A kalcium anyagcsere és zavarai
Anamnesis és fizikális vizsgálat 45 éves nőbeteg jelentkezik a szakrendelésen csökkent csontsűrűség miatt. Elmondja, hogy részt vett egy ingyenes csontsűrűség-vizsgálaton és aggódik az eredmény miatt. A beteg panaszmentes és semmilyen gyógyszert nem szed. Fizikális vizsgálata érdemi kóros nélkül. Laboratóriumi vizsgálatok Rutin laborsor normális eredményeket ad, a vesefunkciós paraméterek is normálisak, de a szérum kalcium 2.8 mmol/l, miközben 2.65 mmol/l a normális felső határa. DEXA vizsgálat normális csontsűrűséget igazol.
Milyen laborvizsgálatokkal követnéd a magasabb Ca++ értéket?
Eredmények Ismételt Ca++: 2.78 mmol/l Albumin: 40 g/l Foszfát: 1.2 mmol/l PTH (egyidejűleg): 42 pg/ml (nl: 11-54)
A laborleletek áttekintését követően, mely vizsgálattal erősítenéd meg a diagnózist és óvnád meg beteged a szükségtelen kezeléstől? A. 1,25-dihyroxyvitamin D B. 25-hydroxyvitamin D C. Random vizelet Ca++ D. 24 órás vizelet Ca++ E. PTHrP
A helyes válasz
•
D:
24 órás vizelet kalciumürítés a FHH differenciáldiagnózisának alappillére. Ha hypercalciuria igazolt (vagyis, > 400 mg/nap), átfogó vizelet kőképzés-vizsgálat szükséges. Ha megnövekedett a kalciumtartalmú kövek képződésének esélye és hypercalciuria van jelen, sebészi beavatkozás szükségessége felmerülhet.
Familiáris hypocalciuriás hypercalcaemia (FHH) • Benignus, családi halmozódást mutató hypercalcaemia • Enyhe hypercalcaemia és alacsony vizelet calciumürítés • Hypermagnesemia • Normális (nem csökkent PTH-szint) • Calcium szenzor receptor génhiba okozza
24 órás vizelet calcium-ürítés 114 mg/24 óra. (normál 100-300) Hogyan lépnél tovább? A. Családi anamnesis B. Mellékpajzsmirigy scintigraphia C. Mellékpajzsmirigy műtéti exploráció D. TSH és szabad T4
Ugyanaz az eset, de most: 24 órás vizelet kalcium-ürítés 450 mg/24 óra (normál 100300). Nincsenek vesekövek, csonttörések, ép mentális status.
Mi a legmegfelelőbb terápia? A. Cinacalcet B. Mellékpajzsmirigy-műtét C. Alendronate D. Mellékpajzsmirigy-műtét vagy hosszanti követés E. Hosszanti követés
Primer Hyperparathyreosis: Management Guidelines (2013) Sebészeti ellátás indokolt, ha: Mérés
Eredmény
Szérum kalcium (felső határ felett)
> 0.25 mmol/L
Csontrendszer
A. BMD DEXA-val: T-score <-2.5 a lumbalis gerincen, csípőn, combnyakon vagy radius distalis 1/3-n B. Compressios csigolyafractura
Vese-érintettség
A. Creatinine clearance <60 ml/min B. 24-órás calcium-ürítés >400 mg/nap és megnövekedett kőképződési esély C. Vesekövesség vagy nephrocalcinosis rtg, ultrahang vagy CT-vizsgálattal
Életkor, év
<50
Hypercalcemia/hyperparathyreosis: klinikai tünetek • Gasztointesztinális: – Hányinger, hányás, hasi fájdalom – Székrekedés
• Vese: – Polyuria, kiszáradás – Veseelégtelenség – Vesekövesség
Hypercalcemia/hyperparathyreosis: klinikai tünetek • Neurológiai – – – –
Fáradékonyság Zavartság Depresszió Stupor, coma
• Csontrendszeri – Csontfájdalom és érzékenység – Spontán csonttörések
Hypercalcemia/hyperparathyreosis: klinikai tünetek • Neuromuszkuláris – Izomgyengeség, hypotonia
• Kardiovaszkuláris – Hypertónia – Rövid QT intervallum
Hypercalcemia: legfőbb okok • Primer hyperparathyreosis (PHPT) • Malignitás • Egyéb okok
Hyperparathyreosis: okok • Elsődleges – Adenoma (90%) – Multiplex endocrin adenomatosis (10%) • MEN 1 (hyperparathyreosis, prolactinoma, pancreasszigetsejt-tumorok) • MEN 2A (hyperparathyreosis, medulláris pajzsmirigy cc, pheochromocytoma) • Familiáris hyperparathyreosis – Carcinoma (<1%) – Familial benign hypercalcemia (FBH) • Másodlagos (normo- vagy hypocalcemiás) – Veseelégtelennség – D vitamin hiányállapot
Primer hyperparathyreosis • Prevalencia: 0.1 - 0.3% a teljes populációban • Gyakoribb nőkben (1:500) mint férfiakban (1:2000). • Egyetlen adenomát mutató betegek (~90%): minimálisan invazív sebészet Sestamibi scintigraphia ~90% szenzitív, ~98% specifikus Minimálisan invazív = metszés < 2.5 cm Intraoperatív PTH teszt megerősíti a gyógyulást
Szekunder hyperparathyreosis Pathofiziológia
1. Hypocalcemia 2. Hyperphosphatemia 3. D vitamin hiány
FGF23
Malignus hypercalcemia: legfőbb okok • PTHrP - mediálta – Emlőrák – Laphámrákok (tüdő, fej-nyak, nyelőcső) – Veserák
• Cytokine/osteoclast aktiváló faktor - mediálta – Myeloma (lymphoma, leukemia)
• Calcitriol (tumoros) képződése – Lymphoma, (sarcoidosis)
Hypercalcemia: egyéb okok • Gyógyszerek: – – – – –
D vitamin túladagolás Calcium carbonate (tej-alkáli szindróma) Lithium Thiazide diuretikumok A vitamin túladagolás
• Sarcoidosis, más granulomás betegségek • Hyperthyreosis
A
++ Ca
metabolizmus áttekintése:
PTH, D Vitamin és a Calcium homeosztázis 1. Calcium és foszfát 2. 3. 4. 5.
A csontrendszer D Vitamin Parathormon Calcitonin
Extracelluláris Calcium • A szérum calcium 3 frakciója: – Ionizált calcium 50% – Fehérjekötött calcium 41% • 90% albuminhoz kötött – Szérum összetevőkhöz kötött calcium 9% • Citrát és foszfát
Calcium turnover
Kiválasztás a vesén át • A szabályozott calcium-kiválasztás döntően a veséken át történik • A vesetubulusok három régiója érintett • A három különböző helyen háromféle módon szabályozott a kiválasztás
Kiválasztás a vesén át • Proximális kanyarulatos csatorna – A kacium visszaszívás 70% -a itt – Főleg paracelluláris utakon
Kiválasztás a vesén át • Proximális kanyarulatos cs
• Henle-kacs vastag felszálló szára calcium visszaszívás 20 %-a
Calcium szenzor receptor (CaSR)
FHH, FBH (familiáris benignus/hypocalciuriás hypercalcemia) Caskey F J , Pickett T M Nephrol. Dial. Transplant. 2005;20:1752-1755
Kiválasztás a vesén át • Proximális kanyarulatos cs • Henle-kacs vastag felszálló szára
• Disztális kanyarulatos cs. – PTH által szabályozott – calcium visszaszívás 8%-a
PTH, D Vitamin és a Calcium homeosztázis
1. Calcium és foszfát
2. Csontrendszer 3. D Vitamin 4. Parathormon 5. Calcitonin
20-26
A kalciumszint szabályozása: A csontturnover szerepe • A csontrendszer dinamikus és állandó remodeling alatt áll • A csontok és a vér között folyamatos kalciumcsere zajlik (kb napi 400 mg mennyiségben); a csontrendszer 10%-a évente lecserélődik • A folyamatos remodeling teszi lehetővé, hogy a csont az szervezet homeosztázisának megfelelő mennyiségű kalciumot szabadítson fel
A normális csont-remodeling ciklus
Eset: Letargiás, fáradt, elgyengült személy • 60 éves férfibeteg 1 hónapja tartó gyengeség és fáradtság miatt jelentkezik • Anamnesis: Negatív; nincsen ismert szív- vagy vesebetegség • Fizikális vizsgálat: memória és kognitív zavarok • Labor: Ca 4 mmol/l PO4 2 mmol/l
60 éves férfibeteg 1 hónapja tartó gyengeség és fáradtság miatt jelentkezik Anamnesis: Negatív; nincsen ismert szív- vagy vesebetegség Fizikális vizsgálat: memória és kognitív zavarok Labor: Ca 4 mmol/l PO4 2 mmol/l
Mi lehet a hypercalcemia oka? A) D vitamin mérgezés B) Granulomás megbetegedés C) Rosszindulatú daganat D) Akut hyperparathyreosis E) Krónikus hyperparathyreosis
Felvételt követően a beteg tudatállapota beszűkülő. Hogyan kezelnéd?
Súlyos hypercalcemia: • Terápiás elvek – ECF térfogat emelése (exsiccosis felszámolása) – Fokozni a vizelet kalcium-ürítését – Csökkenteni a csontbontást
• Terápiás indikációk – Tünetes hypercalcemia – Plasma [Ca] >3 mmol/l
Hypercalcemia - kezelés – Isotoniás sóoldat exsiccosis rendezésére; azután 100 – 200 ml/óra fenntartó infúzió – Biszfoszfonátok (24-48 óra a hatás kialakulásáig) – Calcitonin 4 – 8 IU 6-8 óránként (azonnali hatás, tachyphilaxia, 24-48 óra után rezisztencia ) – [Mg és K szükség szerint]
Zoledronsav (4 mg IV) alkalmazása ellenére a hypercalcemia nem szűnt meg. Ebben a helyzetben a legjobb terápiás döntés: A) A calcium-senzor receptor (CaSR) aktivitás-módosítása B) Pamidronate C) Kacsdiuretikum D) A calcitonin receptort módosító gyógyszer E) RANK ligand (RANKL) célpontra ható gyógyszer
A Rank Ligand (RANKL) és az osteoprotegerin (OPG) szabályozza a csontépítést és -bontást
• A RANKL az osteoclast képzés kulcsomlekulája • RANKL-hoz kötődést követően az OPG (vagy a denosumab) megakadályozza, hogy a RANKL Ligand kötődjön a RANK-hoz az osteoclastok és prekurzoraik felszínén
A PTH, a D vitamin és a kalcium homeosztázis 1. Calcium és foszfor 2. Csontrendszer A Ca2+ hormonális kontrollja
3. D Vitamin 4. Parathormon 5. Calcitonin
A D Vitamin bioszintézise • A Parathormon (PTH) serkenti az 1,25-(OH)2-D vitamin szintézisét • Az első hydroxyláció a májban történik és 25hydroxyl D-vitamint eredményez • A második hydroxyláció a vesében történik és 1,25(OH)2-D3 (calcitriol; 1,25-dihydroxy-vitamin D) az eredmény • Sarcoidosis és más granulomás betegségek, egyes malignitások (lymphoma) szintén termelhetnek 1,25(OH)2-D3-t
A vese 1α-HYDROXYLÁZ aktivitás szabályozása Serkenti
Gátolja
1,25(OH)2D3 PTH Alacsony calcium Magas calcium Magas foszfát Alacsony foszfát Calcitonin
Eset: 36 éves férfibeteg, 5 hónapja köhög, enyhe nehézlégzéssel, calcium szint 2.9 mmol/l (normál < 2.65). Gyógyszere albuterol inhaláció. Napi 1-2 doboz cigarettát szív el. Lesoványodott, beteg ember benyomását kelti. Fizikálisan kétoldali crepitatio és nyaki lymphadenomegalia észlelhető.
Laboratóriumi eredmények: Albumin— 40 g/L (normal) Creatinine: 100 umol/L Ismételt Ca++: 2.85 mmol/L Foszfor: 1.9 mmol/L PTH: 9 pg/ml 25-hydroxyvitamin-D: 25 ng/ml
(11-54 pg/ml) (30-74 ng/ml)
A hypercalcemia okának felderítésére legalkalmasabb: A. A 24 órás vizelet calcium-ürítés B. A szérum PTHrP meghatározása C. A szérum 1,25-dihydroxyvitamin-D mérése D. A CaSR génjének szekvenálása
Válasz : C (sarcoidosis vagy TB valószínűsíthető)
A D-vitamin hatásmechanizmusa • A 1,25-(OH)2-D hatásmechanizmusaként serkenti a Ca2+ (és a foszfát) bélből történő felszívódását. továbbá: • Osteoblastokon hatva növeli a RANKL mennyiségét és fokozza az osteoclast-képződést • Szükséges a normális csontképződéshez
A PTH, a D vitamin és a kalcium homeosztázis 1. Kalcium és foszfátok 2. Csontrendszer 3. D vitamin
4. Parathormon 5. Calcitonin
20-42
Parathormon
A kalcium szabályozza a PTH szekrécióját a CaSR segítségével
A PTH és a kalcium+foszfor homeosztázis
A PTH, a D vitamin és a kalcium homeosztázis
1. 2. 3. 4.
Calcium és foszfátok Csontrendszer D vitamin Parathormon
5. Calcitonin
Calcitonin • Csökkenti a vérplazma Ca2+ és foszfátkoncentrációját, elsősorban csontbontás gátlásával • A pajzsmirigy parafolliculáris sejtjei (C cells) termelik • Hypercalcemia hatására szekretálódik a hypocalcemia a termelődést gátolja
A Calcitonin hatásai • A Calcitonin gyorsan gátolja az osteoclast aktivitást o Az osteoclast motilitást gátolja, a sejtmorfológia megváltozik, az osteoclast gátlódik
• A vesékben o Gátolja a calcium reabsorpcióját o Fokozza a foszfátok kiválasztását
• Élettani szerepe nem világos
Hormon
Csonthatás
Bélrendszerre hatás
Hatás a vesékre
Parathormon növeli a Ca++, csökkenti a PO4 vérszinteket
Reszorpciót fokozza
Indirekt hatás hátterében calcitriol 1hydroxyláció fokozása
Serkenti a Ca++ reabsorpcióját és a PO4 kiválasztását, activálja az 1hydroxylációt
(↑RANKL→csont reszorpció)
Fokozza a Ca++ és PO4 felszívódását
Nincs direkt hatás
Reszorpciót gátolja
Nincs direkt hatás
Promotes Ca++ and PO4 excretion
Calcitriol (D vitamin) Ca++, PO4 szintek nőnek a vérben Calcitonin
Hypocalcemia: klinikai tünetek • • • • •
Paresthesiák Tetania (carpopedal spasmus) Trousseau és Chvostek tünetek Görcsrohamok Krónikus: cataracta, basal ganglionok calcinosisa
Trousseau tünet
Hypocalcemia: okok • Hypoparathyreosis – Sebészi (pajzsmirigy, mellékpajzsmirigy sebészet) – Autoimmun – Magnéziumhiány
• • • •
PTH rezisztencia (pseudohypoparathyreosis) D vitamin hiány D vitamin rezisztencia Egyéb: veseelégtelenség, pancreatitis, tumorlízis szindróma
