!HU000008241T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 241
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 2002219786 2002. 07. 29. PCT/JP03/00244 2003. 01. 15. 2003085617 2003. 03. 26.
(73) Jogosult: Sumitomo Chemical Company, Limited, Tokyo 104-8260 (JP)
JP WO JP
(72) Feltalálók: TABUCHI, Takanori, Osaka-shi, Osaka (JP); YAMAMOTO, Tetsuhiro, Nishinomiya-shi, Hyogo (JP); KAJIWARA, Takeshi, Hyogo 665-0061 (JP) (54)
HU 008 241 T2
C07D 487/04
(21) Magyar ügyszám: E 03 771268 (22) A bejelentés napja: 2003. 07. 16. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030771268 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1541575 A1 2004. 02. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1541575 B1 2010. 03. 03.
(2006.01) A01N 47/36 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04011466 PCT/JP 03/009003
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Új eljárás imidazo[1,2-b]piridazin-származékok elõállítására
A leírás terjedelme 16 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 008 241 T2
A találmány technikai területe A jelen találmány tárgya eljárás olyan imidazo[1,2¹b]piridazin-származékok elõállítására, amelyek a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódóan szubsztituenst hordoznak, és amelyek felhasználhatók herbicid hatóanyagként hasznosítható, kondenzált heterociklusos gyûrût tartalmazó szulfonil-karbamid-származékok elõállítására. A találmány továbbá köztitermékekre vonatkozik.
5
2
származékokból kiinduló elõállítására is ismertetnek módszert. A jelen találmány kidolgozásakor célul tûztük ki olyan egyszerûen végrehajtható, ugyanakkor csekély költségekkel járó eljárás kidolgozását a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonamid-származékok elõállítására, amelyek szintetikus köztitermékekként hasznosíthatók herbicid hatóanyagok elõállításához.
10 A technika állása Kondenzált heterociklusos gyûrût tartalmazó szulfonil-karbamid-származékok ismeretesek mint nagy herbicid aktivitású és a haszonnövények vonatkozásában nagy biztonsággal bíró herbicid hatóanyagok (lásd például a JP–B H05–36439 és JP–A H01–139582 számú japán szabadalmi publikációkat). Ezek közül a kondenzált heterociklusos gyûrûként imidazo[1,2¹b]piridazin-gyûrût tartalmazó szulfonil-karbamid-származékok a nagy aktivitással rendelkezõ vegyületek egyik csoportját alkotják; különösen arra jöttünk rá, hogy az imidazo[1,2¹b]piridazin-gyûrû 6¹helyzetû szénatomjához kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó vegyületek rendelkeznek nagy herbicid aktivitással a hagyományos szulfonil-karbamid típusú herbicidekkel szemben rezisztens gyomnövényekkel szemben, ezért ezeknek a vegyületeknek a vonatkozásában szabadalmi bejelentést (2003–6756 számú japán szabadalmi bejelentés) nyújtottunk be. Az imidazo[1,2¹b]piridazin-gyûrû 6¹helyzetû szénatomjánál szubsztituens bevitelére szolgáló reakció ismeretes például a következõ szakirodalmi helyekrõl: Journal of Antibiotics, 54 (3), 257–277 (2001); Synthesis, 4, 595–600 (2001); JP–A H05–271233, JP–A H06–116272, JP–A H11–310581, JP–A H11–310582, JP–A 2000–198735 és JP–A 2001–199889 szabadalmi publikációk. Mourad, A. E. és munkatársai „Methyl Imidazo(1,2¹b)pyridazine-2carbamates and related compounds as potential antifilarial agents” címû cikkükben [megjelent a J. Heterocyclic Chem., 29, 1583–1592 (1992), XP002973586 szakirodalmi helyen] olyan, a jelen találmány szerinti (II) általános képletû vegyületeket ismertetnek, amelyeknél R jelentése metilcsoport, Y jelentése hidrogénatom és X jelentése terc-butil-csoport. E szakirodalmi helyen az említett vegyületek amino-piridazin-származékokból kiinduló szintézisét is ismertetik. Pollak, A. és munkatársai: „Synthesis of piridazine derivatives” címû cikkükben [megjelent a Tetrahedron, 24(6), 2623–2629 (1968), XP002973587 szakirodalmi helyen] olyan, a jelen találmány szerinti (II) általános képletû vegyületeket ismertetnek, amelyeknél R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom. Ezen a szakirodalmi helyen e vegyületek amino-piridazin,
A találmány ismertetése Széles körû kutatómunka során felismertük, hogy a fenti célkitûzés azáltal biztosítható, hogy a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst tartalmazó 15 imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonamid-származékok elõállíthatók egyszerûen, csekély költségekkel meglepõ módon úgy, hogy hagyományos mûveletben és jó hozammal a 6¹helyzetben kilépõcsoportot tartalmazó imidazo[1,2¹b]piridazin-származékot egy fémorganikus 20 vegyülettel reagáltatunk átmenetifém-katalizátor jelenlétében. A fentiek alapján a jelen találmány a következõ: (1) Eljárás valamely (II) általános képletû vegyület 25 (II)
– ahol a képletben 30 X jelentése klóratom, Y jelentése hidrogénatom vagy SO2N=CH–NR1R2 általános képletû csoport (ebben a képletben R1 és R2 egyaránt rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt a szomszédos nitrogénatommal egy heterociklusos gyûrût képezhet), és 35 R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport – 40 elõállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely (I) általános képletû imidazo[1,2¹b]piridazin-származékot 45 (I)
– ahol a képletben X és Y jelentése a korábban meg50 adott, míg Z jelentése klóratom – az alábbiakban megadott képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében:
,
,
,
,
,
,
2
vagy
,
1
HU 008 241 T2
– ahol a fenti képletekben R jelentése a korábban megadott, M1 jelentése egyértékû fém, M2 jelentése kétértékû fém, M3 jelentése háromértékû fém és M4 jelentése négyértékû fém, továbbá L, L’ és L’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent. (2) A fenti (1) szerinti eljárás, ahol az átmenetifémkatalizátor fémje palládium, nikkel vagy vas. (3) A fenti (1) szerinti eljárás, ahol az átmenetifémkatalizátor fémje nikkel. (4) A fenti (1) szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. (5) A fenti (1) szerinti eljárás, ahol R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. (6) A fenti (1) szerinti eljárás, ahol Y jelentése hidrogénatom és R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. (7) A fenti (3) szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. (8) A fenti (7) szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület egy (1–6 szénatomot tartalmazó)alkilmagnézium-halogenid vagy egy (1–6 szénatomot tartalmazó)alkil-cink-halogenid. (9) A fenti (8) szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület egy propil-magnézium-halogenid vagy egy propil-cink-halogenid és a nikkelkatalizátor [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid vagy bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-diklorid. (10) Eljárás egy (III) általános képletû szulfonamidszármazék
5
10
(IIa)
20
– a képletben X’ és R jelentése a korábban megadott – klór-szulfonsavval szulfonálunk, mimellett egy (IIa) általános képletû vegyületet úgy állítunk elõ, hogy valamely (Ia) általános képletû imidazo[1,2¹b]piridazinszármazékot
(Ia) 25
30
35
,
,
– ahol a képletben X’ jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénezett 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport – elõállítására. Az eljárás során úgy járunk el, hogy valamely (IIa) általános képletû vegyületet
15
(III)
,
2
– ahol a képletben X’ jelentése a korábban megadott, és Z’ jelentése halogénatom vagy OSO2R3 általános képletû csoport (ahol az utóbbi képletben R3 jelentése adott esetben fluorozott 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport) – az alábbi képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk:
,
,
,
– ahol a fenti képletekben R jelentése a korábban megadott, M1 jelentése egyértékû fém, M2 jelentése kétértékû fém, M3 jelentése háromértékû fém és M4 jelenté- 50 se négyértékû fém, továbbá L, L’ és L’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent – egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében, majd egy így kapott vegyületet szulfonil-kloriddá alakítunk foszforoxid-trikloriddal végzett reagáltatás útján, ezt követõen 55 pedig ammóniával végzünk reagáltatást. A találmány végrehajtására szolgáló módszerek A találmányt a következõkben részletesen fogjuk 60 ismertetni. 3
,
,
vagy
A leírásban az alkilcsoport, alkenilcsoport, alkinilcsoport és hasonló csoportok alatt 1 vagy 2 vagy 3 vagy 4 vagy 5 vagy 6 szénatomból, elõnyösen 1 vagy 2 vagy 3 vagy 4 szénatomból álló csoportokat értünk. Így például elõnyösek az egyenes vagy elágazó láncú, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok és 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok. Ugyanakkor a „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokat értünk. A korábbiakban említett (I) és (II) általános képletekben X jelentése klóratom, az (Ia), (Ib), (IIa), (IIb) és (III) általános képletekben pedig X’ jelentése halogén-
1
HU 008 241 T2
atom vagy adott esetben halogénezett alkilcsoport, ahol a „halogénatom” alatt például fluor¹, klór¹, brómvagy jódatomot értünk akár mint halogénatomot, akár mint az alkilcsoport adott esetben jelen lévõ halogénatom-helyettesítõjét. Az „adott esetben halogénezett alkilcsoport” kifejezésben az alkilcsoportra példaképpen megemlíthetünk 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot. X’ elõnyösen fluor- vagy klóratomot vagy metil¹, etilvagy trifluor-metil-csoportot jelent. A korábbiakban említett (I) és (Ib) általános képletekben Y és Y’ jelentésében az SO2N=CH–NR1R2 általános képletû csoportban ha R1 és R2 egymástól függetlenül alkilcsoportot jelent, akkor ez az alkilcsoport lehet például 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, és abban az esetben, ha „R1 és R2 együtt heterociklusos gyûrût alkot azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak”,
5
10
15
20
2
akkor a heterociklusos gyûrû lehet például 3–10 tagú (elõnyösen 3–6 tagú), nitrogéntartalmú heterociklusos gyûrû, így például azetidin¹, pirrolidin- vagy piperidingyûrû. A korábbiakban említett (I) és (II) általános képletekben Z jelentése klóratom, míg a korábbiakban említett (Ia) és (Ib) általános képletekben Z’ jelentése halogénatom, így például fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom. Az „OSO2R3” általános képletû csoportban R3 jelentésében az „adott esetben fluorozott alkilcsoport” alkilrésze lehet például 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az „adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport” kifejezésben az alkilcsoport lehet például 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Z’ jelentésében az elõnyös szubsztituens egy halogénatom, különösen elõnyös a klór- és brómatom.
A ,
,
,
,
,
általános képletû fémorganikus vegyületekben, továbbá a (II), (IIa) és (IIb) általános képletekben R jelentésében az „alkilcsoport” és az „alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport” jelentésekben az alkilcsoport lehet 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, így például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az „alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált cikloalkilcsoport” kifejezésben a cikloalkilcsoport 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, így például ciklopropil¹, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport lehet. Az alkenilcsoportra példaképpen megemlíthetünk 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat, így például az etenil¹, 1¹propenil¹, 2¹propenil¹, 1¹butenil¹, 2¹butenilvagy 3¹butenilcsoportot. Az alkinilcsoportokra példaképpen megemlíthetünk 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat, így például az etinil¹, 1¹propinil¹, 2¹propinil- vagy 2¹butinilcsoportot. R jelentésében az elõnyös szubsztituens az etil¹, propil¹, izopropil- és ciklopropilcsoport. Ha a korábbiakban említett fémorganikus vegyületekben M1 jelentése egyértékû fém, akkor példaképpen a lítiumot, nátriumot, káliumot, rubídiumot és egyértékû rezet említhetjük. M2 jelentésében a kétértékû fémre példaképpen megemlíthetjük a magnéziumot, kalciumot, stronciumot, báriumot, cinket, kadmiumot, higanyt, kétértékû rezet és a kétértékû lantanoid fémeket. M3 háromértékû fémként jelenthet például bórt, alumíniumot vagy háromértékû lantanoid fémet. M4
,
35
40
45
50
55
60 4
,
,
vagy
négyértékû fémként jelenthet például szilíciumot, germániumot, ónt, ólmot, titániumot, cirkóniumot és cériumot. Elõnyös fém az egyértékû vagy kétértékû fém, közelebbrõl a magnézium vagy cink. A fentiekben említett fémorganikus vegyületekben az L, L’ vagy L’’ szimbólummal jelölt anionok azonosak vagy eltérõek lehetnek, így például jelenthetnek halogénatomot, így például fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatomot; 1–6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, így például metoxi¹, etoxi- vagy propoxicsoportot; fenoxicsoportot; 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, így például metil¹, etil¹, propil¹, izopropil- vagy butilcsoportot; karbonsavakból leszármaztatható aniont, így például acetátot, trifluor-acetátot, benzoátot; fenilcsoportot, cianocsoportot vagy hidroxilcsoportot; vagy L, L’ vagy L’’ közül kettõ kombinálva együtt egy diol dialkoholátját, így például etilénglikolból vagy katechinbõl leszármaztatható dialkoholátot jelentenek. Elõnyös egy halogénatom. A fémorganikus vegyületekre elõnyös példaképpen megemlíthetünk szerves alkálifém-vegyületeket, szerves alkáliföldfém-vegyületeket, szerves cinkvegyületeket, szerves rézvegyületeket, szerves szilíciumvegyületeket és szerves ólomvegyületeket, ezek közül elõnyösek a szerves magnézium-halogenidek és szerves cink-halogenidek. A fémorganikus vegyület rendszerint kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ, vagy elõállítható egy halogenidbõl, így például egy alkil-halogenidbõl, cikloalkilhalogenidbõl, alkenil-halogenidbõl vagy alkenil-haloge-
1
HU 008 241 T2
nidbõl és egy egyszerû fémbõl, vagy pedig elõállítható egy könnyen beszerezhetõ fémorganikus vegyület és egy másik fémsó fémcserés reakciója útján. Példaképpen erre megemlíthetjük a szerves cinkvegyületek olyan elõállítását, amikor egy szerves lítiumvegyületet vagy szerves magnéziumvegyületet cink-kloriddal reagáltatunk, továbbá egy szerves titánvegyület elõállítását úgy, hogy egy szerves lítiumvegyületet vagy egy szerves magnéziumvegyületet titán-kloriddal reagáltatunk, továbbá egy szerves cériumvegyület elõállítását úgy, hogy egy szerves lítiumvegyületet vagy szerves magnéziumvegyületet cérium-kloriddal reagáltatunk, végül egy szerves rézvegyület elõállítását úgy, hogy egy szerves lítiumvegyületet vagy szerves magnéziumvegyületet réz-kloriddal reagáltatunk. Továbbá hasznosíthatunk olyan fémorganikus vegyületeket, amelyeket úgy állítunk elõ, hogy egy halogenidet, például egy alkil-halogenidet, cikloalkilhalogenidet, alkenil-halogenidet vagy alkinil-halogenidet egy megfelelõ egyszerû fémmel reagáltatunk olyan kondenzációs reakcióban, amelyekben imidazo[1,2¹b]piridazin-származékok vesznek részt. Az átmenetifém-katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük magukat az átmenetifémeket, továbbá olyan katalizátorokat, amelyeknél az átmenetifém egy hordozóanyagon van rögzítve, valamint az átmenetifém-komplexeket, polimerizált átmenetifémeket, valamint egy mikrokapszulában rögzített átmenetifémkomplexeket. Az átmenetifémekre példaképpen megemlíthetjük a titánt, vanádiumot, krómot, mangánt, vasat, kobaltot, nikkelt, rezet, cirkóniumot, nióbiumot, molibdént, ruténiumot, ródiumot, palládiumot, ezüstöt, hafniumot, tantált, volframot, réniumot, ozmiumot, irídiumot, platinát és aranyat; elõnyös a palládium, nikkel vagy vas, és különösen elõnyös a nikkel. Komplexek esetén a ligandumokra példaképpen megemlíthetünk halogénanionokat, így például fluoraniont, klóraniont, brómaniont, jódaniont, cianoaniont, alkoxianionokat, így például metoxi¹, etoxi- vagy izopropoxianiont, karbonsavakból leszármaztatható anionokat, így például acetátaniont, trifluor-acetát-aniont, szulfonsavakból leszármaztatható anionokat, így például metánszulfonát¹, trifluor-metánszulfonát- vagy p¹toluolszulfonát-aniont, aminokat, így például ammóniát, metil-amint, etil-amint, dimetil-amint, etilén-diamint, trietil-amint, anilint, N,N-dimetil-anilint, piridint, 2,2’-bipiridilt, imidazolt, továbbá amino-alkoholokból leszármaztatható alkoholátokat, így például etanol-amint vagy propanol-amint, foszfinokat, így például tributilfoszfint, triciklohexil-foszfint, trifenil-foszfint, 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt, 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propánt, 1,4-bisz(difenil-foszfino)-butánt, továbbá amino-alkilfoszfinokat, így például 2¹(dimetil-amino)-etil-difenilfoszfint, továbbá hidroxi-alkil-foszfinok alkoholátjait, így például difenil-(2¹hidroxi-etil)-foszfint, továbbá szénmonoxidot, etilént, butadiént, ciklopentadienilaniont, 1,5-ciklooktadiént, acetonitrilt, benzonitrilt, acetil-acetonát-aniont vagy dibenzál-acetont. Az átmenetifémkomplex a fentiekben említett ligandumok közül megválasztott 1–6, azonos vagy eltérõ ligandumból áll.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Az átmenetifém-komplex elõnyösen egy, ligandumként foszfinokat tartalmazó palládium- vagy nikkelkomplex, így például bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-diklorid, bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-dibromid, [1,3bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid, [1,3bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-dibromid, bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-diklorid, bisz(trifenilfoszfin)-palládium(II)-dibromid, [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-palládium(II)-diklorid, [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-palládium(II)-dibromid vagy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium, vagy egy vasvegyület, így például vas(II)-klorid, vas(III)-klorid vagy vas(III)-acetilacetonát, különösen elõnyösen bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-diklorid, [1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán]-nikkel(II)-diklorid és [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid. Az átmenetifém-komplex rendszerint kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vagy ismert módon elõállítható, vagy az átmenetifém-komplexet generálhatjuk magában a kondenzációs reakciórendszerben úgy, hogy az átmenetifém sóját és egy ligandumot külön-külön adagoljuk. Az ilyen kombinációkra példaképpen a következõket említhetjük: nikkel-klorid és trifenil-foszfin kombinációja, nikkel-bromid és trifenil-foszfin kombinációja, nikkel-acetát és trifenil-foszfin kombinációja, palládium-klorid és trifenil-foszfin kombinációja, palládiumbromid és trifenil-foszfin kombinációja, palládium-acetát és trifenil-foszfin kombinációja, nikkel-klorid és 1,2bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja, nikkel-bromid és 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja, nikkelacetát és 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja, palládium-klorid és 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán kombinációja, palládium-bromid és 1,2-bisz(difenil-foszfino)etán kombinációja, palládium-acetát és 1,2-bisz(difenilfoszfino)-etán kombinációja, nikkel-klorid és 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja, nikkel-bromid és 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja, nikkelacetát és 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja, palládium-klorid és 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja, palládium-bromid és 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja, valamint palládium-acetát és 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán kombinációja. A (II) általános képletû vegyületek (I) általános képletû vegyületekbõl való elõállítása során a reagáltatást oldószer nélkül vagy oldószerrel végzett hígítás közben hajthatjuk végre. A reagáltatáshoz használható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogén típusú oldószereket, így például petrolétert, pentánt, hexánt, ciklohexánt, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogén típusú oldószereket, így például diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, széntetrakloridot, triklór-etánt, triklór-etilént, tetraklór-etánt vagy klór-benzolt; éter típusú oldószereket, így például dietil-étert, metil-terc-butil-étert, tetrahidrofuránt (rövidítve THF), 1,4-dioxánt, dimetoxi-etánt (rövidítve: DME) és dietilénglikol-dimetil-étert; keton típusú oldószereket, így például acetont, metil-etil-ketont, 2¹pentanont, 3¹pentanont vagy ciklohexanont, észter típusú oldószereket, így például etil-acetátot vagy butil-acetátot, amid típusú oldószereket, így például N,N-dimetil-
1
HU 008 241 T2
formamidot (rövidítve: DMF), N,N-dimetil-acetamidot vagy N¹metil-pirrolidont; nitril típusú oldószereket, így például acetonitrilt vagy propionitrilt; ként tartalmazó oldószereket, így például dimetil-szulfoxidot, dimetilszulfont, szulfolánt vagy szén-diszulfidot; nitrovegyület típusú oldószereket, így például nitro-metánt vagy nitro-benzolt; valamint protikus oldószereket, így például vizet, metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, tercbutanolt, etilénglikolt, fenolt vagy ecetsavat. Elõnyös oldószerként szénhidrogén típusú vagy éter típusú oldószereket használhatunk. Ezeket az oldószereket rendszerint önmagukban hasznosítjuk, de használhatjuk ezek megfelelõ arányú elegyeit is. A reakció-hõmérséklet –100 °C és +300 °C, elõnyösen –50 °C és +100 °C, még elõnyösebben –20 °C és +50 °C közötti. A reakcióidõ 10 másodperc és 500 óra, elõnyösen 1 perc és 48 óra, még elõnyösebben 10 perc és 24 óra közötti. A fémorganikus vegyületnek az (I) általános képletû vegyületre vonatkoztatott aránya 0,5–10 ekvivalens, elõnyösen 0,8–3,0 ekvivalens, még elõnyösebben 1,0–1,5 ekvivalens. Az (I) általános képletû vegyületre vonatkoztatva az átmenetifém-katalizátor aránya 0,000001 és 10 ekvivalens, elõnyösen 0,00001 és 1 ekvivalens, különösen elõnyösen 0,0001 és 0,1 ekvivalens közötti. A (IIa) általános képletû vegyületek (III) általános képletû szulfonamidszármazékokká való átalakítása során egy (IIa) általános képletû vegyületet klór-szulfonsavval reagáltatunk, majd a kapott vegyületet egy megfelelõ szulfonil-kloriddá alakítjuk át foszforil-kloriddal, és végül ammóniával végzünk reagáltatást, mindezeket a reakciókat a JP–B H05–36439 számú japán szabadalmi publikációban ismertetett módszerekkel hajthatjuk végre. A (IIb) általános képletû vegyületek (III) általános képletû szulfonamidokká való átalakítása során a (IIb) általános képletû vegyületek hidrolizálását végrehajthatjuk például a „Protective Groups in Organic Synthesis” címû könyv 275. oldalán ismertetett módszerhez hasonló módon. A találmány szerinti reagáltatás egyik jellemzõje az, hogy a 6¹helyzetben lévõ Z szubsztituenst szelektíven szubsztituáljuk még akkor is, ha az imidazo[1,2¹b]piridazin-gyûrû 2¹helyzetében lévõ szubsztituens egy halogénatom, így például klóratom. Továbbá a találmány szerinti reakció egy további jellemzõje az, hogy a reakció végbemegy a korábbiakban e célra használt poláros oldószerek, így például HMPT (hexametilfoszforsav-triamid) és DMA (dimetil-acetamid) nélkül, melyek vélhetõen toxikusak. Ráadásul a találmány szerinti reakció végbemegy jeges hûtés és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten a legtöbb esetben, kivéve a palládiumkatalizátor toluol oldószerben való használatát, így a technika állásából korábban ismert melegítésre nincs szükség. Példák A továbbiakban a jelen találmányt példákkal és referenciapéldákkal illusztráljuk anélkül, hogy a talál-
5
10
15
20
25
30
35
2
mány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. A szilikagélen végrehajtott oszlopkromatografálás során az eluálást TLC (vékonyréteg-kromatografálás) alkalmazásával hajtottuk végre. A TLC végrehajtása során lemezként a Merck cég által szállított kieselgel 60F254 (70–230 mesh) lemezt használtuk, az oszlopkromatografálásnál hasznosított eluálószert alkalmaztuk futtatószerként, és a detektáláshoz ibolyántúli fénnyel dolgozó detektort vagy jódszint elõhívó módszert alkalmaztunk. Az oszlophoz szilikagélként a Merck cég által szállított kieselgel 60 (70–230 mesh) szilikagélt használtuk. Ha futtatószerként oldószerek elegyét használtuk, akkor a zárójelekben megadott számszerû értékek mindegyik oldószer térfogatarányát jelölik. Az NMR(magmágneses rezonancia) spektrumok proton-NMRértékeket mutatnak, ezeket Bruker AV¹400 (400 MHz) spektrométerrel határoztuk meg belsõ standardként tetrametil-szilánt használva, és az összes d¹értéket p.p.m. egységekben adjuk meg. A következõ referenciapéldákban és példákban használt rövidítések jelentése a következõ: s: szingulett, d: dublett, t: triplett, q: kvartett, m: multiplett, dd: dublettek dublettje, dt: triplettek dublettje, dq: kvartettek dublettje, sept: szeptett, br: széles, brs: széles szingulett, ddd: dublettek dublettjének dublettje, ddt: triplettek dublettjének dublettje, brd: széles dublett, brq: széles kvartett, J: kapcsolási konstans, Hz: hertz, Me: metilcsoport, Et: etilcsoport, Pr: propilcsoport, i¹Pr: izopropilcsoport, c¹Pr: ciklopropilcsoport, Bu: butilcsoport, i¹Bu: izobutilcsoport, dppp: 1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán, PPh3: trifenil-foszfin, CDCl3: nehéz kloroform, DMSO-d6: nehéz dimetilszulfoxid, DMF: N,N-dimetil-formamid, HPLC: nagy teljesítõképességû folyadékkromatográfia, %: tömeg%, és szobahõmérséklet 15 °C és 25 °C közötti hõmérsékletet jelent. 1. példa 6-Etil-2-metil-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
40
40 ml vízmentes dietil-éter és 20 ml vízmentes tet45 rahidrofurán elegyében 5,00 g (29,8 mmol) 6¹klór-2metil-imidazo[1,2¹b]piridazint és 0,08 g (0,15 mmol) [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ll)-dikloridot szuszpendáltunk, majd az így kapott szuszpenzióhoz jeges hûtés és keverés közben 5 perc leforgása alatt 50 (10 °C vagy ennél kisebb értékû belsõ hõmérsékleten) cseppenként hozzáadtunk 15 ml (45 mmol), dietil-éterrel készült 3 M etil-magnézium-bromid-oldatot. Ezután a reakcióelegy hõmérsékletét szobahõmérsékletre emelkedni hagytuk, majd a reakcióelegyet ugyanezen 55 a hõmérsékleten két órán át kevertük, és ezt követõen visszafolyató hûtõ alkalmazásával három órán át keverés közben forraltuk. Ezután a reakcióelegyet keverés közben szobahõmérsékletre visszahûlni hagytuk, majd kis adagokban hozzáadtunk 30 ml vizet. Ezt követõen 60 a reakcióelegy pH¹értékét körülbelül 5 és 6 közé beállí6
1
HU 008 241 T2
tottuk tömény sósavoldattal keverés közben szobahõmérsékleten. Ezután a szerves fázist és a vizes fázist egymástól szétválasztottuk, majd a vizes fázist 70¹70 ml etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd 250-250 ml vízzel háromszor mostuk. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként kloroform és etil-acetát 2:1 és 1:1 közötti arányú elegyeit használva. A kapott nyers olajat tovább tisztítottuk szilikagélen oszlopkromatográfiásan, eluálószerként etil-acetátot használva. Így 1‚32 g (27,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk halványvörös színû olajként. 1H–NMR (CDCl , d): 1,33 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,48 (3H, 3 s), 2,82 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,87 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,65 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=9,2 Hz). IR-spektrum (önmagában, cm–1): 2973, 2934, 2876, 1543, 1460, 1382, 1333, 1300, 1263, 1155, 1125, 1057, 1000, 820, 726, 699.
2
majd a kapott vizes elegy pH¹értékét körülbelül 4¹re beállítottuk tömény sósavval. Az ekkor képzõdött kristályokat szûréssel elkülönítettük, vízzel mostuk és csökkentett nyomáson szárítottuk. Ezután a kristályo5 kat szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vettettük alá, eluálószerként kloroform és aceton 9:1 és 4:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Ekkor a cím szerinti vegyületet kaptuk 1,8 g (44,7%) mennyiségben 215,0–215,5 °C olvadáspontú, fehér színû kristá10 lyok alakjában. 1H–NMR (DMSO-d d): 1,30 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,57 6 (3H, s), 2,93 (2H, q, J=7,5 Hz), 7,39 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,47 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J=9,3 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3304, 3177, 3090, 1546, 1540, 1507, 1463, 1389, 1362, 1341, 1309, 1201, 15 1166, 1127, 1086, 1057, 959, 900, 864, 824, 772, 686, 670, 652, 591, 525.
20
3. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
2. példa 6-Etil-2-metil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-szulfonamid elõállítása 25
30 2,70 g (16,7 mmol) 6¹etil-2-metil-imidazo[1,2¹b]piridazin 30 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatához szobahõmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 1,27 g (18,5 mmol) klór-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával 5 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 70 °C hõmérsékletre lehûtöttük, majd 1 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 2,38 g (23,5 mmol) trietil-amint. A csepegtetést követõen a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával 20 percen át forraltuk, majd körülbelül 70 °C hõmérsékletre lehûtöttük, és 1 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 3,86 g (25,2 mmol) foszfor-oxid-kloridot. A csepegtetés befejezése után a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk, majd körülbelül 50 °C hõmérsékletre lehûlni hagytuk, és 50 ml meleg vízbe (hõmérséklete körülbelül 50 °C) beleöntöttük. Ezután 5 percen át keverést végeztünk, majd a szerves fázist elválasztottuk. A vizes fázist 50¹50 ml kloroformmal kétszer extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékot feloldottuk 40 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz szobahõmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 7 ml 14 N vizes ammónium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezt követõen szobahõmérsékleten két órán át kevertük. A reakció befejezõdését követõen a reakcióelegyet 150 ml jéghideg vízbe öntöttük,
35
40
45
50
55
60 7
Nitrogéngázáram alatt 80,0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 10,0 g (53,2 mmol) 2,6-diklórimidazo[1,2¹b]piridazint és 0,43 g (0,80 mmol) [1,3bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot, majd az így kapott reakcióelegyhez jeges hûtés közben 60 perc leforgása alatt cseppenként beadagoltunk 31,9 ml (63,8 mmol), tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet ezután jeges hûtés közben 10 percen át kevertük, majd szobahõmérsékletre melegítettük, és ezen a hõmérsékleten 2 órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 700 ml hideg vizet adtunk, majd tömény sósavval megsavanyítottuk. Ezt követõen a kivált szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, majd híg sósavoldattal, ezt követõen pedig vízzel mostuk. Ezzel egyidejûleg a szûrletet etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumokat egyesítettük, ezután pedig egymás után híg sósavoldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mostuk. Az ekkor kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot és a szûréssel elkülönített szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 9,21 g (88,5%) mennyiségben 73,9–80,0 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (CDCl , d): 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,78 (2H, 3 m), 2,79 (2H, t, J=7,6 Hz), 6,96 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,80 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3122, 1466, 1377, 1314, 1302.
1
HU 008 241 T2
4. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin-3szulfonamid elõállítása 5
200 ml térfogatú, padlizsánra emlékeztetõ alakú lombikba bemértünk 0,8 g (4,1 mmol) 2¹klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazint és 10 ml diklór-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten kevertük, ezt követõen pedig egyszerre hozzáadtunk 0,54 g (4,5 mmol) klór-szulfonsavat. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk, majd körülbelül 70 °C hõmérsékletre lehûtöttük, és egyszerre hozzáadtunk 0,5 g (5 mmol) trietil-amint. Az ekkor kapott keveréket addig kevertük, míg a szilárd anyag fel nem oldódott, majd ezután hozzáadtunk 0,79 g (5 mmol) foszfor-oxidkloridot egyetlen adagban. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hûtõ alkalmazásával két órán át forraltuk. A reakció teljessé válása után a reakcióelegyet lehûlni hagytuk, majd 50 ml vizet adtunk hozzá, és a szerves fázist elkülönítettük. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és bepároltuk. A maradékhoz 10 ml acetonitrilt és 4 ml 28%¹os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adtunk, majd ezután szobahõmérsékleten két órán át keverést végeztünk. A reakció befejezõdése után a reakcióelegyhez 100 ml vizet adtunk, majd a vizes elegy pH¹értékét körülbelül 2¹re beállítottuk híg sósavval. Az ekkor képzõdött kristályokat szûréssel elkülönítettük, majd vízzel és kloroformmal mostuk, végül csökkentett nyomáson szárítottuk. Így 0,49 g (43,5%) mennyiségben 174–175 °C olvadáspontú, halványbarna kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,7–1,9 6 (2H, m), 2,8–3,0 (2H, m), 7,53 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,82 (2H, brs), 8,19 (1H, d, J=9,4 Hz) IR-spektrum (nujol, cm–1): 3377, 3324, 3189, 1545, 1364, 1322, 1187, 1166, 821, 680, 597. 5. példa 6-(n¹Butil)-2-klór-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
Vákuum alatt 2,04 g (15,0 mmol) cink-kloridot 180 °C hõmérsékleten két órán át szárítottunk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük, és 20,0 ml vízmentes tetrahidrofuránt adtunk hozzá. Ezután jeges hûtés közben körülbelül 30 perc leforgása alatt a keverékhez cseppenként hozzáadtunk 9,0 ml (14,4 mmol), 1,6 M n¹butil-lítium- ¹oldatot, majd ugyancsak jeges hûtés közben 30 percen át keverést végeztünk, amikor az
10
15
20
25
2
n¹butil-cink-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát kaptuk. Önálló mûveletként nitrogéngáz-atmoszféra alatt elkészítettük 1,88 g (10,0 mmol) 2,6-diklórimidazo[1,2¹b]piridazin és 0,16 g (0,30 mmol) [1,3bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid 20,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját, majd az így kapott szuszpenzióhoz 30 perc leforgása alatt, a hõmérsékletet 3 °C és 6 °C között tartva cseppenként beadagoltuk az n¹butil-cink-klorid tetrahidrofuránnal elõzetesen elkészített oldatát 30 perc leforgása alatt. Ezután a reakcióelegyet jeges hûtés közben 15 percen át, majd szobahõmérsékleten három órán át kevertük, végül telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük, és az így kapott elegy pH¹értékét híg sósavval 2¹re beállítottuk. A reakcióelegyet ezután kétszer etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött víztelenítettük és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használva. Így 2,03 mg (96,8%) mennyiségben 61,0–63,0 °C olvadáspontú, halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (CDCl , d): 0,96 (3H, t, J=1,3 Hz), 1,41 (2H, 3 tq, J=7,5, 7,3 Hz), 1,73 (2H, tt, J=7,8, 7,5 Hz), 2,81 (2H, t, J=7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,79 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3115, 3061, 1545, 1466, 1378, 1326, 1276, 817.
30 6. példa 6-(n¹Butil)-2-klór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonamid elõállítása 35
Szobahõmérsékleten keverés közben 1,00 g 40 (4,77 mmol) 6¹(n¹butil)-2-klór-imidazo[1,2¹b]piridazin 10,0 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,35 ml (5,27 mmol) klór-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával öt órán át forraltuk. Az ekkor végzett 45 TLC azt mutatta, hogy kiindulási anyag maradt vissza, ezért további 0,35 ml (5,27 mmol) klór-szulfonsavat adagoltunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk. A kapott szuszpenziót szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk, majd hoz50 záadtunk 2,50 ml (17,9 mmol) trietil-amint és 2,0 ml (21,5 mmol) foszfor-oxid-kloridot. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával ismét négy órán át forraltuk, majd szobahõmérsékletre lehûtöttük és vízbe öntöttük. A vizes elegyet kloroformmal 55 háromszor extraháltuk, majd az extraktumokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, 3,24 g mennyiségben sötétvörös folyadékot kapva. Ezt a folyadékot azután feloldottuk 10,0 ml acetonitrilben, majd az így 60 kapott oldatot jeges hûtés közben cseppenként hozzá8
1
HU 008 241 T2
adtuk 5,00 g (73,5 mmol) 25%¹os vizes ammóniumhidroxid-oldat és 15,0 ml acetonitril elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet jeges hûtés közben 30 percen át, majd szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, ezt követõen pedig az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradék pH¹értékét 2¹re beállítottuk híg sósavval, majd kloroformmal kétszer extrahálást végeztünk. A kloroformos fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1, illetve kloroform és etanol 20:1 arányú elegyeit használva. Így 0,92 g (66,8%) mennyiségben 165,5–166,5 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,37 6 (2H, tq, J=7,5, 7,3 Hz), 1,72 (2H, tt, J=7,9, 7,5 Hz), 2,93 (2H, t, J=7,9 Hz), 7,53 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,80 (2H, s), 8,18 (1H, d, J=9,4 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3412, 3360, 3287, 3197, 1546, 1464, 1376, 1321, 1172. 7. példa N’-(2¹Klór-6-ciklopropil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin elõállítása
2
szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük, ezután telített nátrium-klorid-oldatba öntöttük, a kapott oldat pH¹értékét híg sósavval 2¹re beállítottuk, és végül kloroformmal négyszeres extrahálást végeztünk. Az extraktumokat 5 egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Ekkor 0,64 g (31,5%) mennyi10 ségben az N’¹(2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin kiindulási anyagot különítettük el, ezzel egyidejûleg a cím szerinti vegyületet 0,94 g (45,7%) mennyiségben 154,0–160,0 °C olvadáspontú, halványsárga színû kristályokként kaptuk. 15 1H–NMR (CDCl3, d): 0,74 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,95 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,00–1,10 (2H, m), 1,10–1,25 (2H, m), 1,85–2,10 (2H, m), 2,10–2,20 (1H, m), 3,19 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,28 (2H, d, J=7,5 Hz), 6,98 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,78 (1H, d, J=9,4 Hz), 8,45 (1H, s). 20 IR-spektrum (nujol, cm–1): 1613, 1464, 1334, 1318, 1143, 909, 859, 661.
25
8. példa 2-Klór-6-ciklopropil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonamid elõállítása
30 0,27 g (11,1 mmol) fémmagnéziumport összekevertünk 5 mg elemi jóddal, majd a kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszféra alatt egy szárítóval hevítettük, és ezt követõen szobahõmérsékletre lehûtöttük, majd 15,0 ml vízmentes tetrahidrofuránt adtunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez szobahõmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,33 g (1,10 mmol) ciklopropil-bromidot a reakcióelegy hõmérsékletét 28 °C és 33 °C között tartva, majd ezt követõen a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük, amikor a ciklopropil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült, halvány sárgásszürke színû oldatát kaptuk. Külön lépésben vákuum alatt 1,50 g (11,0 mmol), 180 °C hõmérsékleten négy órán át szárított cink-kloridot feloldottunk nitrogéngáz-atmoszféra alatt 10,0 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd ehhez az oldathoz hozzáadtuk cseppenként a ciklopropil-magnéziumbromid elõzetesen elkészített, tetrahidrofuránnal készült oldatát úgy, hogy a hõmérsékletet 0 °C vagy ennél alacsonyabb értéken tartottuk jégbõl és nátrium-kloridból álló fürdõben. A reakcióelegyet ezután körülbelül –10 °C hõmérsékleten 15 percen át kevertük, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáadtunk elõször 0,27 g (0,50 mmol) [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot, ezt követõen pedig cseppenként 2,03 g (5,00 mmol) N’¹(2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin 10,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet –10 °C hõmérsékleten két órán át, majd
0,93 g (2,26 mmol) N’¹(2¹klór-6-ciklopropilimidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin 9,0 ml dioxánnal készült oldatához 100 °C hõmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáad35 tunk 9,0 ml (107 mmol) 36%¹os tömény sósavat, majd az így kapott reakcióelegyet 100–105 °C hõmérsékleten 15 órán át kevertük, ezután szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk és csökkentett nyomáson töményítettük, míg kristályok nem jelentek meg. Ekkor a reakcióelegy40 hez 30,0 ml vizet öntöttünk, majd a teljesen kicsapódott kristályokat kiszûrtük, vízzel, majd metanollal mostuk, amikor 0,31 g (50,4%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk 194,0–196,0 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában. 45 1H–NMR (DMSO-d6 d): 1,10–1,25 (4H, m), 2,30–2,45 (1H, m), 7,36 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,12 (1H, d, J=9,4 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3348, 3247, 1553, 1468, 1455, 1358, 1316, 1170, 908, 825, 662. 50 9. példa N’-(2¹Klór-6-etenil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin elõállítása 55
A cím szerinti vegyületet halványsárga színû kristá60 lyok alakjában a 7. példában ismertetett reakcióval állí9
1
HU 008 241 T2
tottuk elõ, azzal a különbséggel, hogy tetrahidrofuránnal készült ciklopropil-magnézium-bromid-oldat helyett kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vinil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk, és a kiindulási N’¹(2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidinre vonatkoztatva 3 mol%¹os mennyiségben [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot használtunk. Így 80,4%¹os hozammal a 194,0–198,0 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (CDCl , d): 0,71 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,94 (6H, 3 d, J=6,6 Hz), 1,85–2,10 (2H, m), 3,17 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,26 (2H, d, J=7,7 Hz), 5,77 (1H, d, J=11,1 Hz), 6,16 (1H, d, J=17,8 Hz), 6,82 (1H, dd, J=17,8, 11,1 Hz), 7,46 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,89 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,50 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 1614, 1456, 1350, 1319, 1145, 913, 859, 664, 612. 10. példa 2-Klór-6-etenil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonamid elõállítása
2
tuk, továbbá a kiindulási N’¹(2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidinre vonatkoztatva 3 mol% mennyiségben [1,3-bisz(difenilfoszfino)-propán]-nikkel(II)-dikloridot használtunk. 5 A hozam 100% volt. Olvadáspont: nem mérhetõ az E¹ és Z¹izomerek keverékére tekintettel. 1H–NMR (CDCl , d): [E¹izomer] 0,72 (6H, d, J=6,6 Hz), 3 0,94 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,85–2,10 (2H, m), 2,00 (3H, dd, J=6,9, 1,5 Hz), 3,17 (2H, d, 5=1,6 Hz), 3,26 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,51 (1H, dq, J=16,0, 1,5 Hz), 10 6,71 (1H, dq, J=16,0, 6,9 Hz), 7,35 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,82 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,50 (1H, s). 1H–NMR (CDCl , d): [Z¹izomer] 0,72 (6H, d, J=6,6 Hz), 3 0,92 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,85–2,10 (2H, m), 2,21 (3H, dd, J=7,3, 1,8 Hz), 3,12 (2H, d, J=7,5 Hz), 3,25 15 (2H, d, J=7,7 Hz), 6,23 (1H, dq, J=11,9, 7,3 Hz), 6,40 (1H, dq, J=11,9, 1,8 Hz), 7,19 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,85 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,43 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 1609, 1456, 1351, 1319, 1144, 911. 20 12. példa (E)-2-Klór-6-(1¹propenil)-imidazo[1,2¹b]piridazin-3il-szulfonamid elõállítása 25
A reagáltatást a 8. példában ismertetett módon hajtottuk végre, azzal a különbséggel, hogy N’¹(2¹klór-6ciklopropil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin helyett N’¹(2¹klór-6-etenil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidint használtunk. A kapott kristályokat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét használva. Így 42,1%¹os hozammal 229,0–233,0 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 5,87 (1H, d, J=11,2 Hz), 6,50 6 (1H, d, J=17,9 Hz), 6,86 (1H, dd, J=17,9, 11,2 Hz), 7,89 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=9,6 Hz), 8,26 (1H, d, J=9,6 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3316, 3183, 1466, 1368, 1321, 1167. 11. példa N’-(2¹Klór-6-(1¹propenil)-imidazo[1,2¹b]piridazin-3il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin elõállítása
A reagáltatást a 8. példában ismertetett módon hajtottuk végre, azzal a különbséggel, hogy N’¹(2¹klór-6-ciklopropil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin helyett N’¹(2¹klór-6-(1¹propenil)-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-diizobutil-formami35 dint használtunk E¹ és Z¹izomer keveréke formájában. A kapott kristályokat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 arányú elegyét használva. Így 70,1% mennyiségben 225,0–229,0 °C olvadáspontú, fehér színû kris40 tályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 1,98 (3H, dd, J=6,8, 1,7 Hz), 6 6,71 (1H, dq, J=16,0, 1,7 Hz), 7,01 (1H, dq, J=16,0, 6,8 Hz), 7,83 (2H, s), 7,84 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,19 (1H, d, J=9,6 Hz). 45 IR-spektrum (nujol, cm–1): 3323, 3179, 1662, 1550, 1466, 1360, 1325, 1173. 30
13. példa 2-Klór-6-izobutil-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása 50
A cím szerinti vegyületet mint az E¹ és Z¹izomerek 5:3 arányú keverékét kaptuk halványsárga színû kristályok alakjában a 7. példában ismertetett reakcióban, azzal a különbséggel, hogy ciklopropil-magnéziumbromid tetrahidrofuránnal készült oldata helyett kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ 1¹propenil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát használ-
A reagáltatást a 3. példában ismertetett módon hajtottuk végre, azonban n¹propil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldata helyett izobutil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkroma60 tográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil55
10
1
HU 008 241 T2
acetát és hexán 1:4 arányú elegyét használva. Így 1,27 g (60,6%) mennyiségben 71,0–72,5 °C olvadáspontú, halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (CDCl , d): 0,98 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,09 (1H, 3 m), 2,68 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,94 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,81 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3126, 3059, 1545, 1466, 1369, 1331, 1320, 1279, 803.
2
A cím szerinti vegyületet halványbarna kristályok alakjában a 4. példában ismertetett módon állítottuk elõ, 2¹klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin helyett 2¹klór-6-etil-imidazo[1,2¹b]piridazint használtunk. A ho5 zam 74,1% volt. A termék olvadáspontja 204–205 °C. 1H–NMR (DMSO-d d): 1,31 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,95 6 (2H, q, J=7,6 Hz), 7,54 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,82 (2H, brs), 8,19 (1H, d, J=9,4 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3317, 3211, 1365, 1356, 1325, 1172, 829, 668. 10
14. példa 2-Klór-6-izobutil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonamid elõállítása
17. példa 2-Metil-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása 15
A reagáltatást a 6. példában ismertetett módon hajtottuk végre, azonban 2¹klór-6-(n¹butil)-imidazo[1,2¹b]piridazin helyett 2¹klór-6-izobutil-imidazo[1,2¹b]piridazint használtuk. Az így kapott reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Így 1,12 g (64,0%) mennyiségben 168,0–169,5 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 0,93 (6H, d, J=6,6 Hz), 2,14 6 (1H, m), 2,82 (2H, d, J=7,4 Hz), 7,51 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,80 (2H, s), 8,19 (1H, d, J=9,4 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3316, 3180, 3117, 1548, 1469, 1362, 1336, 1321, 1200, 1173, 849, 678. 15. példa 2-Klór-6-etil-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
A cím szerinti vegyületet halványvöröses olaj for20 májában állítottuk elõ az 1. példában ismertetett reakcióval, azonban etil-magnézium-bromid dietil-éterrel készült oldata helyett n¹propil-magnézium-klorid dietiléterrel készült oldatát használtuk, és oldószerként dietil-éter és tetrahidrofurán helyett tetrahidrofuránt ön25 magában. A termék hozama 19,1% volt. 1H–NMR (CDCl , d): 1,00 (3H, t, J=7,4 Hz), 1,7–1,9 3 (2H, m), 2,48 (3H, d, J=0,7 Hz), 2,77 (2H, t, J=7,5 Hz), 6,85 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,66 (1H, d, J=0,7 Hz), 7,72 (1H, d, J=9,2 Hz). 30 IR-spektrum (nujol, cm–1): 2961, 1541, 1464, 1326, 1296, 1153, 1124, 989, 816, 726.
35
18. példa 2-Metil-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonamid elõállítása
40 A cím szerinti vegyületet halványsárga színû kristályok alakjában a 3. példában ismertetett módon állítottuk elõ, azonban n¹propil-magnézium-bromid tetrahidrofuránnal készült oldata helyett etil-magnézium-klorid tetrahidrofuránnal készült oldatát használtuk. A hozam 66,2% volt. 1H–NMR (CDCl , d): 1,35 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,85 (2H, 3 q, J=7,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,80 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3121, 3058, 1544, 1471, 1318, 1280, 1262, 1189, 1142, 1121, 1059, 983, 953, 822. 16. példa 2-Klór-6-etil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonamid elõállítása
A cím szerinti vegyületet 178–179 °C olvadáspontú (bomlik), halványbarna kristályok alakjában a 4. példában ismertetett módon állítottuk elõ, 2¹klór-6-(n¹propil)45 imidazo[1,2¹b]piridazin helyett 2¹metil-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazint használva. A hozam 14,6%¹os volt. 1H–NMR (DMSO-d d): 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,7–1,9 6 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,8–2,9 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,46 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J=9,3 Hz). 50 IR-spektrum (nujol, cm–1): 3384, 3327, 1543, 1508, 1420, 1348, 1327, 1309, 1162, 827.
55
60 11
19. példa N,N-Dimetil-N’-6-(n¹propil)-2-trifluor-metilimidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)-formamidin elõállítása
1
HU 008 241 T2
Jeges hûtés közben nitrogéngázáramban keverés közben 1,00 g (2,81 mmol) N’¹(6¹klór-2-trifluor-metilimidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)¹N,N-dimetilformamidin és 0,076 g (0,14 mmol) [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid 8,0 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadtunk 8,43 ml (4,22 mmol), tetrahidrofuránnal készült 0,5 M n¹propil-cink-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hûtés közben 30 percen át, és ezután szobahõmérsékleten 4,5 órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet hideg vízbe öntöttük, majd a vizes elegyet híg sósavval megsavanyítottuk. A kicsapódott szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, híg sósavval, majd vízzel mostuk és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként etil-acetát és kloroform 2:5 arányú elegyét használva. Így 0,62 g (60,7%) mennyiségben 219,3–220,4 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,71 6 (2H, m), 2,88 (2H, t, J=7,7 Hz), 2,92 (3H, s), 3,28 (3H, s), 7,59 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,33 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,54 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 1635, 1334, 1318, 1169, 1153, 920, 619.
2
Nitrogéngázáram alatt 5,0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0,50 g (2,66 mmol) 2,6-diklórimidazo[1,2¹b]piridazint és 0,17 g (0,27 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-dikloridot, majd az így kapott keve5 rékhez jeges hûtés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 1,99 ml (3,99 mmol), tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet jeges hûtés közben 10 percen át kevertük, majd szobahõmérsékletre felmelegítettük, és 10 ezen a hõmérsékleten négy órán át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml hideg vizet adtunk, majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot híg sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 15 és végül telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét hasz20 nálva. Így 0,21 g (40,4%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 22. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása 25
20. példa 6-(n¹Propil)-2-trifluor-metil-imidazo[1,2¹b]piridazin3-il-szulfonamid elõállítása Nitrogéngázáram alatt 7,98 ml (3,99 mmol), tetrahidrofuránnal készült 0,5 M n¹propil-cink-bromid-oldatot 5,0 ml toluollal hígítottunk, majd hozzáadtunk 0,50 g (2,66 mmol) 2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazint és 0,19 g (0,27 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-dikloridot. 35 Az így kapott reakcióelegyet 80 °C hõmérsékleten két órán át kevertük, majd lehûtése után 50 ml hideg vizet adtunk hozzá. Ezt követõen a reakcióelegyet híg sósavval megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumot híg sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal, 40 telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil45 acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 0,31 g (59,6%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér színû kristályok alakjában. 30
0,30 g (0,83 mmol) N,N-dimetil-N’-6-(n¹propil)-2-trifluor-metil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonil)-formamidin 10,0 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadtunk 5,0 ml tömény sósavat, majd az így kapott elegyet 60 °C hõmérsékleten két órán át, 80 °C hõmérsékleten két órán át és végül 90 °C hõmérsékleten két órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a maradékhoz vizet adtunk, és a kapott vizes elegy pH¹értékét 3¹ra beállítottuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A kicsapódott szilárd anyagot szûréssel elkülönítettük, majd vízzel mostuk, amikor a cím szerinti vegyületet kaptuk 151,0–151,7 °C olvadáspontú, fehér színû kristályok alakjában 0,24 g (94,3%) mennyiségben. 1H–NMR (DMSO-d d): 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,78 6 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,62 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,97 (2H, brs), 8,36 (1H, d, J=9,5 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 3356, 1550, 1465, 1373, 1362, 1322, 1199, 1179, 1151, 608. 21. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
50
23. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
55 Nitrogéngázáram alatt 8,0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 1,00 g (5,32 mmol) 2,6-diklórimidazo[1,2¹b]piridazint, 0,10 g (0,16 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-dikloridot és 0,04 g (0,16 mmol) 60 cink-bromidot, majd az így kapott reakcióelegyhez je12
1
HU 008 241 T2
ges hûtés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 3,99 ml (7,98 mmol), tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot. A reakcióelegyet jeges hûtés közben 10 percen át kevertük, majd szobahõmérsékletre felmelegítettük, és ezen a hõmérsékleten négy órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 100 ml vizet adtunk, majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk a megadott sorrendben. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 0,76 g (73,1%) mennyiségben halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 24. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása
2
reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük. Ehhez a kevert oldathoz elõször 0,50 g (2,66 mmol) 2,6diklór-imidazo[1,2¹b]piridazint, majd jeges hûtés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként 7,98 ml 5 (3,99 mmol), tetrahidrofuránnal készült 0,5 M n¹propilcink-bromid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet jeges hûtés közben további 10 percen át kevertük, majd szobahõmérsékletre felmelegítettük, és ezen a hõmérsékleten két órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 10 50 ml hideg vizet adtunk, majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist 15 vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 0,46 g (88,5%) mennyiségben fehér színû kristályok 20 alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 26. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása 25
Nitrogéngázáram alatt 5,0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0,50 g (2,66 mmol) 2,6-diklórimidazo[1,2¹b]piridazint és 0,17 g (0,27 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-dikloridot, majd az így kapott reakcióelegyhez jeges hûtés közben 10 perc leforgása alatt cseppenként 7,98 ml (3,99 mmol), tetrahidrofuránnal készült 0,5 M n¹propil-cink-bromid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet jeges hûtés közben további 10 percen át kevertük, majd szobahõmérsékletre felmelegítettük, és ezen a hõmérsékleten két órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyhez 50 ml hideg vizet adtunk, majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 0,43 g (82,7%) mennyiségben fehér színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk.
30
35
40
45
50 25. példa 2-Klór-6-(n¹propil)-imidazo[1,2¹b]piridazin elõállítása 55
Nitrogéngázáram alatt 5,0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0,036 g (0,27 mmol) nikkel(II)-dikloridot és 0,15 g (0,53 mmol) trifenil-foszfint, majd az így kapott 60 13
Nitrogéngázáram alatt 5,0 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadtunk 0,50 g (2,66 mmol) 2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazint és 0,094 g (0,27 mmol) vas(III)-acetonil-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyhez keverés, illetve 0 °C és 10 °C közötti hõmérsékletre hûtés közben 13 perc leforgása alatt cseppenként 1,99 ml (3,99 mmol), tetrahidrofuránnal készült 2 M n¹propil-magnézium-bromid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet jeges hûtés közben további 10 percen át kevertük, majd szobahõmérsékletre felmelegítettük, és ezen a hõmérsékleten hat órán át kevertük. Ezt követõen a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntöttük, majd híg sósavval megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot egymás után híg sósavval, telített nátrium-klorid-oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A kapott szerves fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bepároltuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét használva. Így 0,28 g (53,8%) mennyiségben halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1. referenciapélda N’¹(2,6-Diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹N,N-dimetil-formamidin elõállítása
1
HU 008 241 T2
2,00 g (6,22 mmol) 2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonamid és 1,80 ml (13,5 mmol) N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetál 20,0 ml toluollal készült keverékét visszafolyató hûtõ alkalmazásával négy órán át forraltuk, majd a kapott reakcióelegyet szobahõmérsékletre lehûlni hagytuk, és ezután csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Így 2,36 g (100%) mennyiségben halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (DMSO-d d): 2,94 (3H, s), 3,26 (3H, s), 7,71 6 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,34 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,43 (1H, s). 2. referenciapélda N’¹(2,6-Diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-ilszulfonil)¹N,N-diizobutil-formamidin elõállítása
25,0 ml kloroformban feloldottunk 5,44 g (34,5 mmol) N,N-diizobutil-formamidot, majd az így kapott oldathoz jégbõl és nátrium-karbonátból álló fürdõben végzett hûtés közben –2 °C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 3,22 ml (34,5 mmol) foszfor-oxid-kloridot. –2 °C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten 30 percen át tartó keverést követõen a reakcióelegyhez 6,15 g (23,0 mmol) 2,6-diklór-imidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonamidot adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet –10 °C hõmérsékleten 10 percen át kevertük, és ezután 5 °C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadtunk 19,3 ml (138 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet 0 °C vagy ennél alacsonyabb hõmérsékleten egy órán át, majd szobahõmérsékleten egy órán át kevertük, ezt követõen pedig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. Kloroformmal ezután ötször extrahálást végeztünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használva. Így 5,58 g (59,6%) mennyiségben 151,0–154,0 °C olvadáspontú, halványsárga színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (CDCl , d): 0,76 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,97 (6H, 3 d, J=6,7 Hz), 1,90–2,10 (2H, m), 3,23 (2H, d, J=7,6 Hz), 3,28 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,26 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,90 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,51 (1H, s). IR-spektrum (nujol, cm–1): 1615, 1456, 1324, 1311, 1146, 910, 858, 654.
2
1,70 g (5,65 mmol) 6¹klór-2-trifluor-metilimidazo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonamid 10,0 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadtunk 1,84 ml (12,4 mmol) 90%¹os N,N-dimetil-formamid-dimetil5 acetált, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával 3,5 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz diizopropil-étert adtunk, majd a kivált kristályokat kiszûrtük. Így 1,96 g (97,4%) mennyiség10 ben 203,7–205,0 °C olvadáspontú, barna színû kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kaptuk. 1H–NMR (CDCl , d): 2,95 (3H, s), 3,29 (3H, s), 7,79 (1H, 3 d, J=9,6 Hz), 8,47 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=9,6 Hz). IR-spektrum (nujol, cm–1): 1636, 1526, 1456, 1321, 1201, 1159, 1130, 1115, 922, 816, 628, 616. 15 Ipari alkalmazhatóság A jelen találmány eredményeképpen lehetõvé vált egyszerûen és alacsony költségekkel olyan imida20 zo[1,2¹b]piridazin-3-il-szulfonamid-származékok elõállítása, amelyek a 6¹helyzetû szénatomhoz kapcsolódva szubsztituenst hordoznak, és amelyeket a hagyományos elõállítási eljárásokkal nehéz volt elõállítani. Lehetõvé vált továbbá ezekkel a vegyületekkel szulfonil-karbamid 25 típusú herbicid hatóanyagok elõállítása ipari méretekben.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 30
1. Eljárás valamely (II) általános képletû vegyület
(II) 35 – ahol a képletben X jelentése klóratom, Y jelentése hidrogénatom vagy SO2N=CH–NR1R2 általános képletû csoport (ebben a képletben R1 és R 2 egyaránt 1–6 szénatomot tartalmazó al40 kilcsoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt a szomszédos nitrogénatommal egy heterociklusos gyûrût képezhet), és R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott 45 esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport – elõállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általá50 nos képletû imidazo[1,2¹b]piridazin-származékot
(I) 3. referenciapélda N’-(6¹Klór-2-trifluor-metil-imidazo[1,2¹b]piridazin-3il-szulfonil)¹N,N-dimetil-formamidin elõállítása
55 – ahol a képletben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z jelentése klóratom – az alábbiakban megadott képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk egy át60 menetifém-katalizátor jelenlétében: 14
1
HU 008 241 T2
,
,
,
,
, 10
15
20
– ahol a képletben X’ jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénezett 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport – elõállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IIa) általános képletû vegyületet
25
30
– a képletben X’ és R jelentése a tárgyi körben megadott – klór-szulfonsavval szulfonálunk, mimellett egy (IIa) általános képletû vegyületet úgy állítunk elõ, hogy valamely (Ia) általános képletû imidazo[1,2¹b]piridazinszármazékot
(Ia) 35
40
45
,
,
vagy
(IIa)
(III)
,
,
,
– ahol a fenti képletekben R jelentése a tárgyi körben megadott, M1 jelentése egyértékû fém, M2 jelentése kétértékû fém, M3 jelentése háromértékû fém és M4 jelentése négyértékû fém, továbbá L, L’ és L’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az átmenetifém-katalizátor fémje palládium, nikkel vagy vas. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az átmenetifém-katalizátor fémje nikkel. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy pedig 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol Y jelentése hidrogénatom és R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület fémje magnézium vagy cink. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület egy (1–6 szénatomot tartalmazó)alkilmagnézium-halogenid vagy egy (1–6 szénatomot tartalmazó)alkil-cink-halogenid. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol a fémorganikus vegyület egy propil-magnézium-halogenid vagy egy propil-cink-halogenid és a nikkelkatalizátor [1,3bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(II)-diklorid vagy bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-diklorid. 10. Eljárás egy (III) általános képletû szulfonamidszármazék
2
– ahol a képletben X’ jelentése a tárgyi körben megadott, és Z’ jelentése halogénatom vagy OSO2R3 általános képletû csoport (ahol az utóbbi képletben R3 jelentése adott esetben fluorozott 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport) – az alábbi képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel reagáltatunk:
,
,
,
,
– ahol a fenti képletekben R jelentése a tárgyi körben megadott, M1 jelentése egyértékû fém, M2 jelentése kétértékû fém, M3 jelentése háromértékû fém és M4 jelentése négyértékû fém, továbbá L, L’ és L’’ azonos 60 vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent – 15
vagy
egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében, majd egy így kapott vegyületet szulfonil-kloriddá alakítunk foszfor-oxid-trikloriddal végzett reagáltatás útján, ezt követõen pedig ammóniával végzünk reagáltatást.
1
HU 008 241 T2
11. Eljárás egy (III) általános képletû szulfonamidszármazék
(III)
– ahol a képletben X’ jelentése halogénatom vagy adott esetben halogénezett 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R jelentése 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált 3–7 szénatomot tartalmazó cikloalkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport – elõállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IIb) általános képletû vegyületet
5
(Ib)
15
– a képletben X’ és R jelentése a tárgyi körben megadott és Y’ jelentése SO2N=CH–NR1R2 általános kép-
,
,
letû csoport (ebben a képletben R1 és R2 egyaránt 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt a szomszédos nitrogénatommal egy heterociklusos gyûrût képezhet) – sav vagy bázis jelenlétében hidrolizálunk, mimellett egy (IIb) általános képletû vegyületet úgy állítunk elõ, hogy valamely (Ib) általános képletû imidazo[1,2¹b]piridazin-származékot
10
(IIb) 20
,
2
– ahol a képletben X’ és Y’ jelentése a korábban megadott, és Z’ jelentése halogénatom vagy OSO2R3 általános képletû csoport (ahol az utóbbi képletben R3 jelentése adott esetben fluorozott 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport) – az alábbi képletekkel jellemezhetõ fémorganikus vegyületek közül eggyel vagy többel egy átmenetifém-katalizátor jelenlétében reagáltatunk:
,
,
– ahol a fenti képletekben R jelentése a tárgyi körben 35 megadott, M1 jelentése egyértékû fém, M2 jelentése kétértékû fém, M3 jelentése háromértékû fém és M4 je-
,
,
vagy
lentése négyértékû fém, továbbá L, L’ és L’’ azonos vagy eltérõ jelentéssel egy aniont jelent.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
