!HU000008579T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 579
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 2005110207 2005. 04. 06.
(73) Jogosult: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, Tokyo, 115-8543 (JP)
JP
(72) Feltalálók: KOYANO, Hiroshi, c/o CHUGAI SEIYAKU K. K., Kamakura-shi, Kanagawa 2478530 (JP); IIKURA, Hitoshi, c/o CHUGAI SEIYAKU K. K., Kamakura-shi, Kanagawa 2478530 (JP); ISSHIKI, Yoshiaki, c/o CHUGAI SEIYAKU K. K., Kamakura-shi, Kanagawa 2478530 (JP); KOHCHI, Yasunori, c/o CHUGAI SEIYAKU K. K., Kamakura-shi, Kanagawa 2478530 (JP) (54)
HU 008 579 T2
C07C 51/363
(21) Magyar ügyszám: E 06 731258 (22) A bejelentés napja: 2006. 04. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060731258 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1870392 A1 2006. 10. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1870392 B1 2010. 06. 16.
(2006.01) C07B 61/00 (2006.01) C07C 63/70 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06109661 PCT/JP 06/307310
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítására
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
1
HU 008 579 T2
A találmány technikai területe A jelen találmány tárgya eljárás 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítására, vagy másképpen kifejezve 5¹jód- vagy 5¹bróm-szubsztituált 2,3,4-trifluorbenzoesav elõállítására. A technika állása A 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav például gyógyhatású anyagok és a mezõgazdaságban hasznosított vegyszerek szintetikus köztitermékeként kerül hasznosításra, és így felhasználható például az 1. számú szabadalmi publikációban ismertetett difenilamin-származékok elõállításánál fontos köztitermékként. Az utóbb említett vegyületek mint rák elleni hatóanyagok kerülnek hasznosításra. A 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav felhasználható például nyersanyagként 5¹bróm-3,4-difluor-2-(4¹jód-2-metil-fenil-amino)-benzoesav elõállítására, mely ugyancsak egy fontos köztitermék. Így a 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav átalakítható 5¹bróm3,4-difluor-2-(4¹jód-2-metil-fenil-amino)-benzoesavvá 2¹amino-5-jód-toluollal végzett kondenzációs reakcióban az 1. számú szabadalmi publikációban ismertetett eljárással. Az 5¹bróm-3,4-difluor-2-(4¹jód-2-metil-fenilamino)-benzoesav átalakítható az 1. számú szabadalmi publikációban ismertetett módon egy fenil-aminobenzhidroxámsav-származékká, amely egy rákellenes hatóanyag. Másrészt a 2,3,4-trifluor-5-jód-benzol hasznosítható mint nyersanyag 2,3,4-trifluor-5-trifluor-metilbenzoesav elõállítására, mely utóbbi vegyület egy fontos köztitermék olyan kinolonkarbonsav-származékok elõállításánál, amelyek mint antimikrobiális vagy antivirális ágensek hasznosíthatók. A 2,3,4-trifluor-5-trifluormetil-benzoesav átalakítható 6¹trifluor-metil-csoportot hordozó kinolon-karbonsavvá például a 2. számú szabadalmi publikációban vagy a 3. számú szabadalmi publikációban ismertetett eljárással. A 2,3,4-trifluor-5-jód-benzoesav elõállítására ismertetett eljárásokra példaképpen a következõket említhetjük: (i) egy olyan eljárás, amelynek során kiindulási anyagként 2,3,4-trifluor-benzoesavat használnak és ezt egy többlépéses reakciónak vetik alá [így például 2,3,4-trifluor-benzoesavat használnak kiindulási anyagként és ezt a következõ három lépésnek vetik alá: nitrálás; a nitrocsoportok aminocsoportokká redukálása; és Sandmeyer-reakcióban jódatom bevitele (lásd a 4. számú szabadalmi publikációt)]; és (ii) egy olyan eljárás, amelynél 2,3,4-trifluor-1,5-dijód-benzolt LDA vegyülettel kezelnek, majd szén-dioxiddal reagáltatnak (lásd az 1. számú nem szabadalmi publikációt). A 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav elõállítására ismert eljárásokra példaképpen a következõt említhetjük: (iii) egy olyan eljárás, amelynél kiindulási anyagként 1¹bróm-2,3,4-trifluor-benzolt használnak és ezt szén-dioxiddal reagáltatják –78 °C hõmérsékleten egy bázis jelenlétében karboxilezés céljából (lásd az 1. számú szabadalmi publikációt). 1. számú szabadalmi publikáció: WO 99/01426 számú nemzetközi közrebocsátási irat.
5
10
15
20
25
30
2
2. számú szabadalmi publikáció: WO 96/02512 számú nemzetközi közrebocsátási irat. 3. számú szabadalmi publikáció: SHO-64–66180 számú japán közrebocsátási irat. 4. számú szabadalmi publikáció: 3 573 249 számú japán szabadalmi publikáció. 1. számú nem szabadalmi publikáció: Eur. J. Org. Chem., 2771–2777 (2001). A találmány ismertetése A találmány által megoldandó feladat A fentiekben ismertetett (i) eljárás nemcsak három mûveletet igényel, hanem összhozama mindössze 54%, ugyanakkor a fenti (ii) eljárás összhozama 36%. Ezért egyik eljárás sem tekinthetõ iparilag elõnyösnek, és sokkal hatékonyabb szintézismódszerek iránt áll fenn igény. Továbbá a (ii) és (iii) eljárások esetén nagyon alacsony hõmérsékletekre van szükség, így ezek az eljárások is továbbfejlesztésre szorulnak a gazdaságosság szempontjából. Ráadásul a legtöbb olyan halogénezési reakciónál, amelyeknél potenciálisan izomerek, így például regioizomerek képzõdnek, a céltermék és az izomer melléktermékek rendszerint hasonló fizikokémiai tulajdonságokkal bírnak, így ezeket nem könnyû szétválasztani és tisztítani. Következésképpen a célvegyületek nagy tisztaságban való elõállítása a kívánt cél olyan célszerû módon, amely minimalizálja az izomer melléktermékek képzõdését. A jelen találmány célja tehát iparilag elõnyös eljárás kidolgozása 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítására, közelebbrõl eljárás kidolgozása 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav célszerû elõállítására nagy hozammal és nagy tisztasággal messzemenõkig regioszelektív módon.
35 A találmány alapját képzõ mûszaki feladat megoldásának eszközei A fentiekben említett feladat megoldása céljából a jelen találmány eljárást biztosít az alábbiakban meg40 adott (1) általános képletû 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az alábbiakban megadott (II) képletû 2,3,4-trifluor-benzoesavat közvetlen jódozásnak vagy brómozásnak vetjük alá egy halogénezési lépésben egy 45 jódozószerrel vagy brómozószerrel egy oxidálószer jelenlétében a reagáltatásra alkalmas oldószerben. Ebben az eljárásban egy jódozószer vagy brómozószer alkalmazásával megvalósítható a 2,3,4-trifluor-benzoesav közvetlen brómozása vagy jódozása. A jelen leírásban 50 a „közvetlen jódozás vagy brómozás” kifejezés alatt a 2,3,4-trifluor-benzoesav egyetlen lépésben való jódozását vagy brómozását értjük, amikor 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav képzõdik. 55 …(I)
60 2
[ahol X jelentése jódatom vagy brómatom.]
…(II)
1
HU 008 579 T2
A fentiekben ismertetett elõállítási eljárással lehetséges a célvegyület [2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)benzoesav] elõállítása magas hozammal, 99%¹os vagy ennél nagyobb konverziós arányban (a reakcióban elfogyott kiindulási anyag aránya). Tekintettel arra, hogy a kiindulási anyagként használt 2,3,4-trifluor-benzoesavnak két olyan helyzete van, amely alkalmas jódozásra vagy brómozásra, éspedig az aromás gyûrûn az 5¹ és 6¹helyzetek, két különbözõ regioizomer képzõdhet. Azonban a fentiekben ismertetett elõállítási eljárás az 5¹helyzetû jódozást vagy brómozást teszi lehetõvé figyelemre méltóan nagy regioszelektivitással. Sõt a célvegyület elõállítható 98%¹os vagy ennél nagyobb tisztaságban (a célvegyület aránya a reakciótermékben). Az elõállítási eljárás ugyancsak lehetõvé teszi a célvegyület elkülönítését nagy hozammal és nagy tisztaságban egyszerû módon úgy, hogy csak egy extrakciós mûveletet kell végrehajtani, amelynél nincs szükség a savas oldószer semlegesítésére és egy tisztítási lépés (például átkristályosítás vagy desztillálás) alkalmazására. A találmány szerinti elõállítási eljárás ezért igen elõnyös elõállítási eljárás ipari szempontból. A halogénezési lépésben a reakció végrehajtására használt oldószer elõnyösen egy szervetlen protonsavat és/vagy egy szerves savat, még elõnyösebben mind egy szervetlen protonsavat, mind egy szerves savat tartalmaz. Ha a reagáltatáshoz használt oldószer egy szervetlen protonsavat és/vagy szerves savat tartalmaz, akkor a szervetlen protonsavak legalább egy része elõnyösen kénsav, és a szerves savak legalább egy része elõnyösen ecetsav. A jelen leírásban a „kénsav” és „H2SO4” kifejezések tömény kénsavra (90%¹os vagy ennél nagyobb, elõnyösen 96%¹os vagy ennél nagyobb töménységû vizes kénsav) utal, hacsak másképpen nem jelezzük. A halogénezési lépésnél a szervetlen protonsavat és/vagy a szerves savat elõnyösen hozzáadjuk a reakciórendszerhez a (II) képletû 2,3,4-trifluor-benzoesav adagolását megelõzõen. A 2,3,4-trifluor-benzoesav adagolását megelõzõen a reakciórendszerhez a szervetlen protonsav és/vagy szerves sav hozzáadása lehetõvé teszi a reaktivitás fokozását és így 2,3,4-trifluor5-(jód vagy bróm)-benzoesav magasabb hozammal és nagyobb regioszelektivitással való elõállítását ahhoz az esethez képest, amikor nem történik ilyen adagolás. A halogénezési lépés során elõnyösen az oxidálószert és a jódozószert vagy az oxidálószert és a brómozószert a reakcióelegyhez azt követõen adjuk hozzá, hogy a halogénezési reakciót megindítottuk, még elõnyösebben ezeket a szereket kétszer vagy többször adagoljuk. A halogénezési lépésben a reakció jellegzetesen szilárd/folyékony kétfázisú rendszerben vagy két eltérõ folyadékból álló kétfázisú rendszerben megy végbe. Egy ilyen kétfázisú rendszerben az oxidálószer és a jódozószer vagy az oxidálószer és a brómozószer további adagolása javíthatja a reakció hatékonyságát, miáltal lehetõvé válik magas konverziós arány fenntartása nagyobb reprodukálhatósággal akár ipari mére-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
tekben is ahhoz képest, amikor adagolást nem alkalmazunk. A halogénezési lépésnél a jódozást vagy brómozást elõnyösen egy savanhidrid jelenlétében hajtjuk végre, ahol is savanhidridként elõnyösen egy karbonsavanhidridet vagy szulfonsavanhidridet (még elõnyösebben ecetsavanhidrid, oxálsavanhidrid és maleinsavanhidrid közül megválasztott legalább egy anhidridet) hasznosíthatunk. Egy ilyen anhidrid adagolása aktiválja a jódozási vagy brómozási reakciót. A jódozás vagy brómozás végrehajtható továbbá egy vízmegkötõ jelenlétében. A vízmegkötõ befogja a jelen lévõ vagy a reakció során képzõdött vizet, és feltételezhetõ, hogy a víz befogása megelõzi az oxidálószer aktivitásának csökkenését. Az elõzõekben említett savanhidrid is hasznosítható vízbefogó szerként. Az oxidálószer elõnyösen egy fém-oxid, még elõnyösebben egy mangán-oxid és/vagy króm-oxid, és még ennél is elõnyösebben aktivált mangán-dioxid és/vagy egy MnO4- só (például NaMnO4 vagy KMnO4). A jódozószer elõnyösen molekuláris jód (I2) és/vagy egy jodidaniont tartalmazó molekula (például lítium-jodid, nátrium-jodid vagy kálium-jodid), még elõnyösebben molekuláris jód. A brómozószer elõnyösen molekuláris bróm (Br2) és/vagy egy bromidaniont tartalmazó molekula, így például lítium-bromid, nátrium-bromid vagy kálium-bromid), még elõnyösebben molekuláris bróm. Ha olyan jódozószert vagy brómozószert használunk, amely nem oxidálószer, akkor egy oxidálószert is adagolunk. Alternatív módon a jódozószerek vagy brómozószerek legalább egy részét mint oxidálószerként is funkcionáló jódozószert vagy brómozószert használjuk, azaz tehát a jódozószer vagy brómozószer egyidejûleg oxidálószer is. Oxidálószerként is ható jódozószerként elõnyösen hasznosíthatunk a következõ vegyületek alkotta csoportból egyet vagy többet: NaIO3, NaIO4, KIO3 és KIO4; oxidálószerként hasznosítható brómozószerként elõnyösen a következõ vegyületek alkotta csoportból egyet vagy többet hasznosíthatunk: NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4. A fentiekben említett jódozószerek vagy brómozószerek különösen alkalmasak olyan reagáltatásokhoz, ahol a szubsztrát 2,3,4-trifluor-benzoesav, és alkalmazásuk könnyedén lehetõvé teszi 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítását magas hozammal és magas tisztasággal nagymértékben regioszelektív módon. Ha oxidálószerként is ható jódozószert vagy brómozószert használunk, akkor is adagolhatunk egy eltérõ oxidálószert vagy egy eltérõ jódozószert vagy brómozószert. A halogénezési lépést elõnyösen egy extrakciós lépés követi, amikor a halogénezési lépésben kapott reakcióelegyet vízhez adjuk, majd ezután az (I) általános képlet alá esõ 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesavat egy szerves oldószerrel extraháljuk. Az itt hasznosított víz elõnyösen semleges (6 és 8 közötti pH¹értékû) jéghideg víz. A halogénezési lépésben kapott reakcióelegyet hozzáadhatjuk a vízhez (jéghideg vízhez) a reakció teljessé tétele, a folyadék hõmérsékletének csökkentése
1
HU 008 579 T2
vagy a komponensek extrahálása céljából. Ha a víz (jéghideg víz) nem bázikus (elõnyösen semleges, azaz pH¹értéke 6 és 8 közötti), akkor könnyebben lehet megelõzni a semlegesítési hõ képzõdését és a célvegyület karbonsav [2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav)] migrálását a vizes fázisba ahhoz képest, amikor nátrium-hidroxidot, ammónium-karbonátot, nátrium-szulfitot vagy nátrium-tioszulfitot tartalmazó jéghideg vízhez történik a hozzáadás, ami szignifikáns ipari elõnyökkel járhat. E szerint az elõállítási eljárás szerint lehetséges az (I) általános képlet alá esõ 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítása 98%¹os vagy ennél nagyobb tisztaságban a halogénezési lépést követõ tisztítás nélkül. Másrészt egy aromás vegyület aromás gyûrûjén a hidrogénatom jódozására vagy brómozására igen sokféle eljárás ismert, és a következõ eljárásokat ismertették egy elektronhiányos arilvegyület (amely mentes egy elektrondonor csoporttól, például fenolos hidroxilcsoporttól és egy elektronvonzó csoportot, például karboxilcsoportot tartalmaz) közvetlen (egylépéses) jódozására vagy brómozására. 1) jódozás króm használatával [Bull. Chem. Soc. Jpn., 70, 1665–1669 (1997)]; 2) jódozás mangán használatával [(Bull. Chem. Soc. Jpn., 72, 115–120 (1999)]; 3) jódozás NaIO4 vagy NaIO3 alkalmazásával (Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 951–956 (2000)]; 4) jódozás hidrogén-peroxid alkalmazásával (Synthesis, 441–445 (2004)]; 5) brómozás NaBrO3 használatával [Organic Process Research and Development, 4, 30–33 (2000)]; 6) brómozás hidrogén-peroxid használatával (SHO 63–171452 számú japán közrebocsátási irat); 7) brómozás higany használatával [Journal of Organic Chemistry 53, 1799 (1988)]; 8) brómozás NBS alkalmazásával [Synlett, 1245 (1999)]. Azonban a fentiekben említett publikációk egyikében sem kerül ismertetésre a 2,3,4-trifluor-benzoesav mint kiindulási anyag. Sõt a fenti publikációk egyike sem említi arilvegyületek, például 2,3,4-trifluorbenzoesav használatát, azaz olyan arilvegyületek használatát, amelyek három vagy több kötésben lévõ és különbözõ orientációjú funkciós csoporttal bírnak, vagy olyan arilvegyületek használatát, amelyeknek extrém alacsony a reakcióképességük három vagy több megkötött elektronvonzó csoport birtokában, sõt az említett publikációkban nem ismertetik vagy javasolnak az ilyen arilvegyületek közvetlen jódozására vagy brómozására szolgáló eljárást. Más szavakkal, a technika állása szerint nem volt ismeretes a 2,3,4-trifluorbenzoesav közvetlen halogénezésében nagy reakcióképesség, mely 2,3,4-trifluor-benzoesav egyaránt bír egy karboxilcsoporttal (egyetleneggyel) és inaktív csoportokként fluoratomokkal (hárommal), ráadásul a halogénezés sem regioszelektív. Mi voltunk az elsõk, akik felismertük, hogy a fentiekben ismertetett halogénezési lépés lehetõvé teszi 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-
2
benzoesav elõállítását magas hozammal és magas tisztasággal nagymértékben regioszelektív módon.
5
10
15
20
A találmány hatásai A találmány értelmében biztosítunk egy célszerû elõállítási eljárást 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítására magas hozammal és magas tisztasággal nagymértékben regioszelektív módon. Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábrán az 1. példában ismertetett módon elõállított 2,3,4-trifluor-5-jód-benzoesav nagy felbontóképességû folyadékkromatográfiás (HPLC) görbéje látható. A 2. ábrán a 2. példában ismertetett módon elõállított 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav nagy felbontóképességû folyadékkromatográfiás (HPLC) görbéje látható. A 3. ábrán a 3. példában ismertetett módon elõállított 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav nagy felbontóképességû kromatográfiás (HPLC) görbéje látható.
A találmány elõnyös foganatosítási módjai A következõkben a találmány elõnyös foganatosítási módjait fogjuk ismertetni. A találmány szerinti elõállítási eljárás eljárás az alábbi (I) általános képletû 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav elõállítására, amelynek során az 30 alábbi (II) képletû 2,3,4-trifluor-benzoesav 5¹helyzetében közvetlen jódozást vagy brómozást hajtunk végre egy jódozószerrel vagy brómozószerrel egy oxidálószer jelenlétében egy, a reakció végrehajtására alkalmas oldószerben. 35 25
…(I)
…(II)
40
45
50
55
60 4
[ahol X jelentése jódatom vagy brómatom.] Jódozószerként és brómozószerként megemlíthetjük a molekuláris jódot és a molekuláris brómot, valamint anionos specieszeket (jodidaniont vagy bromidaniont tartalmazó vegyületeket), így például lítium-jodidot, lítium-bromidot, nátrium-jodidot, nátrium-bromidot, kálium-jodidot és kálium-bromidot, vagy pedig gyökös vagy kationos specieszeket, így például az NBS és NIS jelölésûeket. A mind oxidálószerként, mind halogénezõszerként funkcionáló reagensek közé tartoznak például a következõk: HIO3, HIO4, LiIO3, LiIO4, NaIO3, NaIO4, KIO3, KIO4, LiBrO3, LiBrO4, NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4. Elõnyösek a következõk: I2, Br2, Nal, NaBr, NaIO3, NaIO4, KIO3, KIO4, NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4, és különösen elõnyös a molekuláris jód és molekuláris bróm. Oxidálószerként említhetünk továbbá fém-oxidokat és ¹peroxidokat, a fém-oxidok elõnyösek. Ha az alkalmazott jódozószer vagy brómozószer oxidálóhatás nél-
1
HU 008 579 T2
küli, akkor a jódozószer vagy brómozószer mellett járulékosan egy oxidálószert is adagolhatunk. Kémiai tulajdonságaikra tekintettel oxidálószerként funkcionálhatnak a következõ vegyületek is feltételezéseink szerint: NBS, NIS, HIO3, HIO4, LiIO3, LiIO4, NaIO3, NaIO4, KIO3, KIO4, LiBrO3, LiBrO4, NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4. Ezért a találmány szerinti elõállítási eljárásnál alkalmazásuk vélhetõen fokozza a direkt halogénezést akár egy külön oxidálószer adagolása nélkül. Fém-oxidként megemlíthetjük a következõket: aktivált mangán-dioxid, MnO4- sók (például NaMnO4 és KMnO4), króm-trioxid, Cr2O7–2 sók [például (K2Cr2O7, Na2Cr2O7, Li2Cr2O7 és (NH4)2Cr2O7], és ólom-tetraacetát, amelyek közül az aktivált mangán-dioxid, KMnO4 és króm-trioxid elõnyösek, különösen elõnyös az aktivált mangán-dioxid. Az aktivált mangán-dioxid elõállítható például úgy, hogy csökkentett nyomáson mangán-dioxidot melegítünk, amikor a mangán-dioxid aktiválódása megy végbe például dehidratáció és a fajlagos felület növekedése következtében. A peroxid lehet egy szerves peroxid vagy egy szervetlen peroxid. Szerves peroxidként a következõket említhetjük: CH 3 CO 3 H, CH 2 ClCO 3 H, CHCl 2 CO 3 H, CCl3CO3H, CH2FCO3H, CHF2CO3H, CF3CO3H és FCO3H; ezek közül elõnyös a CH3CO3H, CF3CO3H és FCO3H. Szervetlen peroxidként megemlíthetjük a következõket: H2O2, karbamid-H2O2, HIO3, HIO4, LiIO3, LiIO4, NaIO3, NaIO4, KIO3, KIO4, LiBrO3, LiBrO4, NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4; ezek közül elõnyösek a következõk: H2O2, NaIO3, NaIO4, KIO3, KIO4, NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4. Ezek közül a szervetlen peroxidok közül például a HIO3, HIO4, LiIO3, LiIO4, NaIO3, NaIO4, KIO3, KIO4, LiBrO3, LiBrO4, NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4 halogénezõ hatású is, ezért mint halogénezõszerek is hathatnak. Ha ilyen, halogénezõ hatással is bíró peroxidot hasznosítunk, egyidejûleg adagolhatunk egy eltérõ halogénezõszert, például molekuláris jódot vagy brómot vagy nátrium-jodidot vagy nátrium-bromidot. A találmány szerinti elõállítási eljárás során elõnyösen egy savanhidridet is adagolunk. Savanhidridként elõnyösen az alábbi (III) általános képletû karbonsavanhidrideket használjuk, illetve az alábbi (IV) általános képletû szulfonsavanhidrideket:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(III)
(IV)
[ahol a fenti képletekben R és R’ egymástól függetlenül fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatommal adott esetben szubsztituált, 1–10 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkenilcsoportot jelent, vagy együtt egy 2–10 szénatomot tartalmazó alkilénláncot is jelenthetnek, azaz gyûrût képezhetnek.] Az ilyen savanhidridekre példaképpen megemlíthetjük az ecetsavanhidridet (ismert rövidítéssel: Ac20), (CH3CH2CO)2O képletû savanhidridet, oxálsavanhidri-
50
55
60 5
2
det, maleinsavanhidridet, (CF3CO)2O, (CH3SO2)2O vagy (CH3CH2SO2)2O képletû savanhidrideket; az említett savanhidridek közül leginkább elõnyösek a karbonsavanhidridek, méginkább elõnyös az ecetsavanhidrid. Az az ok, amiért elõnyös a találmány szerinti elõállítási eljárás során savanhidridet adagolni, abban áll, hogy a savanhidrid adagolása megelõzi az oxidálószer inaktiválódását a nyomokban jelen lévõ víz hatására. Azonban a savanhidrid feladatai nem korlátozódnak az említett hatásra. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk egy szervetlen protonsavat vagy szerves savat tartalmazó oldószereket. Szervetlen protonsavként megemlíthetjük a kénsavat (H2SO4), a vizet (H2O) és a foszforsavat (H3PO4), illetve szerves savként megemlíthetjük például az ecetsavat. Kettõ vagy több különbözõ oldószert használhatunk keverékként. Így például hasznosíthatjuk egy szervetlen protonsav (például kénsav) és egy szerves sav (például ecetsav) keverékét, vagy pedig két különbözõ szervetlen protonsav (például kénsav és víz) keverékét. Különösen elõnyös egy szervetlen protonsav és egy szerves sav keverékének használata. A reagáltatáshoz használt oldószer a reakciórendszer részét képezheti vagy nem képezi részét. A reagáltatáshoz használt oldószer mennyisége elõnyösen 0,8–8,0 liter 1 mol 2,3,4-trifluor-benzoesavra vonatkoztatva, és ha például vegyes oldószerként ecetsav és kénsav elegyét használjuk, akkor az ecetsav és a kénsav mennyisége elõnyösen 0,4 l és 3,6 l, illetve 0,5 l és 4,5 l. Ha az oldószer mennyisége csökken, a lecsökkent oldékonyság akadályozhatja a reakciórendszer stabil egyenletes keveredését, ezért elõnyös legalább 0,8 l oldószert használni 1 mol 2,3,4-trifluor-benzoesavra vonatkoztatva. A fentiekben említett tartománynál nagyobb mennyiségû oldószer használata nem szükségszerûen befolyásolja a reakció lefutását, azonban fölös mennyiségû oldószer használata nemkívánatos a gazdaságosság tekintetében. Sõt például ha a szervetlen protonsav, például a kénsav mennyisége nõ, akkor a reakciórendszer viszkozitása nagyobb lesz, és ezáltal a keverés lehet nem egyenletes. Ha a keverés nem egyenletes a találmány szerinti elõállítási eljárás során, különösen szilárd-folyékony kétfázisú reakciórendszerekben, akkor a reakció lefutása gátolt lehet. Ezért a reagáltatáshoz hasznosítható oldószer mennyisége elõnyösen a fentiekben említett tartományon belül van. 1 mol 2,3,4-trifluor-benzoesavra vonatkoztatva a savanhidrid és a jódozószer vagy brómozószer mennyiségei elõnyösen 3–30 mol, illetve 0,7–3 mol. Ha az oxidálószert a jódozószertõl vagy brómozószertõl függetlenül adagoljuk, akkor ennek mennyisége elõnyösen 1–10 mol 1 mol 2,3,4-trifluor-benzoesavra vonatkoztatva. A halogénezési lépés elõnyös foganatosítási módjaként a következõt említhetjük: (1) molekuláris jódot és molekuláris brómot használunk mint jódozószert, illetve brómozószert; (2) egy savanhidridet (például ecetsavanhidridet) adagolunk; (3) oxidálószerként aktivált mangándioxidot adagolunk; és (4) a reakcióhoz ol-
1
HU 008 579 T2
dószerként ecetsav és kénsav elegyét adagoljuk. Ez a foganatosítási mód bemutatható az alábbi reakcióvázlattal például: 5
10 A halogénezés egy másik elõnyös foganatosítási módjaként megemlíthetjük azt, amikor az alábbiakban ismertetésre kerülõ (1) és (2) lépések közül legalább egy végrehajtásra kerül. E foganatosítási mód értelmében az (a) és (b) lépéseket elõnyösen az alábbi (c) lépés követi, és még elõnyösebben a (c) lépést kétszer vagy többször végrehajtjuk. Az alkalmazott jódozószer vagy brómozószer elõnyösen molekuláris jód, illetve molekuláris bróm. Az (a) lépéshez a reakció végrehajtására szolgáló oldószer és savanhidrid elegye elõnyösen például egy szervetlen protonsav egy szerves sav és egy savanhidrid elegyéhez való hozzáadása útján kerül elõállításra. (a) Ebben a lépésben egy oxidálószert és egy jódozószert vagy egy oxidálószert és egy brómozószert adagolunk a reakcióhoz használt oldószer (amely egy szervetlen protonsavat és/vagy szerves savat tartalmaz) és egy savanhidrid elegyéhez; (b) ebben a lépésben a fenti (a) lépésben kapott elegyhez hozzáadunk 2,3,4-trifluor-benzoesavat; és (c) a fenti (b) lépésben kapott elegyhez hozzáadunk oxidálószert és jódozószert vagy oxidálószert és brómozószert. A halogénezési lépésben, ha jódozószerként vagy brómozószerként oxidálószerként is ható anyagot használunk, akkor ugyancsak elõnyös a reagáltatáshoz oldószerként kizárólag egy szervetlen protonsavból álló oldószert használni. Az ilyen esetekben a szervetlen protonsav elõnyösen például víz vagy kénsav. A következõ 1)–4) faktorok veendõk figyelembe a találmány szerinti elõállítási eljárás végrehajtása során. 1) Hõ képzõdik, amikor kénsavat adunk az oldószerhez vagy az oldathoz. Közelebbrõl, a reakcióelegy elveszíti homogenitását közvetlenül a kénsav adagolása után, és fölös hõ képzõdik azokon a helyeken, ahol a kénsav nagy helyi koncentrációban van jelen. Ha a reakcióhoz használt reagensek (oxidálószer és/vagy jódozószer vagy brómozószer) és a reakció szubsztrátja (2,3,4-trifluor-benzoesav) már jelen van a reaktorban a kénsav adagolását megelõzõen, akkor a helyi hõképzõdés létrehozhat helyi és rövid kontaktust a reakció szubsztrátja és a reagáltatáshoz szükséges reagensek között magas hõmérsékleten, aminek következtében melléktermék képzõdik vagy nemkívánatos mellékreakciók fokozott mértékben mennek végbe. Ezért a találmány szerinti elõállítási eljárás során a kénsavat elõnyösen a reakcióhoz használt szubsztrát adago-
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
lását megelõzõen adagoljuk be. Ha kénsavat adagolunk, akkor a hõmérséklet nincs különösebben megkötve, elõnyösen azonban a hõmérséklet nem haladja meg az oldószerként használt anyag vagy a kénsavval összekeverendõ oldat molekuláinak forráspontját. 2) A kénsav adagolását követõen a jódozószer vagy brómozószer adagolása során, továbbá az ezt követõen végrehajtott jódozási vagy brómozási reakció során a hõmérséklet rendszerint szobahõmérséklet és 100 °C közötti, azonban a reakció gyorsított végrehajtása és a mellékreakciók meggátlása szempontjából elõnyösen 40 °C és 90 °C, még elõnyösebben 40 °C és 60 °C közötti. A hõmérséklet továbbá ismételten növelhetõ lépésenkénti módszerrel. Kielégítõ keverési hatékonyság biztosítása céljából a jódozószert vagy brómozószert és az oxidálószert elõnyösen szakaszosan adagoljuk. A találmány szerinti elõállítási eljárás reakcióideje rendszerint 2–7 óra, de ha a keverést szakaszosan végezzük, akkor a reakció elõnyösen kétszer–tizenötször hosszabb idõn át hajtható végre. A találmány szerinti elõállítási eljárásnál a reakciónyomás rendszerint nincs megkötve, általában azonban ez a nyomás atmoszferikus nyomás. 3) A következõ a 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav, azaz a jelen találmány célvegyülete elkülönítésére szolgáló módszerek egy elõnyös példája. Elõször a reakcióelegyet hozzáadjuk egy jeges fürdõhöz. Itt a semlegesítési hõ képzõdésének megelõzése és a célvegyület, egy karbonsavszármazék szerves fázisba történõ extrahálásának elõsegítése céljából vizes fázisként elõnyösen nem bázikus vizes oldatot használunk. A célvegyületet ezután szerves fázisba extraháljuk egy alkalmas szerves oldószerrel. Miután a szerves fázist egy redukálószert (például vizes nátrium-ditioszulfit-oldatot vagy vizes nátrium-szulfit-oldatot) tartalmazó vizes oldattal mostuk, víztelenítjük és szárazra pároljuk az elkülönítés céljából. 4) Az így kapott nyers 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)benzoesav tisztítható például desztillálással, átöblítéssel vagy átkristályosítással a késõbbi céloktól függõen. A találmány szerinti elõállítási eljárással kapott vegyület, azaz a 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav hasznosítható például 3,4-difluor-2-(2¹fluor-4-jódfenil-amino)-5-(formil vagy vinil)-benzoesav vagy 5¹(formil vagy vinil)-3,4-difluor-2-(4¹jód-2-metil-fenilamino)-benzoesav elõállítására, mely vegyületek szintetikus köztitermékek gyógyszerhatóanyagként, különösen rákellenes ágensekként hasznosítható fenil-amino-benz-hidroxámsav-származékok elõállításánál. A 3,4-difluor-2-(2¹fluor-4-jód-fenil-amino)-5-vinilbenzoesav vagy a 3,4-difluor-2-(2¹fluor-4-jód-fenil-amino)-5-formil-benzoesav elõállíthatók például a következõ reakcióvázlatban bemutatott eljárással. Ezen elõállítási eljárás minden egyes lépését a késõbbiekben ismertetni fogjuk.
1
HU 008 579 T2
(3)
(1)
2
(4)
(5)
(2)
(3) (6) [ahol X jelentése jódatom vagy brómatom]. 1. lépés A találmány szerinti elõállítási eljárással elõállított 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesavat, azaz az 25 (1) vegyületet átalakíthatjuk 2,3,4-trifluor-5-vinilbenzoesavvá, azaz (2) képletû vegyületté például egy vinilezõ hatású fémorganikus reagenssel végzett reagáltatás során egy alkalmas oldószerben egy átmenetifém katalizátor jelenlétében. A reagáltatást könnyen 30 végrehajthatjuk az alábbi szakirodalmi publikációkban ismertetett módszerekkel [lásd például: Stille, J. K.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25, 508–524 (1986); Miyaura, N. és Suzuki, A.: Chem. Rev., 95, 2457–2483 (1995); Suzuki, A.: J. Organomet. Chem., 576, 147–168 35 (1999); és Suzuki, A.: „In Metal-Catalyzed Cross Coupling Reactions”, 49–97. oldalak, a könyv megjelent 1998-ban Diederich, F. és Stang, P. J. szerkesztésében a VCH (Weinheim) kiadó gondozásában]. 40 2. lépés A (2) képletû vegyületet, azaz 2,3,4-trifluor-5-vinilbenzoesavat a (4) képletû vegyületté, azaz 3,4-difluor2-(2¹fluor-4-jód-fenil-amino)-5-vinil-benzoesavvá alakíthatjuk a (3) képletû vegyülettel, azaz 2¹fluor-4-jód- 45 anilinnel végzett kondenzálás útján. A reagáltatás végrehajtható például a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például a WO 00/64856 számú nemzetközi közrebocsátási iratban vagy Chen, M. H., Beilin, V., Iakovleva, E., Resten, S. J., Magano, J. és Drieze, 50 D. által a Synthetic Communications, 32(3), 411–417 (2002) szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy egy hasonló módszerrel. 55 3. lépés A (4) képletû vegyület, azaz a 3,4-difluor-2-(2¹fluor4-jód-fenil-amino)-5-vinil-benzoesav átalakítható az (5) képletû vegyületté, azaz 3,4-difluor-2-(2¹fluor-4-jód-fenil-amino)-5-formil-benzoesavvá egy alkalmas oxidálószerrel (így például ózonnal, ozmium-tetroxid és nát- 60 7
rium-metaperjodád keverékével vagy ruténium-klorid és nátrium-metaperjodád keverékével) végrehajtott reagáltatás útján. 4. lépés A (2) képletû vegyület, azaz a 2,3,4-trifluor-5-vinilbenzoesav átalakítható a (6) képletû vegyületté, azaz 2,3,4-trifluor-5-formil-benzoesavvá úgy, hogy egy alkalmas oxidálószerrel (így például ózonnal, ozmium-tetroxid és nátrium-metaperjodád keverékével vagy ruténium-klorid és nátrium-metaperjodád keverékével) végzünk reagáltatást. 5. lépés A (6) képletû vegyület, azaz a 2,3,4-trifluor-5-formilbenzoesav átalakítható az (5) képletû vegyületté, azaz 3,4-difluor-2-(2¹fluor-4-jód-fenil-amino)-5-formil-benzoesavvá a (3) képletû vegyülettel, azaz 2¹fluor-4-jódanilinnel végzett kondenzálás útján. A reagáltatás végrehajtható például a szakirodalomból jól ismert módszerekkel, így például a WO 00/64856 számú nemzetközi közrebocsátási iratban vagy Chen, M. H., Beilin, V., Iakovleva, E., Kesten, S. J., Magano, J. és Drieze, D. által a Synthetic Communications, 32(3), 411–417 (2002) szakirodalmi helyen ismertetett módon vagy egy hasonló módszerrel. Példák A jelen találmányt az alábbiakban nagyobb részletességgel ismertetni fogjuk példák és összehasonlító példák alapján, azzal a megjegyzéssel, hogy az alábbi példák semmilyen módon nem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A példákban használt kiindulási anyagok és reagensek a következõk: 2,3,4-trifluor-benzoesav:az Oakwood Products, Inc. cég terméke (katalógusszám: 1808, sarzsszám: H7988) AcOH: a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. cég terméke (katalógusszám: 012–00245, sarzsszám: ASL7730)
1
HU 008 579 T2
AC2O: a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. cég terméke, katalógusszám: 011–00276, sarzsszám: ASL9439) H2SO4: a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. cég terméke, katalógusszám: 192–04696, sarzsszám: KCQ7389) Br2: a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. cég terméke, katalógusszám: 024–02401, sarzsszám: CEQ7093) aktivált MnO2: az Aldrich Co. cég terméke, katalógusszám: 217646, sarzsszám: 091 HAB, tisztaság: 85%. Az 1. példában végzett HPLC vizsgálat körülményei a következõk: berendezés: a Waters Corporation 996–600E típusú készüléke oszlop: Combi ODS (ODS, 5 mm, 4,6 mm belsõ átmérõ·50 mm, a Wako Pure Chemical Industries, Ltd. terméke), COSMOSIL (ODS, 5 mm, 4,6 mm belsõ átmérõ·50 mm, a Nacalai Tesque, Inc. terméke) vagy Inertsil C18 (ODS, 5 mm, 4,6 mm belsõ átmérõ·50 mm, a GL Sciences Inc. terméke) mobil fázis: 0,01% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz (A) és 0,01% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril (B) eluálási módszer: lépcsõzetes oldószeres gradienseluálás (az oldószer összetétele: 10% B¹rõl 95% B¹re változott 3,5 perc leforgása alatt, ezt követõen 10% B¹re 1 perc alatt, majd a 10% B 0,5 percen át tartásra került) átfolyási sebesség: 4,0 ml/perc A 2. és 3. példákban a HPLC vizsgálat körülményei a következõk: berendezés: a Waters Corporation LCMS2525ZQ típusú készüléke oszlop: a Waters Corporation SunFire oszlopa (ODS, 5 mm, 4,6 mm belsõ átmérõ·50 mm) mobil fázis: 0,005% trifluor-ecetsavat tartalmazó víz (A) és 0,05% trifluor-ecetsavat tartalmazó acetonitril (B) eluálási módszer: lépcsõzetes oldószeres gradienseluálás (az oldószer összetétele: 10% B¹rõl 95% B¹re változott 3,5 perc leforgása alatt, ezt követõen 10% B¹re 1 perc alatt, majd a 10% B 5 percen át tartásra került) átfolyási sebesség: 4,0 ml/perc.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50 1. példa: 2,3,4-trifluor-5-jód-benzoesav 5 l¹es lombikba bemértünk 1,2 l AcOH¹t és 0,63 l Ac2O¹t, majd ugyanebbe a lombikba beadagoltunk 1,6 l H2SO4¹et jéggel végzett hûtés közben abból a célból, hogy megelõzzük a hõmérséklet 40 °C fölé emelkedését. Ezután szobahõmérsékleten keverés közben szilárd alakban beadagoltunk 70 g molekuláris jódot, 70 g aktivált MnO2¹t és 120 g (0,68 mol) 2,3,4-trifluorbenzoesavat. Miközben a képzõdött sötét bíborszínû szuszpenziót 50 °C hõmérsékleten kevertük, 2¹3 óra
55
60 8
2
leforgása után beadagoltunk 70 g molekuláris jódot és 70 g aktivált MnO2¹ot, majd további négy–hat óra elteltével 33 g molekuláris jódot és 37 g aktivált MnO2¹ot. 24 óra elteltével a reakcióelegyet hozzáadtuk 2 l jeges vízhez. Az 1,6 l, 1,0 l, illetve 1,0 l diklór-metánnal háromszor végzett extrahálás után kapott bíborszínû szerves fázist 2,0 l, majd 1,0 l 0,2 N vizes Na2S2O3-oldattal kétszer mostuk, aminek eredményeképpen a szerves fázis színe halványsárgára változott. A szerves fázist ezután 1,0–1,0 l vízzel négyszer mostuk az AcOH eltávolítása céljából, amikor egy nem zavaros átlátszó szerves fázist kaptunk. Miután a szerves fázisból 1,3 kg Na2SO4 alkalmazásával a vizet eltávolítottuk, az oldószert ledesztilláltuk, amikor 191 g mennyiségben [0,64 mol, 94%, tisztaság: 99 LC terület% (UV csúcs terület% LC¹ben)] 2,3,4-trifluor-5-jód-benzoesavat kaptunk fehér színû porként. Szükséges esetben az így kapott port etanol és hexán 1:9 térfogatarányú elegyével átöblíthetjük. A kapott 2,3,4-trifluor-5-jód-benzoesav nagy teljesítõképességû folyadékkromatografálással (HPLC) kapott görbéjét az 1. ábrán ábrázoljuk. Miként az 1. ábrán látható, a találmány szerinti elõállítási eljárással nagy tisztaságú célvegyület állítható elõ akár tisztítás, például átkristályosítás nélkül. Közelebbrõl, a célvegyület ibolyántúli intenzitása 3,10 percnél 99,03%, ami a 98%¹os megcélzott tisztaságnál nagyobb érték. Mindössze három szennyezõdés volt észlelhetõ 0,1%nál kisebb csúcsintenzitásokkal 3,31 percnél, 3,71 percnél és 4,20 percnél. Ez demonstrálja, hogy a találmány szerinti elõállítási eljárás 2,3,4-trifluor-5-jódbenzoesavat eredményez figyelemre méltóan nagy tisztasággal és figyelemre méltóan nagy regioszelektivitással. Az így kapott 2,3,4-trifluor-5-jód-benzoesav instrumentális elemzése (1H–NMR) a következõ adatokat adja: 1H–NMR (CDCl , 270 MHz) d (ppm): 8,25 (1H, ddd, 3 J=6,9, 6,4, 2,5 Hz). 2. példa: 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav A következõ reagáltatást nitrogéngáz-atmoszféra alatt egy mágneses keverõvel, belsõ hõmérõvel (kompenzáció nélküli) és csepegtetõtölcsérrel felszerelt, 300 ml térfogatú háromnyakú gömblombikban hajtottuk végre. Melegítéshez olajfürdõt használtunk. A lombikba bemértünk 50 ml AcOH¹t és 27 ml AC2O¹t, majd jeges fürdõt használva hûtést végeztünk. Ezután 20 perc leforgása alatt cseppenként beadagoltunk 67 ml H2SO4¹t úgy, hogy az adagolási sebességet szabályoztuk abból a célból, hogy a belsõ hõmérséklet ne haladja meg a 40 °C értéket. A jeges fürdõt ezután eltávolítottuk, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre visszatérni hagytuk, és ezután beadagoltunk 0,60 ml (11,7 mmol) elemi brómot. 10 percen át tartó intenzív keverést követõen egyenletes, vörösesbarna oldat képzõdött a molekuláris bróm szemcsés diszperziójából. Ezt követõen 3,0 g (29,3 mmol) aktivált MnO2¹ot adagoltunk, majd 10 percen át keverést végeztünk, amíg egyenletes szuszpenzió nem képzõdött. Ezt kö-
1
HU 008 579 T2
vetõen beadagoltunk 5,00 g (28,4 mmol) 2,3,4-trifluor-benzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletrõl 55 °C¹ra felmelegítettük és kevertük. Miközben a reakció lefutását követtük, három óra elteltével beadagoltunk 3,00 g (29,3 mmol) aktivált MnO2¹ot és 0,60 ml (11,7 mmol) molekuláris brómot, 8 óra elteltével 1,30 g (12,7 mmol) aktivált MnO2¹ot és 0,30 ml (5,86 mmol) molekuláris brómot, végül 24 óra elteltével 0,25 ml (4,88 mmol) molekuláris brómot. Ekkor a belsõ hõmérséklet 60 °C értékre emelkedett. Ezután három óra elteltével 3,05 g (29,8 mmol) aktivált MnO2¹ot, hat óra elteltével 4,30 g (42,0 mmol) aktivált MnO2¹ot és 0,80 ml (15,6 mmol) molekuláris brómot, 26 óra elteltével 2,35 g (23,0 mmol) aktivált MnO2¹ot és 0,30 ml (5,86 mmol) molekuláris brómot, 59 óra elteltével 3,20 g (31,3 mmol) aktivált MnO2¹ot és 0,40 ml (7,81 mmol) molekuláris brómot adagoltunk, így összesen 20,2 g (197 mmol, 7,0 ekvivalens) aktivált MnO2¹ot és 3,25 ml (63,4 mmol, 2,2 ekvivalens) molekuláris brómot. Ezután 18 órán át keverést végeztünk, majd a kiindulási anyag elfogyását megállapítottuk. A reakcióelegyet (narancsszínû szuszpenzió) ezt követõen 80 g jégre öntöttük. A kapott keveréket 100100 ml metilén-kloriddal háromszor extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, ezt követõen pedig 100-100 ml 0,2 N vizes nátrium-szulfit-oldattal kétszer, ezután pedig 100-100 ml vízzel hatszor mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Így 4,53 g [63%, tisztaság: 98,2 LC terület% (ibolyántúli csúcs terület% LC¹ben)] mennyiségben 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesavat kaptunk halványbarna színû, finom tûkristályok alakjában. A kapott 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav 1H–NMR adatai a következõk: 1H–NMR (CDCl , 270 MHz) d (ppm): 8,07 (1H, ddd, 3 J=7,1, 7,1, 2,6 Hz). 1H–NMR (DMSO-d , 270 MHz) d (ppm): 13,97 (széles 6 s), 8,02–7,95 (1H, m). A DMSO-d6 használatával kapott 1H–NMR adatok összhangban vannak ugyanerre a vegyületre a WO 99/01426 számú nemzetközi közrebocsátási irat 2. példájának (a) részében megadott, az alábbiakban bemutatott 1H–NMR adatokkal. 1H–NMR (DMSO-d , 400 MHz d (ppm): 13,97 (1H, szé6 les s), 8,00–7,96 (1H, m). Az így kapott 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav nagy felbontóképességû folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálatakor kapott görbéjét a 2. ábrán mutatjuk be. Miként a 2. ábrán látható, a célvegyület ibolyántúli intenzitása 1,93 percnél 98,21%, és négyféle szennyezõdés észlelhetõ a következõ csúcsintenzitásokkal: 0,01% 1,37 percnél, 1,24% 1,55 percnél, 0,48% 2,17 percnél és 0,07% 2,70 percnél. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti elõállítási eljárással 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav figyelemre méltóan nagy tisztasággal és figyelemre méltó regioszelektivitással állítható elõ.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
3. példa: 2,3,4-trifluor-5-brómbenzoesav Visszafolyató berendezéssel ellátott háromnyakú lombikba az alább megadott sorrendben bemértünk 10,0 g (56,8 mmol) 2,3,4-trifluor-benzoesavat, 34,0 g (227,1 mmol) nátrium-bromátot, 692 mg (3‚98 mmol) kálium-szulfátot és 68 ml vizet, majd az így kapott reakcióelegyet alaposan összekevertük szuszpenzió elõállítása céljából. A reakcióelegyet (szuszpenziót) 90 °C belsõ hõmérsékletre melegítettük olajfürdõben. Ezután több mint egy óra leforgása alatt cseppenként beadagoltunk 54 ml H2SO4¹t, miközben a csepegtetés sebességét úgy szabályoztuk, hogy a belsõ hõmérséklet ne haladjon meg 90 °C értéket. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet 90 °C hõmérsékleten egy órán át kevertük. Ezután az olajfürdõt eltávolítottuk, majd a reakcióelegyet szobahõmérsékletre felmelegedni hagytuk, ezt követõen pedig 200 ml vizet öntöttünk bele. Ekkor a terméket oldhatatlan anyagként kaptuk, ezért elválasztottuk vákuumszûréssel. Az így kapott szilárd anyagot kis mennyiségû hideg vízzel átöblítettük, majd csökkentett nyomáson szárítottuk, amikor 7,75 g (53%) mennyiségben 2,3,4-trifluor-5-brómbenzoesavat kaptunk halványsárga színû tûkristályok alakjában. Az így kapott 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav 1 H–NMR adatait az alábbiakban adjuk meg. Az 1 H–NMR alkalmazásával nem figyeltünk meg szennyezéseket (beleértve a regioizomereket), és a legnagyobb szennyezés mennyisége 1%¹nál kisebb volt. 1H–NMR (CD OD, 270 MHz) d (ppm): 8,02 (1H, ddd, 3 J=7,1, 7,1, 2,7 Hz). Az így kapott 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesavval felvett nagy felbontóképességû folyadékkromatografálás (HPLC) görbéjét a 3. ábrán mutatjuk be. Miként a 3. ábrán látható, a célvegyület ibolyántúli intenzitása 1,85 percnél 98,01%, és négy szennyezõdés volt észlelhetõ a következõ csúcsintenzitásokkal: 1,27% 1,27 percnél, 0,28% 2,45 percnél, 0,23% 2,68 percnél és 0,21% 3,57 percnél. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti elõállítási eljárással 2,3,4-trifluor-5-bróm-benzoesav figyelemre méltóan nagy tisztasággal és figyelemre méltóan nagy regioszelektivitással állítható elõ.
Ipari alkalmazhatóság A találmány szerinti elõállítási eljárással kapott 50 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesav felhasználható kiindulási anyagként például 3,4-difluor-2(2¹fluor-4-jód-fenil-amino)-5-(formil vagy vinil)-benzoesav vagy 5¹(formil vagy vinil)-3,4-difluor-2-(4¹jód-2metil-fenil-amino)-benzoesav elõállítására, mely ve55 gyületek szintetikus köztitermékek gyógyszerhatóanyagként különösen rákellenes ágensekként hasznosítható fenil-amino-benzhidroxámsav-származékok elõállításánál. A találmány szerinti elõállítási eljárás alkalmazható 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoe60 sav ipari elõállítására. 9
1
HU 008 579 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletû 2,3,4-trifluor-5(jód vagy bróm)-benzoesav 5
… (I) 10 – a képletben X jelentése jódatom vagy brómatom – elõállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletû 2,3,4-trifluor-benzoesavat 15
… (II) 20 5-helyzetben közvetlen jódozásnak vagy brómozásnak vetjük alá egy halogénezési lépésben egy jódozószerrel vagy brómozószerrel a reagáltatásra alkalmas oldószerben egy oxidálószer jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatásra alkalmas oldószer egy szervetlen protonsavat és/vagy egy szerves savat tartalmaz. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szervetlen protonsavak legalább egy része kénsav. 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves savak legalább egy része ecetsav. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozást vagy brómozást egy savanhidrid együttes jelenlétében hajtjuk végre. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanhidrid egy karbonsavanhidrid vagy szulfonsavanhidrid. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a savanhidrid ecetsavanhidrid, oxálsavanhidrid és maleinsavanhidrid csoportjából megválasztott legalább egy anhidrid. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálószer egy fém-oxid. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fém-oxid egy mangán-oxid és/vagy króm-oxid.
25
30
35
40
45
10
2
10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxid aktivált mangán-dioxid és/vagy egy MnO4– só. 11. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozószer molekuláris jód és a brómozószer molekuláris bróm. 12. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozószer jodidaniont tartalmazó vegyület és a brómozószer bromidaniont tartalmazó vegyület. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a jódozószerek legalább egy része és a brómozószerek legalább egy része egy oxidálószer. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oxidálószerként is ható jódozószer NaIO3, NaIO4, KIO3 és KIO4 alkotta csoportból megválasztott legalább egy vegyület és az oxidálószerként is ható brómozószer NaBrO3, NaBrO4, KBrO3 és KBrO4 alkotta csoportból megválasztott legalább egy vegyület. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatásra alkalmas oldószer egy szervetlen protonsavat és/vagy egy szerves savat tartalmaz, és a halogénezési lépés során legalább az alábbi (a) és (b) lépések kerülnek végrehajtásra: (a) egy oxidálószert és egy jódozószert vagy egy oxidálószert és egy brómozószert adagolunk a reakcióhoz használt oldószer és egy savanhidrid elegyéhez; (b) a fenti (a) lépésben kapott elegyhez hozzáadjuk a (II) képletû 2,3,4-trifluor-benzoesavat. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezési lépésben az (a) és (b) lépéseket az alábbi (c) lépés követi: (c) a fenti (b) lépésben kapott elegyhez hozzáadunk oxidálószert és jódozószert vagy oxidálószert és brómozószert. 17. Az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogénezési lépést követõen extrakciós lépést hajtunk végre úgy, hogy a halogénezési lépésben kapott reakcióelegyet vízhez adjuk, majd az (I) általános képletû 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesavat egy szerves oldószerrel extraháljuk. 18. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletû 2,3,4-trifluor-5-(jód vagy bróm)-benzoesavat 98%¹os vagy ennél nagyobb tisztaságban kapjuk a halogénezési lépést követõ tisztítás nélkül.
HU 008 579 T2 Int. Cl.: C07C 51/363
11
HU 008 579 T2 Int. Cl.: C07C 51/363
12
HU 008 579 T2 Int. Cl.: C07C 51/363
13
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
