!HU000008348T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 348
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 10311763 2003. 03. 18.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt am Main (DE)
DE
(72) Feltalálók: HACHTEL, Jochen, 65929 Frankfurt (DE); NEISES, Bernd, 77652 Offenburg (DE); SCHWAB, Wilfried, 82061 Neuried (DE); UTZ, Roland, 65926 Frankfurt am Main (DE); ZAHN, Martin, 65926 Frankfurt am Main (DE) (54)
HU 008 348 T2
C07C 253/30
(21) Magyar ügyszám: E 04 718192 (22) A bejelentés napja: 2004. 03. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040718192 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1606246 A1 2004. 09. 30. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1606246 B1 2010. 05. 19.
(2006.01) C07C 255/23 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04083165 PCT/EP 04/002311
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás 2-ciano-3-hidroxi-N-(fenil)-but-2-én-amid-származékok elõállítására
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
1
HU 008 348 T2
A találmány tárgya eljárás 2¹ciano-3-hidroxi-N-(fenil)but-2-én-amid-származékok elõállítására 2¹ciano-N(fenil)-acetamidból, különösen 2¹ciano-3-hidroxi-N[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amid elõállítására 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidból. A 2¹ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2én-amid ismert az 5 679 709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból. A 2¹ciano-3-hidroxiN-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amid elõállítására ismertek eljárások az 5 519 042 vagy 5 700 822 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból. Az ismert eljárások hátrányai közé tartoznak a gyenge hozam és a csekély tisztaság. Felismertük, hogy a 2¹ciano-3-hidroxi-N-(fenil)-but2-én-amid-származékok elõállíthatók 2¹ciano-N-fenil)acetamidból ecetsavanhidrid és nátrium-hidroxid jelenlétében. Így a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletû vegyületek
2
fém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, szilárd vagy lúgoldat formájú marónátron; amidok, így például nátriumamid; alkoholátok, így például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát; fémor5 ganikus vegyületek, így például n¹butil-lítium, vagy ilyen bázisok keveréke közül megválasztott bázissal reagáltatunk, és ezt követõen a képzõdött (I) általános képletû vegyületet elkülönítjük. A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (III) kép10 letû vegyület
(III) 15 elõállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IV) képletû vegyületet 20 (IV)
(I)
– ahol a képletben R1 jelentése a) –CF3, b) –O–CF3, c) –S–CF3, d) –OH, e) –NO2, f) halogénatom, g) benzilcsoport, h) fenilcsoport, i) –O-fenil, k) –CN, l) –O-fenil, mely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1. 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 2. halogénatommal, 3. O–CF3 csoporttal vagy 4. –O–CH3 csoporttal, és R2 jelentése a) 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, b) halogénatom vagy c) hidrogénatom – elõállítására. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy valamely (II) általános képletû vegyületet
(II)
– ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott – ecetsavanhidrid jelenlétében legalább egy oldószerrel és legalább egy bázissal, éspedig alkáli-
25 víz, nátrium-hidroxid, ecetsavanhidrid és egy járulékos oldószer jelenlétében reagáltatjuk, és ezt követõen a képzõdött (III) képletû vegyületet elkülönítjük. Az (I) általános képletû vegyületek elõállításánál úgy járunk el, hogy elõször egy (II) általános képletû 30 vegyületet vagy 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot egy oldószerben feloldunk és az így kapott oldatot vagy szuszpenziót lehûtjük. Ezután adagoljuk a vizes nátrium-hidroxidot és az ecetsavanhidridet, majd ezt követõen a kapott reakcióelegyet hûtés közben ke35 verjük vagy rázzuk. Egy megfelelõ reakcióidõ után egy így képzõdött (I) általános képletû vegyületet egy savval kicsapatunk. Az (I) általános képletû vegyületek elkülönítése például kristályosítással vagy extrahálással, így például etil40 acetáttal vagy toluollal végzett extrahálással hajtható végre. A kristályosodást a szuszpenzió hûtése vagy az oldószer további elpárologtatása útján segítjük. Az „oldószer” kifejezés alatt például vizet, szerves oldószereket, így például: keton típusú oldószereket, mint például acetont, 45 metil-etil-ketont vagy metil-izobutil-ketont; halogénezett szénhidrogéneket, így például diklórmetánt; alkoholokat, így például etanolt, izopropanolt vagy 50 n¹butanolt; étereket, így például diizopropil-étert, dietoxi-metánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; szénhidrogéneket, így például toluolt; észtereket, így például etil-acetátot; aprotikus oldószereket, így például dimetil55 formamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy N¹metil-pirrolidinont, vagy az említett oldószerek elegyeit értjük. Hasznosíthatunk továbbá fázistranszfer-katalizáto60 rokat, így például kvaterner ammónium- vagy foszfó2
1
HU 008 348 T2
niumsókat, mint például dimetil-ditetradecil-ammónium-bromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot, 3¹metil-trioktil-ammónium-kloridot (Alliquat 336 márkanéven is ismert), tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot vagy tetrabutil-foszfónium-kloridot; koronaétereket vagy kriptandumokat, így például 18¹korona¹6 jelölésû étert vagy az úgynevezett 222¹es kriptandumot [azaz 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diaza-biciklo(8.8.8)hexakozánt]; vagy pedig polietilénglikolokat, melyek különösen vízzel kevéssé elegyedõ oldószerek, így például toluol alkalmazása esetén elõnyösek. A „bázisok” kifejezés alatt alkálifém-hidroxidokat, így például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, szilárd formájú marónátront vagy különbözõ koncentrációjú lúgos oldatait; amidokat, így például nátrium-amidot; alkoholátokat, így például nátrium-metilátot vagy kálium-terc-butilátot; fémorganikus vegyületeket, így például n¹butil-lítiumot, valamint az említett szervetlen bázisok keverékeit értjük. A lúgban jelen lévõ víz a reakcióelegy elkészítésénél számításba veendõ. A „halogénatom” kifejezés alatt fluor¹, klór¹, brómés jódatomot értünk. Az „1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt szénhidrogénekbõl levezethetõ csoportokat, így például a metil¹, etil¹, propil¹, n¹butil- vagy izobutilcsoportot értjük. Alkalmas savak közé tartoznak például a sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav vagy savak keverékei. A találmány szerinti reagáltatásnál elõnyösen 100 mol (II) általános képletû vegyületre vagy (IV) képletû vegyületre vonatkoztatva 150–300 mol ecetsavanhidridet és 100–550 mol nátrium-hidroxid hasznosítunk. Egy (II) általános képletû vagy a (IV) képletû vegyület 1 kg¹jára vonatkoztatva az alkalmazott oldószer mennyisége általában 3–11 kg, elõnyösen 4–6 kg. A reakcióidõ általában néhány perc és 24 óra közötti, elõnyösen 1 óra és 3 óra közötti a reakcióelegy összetételétõl és a választott hõmérséklet-tartománytól függõen. A reakció-hõmérséklet –5 °C és +50 °C, elõnyösen 0 °C és 30 °C közötti, különösen 10 °C. A találmány értelmében az elkülönített 2¹ciano-3hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amidban a kiindulási anyagként használt (II) általános képletû vegyület vagy 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamid maradék mennyisége 0,5% alá csökkenthetõ. A találmány szerinti reagáltatáshoz használt kiindulási vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel elõállíthatók, így például az 1 900 947 számú német szabadalmi leírásból ismert módon. A találmány szerinti eljárással elõállított termékek biológiailag aktívak és alkalmasak például reumás ízületi gyulladás vagy sclerosis multiplex kezelésére. A találmány szerinti eljárás elõnyei közé tartoznak a következõk: igen rövid reakcióidõk, járulékos tisztítási lépésekre nincs szükség, az elõállított termékek hozama és tisztasága nagy. A találmány szerinti eljárás további elõnye az, hogy a kiindulási anyagok lényegében teljes mértékben átalakíthatók (I) általános képletû vegyületté vagy 2¹ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2-én-amiddá, és a melléktermékek összmennyisége kevesebb mint 1%.
5
10
15
20
25
2
1. példa 2-Ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2én-amid elõállítása Fritt-tel (finom szemcsék kiszûrésére alkalmas szûrõvel) ellátott teflonreaktorba bemértünk 2,5 g 2¹cianoN-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot és 0,127 g dimetilditetradecil-ammónium-bromidot. A reaktort ezután argongázzal kitöltöttük, majd 15 ml dietoxi-metánt adagoltunk bele. Ezt követõen a rázatást megkezdtük, és a reakcióelegyet 15 °C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezután 1,73 ml 50%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagoltunk manuálisan, majd 5–20 perc leforgása alatt összesen 2,12 ml ecetsavanhidridet adagoltunk be. Ezt követõen a reakcióelegyet többszörösen vizsgáltuk HPLC alkalmazásával. Az ecetsavanhidrid beadagolását követõen a szuszpenziót még 8,5 órán át rázattuk. Ezt követõen a reaktort 5 °C hõmérsékletre lehûtöttük. 10 percen belül beadagoltunk 3,20 ml vizet és 2,90 ml 37%¹os sósavoldatot, mely adagolás során a reaktor belsõ hõmérsékletét 5 °C értéken tartottuk. Ezen a hõmérsékleten 1 órán át rázatást végeztünk, majd a reaktorba 13,0 ml vizet adagoltunk, tartalmát 10 °C hõmérsékletre felmelegítettük és 1 órán át rázattuk. A képzõdött fehér szuszpenziót argongázzal leszorítottuk. A visszamaradt szilárd anyagot 15,0–15,0 ml vízzel háromszor mostuk, 45 °C hõmérsékleten és 150 mbar nyomáson tömegállandóságig szárítottuk, tömegét megmértük és HPLC alkalmazásával elemeztük.
30
35
40
45
50
55
60 3
2-Ciano-3-hidroxi-N-[(4¹trifluor-metil)-fenil]-but-2én-amid HPLC-vizsgálata vizsgálati módszer: folyadékkromatografálás (Európai Gyógyszerkönyv szerint) készülék: Waters Alliance Separations Module 2690 típusú folyadékkromatográf oszlop: anyag: nemesacél hossz: 100 mm belsõ átmérõ: 4,6 mm stacioner fázis: Waters Symmetry-C18 márkanevû szemcsenagyság: 3,5 mm mobil fázis: acetonitril: 350 ml víz: 650 ml trietil-amin: 5 ml 85%¹os foszforsavval pH¹érték 6,0¹re beállítva befecskendezési térfogat: 10 ml mintaadó hõmérséklete: 12 °C oszlophõmérséklet: 20 °C átfolyási sebesség: 0,8 ml/perc futtatás: 45 perc detektálás: UV/Vis, 210 nm standard oldat: 10,0 mg referencia standardot 2 ml acetonitrillel betakarunk, majd 20 ml¹re feltöltünk
1
vizsgálati oldat:
retenciós idõ (perc): 2-ciano-3-hidroxi-N[(4¹trifluor-metil)-fenil]but-2-én-amid: 2-ciano-N-(4¹trifluormetil-fenil)-acetamid: 4-trifluor-metil-anilin: számítás:
HU 008 348 T2
12,5 mg vizsgálati anyagot acetonitrillel 25 ml térfogatú oldattá alakítunk abszolút relatív
6,4+10%
1,0
12,8+10% 14,1+10%
2,0+10% 2,2±10%
2
5
FN=a vizsgálati oldat kromatogramjában az adott melléktermék csúcsfelülete SF=a befecskendezési csúcson kívül a vizsgálati oldat kromatogramjában az összes csúcsfelület összege
10
2–7. példák Az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon hajtottuk végre az 1. táblázatban bemutatott vizsgálatokat.
FN × 100 =% melléktermék åF
1. táblázat Különbözõ oldószerelegyek Példa sorsz.
(1)
PTC (1)
Oldószer
Térfogat (ml)
PTC mólekvivalense
Kitermelés (az elméletileg kapható mennyiség %¹a)
2.
dimetil-ditetradecilammónium-bromid
toluol
30
0,1
48,3
3.
dimetil-ditetradecilammónium-bromid
toluol
30
0,05
53,6
4.
dimetil-ditetradecilammónium-bromid
dietoxi-metán
25
0,1
65,4
5.
benzil-trietilammónium-klorid
dietoxi-metán
30
0,05
73,7
6.
dimetil-ditetradecilammónium-bromid
dietoxi-metán
30
0,05
79,4
7.
benzil-trietilammónium-klorid
dietoxi-metán
15
0,1
77,8
PTC=fázistranszfer-katalizátor
8. példa Fritt-tel felszerelt teflonreaktorba bemértünk 2,5 g 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot és 15 ml acetont. Ezután a rázatást megkezdtük, majd 15 °C hõmérsékletre lehûtést végeztünk. Ezután manuálisan beadagoltunk 1,73 ml 50%¹os vizes nátrium-hidroxidoldatot, majd 5–20 perc leforgása alatt 2,12 ml ecetsavanhidridet adagoltunk, ennek során többszörös mintavételt és HPLC-ellenõrzést alkalmaztunk. A szuszpenziót az ecetsavanhidrid beadagolása után még 8,5 órán át rázattuk, majd 5 °C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezt követõen 10 perc leforgása alatt beadagoltunk 3,20 ml vizet és 2,90 ml 37%¹os vizes sósavoldatot, az adagolás során a reaktor belsõ hõmérsékletét 5 °C értéken tartva. Ezen a hõmérsékleten még 1 órán át rázattunk, majd beadagoltunk 13,0 ml vizet, ezután 10 °C hõmérsékletre felmelegítést és 1 órán át rázatást végeztünk. A fehér szuszpenziót argonnal lenyomattuk. A visszamaradt szilárd anyagot 15,0–15,0 ml vízzel háromszor mostuk, majd 45 °C hõmérsékleten és 150 mbar nyomáson tömegállóságig szárítottuk, lemértük és HPLC-elemzésnek vetettük alá. Kihozatal: 2,76 g (az elméletileg kapható mennyiség 92%¹a, HPLC-tisztaság 98,3).
40
45
50
55
60 4
9. példa 200 ml térfogatú négynyakú lombikba bemértünk 9,1 g 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metil-fenil)-acetamidot, majd 49 ml metil-izobutil-keton adagolása útján szuszpenziót állítottunk elõ (enyhén sárgás híg szuszpenzió), amelyet ezt követõen 10 °C hõmérsékletre lehûtöttük. Ennél a hõmérsékletnél 17,8 ml 33%¹os vizes nátriumhidroxid-oldatot adagoltunk be közvetlenül a mérõhengerbõl. Ennek során a hõmérsékletre 12 °C¹ra emelkedett, és egy nehezen keverhetõ, krémszínû szuszpenzió képzõdött. Ezt 10 percen át erõteljesen kevertük. Ezután 1 óra és 20 perc leforgása alatt 7 °C és 12 °C közötti hõmérsékleten 9,7 ml ecetsavanhidridet adagoltunk cseppenként. Ennek során a hígfolyós szuszpenzió egy enyhén zavaros narancsszínû oldatba ment át, amelybõl 50 percen át után végrehajtott csepegtetés (körülbelül 7 ml¹et csepegtettünk) után egy szilárd anyag kristályosodott ki, melynek során spontán hõmérséklet-emelkedés volt megfigyelhetõ (legfeljebb 12 °C fölé). Próbavétel és HPLC-elemzés azt mutatta, hogy a reakcióelegyben még mintegy 1‚29 terület% mennyiségben a kiindulási 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metilfenil)-acetamid megtalálható. A hozzácsepegtetést nem szakítottuk meg. 1 óra és 20 percen át tartó hoz-
1
HU 008 348 T2
zácsepegtetés végén az ekkor elvégzett HPL-elemzés azt mutatta, hogy teljes mértékû átalakulást értünk el [körülbelül 0,13 terület% 2¹ciano-N-(4¹trifluor-metilfenil)-acetamid maradt vissza]. További 50 percen át keverést végeztünk, és ennek során a reakcióelegyet 3–5 °C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezt követõen ugyanezen a hõmérsékleten 10 perc leforgása alatt 11,5 ml vizet csepegtettünk be, amikor a keverék pH¹értéke 7,1 volt. Ezt követõen 1 óra leforgása alatt 16 ml 37%¹os vizes sósavoldatot csepegtettünk be úgy, hogy azonosan maradó hõmérsékleten 1,1 pH¹érték került elérésre. 25 percen át tartó további keverés után a pH¹érték még mindig 1,1 volt (krémszínû, nem homogén, keverhetõ szuszpenzió, már mint-
5
10
2
egy 7 ml sósavoldat adagolása után). A következõ 20 percen belül 47,5 ml vizet csepegtettünk, amelynek során a hõmérséklet 10 °C értékre emelkedett. A pH¹érték 1,7¹re nõtt. Ezután 40 perces utókeverést végeztünk. Ezt követõen a szuszpenziót vákuumszûrésnek vetettük alá, majd a maradékot 30¹30 ml vízzel ötször végzett mosás után kloridmentesre mostuk. Az ekkor kapott krémszínû szilárd anyagot 40 °C hõmérsékleten csökkentett nyomáson szárítottuk. Kitermelés: 9,8 g (az elméletileg kapható mennyiségben 91%¹a, HPLC tisztaság 99,0). A 8. és 9. példában ismertetett módszerekkel analóg módon hajtottuk végre a 2. táblázatban felsorolt reakciókat.
2. táblázat Példa sorsz.
Oldószer
Ekvivalens ecetsavanhidrid
Ekvivalens NaOH
Kihozatal (az elméletig kapható mennyiség %¹a)
Termék (HPLC-tisztaság)
10.
n-butanol
1,5
2,25
47
66,7
11.
izopropanol
1,5
2,25
63
69,3
12.
aceton
1,5
2,25
92
98,3
13.
metil-izobutil-keton
1,5
2,25
74
93,8
14.
metil-izobutil-keton
1,5
2,26*
54
84,1
15.
metil-izobutil-keton
2,5
5,00**
91
99,0
16.
N-metil-pirrolidon
1,5
2,26
58
66,5
* 30%¹os nátrium-hidroxid-oldat, ** 33%¹os nátrium-hidroxid-oldat
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
40
és R2 jelentése a) 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, b) halogénatom vagy c) hidrogénatom – elõállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletû vegyületet
45
(II)
50
– ahol a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott – ecetsavanhidrid jelenlétében legalább egy oldószerrel és legalább egy bázissal, éspedig alkálifém-hidroxidok, így például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, szilárd vagy lúgoldat formájú marónátron; amidok, így például nátriumamid; alkoholátok, így például nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát; fémorganikus vegyületek, így például n¹butil-lítium, vagy ilyen bázisok keveréke közül megválasztott bázissal reagáltatunk, és ezt követõen a képzõdött (I) általános képletû vegyületet elkülönítjük.
35 1. Eljárás az (I) általános képletû vegyületek
(I)
– ahol a képletben R1 jelentése a) –CF3, b) –O–CF3, c) –S–CF3, d) –OH, e) –NO2, f) halogénatom, g) benzilcsoport, h) fenilcsoport, i) –O-fenil, k) –CN, l) –O-fenil, mely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1. 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 2. halogénatommal, 3. –O–CF3 csoporttal vagy 4. –O–CH3 csoporttal,
55
60 5
1
HU 008 348 T2
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (111) képletû vegyületet állítunk elõ
5 (III)
a (IV) képletû vegyületbõl
10
(IV) 15
és ezt követõen a képzõdött (III) képletû vegyületet elkülönítjük. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet; keton típusú oldószereket, mint például acetont, metil-etil-ketont, dietoxi-metánt vagy metil-izobutilketont; halogénezett szénhidrogéneket, így például diklórmetánt; alkoholokat, így például etanolt, izopropanolt vagy n¹butanolt; étereket, így például diizopropil-étert, dietoxi-metánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; szénhidrogéneket, így például toluolt; észtereket, így például etil-acetátot;
20
25
30
2
aprotikus oldószereket, így például dimetilformamidot, dimetil-acetamidot, dimetil-szulfoxidot vagy N¹metil-pirrolidinont, vagy az említett oldószerek elegyeit hasznosítjuk, hasznosíthatunk továbbá fázistranszfer-katalizátorokat, így például kvaterner ammónium- vagy foszfóniumsókat, mint például dimetil-ditetradecil-ammóniumbromidot, benzil-trietil-ammónium-kloridot, 3¹metiltrioktil-ammónium-kloridot, tetrabutil-ammóniumhidrogénszulfátot vagy tetrabutil-foszfónium-kloridot; koronaétereket vagy 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diaza-biciklo(8.8.8)hexakozánt; vagy polietilénglikolokat. 4. Az 1–3. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletû vegyületeket vagy a (III) képletû vegyületet egy savval, például sósavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval vagy e savak keverékeivel csapatjuk ki. 5. Az 1–4. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 100 mol (II) általános képletû vegyületre vagy (IV) képletû vegyületre vonatkoztatva 150–300 mol ecetsavanhidridet és 100–550 mol nátrium-hidroxidot hasznosítunk. 6. Az 1–5. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletû vagy a (IV) képletû vegyület 1 kg¹jára vonatkoztatva 3–11 kg, elõnyösen 4–6 kg oldószert használunk. 7. Az 1–6. igénypontok közül egy vagy több igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhõmérséklet –5 °C és +50 °C, elõnyösen 0 °C és 30 °C közötti, különösen 10 °C.
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest