáció a gyulladás miatt jön létre (primer és szekunder hyperalgesia), korábban nem reagáló receptorok aktiválódása és fokozott központi idegrendszeri válasz
• Neuropátiás fájdalom / fájdalom szindrómák (perifériás és centrális) áli )
– Az idegrendszer károsodása miatt alakul ki – Spontán fájdalom, nagymértékben csökkent fájdalomküszöb, mechanikai allodynia mechanikai allodynia – Nincs korreláció a fájdalmas stimulus és a fájdalomérzés között
9
Fájdalom j Akut, traumás Akut traumás, nociceptív fájdalom
Rövid ideig tartó perifériás sérülés
Rövid ideig tart
Gyulladásos fájdalom
Gyulladás; perifériás sérülés
Perzisztáló
Neurológiai betegség
Abnormális: spontán fájdalom, csökkent , fájd l kü öb fájdalomküszöb, mechanikai allodynia
Neuropathiás fájdalom / fájd l szindrómák fájdalom i d ó ák
10
11
12
Másodlagos érzőkéreg
Elsődleges érzőkéreg
Thalamus
Agytörzs Formáció reticularis
Leszálló pályák Neospinothalamicus pálya – gyors fájdalom C‐rostok Aδ rostok
Paleospinothalamicus pálya – lassú fájdalom
13
Kapu („gate control Kapu („gate control”)) rendszer rendszer • Élettani mechanizmus, amelyet pszichológiai faktorok befolyásolhatnak • Az érzőrostok Aß (vastag) és a fájdalomérzékelő C (vékony) rostok konvergálnak a gerincvelő hátsó (vékony) rostok konvergálnak a gerincvelő hátsó szarvában • Az ingerület terjedést a gerincvelő rostjaira a szubsztancia gelatinosa ban levő kapu mechanizmus szubsztancia gelatinosa‐ban levő kapu mechanizmus szabályozza – Kapu nyitva vagy részlegesen nyitva van – a stimulus tovább jut tovább jut – Kapu zárva ‐ a stimulus nem jut tovább (a kicsi átmérőjű fájdalom rostok ingerülete nem ingerli a hátsószarvi neuronokat) 14
• A kapu mechanizmust befolyásolja A kapu mechanizmust befolyásolja – A vastag és vékony rostok relatív aktivitása • Vastag Vastag rostok aktivitásfokozódása ‐ rostok aktivitásfokozódása ‐ blokkolja a fájdalom a fájdalom transzmissziót • Vékony rostok aktivitásfokozódása ‐ elősegíti a fájdalom transzmissziót
– A központi idegrendszerből leszálló ingerületek – periaqueductalis i d t li szürke állomány + (lélektani ü k áll á (lél kt i faktorok és fájdalom) 15
Somesthesia
Nocicepció
Aß rostok
Enkephalinerg interneuron
C‐rostok
Gate control teória: a gerincvelő hátulsó szarvának II. szelvényében elhelyezkedő gátló interneuronokat közvetlenül és közvetetten (a serkentő interneuronokon keresztül) tudja aktiválni a somatoszenzoros afferens (Aß rost). A fájdalmas terület maszírozása csökkenti a fájdalmat 16
• Nyitott kapu y p – Fizikai körülmények • A károsodás mértéke – Lélektani körülmények • Szorongás, félelem, depresszió p – Mentális körülmények • Fájdalomra koncentrál
• Zárt kapu – Fizikai körülmények • Gyógyszerek, „kapu” elven működő elven működő stimuláció (melegítés, massage) – Lélektani körülmények y • Pozitív emóciók, elernyedés – Mentális körülmények Mentális körülmények • Intenzív koncentráció (másra)
17
Leszálló pályák Leszálló pályák • Az agytörzsből kiinduló 2 leszálló pálya szerepet játszik a fájdalom szabályozásában – Periaqueductalis szürkeállomány (PAG): intrinsic fájdalom‐ p csillapító rendszer • PAG s muláció → szelek v fájdalom szupresszió – PAG gazdag ópiát receptorokban és endogén ópioid peptidekben, morfin PAG‐ba történő adása analgéziát okoz
• Csillapíthatatlan Csillapíthatatlan fájdalom esetén a PAG‐ba ültetett elektród fájdalom esetén a PAG‐ba ültetett elektród (stimulus‐indukált analgesia) mérsékelheti a fájdalmat • A PAG a fájdalmat a gerincvelőben modulálja (pre‐ vagy postsynaptikus gátlás)
– Nucleus raphe magnus (szerotonin) • PAG, ópioidok aktiválják • Nem annyira specifikus, mint a PAG
18
Ak t t Akut, traumás, nociceptív fájdalom á i tí fájd l 19
Akut fájdalom Akut fájdalom • Olyan fájdalom, amely a kiváltó ok eliminálásával y j , y megszűnik – A fájdalom megjelenése gyors és általában szövetkárosodással kapcsolatos szövetkárosodással kapcsolatos – Jellemzi: szimpatikus stimuláció (vegetatív hyperaktivitás – tachycardia, tachypnoe, fokozott perifériás véráramlás és vérnyomás, sápadtság, dilatált pupillák, diaphoresis) é á á d á dil ál illák di h i)
• Az akut fájdalom főbb típusai – Szomatikus: szuperficiális vagy mély fájdalom Szomatikus: szuperficiális vagy mély fájdalom – Visceralis – Kisugárzó fájdalom 20
• Szuperficiális szomatikus (kután) fájdalom p ( ) j – Bőr és szubkután szövetekből indul ki • Bőr: bizsergő, éles, vagy égő fájdalom • Erek: lüktető fájdalom Erek: lüktető fájdalom • Stimulus lehet: mechanikai, hő, kémiai, elektromos
• Mély szomatikus fájdalom – Fájdalom kiindulása: izom, ín, szalagok, csontok, ízületek és artériák – Fájdalom jellege: diffúz és a környező területekre sugárzik Fájdalom jellege: diffúz és a környező területekre sugárzik • Ízület: jól lokalizált, éles vagy égő • Csont: tompa sajgó • Izom: tompa vagy görcsös Izom: tompa vagy görcsös 21
• Visceralis (zsigeri) fájdalom – A szervek innervációja 2 úton történik • Vegetatív funkció ellátását biztosító idegek (viscerális) – Fájdalom nehezen lokalizált és gyakran kisugárzik a test felszínére
• Spinalis idegek (parietális pálya) – Fájdalom közvetlenül a fájdalmas terület felett érezhető
– A zsigeri szervek, a peritoneum és az omentum maius érzéketlenek a különféle (vágó, tépő, zúzó égető) stimulusokkal l kk l szemben b – Kevesebb fájdalom receptor van a zsigeri szervekben • Üreges szervekben főként a símaizom g falban, a tömör szervekben az , őket borító tokban
– A fájdalom a símaizom fal vagy tok kóros feszülése, vongálódása g ischaemiája j vagy gyulladása miatt jöhet létre és gy gy j a zsigeri afferensek által kiváltott reflexekek kísérik: nausea, hányás, izzadás, vérnyomás változások – A zsigeri fájdalom reflexes izomkontrakciót A zsigeri fájdalom reflexes izomkontrakciót válthat ki válthat ki • Peritoneumot érintő viscerális gyulladásos folyamat miatt izom védekezés jöhet létre (defance musculaire) 22
• Kisugárzó fájdalom Kisugárzó fájdalom – Fájdalom a test egy pontján keletkezik és úgy érzékeli a beteg mintha máshol lenne érzékeli a beteg mintha máshol lenne – Azonos gerincvelői szegmentumhoz tartozik (azonos dermatoma)
– Leggyakoribb teória a konvergencia‐projekció teória • Két (v. több) afferens konvergál ugyanarra a sejtre Két ( több) afferens kon ergál g anarra a sejtre • Agy nem tudja eldönteni a forrást
23
Spinothalami cus pálya Kisugárzó fájdalom helye a bőrön Szimpatikus ganglion
Vazokonstrikció Fokozott szimpatikus aktivitás a bőrben aktivitás a bőrben
Izom kontrakció Zsigeri és motoros reflexek más területen 24
25
Krónikus fájdalom Krónikus fájdalom • Olyan fájdalom amely megmarad a kezelés vagy akár a y j y g gy gyógyulás után is és nincs további biológiai „célja” – Folyamatos vagy intermittáló, de 6 hónapnál hosszabb az ideig tart ideig tart – Minimális a vegetatív hyperaktivitás; a legfőbb szimptómák: irritabilitás, energia és koncentráció hiánya, szorongás, insomnia, depresszió (leggyakoribb) á i i d ió (l k ibb) – Kialakulásában szerepet játszó faktorok • Organikus (fejfájás, derék fájdalom, arthritises fájdalom, tumoros betegek fájdalma) • Pszichológiai, környezeti: A fájdalom súlyosbodik emocionális vagy fizikai stressz hatására
26
• Neuropátiás fájdalom szindrómák p j – A központi idegrendszer (centrális fájdalom) vagy a perifériás idegek (perifériás fájdalom) károsodása miatt kialakuló fájdalom miatt kialakuló fájdalom – Gyakran súlyos és nem reagál ópiát adásra
• A neuropátiás fájdalmat jellemzi – Allodynia: fájdalmat válthat ki neutrális (enyhe érintés, szél stb.) stimulus is – Dizesztézia • Kellemetlen, abnormális érzékelés (spontán vagy kiváltott)
– Paresztézia • Abnormális érzékelés, (spontán vagy kiváltott) Abnormális érzékelés (spontán vagy kiváltott) 27
– Hyperalgézia
• Fájdalmas ingerre adott fokozott válasz
– Hyperesztézia
• Csökkent fájdalom küszöb
– Lancináló fájdalom
• Elektromos ütés szerű spontán vagy kiváltott fájdalom
– Hemiagnosia
• Nem tudja lokalizálni a fájdalmat • Stroke után az érintett oldalon izombénulás és fokozott fájdalom tapasztalható
– Fantom fájdalom Fantom fájdalom
• Fájdalom az amputált végtagban
– Myofascialis fájdalom szindrómák • Az izom és fascia Az izom és fascia sérülése miatt sérülése miatt
28
Neuropátiás fájdalommal járó b betegségek é k • • • • •
Trigeminus neuralgia Post‐herpeticus neuralgia Intercostalis neuritis Fájdalmas diabetes neuropátia Fájdalmas diabetes neuropátia Meralgia paresthetica – laterális femorális bőrideg sérülése
• Ilio‐inguinalis neuralgia • Genito‐femoralis neuralgia • Carpal C l tunnell ((alagút) l ú) szindróma • Ulnaris neuritis
• • • • • • • • • • •
Infra‐orbitalis neuritis Supra‐orbitalis neuritis Cervicalis radiculopátia HIV‐asszociált neuropátia Lumbaris radiculopátia Brachialis neuritis Kemoterápia miatt kialakuló neuropátia Occipitalis neuritis Neuroma Femoralis neuritis Centrális fájdalom (stroke után) 29
A fejfájás (cephalgia) A fejfájás (cephalgia) • A fájdalomra érzékeny szövetek j y – – – –
Extracranialis szövetek (fejbőr, izom, periosteum (stb.) Cranialis és intracranialis vénás szinuszok A dura d az agyalapon és az artériák a durán l é é ák d á belül b l l Trigeminus, facialis, vagus, glossopharyngeus és cervicális ( (C1 és C3) idegek ) g
• Tentorium cerebelli a koponyát supratentoriális (2/3) és infratentoriális (1/3) területre osztja – Supratentoriális ál fájdalom – fá d l f frontális és temporális fájdalom ál é ál fá d l – Infratentoriális fájdalom – occipitális terület, fej és nyak
30
• A A fejfájás kiváltásában szerepet játszó fejfájás kiváltásában szerepet játszó mechanizmusok – Erek, periosteum Erek periosteum distensiója vagy vongálódása vagy vongálódása – A fej és nyak izmok kontrakciója – Felső csigolyák kompressziója Felső csigolyák kompressziója – Enkephalin szint csökkenése
31
A fejfájás leggyakoribb okai A fejfájás leggyakoribb okai • Primer fejfájás j j – Neurovaszkuláris típusú fejfájás • Migraine típusú 16% Mi i tí ú 16% • Cluster típusú fejfájás 0.1% – Tenziós jellegű fejfájás 69% – Egyéb
• Szekunder fejfájás j j – Szisztémás gyulladás (láz) 63% – Fejsérülés 4% F j é ülé 4% – Egyéb
32
Érző neuronok
Trigemino‐vaszkuláris rendszer Paraszimpatikus neuronok Paraszimpatikus neuronok
Szimpatikus neuronok Könnyezés, orrdugulás
A fejfájás kialakulásában fontos szerepe van: 1. Nagy intrakraniális erek és a dura mater and dura mater 2. A fentieket beidegző n trigeminus perifériás terminálisok 3. Trigemino‐cervicalis komplex: a trigeminus mag centrális terminálisai & C1 és C2 hátsó szarva 33
A fejfájás típusai A fejfájás típusai • 1. Neurovaszkuláris fejfájás j j – Migraine típusú fejfájás • Unilaterális tompa, nyomó fájdalomként kezdődik; majd lüktető vagy pulzáló a fájdalommá alakul, amely már általában kétoldali vagy pulzáló a fájdalommá alakul, amely már általában kétoldali – Frontális és temporális formák a leggyakoribbak (Trigeminus nociceptiv afferense: ophthalmicus ág) – Előfordulás: 2‐4 roham/hó, 1‐2 napig tart
• A trigemino‐vaszkuláris rendszer és kapcsolatai „feed forward” rendszerként serkentik a rohamok kialakulását, de a migraine rejtélye valahol az agyban lehet… • A vaszkuláris fejfájás neuro‐anatómiai A vaszkuláris fejfájás neuro anatómiai pályája pályája – A n trigeminus r ophthalmicus → trigeminus ganglion → trigeminus mag → thalamus → cortex » A fájdalmat modulálja: középagy (PAG), hypothalamus
34
• A migraine‐t vazodilatáció és lokalizált gyulladás g gy jellemzi, ami érzékenyíti az artériákat a fájdalomra (CGRP és SP szint ↑) • A migraine‐s fejfájásnak 2 típusa van A i i f jfájá k 2 tí – Klasszikus migraine: prodroma, aura (a betegek 30%‐ban jelentkezik), fejfájás, postdromális fázis » Az aura kialakulásában ioncsatorna (nátrium, kalcium) és ATP gén eltérések lehetségesek – Egyszerű migraine – azonnali migraine (nincs prodromális fázis) » Multifaktoriális betegség: genetikai és környezeti tényezők 35
– Cluster típusú fejfájás Cluster típusú fejfájás – a legfájdalmasabbnak a legfájdalmasabbnak tartott betegség • Megjelenése: 2‐3 órával elalvás után (REM alvás) • Jellemzi: Állandó, súlyos, nem‐lüktető unilaterális, retro‐orbitális fájdalom; azonos oldali paraszimpatikus aktivációval (könnyezés) aktivációval (könnyezés) • Ideje: percektől órákon át tarthat • Kiválthatja: alkohol, stressz, klímaváltozás, szénanátha Kiválthatja: alkohol, stressz, klímaváltozás, szénanátha • Férfi : nő = 3 : 1 F Franz Kafka K fk 36
• 2. Izom kontrakció miatti fejfájás (tenziós jellegű j j ( j g fejfájás) – Kialakulásában még számos tényezőt nem ismerünk • Kiválthatja: Kiválthatja: a fejbőr, a homlok és a nyakizmok kontrakciója, a fejbőr a homlok és a nyakizmok kontrakciója amit az extracraniális artériák összehúzódása is kísér • A központi idegrendszer primer betegségének is tartják
– Fájdalom Fájdalom jellege: abroncsszerű fájdalom és az jellege: abroncsszerű fájdalom és az occipito‐cervicalis terület érzékeny – Formái • Epizódikus típus: a fejfájást megelőző stressz, szorongás vagy fáradtság miatt • Krónikus típus: nőkön gyakoribb és kapcsolatban állhat szorongással depresszióval; hónapokig évekig eltarthat szorongással, depresszióval; hónapokig, évekig eltarthat 37
Az addikció neurobiológiája és kó él kórélettana • Szenvedélybetegségek / addikció / dependencia: kényszeres viselkedésformák, melyek az egyénre és környezetére is károsak – Folyamatos késztetés egy bizonyos magatartás végrehajtására ( (szer bevétele, evés, játék, lopás, szex, testedzés, vallás..) b ét l é játék l á t t dé llá ) – Tolerancia kialakulása (több szer, több idő) – Eredménytelen leszokási kísérletek és ismételt relapszusok – Megvonási tünetek: testi (nincs minden drognál) és lelki á k ( d d ál) é l lk tünetekk – Belső értékek megváltozása (személyiségváltozás) a szenvedély tárgya felértékelődik – Kóros állapotok kialakulása: betegségek (testi és lelki) Kó áll t k ki l k lá b t é k (t ti é l lki) – Formái: kémiai és viselkedési addikció (ártalmas szerhasználat vagy ártalmas viselkedés pontosabb meghatározás lenne)
38
• Kémiai addikció / pszichoaktív szer dependencia / /p p / drogfüggés – Pszichoaktív szerek/drogok: természetes vagy mesterséges anyagok amelyek a központi idegrendszer működését anyagok, amelyek a központi idegrendszer működését akutan és krónikusan megváltoztatják • Drogok: főként növényi, ritkán állati eredetű szerek. A magyarban illegális pszichoaktív szert jelent így az alkohol és cigaretta nem illegális pszichoaktív szert jelent így az alkohol és cigaretta nem drog. Az illegális szerekre a kábítószer elnevezést használjuk! • Drog abúzus: a szer a felhasználó által meghatározott módon ( (túlzott mértékben, nem orvosi céllal) jut be a szervezetbe , )j » Hosszan tartó abúzus krónikus károsodást eredményez – Együttes abúzus » Nikotin + alkohol, alkohol + heroin, heroin + barbiturátok, heroin + kokain kokain + benzodiazepinek kokain, kokain + benzodiazepinek 39
Az addikció krónikus, relapszusokkal kí é b kísért betegség é • 1. Intoxikáció (csökkent tudatállapot) a bevitelt korlátozó kontroll elvesztése (binging) – Az agyi jutalmazó rendszer aktiválódása (ventralis striatum [n accumbens], kiterjedt amygdala és ideghálózatai) – Az agyi jutalmazó rendszer specifikus neurokémiai l ó fk ké rendszereinek k (dopamin, opioidok, GABA, endokannabinoidok) deszenzitizációja
• 2. Negatív érzelmi állapot megjelenése (megvonási tünetek) 2 Negatív érzelmi állapot megjelenése (megvonási tünetek) – Az agy stressz rendszerének (CRF, NE) aktiválódása és az agyi anti‐stressz (NPY) rendszer diszfunkciója
• 3. Kényszeres drogkereső magatartás (sóvárgás) 3 Kényszeres drogkereső magatartás (sóvárgás) – A megváltozott jutalmi set point‐ot a jutalmazó és a stressz rendszerben létrejött változások biztosítják
40
Az agyi jutalmazó rendszer
Jutalmak Természetes jutalmak: szociális kötődés, táplálék, szex.. Kábítószerek: a jutalmazó rendszer útonállói”;; Kábítószerek: „a jutalmazó rendszer útonállói a jutalmazó rendszert sokkal intenzívebben és hosszabban aktiválják, mint a természetes jutalmak
Mediális előagyi köteg (MFB) Ventrális tegmetális area (VTA)
41
Intoxikáció/mértéktelen bevitel A mezo‐kortiko‐limbikus DA rendszer és a ventralis striatumban lévő terminálisai (NAcc) játszanak szerepet a pozitív megerősítő válasz kialakulásában, irányítják a célorientált viselkedést vagy általában az aktiválást ál láb k álá Főbb transzmitterek: dopamin (a kábítószer‐asszociált környezeti tényezők előtérbe kerülnek) és opioid peptidek (a kellemes érzés megélése) Ismételt expozíciókor a transzmitterek p depletálódnak p (negatív élvezeti hatások) ( g ) DA ↓ dysphoria Opiatok ↓ fájdalom Szerotonin ↓ dysphoria GABA ↓ GABA ↓ szorongás, pánikrohamok á á ik h k Az addikció jutalomzavar betegség
VTA Euphoria, jutalom (ventrális striatum [VS], beleértve a n accumbenst is) Szokások perszeverációk Szokások, perszeverációk (dorzális striatum [DS] glubus pallidus [GP] thalamus [Thal]
NA NAcc
42
43
Kábítószerek
Neurotranszmitterek Neurotranszmitterek
Hatáshelyek Hatáshelyek
Kokain és amfetaminok
Dopamin ‐hidroxi vajsav (GABA)
Nucleus accumbens Amygdala
Nikotin
Dopamin D i ‐hidroxi vajsav (GABA) Opioid peptidek
Nucleus accumbens N l b Ventrális tegmetális area Amygdala
Opioidok
Opioid peptidek Opioid peptidek Dopamin Endokannabinoidok
Nucleus accumbens Ventrális tegmetális area
9‐tetrahidrokannabinol
Endokannabinoidok Endokannabinoidok Opioid peptidek Dopamin
Nucleus accumbens l b Ventrális tegmetális area
Alkohol
Dopamin Opioid peptidek ‐hidroxi vajsav (GABA) Glutamát Endokannabinoidok Endokannabinoidok
Nucleus accumbens Ventrális tegmetális area Amygdala
44
Megvonás/negatív érzelmi állapot A pozitív megerősítésben szerepet játszó hatások kimerülnek A stressz rendszer túlzottan aktív az akut és az elnyújtott A stressz rendszer túlzottan aktív az akut és az elnyújtott megvonás alatt CFR rendszer aktiválódik megvonás során A megvonási tünetek csökkenthetők CRF vagy kappa anatgonistával A CRF extrahypothalamikus hatása felerősödik és a hypothalamikus gyengül megvonás során Az addikció a stressz bőségének zavara Az addikció a stressz bőségének zavara
Csökkent jutalom (ventrális C ökk j l ( áli striatum [VS], beleértve a n accumbens) Rossz közérzet, dysphoria, negatív , yp , g érzések (amygdala [AMG], a stria terminalis ágy magja [BNST])
45
Sóvárgás Főként glutamát tartalmú kortikális körök aktiválódása miatt jön létre Csökken a jutalmazó és PFC körök aktivitása Csökken a jutalmazó és PFC körök aktivitása A kényszeres drogkereső magatartás dorsalis‐striatalis, a dorsalis‐pallidalis és a thalamo‐cortical is rendszereket érinti Az agyi stressz rendszer működése aktív marad Az addikció egy önszabályozási zavar
A sóvárgás szubjektív hatásai; végrehajtó A sóvárgás szubjektív hatásai; végrehajtó funkció (elülső cinguláris [AC], mediális prefrontális‐[mPFC] ES orbitofrontális [OFC] cortex Kondicionált jelek (az amygdala basolaterális n) Kondicionált kontextuális jegyek (hippocampus [Hippo] 46
Függőségi ciklus Függőségi ciklus Intoxikáció Akut megerősítés / korlátozott hozzáférés Mértéktelen bevitel Jutalmazó effektus
Genetikai Genetikai szerepe a függőségben ~ Függőség 50% Neuroadaptáció p Kö Környezeti ti tényezők Megvonás Stressz Dsyphoria, ingerlékenység, szorongás (gyermekkori (gy bántalmazás, szeparáció) Sóvárgás Kondicionálás
Relapszus Relapszus
47
48
Agyi vérellátási zavarok Agyi vérellátási zavarok Agyi érkatasztrófák (stroke)
arteria cerebri anterior
arteria cerebri media arteria cerebri media arteria basilaris arteria carotis interna arteria carotis externa
arteria vertebralis arteria subclavia
aorta 50
Anterior keringési rendszer
Posterior keringési rendszer 51
Az agy vérellátási zavarai Az agy vérellátási zavarai • Agyi ischaemia gy – Globális ischaemia • Anaemiás forma – szívmegállás esetén, a keringés összeomlásakor • Hyperaemiás forma – Hyperaemiás forma vénás keringés akadályozott (stranguláció) vénás keringés akadályozott (stranguláció)
– Fokális ischaemia • Agyi erek szűkülete • Ischaemiás (okklúzív) stroke (thrombosis / embólia), ( / ) TIA
• Agyvérzések – Intracerebrális (állományi) vérzés Intracerebrális (állományi) vérzés – Subarachnoidealis vérzés – Másodlagosan vérzik be az ischaemiás terület 52
Az agyi vérellátási zavarok megjelenési formái Az agyi vérellátási zavarok megjelenési formái • 1. Stroke az agyi funkció gyorsan kialakuló, vaszkuláris eredetű fokális (vagy globális) zavara. A klinikai tünetek és jelek 24 óránál tovább tartanak (kivéve, ha műtéttel megszüntetjük vagy a beteg meghal). g j gy g g ) • Definitív fokális jelek: – Egy‐ vagy kétoldali motoros károsodás (beleértve a diszkordinációt is) diszkordinációt is) – Egy‐ vagy kétoldali érzékszervi károsodás • Aphasia /dysphasia (nem folyékony beszéd) • Hemianopia (fél oldali látótér károsodás), kettős látás, tekintés Hemianopia (fél oldali látótér károsodás) kettős látás tekintés zavar (a bulbusok konjugált deviációja oldalirányban) • Akutan kialakuló dysphagia vagy apraxia vagy ataxia vagy percepciós hiány
53
• 2. Tranziens ischaemiás attack (TIA) – Az elégtelen cerebrális vagy ocularis vérellátás miatt agyi tünetek vagy egyoldali látásromlás (monocularis) alakul ki. ü k ld li lá á lá ( l i ) l k l ki – Az elégtelen vérellátás oka: csökkent véráramlás, arteriális thrombosis vagy embólia gy – A kifejlődő tünetek fokálisak és 24 óránál rövidebb ideig állnak fenn. – A TIA általában a stroke előhírnöke (a betegek 5%‐a 1 A TIA általában a stroke előhírnöke (a betegek 5%‐a 1 hónapon, 12%‐a 1 éven belül stroke‐ot kap; 25%‐nak 3 hónapon belül ismételt TIA lesz) 1. a carotis rendszert érintő TIA TIA • Unilaterális motoros gyengeség vagy szenzoros szimptómák (aphasia, monocularis látásvesztés)
– 2. a vertebrobasilaris 2 a vertebrobasilaris rendszert érintő TIA rendszert érintő TIA • Bilaterális motoros érintettség • Bilaterális szenzoros szimptómák – Diplopia – Vertigo – Dysphagia
54
Agyi érkatasztrófák Agyi érkatasztrófák A i érkatasztrófák Agyi é k t t ófák
Ischaemiás stroke 85% Cerebrovaszkuláris atherosclerosis 60%
Penetráló ((lacunáris)) artériák betegsége 20%
Szív eredetű embólia 15%
Stenosis Ulcerált plakk (embólia)
Dissectio, migrén, orális kontraceptivum szedése dohányzó nőkben, meningovaszkuláris szifilisz, cocain és amphetamin abúzus, prothrombotikus állapotok
Pitvar fibrilláció Akut MI Reumás szívbaj Kamrai aneurysma Műbillentyű, egyéb
Agyvérzés 15% Egyéb, gy , ritka okok 5%
Intracerebrális vérzés Subarachnoidális vérzés
55
Ischaemiás (okklúzív) stroke Az okklúzió oka: Thrombosis – az agyi érkatasztrófák leggyakoribb típusa Atherosclerosis, hypertenzió Embólia Vérrög (ált. a nyak vagy a szív területéről indul ki), levegő g buborék, tumor fragmentum, zsír,
56
Az okklúzió időbeli lefolyása Az okklúzió időbeli lefolyása 6
12
24 óra
Infarctus Ischaemiás penumbra
57
Az ischaemiás sejtpusztulás mechanizmusa Az ischaemiás sejtpusztulás mechanizmusa Excitotoxictás Peri infarktusos depolarizáció
Percek
Órák
Gyulladás Apoptosis poptos s Nap ok
• Excitotoxicitás – Ionegyensúly zavar miatt neurotranszmitter felszabadulás ↑ glutamát re‐uptake ↑, glutamát re uptake gátolt → NMDA/AMPA receptor gátolt → NMDA/AMPA receptor kötés → Ca influx ↑ → PL és proteáz aktiváció → membrán degradáció
58
• Peri‐infarktusos depolarizációk – Az infarktusos mag expanzióját segíti elő a penumbra rovására – Hypothermia, NMDA Hypothermia NMDA és glicin és glicin antagonisták ↓ az ischemiás az ischemiás léziót
• Gyulladás – A sérülés triggereli a gyulladásos folyamatot, vagy az atherosclerosis th l i gyulladásos jelenségek precipitálják ll dá j l é k i itálják a stroke t k kialakulását – Az elzáródást követően • TTranszkripciós faktorokat kódoló korai gének aktivációja (c‐fos, c‐jun) k i ió f kt k t kód ló k i é k kti á iój ( f j ) [perceken belül] • Hőshock fehérje gének aktivációja [1‐2 órán belül] és citokin expresszió (IL (IL‐1, 1, 6, 8 TNF 6, 8 TNF‐α, α, MCP MCP‐1) 1) [12 [12‐24 24 hr] hr] • Kemokin és citokin
– A fő gyulladásos mediátorok: iNOS, COX‐2, IL‐1, MCP‐1
• Apoptosis – EEnyhe ischaemia h i h i apoptosist t i t okoz, de inkább aponecrosis k d i kább i figyelhető meg – Az apoptosis kaszpáz‐függő módon a penumbrában játszódhat csak le (ATP kell a működéséhez) csak le (ATP kell a működéséhez) • A folyamatot reaktív gyökök és proteázok indíthatják el 59 – Kaszpáz‐független apoptosist NMDA receptor aktiváció indukálhat
Az agyi ischaemia további következményei Az agyi ischaemia további következményei • Ischaemiás penumbra kialakulása (ld korábban) • Lassan rendeződő mikrokeringés (no reflow) – Alakos elemek aggregációja – Endothél duzzanat – Astrogila duzzanat a kis erek körül
• Reperfúziós károsodás (oxidatív és nitrozatív stressz) – Aktivált neutrophil granulocyták
• Diaschisis (a károsodástól távolabb is csökken a véráramlás) • Az agyi vérkeringés autoregulációja nem működik • Ischaemiás (citotoxikus és vazogén) ödéma kialakulása 60
Thrombolytikumok: csökkentik az ischaemiás károsodást Neuroprotektív szerek: minimalizálják az ischaemiás minimalizálják az ischaemiás penumbra másodlagos hatását
61
Agyvérzés Intracerebrális (állományi) vérzés
62
Agyvérzés • Intracerebrális (állományi) vérzés é é – Az agyszövetbe történő vérzés • Oka: krónikus hypertenzió Oka: krónikus hypertenzió
– Lobaris (i.e., perifériás, nem szubkortikális) • Nem hypertenzió az ok
– Előfordul a stroke 10%‐ában
• Szubarachnoideális vérzés – Agyféltekéket beborító vérzés – Általában aneurysma ruptúra okozza – Sebészeti, sürgősségi ellátást Sebészeti sürgősségi ellátást igényel: aneurysma clip – Előfordul a stroke 5%‐ában – A tünetek megjelenése gyors gj gy • Súlyos fejfájás • Mentális funkció károsodása +/‐ (Csökkent tudatállapot) • Görcsök, nyaki fájdalom és , y j tarkómerevség gyakori • Fénykerülés • Nausea, hányás
63
Lacunaris infarctus
Roncsoló agyvérzés
Szubarachnoideális vérzés 64
• Az akut stroke főbb kockázati tényezői Az akut stroke főbb kockázati tényezői – Korábban lezajlott stroke vagy TIA – Magas vérnyomás Magas vérnyomás – Diabetes mellitus, hyperlipidaemia, pitvarfibrilláció – Elhízás – Carotis stenosis – Cigarettázás 65
a. communicans anterior
a. cerebri anterior a. carotis interna a. communicans posterior
a. cerebri media a. choroidea aa. cerebri cerebri posterior
a. basilaris ágai
66
Az öt legfontosabb stroke szindróma jellemzése • Anterior i keringési szindrómák (az a carotis k i é i i d ó ák ( i által ellátott terület) ál l llá l ) – 1. Arteria cerebri media – 2. Arteria carotis interna
• 3. Posterior keringési szindrómák (arteria vertebralis + arteria basilaris ellátási területe) • 4. Lacunáris agyi érkatasztrófák gy – <1,5 cm subcorticalis infarktusok a perforator erekkel ellátott (putamen, capsula interna & externa, thalamus és agytörzs) régiókban – Motoros és ataxiás hemiparesis p [sérülés: contralaterális capsula p interna; thalamo‐capsuláris régió és a híd egy része] – Szenzoros stroke (arc, kéz és láb zsibbadás) [sérülés: contralaterális thalamus]
• 5. „Vízválasztó” (határzóna) infarktus í á ó” ( á ó ) f – Az összes agyi érkatasztrófák 5%‐a – Két artériás rendszer közötti területen, disztálisan kialakuló károsodás – Változatos megjelenési formák 67
Anterior keringési szindrómák Anterior keringési szindrómák arteria cerebri anterior arteria cerebri media A stroke során a leggyakrabban károsodó ér károsodó ér
arteria carotis interna arteria carotis interna
68
1. Arteria cerebri media
● Tünetek: változóak enyhe → nagyon súlyos (malignus stroke: agyödéma, herniáció) ○ Kontralaterális hemiparesis, hemihypesthesia, hemianposia Kontralaterális hemiparesis hemihypesthesia hemianposia ○ Ipsilaterális konjugált szem és fej deviáció („a beteg a gócot nézi”) • Aphasia (nem tud beszélni) ● Domináns hemispherium = beszédközpont
•
• • •
Kontralaterális multimodális hemi‐ g ( neglect (vizuális, motoros, érzékelési, térbeli, auditoros) Anosognosia (tagadja a betegségét) Anosodiaphoria (indifferens a betegségével szemben) betegségével szemben) Asomatognosia (oldaltévesztés) 69
Bal oldal Bal oldal
Jobb oldal Jobb oldal
B
B
J
B
J
J
70
2. Arteria carotis interna 2. Arteria • Embóliás Embóliás vagy progresszív atheroslerotikus vagy progresszív atheroslerotikus eredetű elzáródás miatt alakul ki • Az embóliás forma súlyos, azonnali tüneteket Az embóliás forma súlyos azonnali tüneteket okoz. A retina ischaemia miatti tünetek lehetnek tranziensek (amaurosis fugax) vagy lehetnek tranziensek (amaurosis fugax) vagy perzisztensek
3. Posterior keringési szindrómák • • • • • •
Az agyi érkatasztrófát megelőzően gyakori a TIA Ipsilaterális fejfájás Szédülés, diplopia, dysarthria, dysphagia, dystaxia Tekintési bénulás Tekintési bénulás Nystagmus Horner (Bernard‐Horner) szindróma (myosis, (Bernard Horner) szindróma (myosis ptosis, féloldali facialis anhydrosis) – hypothalamus, agytörzs, gerincvelői szimpatikus yp , gy ,g p pálya sérül
72
• • • • • • •
Hemi‐ vagy quadriparesis Hemi vagy quadriparesis Érzéscsökkenés (féloldali vagy mind a 4 végtagon) e es te ett tü ete (s e éj és Keresztezett tünetek (szemhéj és szájzug tünetek ipsilaterális, test contralaterális) Diplopia, conjugált v disconjugált t ki té t ki té i bé lá tekintés, tekintési bénulás, anisocoria i i Vertigo, tinnitus, egyoldali süketség Nausea, hányás, csuklás, abnormális légzés Csökkent tudatállapot
• • • •
Törzs ataxia Törzs ataxia Végtag ataxia Egyensúly és koordinációs zavarok Hányás, hányinger
Agyödéma • Az agy térfogata megnövekszik az agy gy g g gy víztartalmának megnövekedése miatt • Három formája ismeretes • 1. Vazogén agyödéma; EC ödéma – fehérállományban alakul ki – Vér Vér‐agy agy gát károsodás gát károsodás • Hirtelen kialakuló nyomásfokozódás miatt (hypertenziós krízis) • Fehérjében gazdag folyadék jut be az agyszövetbe Fehérjében gazdag folyadék jut be az agyszövetbe – további további folyadék‐beáramlás követi (ozmotikus hatás miatt)
– Az agyi erek endothél sejtjeinek károsodása • Mérgezés (ólom) miatt Mérgezés (ólom) miatt 74
• 2. Citotoxikus agyödéma; IC ödéma – az astrocytákat és neuronokat érinti, a szürke állományban alakul ki – Az ATP‐dependens Na+ pumpa elégtelensége miatt (hypoxia, fejet ért trauma, agyi keringészavar, anyagcsere zavar: májelégtelenség és ozmotikus zavar: j g g hyponatraemia következtében) sejtmembrán károsodás alakul ki – A sejtekben Ca, Na és H A sejtekben Ca, Na és H2O halmozódik fel, az EC O halmozódik fel, az EC folyadék folyadék a sejtbe jut → IC ödéma
• A vazogén és citotoxikus ödéma együttesen is előfordulhat agyi infarktusok és fejet ért trauma előfordulhat: agyi infarktusok és fejet ért trauma esetén • 3. Intersticiális 3. Intersticiális agyödéma – Liquor elfolyási zavar miatt alakul ki (hydrocephalus) – Az ependyma feszülés miatt liquor kerül az agykamrákból a környező periventrikuláris kö ő i t ik lá i térbe té b 75
Energiaellátás zavara
Depolarizáció
Vazogén gy agyödéma
H2O beáramlás
Sejtduzzadás
Intersticiális agyödéma
Citotoxikus agyödéma
76
Az agyödéma következményei Fejfájás Hányinger Hányás Bradycardia Hypertenzió Fixált pupillák C Coma
Agynyomás fokozódás Agynyomás fokozódás Papilla ödéma
További tünetek
Az agyszövet herniációja Az agyszövet herniációja Sürgősségi ellátást igényel
77
Görcsök és epilepszia Görcsök és epilepszia • Epilepszia: ismétlődő, átmeneti görcsökkel és p p , g gyakran csökkent tudatállapottal kísért krónikus neurológiai betegség. A cerebrovaszkuláris katasztrófák után a leggyakoribb neurológiai katasztrófák után a leggyakoribb neurológiai betegség – A görcs az epileptogén fókuszban alakul ki. Az epileptogén il t é fókusz: abnormális neuronok csoportja (pl fók b áli k tj ( l cortexben vagy hippocampusban ‐ pyramis sejtek ), amely spontán depolarizálódik • Epileptogén aktivitás kialakulása celluláris szinten: A serkentő és gátló transzmitter aktivitás egyensúlya változik meg: Az excitatoros aktivitás fokozódása vagy a gátló aktivitás csökkenése aktivitás csökkenése 78
• Az axonok a bazális ganglionhoz, a cerebellumhoz, agytörzshöz és gerincvelőhöz projiciálódnak i lőhö ji iálód k • Hippocampális pyramis sejtek akcióspotenciál‐burst‐öt hoznak létre – rövid ideig érzékenyek maradnak ismételt aktivációra
– Az epileptogén fókusz aktiválódásához normális neuronok is kapcsolódnak → propagáció • A görcs kialakulásakor megfigyelhetünk kóros – Motoros aktivitást (konvulzió) » Kifejezett motoros aktivitás – eszméletvesztés van vagy nincs » Ha csak korlátozott – parciális görcs » Ha kiterjedt – generalizált görcs » Fokális görcsök másodpercek alatt tovaterjedhetnek és szekunder görcsök másodpercek alatt tovaterjedhetnek és szekunder generalizált görcsök alakulnak ki – Szenzoros aktivitást – szenzoros görcs – Vegetatív működést Vegetatív működést – Lelki tevékenységet 79
A görcs jellegzetessége A görcs jellegzetessége • Epilepsziás görcs lefolyásának jól megjósolható jellege p p g y j gj j g van – Prodromális állapot – a görcs bekövetkeztét jelző szimptómák amelyek a görcs előtt percekkel órákkal vagy szimptómák amelyek a görcs előtt percekkel, órákkal vagy napokkal korábban jelentkeznek – Aura – a görcs kezdetekor jelentkező mentális, szenzoros vagy motoros jelek, amelyekre a beteg később emlékezik j l k l k b ké őbb lék ik • Segíthet a görcs lokalizálásában
– Görcs – szenzoros, mentális és/vagy motoros jelek • Állandó az adott beteg esetén
– Görcs utáni állapot – betegenként és görcs típusként is változik 80
Főbb gócok Főbb gócok • Motoros cortex – Ellenoldali mozgások (a görcs fókuszhoz viszonyítottan)
• Somatosensoros cortex – Epilepsziás aura
• Vizuális cortex Vizuális cortex – Vizuális aura (fényfelvillanás, színek)
• Auditoros cortex – Auditoros aura (pl. csengés)
• Vestibuláris cortex – Forgás érzés
• Temporális lebeny – Komplex magatartás
• Olfactoros cortex – Szagok érzése Szagok érzése
• Hippocampus ‐ különösen érzékeny és az epilepsziás aktivitás gyakori forrása
81
Aura Komplex p p parciális g görcs
Generalizált görcs
82
Sclerosis multiplex (SM)
• A központi idegrendszer autoimmun‐gyulladásos, demyelinizációs és neurodegeneratív betegsége, amely fiatal felnőtt korban kezdődik A SM kialakulását bizonyos fiatal felnőtt korban kezdődik. A SM kialakulását bizonyos genetikai és környezeti tényezők elősegítik • A progresszív gyulladásos folyamat az agy és a gerincvelő fehér‐ és szürke állományát is érinti; az oligodendrocyták károsodnak, majd az axonok és a neuronok pusztulnak és permanens idegrendszeri funkcióvesztés alakul ki permanens idegrendszeri funkcióvesztés alakul ki • A SM megjelenése alapján 4 csoportba sorolható – Relapszussal és remisszióval járó SM (85%↑), mely kb. 40%‐ban szekunder progresszív SM‐é alakul (főleg neurodegenáció van) – Primer progresszív SM (folyamatos állapotromlás) – Progresszív relapszusos Progresszív relapszusos SM (legritkább, legrosszabb forma) (legritkább legrosszabb forma) 83
Preklinikai fázis
Relapszusok és remissziók
Másodlagos progresszív SM
Agy térfogat változása Agy térfogat változása
A betegség klinikai lefolyása
Az életminőség romlása
MRI aktivitás ? év
10‐20 év
20+ év
84
Etiológia • Genetikai tényezők y – Fokozott rizikót jelent (pl, észak európaiak esetében) • HLA I A3 és B7 antigének • HLA II polimorfizmus: Dw2 és DR2 (HLA polimorfizmus: Dw2 és DR2 (HLA DRB1 DRB1*1501 1501 allél; allél; szerepe van az antigén prezentációban és a T sejt szelekcióban; a myelin bázikus proteinnel való kapcsolódásban [molekuláris mimikri])
– Interleukin receptor gén (IL‐2, 7) polimorfizmus • Segítik a thymocyták differenciálódását és a CD4+ CD8+ sejtek fennmaradását
– Nő > Férfi = 1.8 : 1 – SM esetén 31% a valószínűsége, hogy az egypetéjű ikerpár is megbetegszik kétpetéjű ikrek esetén kb 5% ikerpár is megbetegszik, kétpetéjű ikrek esetén kb. 5% 85
• Környezeti tényezők é ők – D vitamin ellátottság, napfény expozíció, a magas 25OH D vitamin szint védő hatású vitamin szint védő hatású • Nem betegednek meg a hutteriták (habánok), maorik, latinók, ázsiaiak, indiánok, romák, eszkimók, és bantuk – Fertőzéssel átvihető ágensek • HHV‐4 (EBV), HHV‐6 (roseola infantum v exanthema subitum) és Chlamydia pneumoniae bit ) é Chl di i • Gyakoribb a SM a mononucleosis‐on átesett vagy magas anti‐EBV‐titerű egyénekben gy
86
Az SM kórélettana
Kezdeti immunaktiválódás: a kp. idegrendszeren kívül
HHV‐4,6 antigének „MBP” (molekuláris mimikri) Környezeti tényezők
IFN‐ß Aktivált T (CD4+, CD8+), B sejtek és makrofágok* j g
Th2 citokinek (IL‐4,5,6,10,13, (IL 4,5,6,10,13, TGF TGF‐) )
Citokinek Citokinek
Th1 citokinek it ki k ↑ (TNF‐, IFN‐, IL‐2,12,15,17,23,27) Ko‐stimulátor molekulák ↑, Th1 kemokin receptorok ↑
*A A makrofágok makrofágok és mikroglia és mikroglia sejtek által termelt sejtek által termelt szolubilis fakorok: TNF‐α, leukotriének, thromboxánok, proteázok, és komplement alkotók
A gyulladásos mediátorok károsítják a vér‐agy gát fehérjéit (occludin, cadherin, claudin)
SM
B sejtek és Ig‐ok bejutása a kp. id idegrendszerbe d b
Demyelinizáció
Myelin proteinek expozíciója í iój
Neurodegeneráció
87
Ranvier csomó
A szürke állományban az oligodendrocyták a sejttestek; a fehér j k f hé állományban az axonok körül találhatók. Egy oligodendrocyta g y több axonot is elláthat myelin hüvellyel
Élettani körülmények között az ingerület vezetése szaltatorikus: az ingerület a Ranvier befűződéseken keresztül ugrálva terjed; így sokkal gyorsabb az ingerület vezetése, mint a velőshüvely nélküli rostokon
A demyelenizált területeken, a myelin hüvely károsodása miatt rövidzárlat alakul ki és az akciós potenciál terjedése blokkolt. A é l A részlegesen demyelinizált d li i ált axonok gyakran mutatják az Uhthoff k k t tják Uhth ff jelenséget: terhelésre, j l é t t h lé melegre romlanak a klinikai tünetek (látás gyengül) A demyelinizált axonok mechanikai stimulálása a Lhermitte jelenség kialakulásához vezethet: előrehajlás, nyakbólintás esetén áramütés szerű érzés a gerinc mentén. Továbbá, spontán akciós potenciálok is kialakulhatnak, ami magyarázhatja a trigeminus neuralgia, myokymia (a szemhéjak (általában az alsó) akaratlan mozgása), paraspinális 88 izomspazmus és foszfének (csukott szemmel észlelhető fényfelvillanás) jelenségét.
SM léziók leggyakrabban az alábbi helyeken fordulnak elő: nervus opticus, periventricularis fehér állomány corpus callosum agytörzs fehér állomány, corpus callosum, agytörzs, kisagyi fehér állomány és gerincvelő S l Sclerosis multiplex i lti l
Kiváltott potenciál vizsgálata – Kiváltott potenciál vizsgálata dg. dg megállapításához Vizuális (látókérgi) kiváltott potenciál Agytörzsi (hallókérgi) kiváltott potenciál Somatoszenzoros kiváltott potenciál
89
• Klinikai megjelenés – Unifokális • N. opticus neuritis: látóideg gyulladása, fájdalma, látási zavarok – diplopia • Internukleáris ophtalmoplegia: A vízszintes szemmozgások károsodnak; az érintett oldali s em ellenke ő oldalra tekintéskor nem képes a orr fele érintett oldali szem ellenkező oldalra tekintéskor nem képes az orr fele nézni, azonban a kifelé tekintés megtartott. Az ellenkező oldali szemen kifelé tekintéskor nystagmus figyelhető meg, melyet követően a szem az eredeti helyzetébe lassan tér vissza. (az agytörzsi fasciculus longitudinalis eredeti helyzetébe lassan tér vissza. (az agytörzsi fasciculus medialis sérülése) • Facialis hyperesztézia vagy trigeminus neuralgia (tic douloureux)
– Multifokális • Gerincvelő károsodás; Motoneuron diszfunkció: paresthesia (fájdalom, zsibbadás), spaszticitás, paralysis • Cerebralis C b li károsodás; Progresszív gyengeség, fáradékonyság, ataxia ká dá P í é fá dék á t i • Légzés, beszéd, nyelés, bél és hólyag problémák (incontinencia)
– Klasszikus tünet SM‐ben • Charcot‐triász: skandáló beszéd, nystagmus, intenciós tremor 90
Neurodegenerativ kórképek Parkinson szindrómák osztályozása Primer
Parkinson kór (PK)
Sporadikus Öröklődő Sporadikus (15%) (85%)
Szekunder
Parkinson‐plusz szindrómák
Multiszisztémás , g atrófia, Progresszív szupranukleáris bénulás Parkinson szindróma szindróma demenciákban
Neuroleptikum‐ indukálta Egyéb betegség Egyéb betegség miatt (pl. encephalitis, stroke, Wilson kór)
91
Parkinson kór (PK) Parkinson kór (PK) • A PK progresszív mozgászavarral és neurodegenerációval kísért betegség. A 65 év feletti korosztály 1%‐t érinti • 1. Mozgászavar; A PK klasszikus motoros triásza: – 1. nyugalmi tremor y g – 2. izom rigiditás, tartási rendellenesség – 3. bradykinesia (lassú mozgás), akinesia (nehézkesen indul az akaratlagos mozgás)
• 2. Neurodegeneráció: a megmaradt neuronokban intracelluláris lipid és protein aggregátumok (Lewy testek és neuritok) jelennek meg eozin festéssel. A protein aggregátum ubiquitint és ‐synucleint tartalmaz
92
A PK fő tüneteiért a substantia nigra pars compacta (SNc) kiterjedt és szelektív dopaminerg (DA) neuron pusztulása felel, de a nem‐DA‐erg neuronok (felszálló NE, kolinerg és 5‐HT) is é i t ek → autonóm idegrendszer, a kogni érinte k → t ó id d k i v funkciók és a lelki élet zavara is társulhatnak f k iók é l lki él t i tá lh t k
A dopaminerg neuronok degernerációja a substantia a substantia nigra pars compacta‐ban (Lewy testek)
Lewy neuritok
Lewy testek
Bazális ganglionok Nucleus caudatus Putamen Globus pallidus Nucleus subthalamicus 93
15 év Premotoros tünetek: szaglás romlása, REM alvás zavara A motoros tünetek (nyugalmi tremor, b d k bradykinesia) ) unilaterálisan vagy aszimmetrikusan kezdődnek A dopaminerg neuron csökkenés: ~ 60‐80%
Flexiós testtartás, lárva arc lárva arc, „hypovolémiás” beszéd, nyelési nehézség, micrographia
25 év 26 év
94
Etiológia • PK kialakulásában az öregedésnek, genetikai és g ,g környezeti tényezőknek lehet szerepe. A fontosabb kockázati faktorok – Biztos • Idős kor; férfiak (1.5x gyakoribb)
– Nagyon valószínű • Monozygota ikrek: korai‐megjelenésű Parkinson betegség
– Valószínű • Pozitív családi anamnesis
– Lehetséges • Herbicidek, peszticidek, nehézfémek, oldószerek, ipartelep közelsége, kútvíz (ásott), ismételt fej trauma, stb.. g , ( ), j , 95
• Genetikai tényezők a PK y öröklődő formájában j – Számos gén abnormalitás (PARK1‐13) ismert (‐synuclein, parkin, UCH‐L1, PINK1, és DJ‐1), amely a mitokondrium és az ubiquitin proteosoma rendszer (UPS) zavarához vezetnek • Az Az ‐synuclein synuclein gén domináns gén domináns mutációja fokozza az ‐synuclein mutációja fokozza az synuclein aggregációját az agyban – Az ‐synuclein a UPS‐ben degradálódik – Az ‐synuclein fibrillizációját és aggregációját mutációk, oxidatív stressz, és dopamin oxidációja (DA) elősegíti; rontja az UPS funkcióját és mitokondrium károsodást hozhat létre.
• A A recesszív í gének mutációja (parkin, DJ‐1, és PINK1) csak DA sejt é k tá iój ( ki DJ 1 é PINK1) k DA jt pusztulást okoz, de nincs protein aggregáció. – A parkin, a DJ‐1 és PINK1 szerepet játszik a normális mitokondriális működésben → védi a mitokondriumot űk dé b éd k d a károsodástól ká dá ól – Parkin, UCH‐L1, és DJ‐1 szerepet játszik a normális UPS működésben 96
Normális mitokondrium működés: űködé parkin, DJ‐1, PINK‐ ki DJ 1 PINK 1
Normális ubiquitin működés: Parkin, DJ‐ 1, UCH‐1 1, UCH 1 Gátló hatás Bizonyított hatás Bizonyított hatás Feltételezett hatás
Ubiquitin proteosoma rendszer (UPS)
97
PK kórélettana • 1. A sejt toxicitás 2 lehetséges útvonala á l h é ú l – Protein misfolding és aggregáció
• Az Az ‐synuclein synuclein fokozott termelődése, vagy a toxikus fehérjék fokozott termelődése, vagy a toxikus fehérjék csökkent eliminációja (proteosoma diszfunkció)
– Mitokondrium diszfunkció
• 2. DA neuronok sérülékenysége 2 DA neuronok sérülékenysége – Szabadgyök képződés fokozódása • Toxinok és peszticidek képesek gátolni a komplex‐I működését → mitokondrium k diszfunkció. A mitokondrium f k ó k működés romlása az k é lá oxida v stressz ↑, az ATP szintézis romlásához, és az ‐synuclein aggregációjához vezet, és ez hozzájárul az UPS diszfunkcióhoz • Oxidatív stressz ronthatja a DJ‐1 antioxidáns működését, a parkin Oxidatív stressz ronthatja a DJ 1 antioxidáns működését a parkin működését, és fokozza dopamin oxidációt. • A fokozott dopamin oxidáció tovább fokozza az oxidatív stresszt. • A mitokondriális A mitokondriális és UPS diszfunkció, az oxidatív stressz, és az és UPS diszfunkció az oxidatív stressz és az ‐ synuclein aggregáció a DA neuronok károsodását/pusztulását eredményezi PB‐ben 98
Mitokondrium diszfunkció Reak v oxigén gyökök ↑ Fehérje károsodás
Proteoszóma diszfunkció Aggregátumok
Sejt károsodás, pusztulás Környezeti tényezők
Genetikai defektusok
Az öröklött és a sporadikus PK‐ban közös az oxidatív stressz jelenléte, a mitokondrium és az UPS abnormális működése, így feltétezhető, hogy a két betegség molekuláris pathogenesise több helyen egymással összefügg
99
Alzheimer betegség Alzheimer betegség • Első leírójáról (Alois Alzheimer) kapta a nevét 1906‐ban j ( ) p – Leggyakrabban előforduló dementia. Az intellektuális funkciók (gondolkodás, emlékezés és érvelés) romlása progresszív A lélek előbb hal meg mint a test” progresszív. „A lélek előbb hal meg, mint a test – Felnőttkorban a negyedik vezető halálok (a szívbetegség, daganatos betegség és stroke után) – ~25‐30 millióan szenvednek Alzheimer betegségben; 2040‐ re az estek száma megháromszorozódhat – 65 éves kor után az Alzheimer betegség g gp prevalenciája 5 j évenként kétszereződik – Családi (5%) és késői megjelenésű (>65 év) sporadikus (95%) formája ismeretes (95%) formája ismeretes 100
Korai diagnózis
30
Súlyos
Enyhe-súlyos tünetek
Kognitív tünetek 25
MMSE sco M ore
20
Funkcionális függetlenség elvesztése Vásárlási, pénzügyei, tisztálkodási, Vásárlási pénzügyei tisztálkodási kontinencia, étkezési problémák
15
Magatartási g problémák p
10
Állandó felügyeletet igényel
5
Halál (pl pneumonia) 0 0
05 0.5
1
15 1.5
2
25 2.5
3
35 3.5
4
45 4.5
5
55 5.5
6
65 6.5
7
75 7.5
8
85 8.5
9
Évek 101 Feldman H, Gracon S. In: Clinical Diagnosis és Management Alzheimer’s disease. 1996:239‐253.
Etiológia • • • • •
Kor, stresszor válasz: trauma, vaszkuláris, műtét, stb. Vaszkuláris faktorok, koleszterin, vérnyomás I k lá tt á Iskolázottság Környezet – táplálkozás, testmozgás, cigarettázás Gének és Alzheimer betegség kapcsolata Gének és Alzheimer betegség kapcsolata – Családi halmozódású (AD) Alzheimer betegség (megjelenés < 60 év ‐ <5%) • Amyloid prekurzor protein (APP) mutáció ‐ (21. kromoszóma) – APP‐nak élettani szerepe lehet a szinapszisok kialakulásban, szignalizációban és sejt adhézióban – Down kór Down kór
• Presenilin I (PSEN‐1) mutáció (14. kromoszóma) – gamma () szekretáz • Presenilin II (PSEN (PSEN‐2) 2) mutáció (1. kromoszóma) mutáció (1 kromoszóma) 102
– Spo Sporadikus (nem családi) előfordulású Alzheimer ad us ( e csa ád ) e ő o du ású e e betegség (késői megjelenés) az öröklődés szerepe jelentős (~ 80%) – ApoE4 allél mutáció (19. kromoszóma) • ApoE3 allél (ε3, ε4 és ε2) – ApoE az agyban koleszterin transzporterként működik és amyloid működik és amyloid‐ß ß peptidet (Aß) köt peptidet (Aß) köt – ApoE3 (ε4): leggyakoribb allél – ApoE4 (ε4): Fokozódik az Alzheimer betegség kockázata; romlik a koleszterin transzport fokozódik az Aß plakk kialakulása koleszterin transzport, fokozódik az Aß » 3x heterozigótákban, 15x homozigótákban – ApoE2 (ε2): Csökken a betegség kockázata
103
γ szekretáz hasítja az APP fehérjét és a keletkező termék segíti az idegi plaszticitás kifejlődését. A γ és ß szekretáz (BACE) létrehozza a ß A γ és ß szekretáz (BACE) létrehozza a ß‐amyloid amyloid ß (Aß) fehérjét. Presenilin ß (Aß) fehérjét Presenilin‐1 1 mutáció mutáció fokozza a fokozza a γ‐ szekretáz aktivitást , ß‐amyloid képződést és károsítja az endoplazmatikus retikulum Ca anyagcseréjét. Az aggregálódott Aß fokozza az oxidatív stresszt és a kóros Ca anyagcserével → neurodegenerációt hoz létre 104
Az Alzheimer betegség neuropatológiája Neurofibrilláris köteg ‐ Abnormális intracelluláris elhelyezkedésű struktúra: hyperfoszforilált tau () protein ‐ Apoprotein‐E (ApoE4 mutáció (ε4) fokozza az aggregációt) Microglia proliferáció + szenilis ‐ Microglia proliferáció + szenilis plakk → gyulladásos folyamat
Szenilis plakk Extracelluláris elhelyezkedésű; beta‐amyloid protein (? Primer probléma) – diffúz plakk – később, kompakt plakk – toxikus lehet a környező neuronokra Neurotranszmitter hiány Acetylcholin Noradrenalin, szerotonin, glutamát, GABA Gyulladásos jelenségek és oxidatív stressz
105
Alzheimer kórban a kóros elváltozás a temporális és limbikus cortex területétől a frontális és occipitális terület felé halad, de megkíméli a sensorimotoros corticális állományt. Az elváltozás jól korrelál a fokozatosan romló kognitív állapottal A cortex cholinergic innervációja 95% A cortex 95%‐ban ban csökken a nucleus csökken a nucleus basalis Meynert és a és a medialis septalis nucleus károsodása miatt 106
