!HU000007963T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 963
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 735523 (22) A bejelentés napja: 2003. 06. 03. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030735523 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1515954 A1 2003. 12. 24. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1515954 B1 2010. 02. 24.
(51) Int. Cl.: C07D 239/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03106432 PCT/EP 03/005778
(30) Elsõbbségi adatok: 10226220 2002. 06. 13.
(73) Jogosult: Bayer CropScience AG, 40789 Monheim (DE)
DE
(72) Feltalálók: GELLER, Thomas, 51519 Odenthal (DE); WEINTRITT, Holger, 40764 Langenfeld (DE)
HU 007 963 T2
(54)
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítására
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 963 T2
A találmány tárgya új eljárás 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítására. A 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin egy olyan köztitermék, amely például növényvédõ szerek elõállítására (lásd az A–0 882 043 számú európai szabadalmi publikációt) hasznosítható. A 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítására már ismertetnek egy eljárást az A–1 077 210 európai szabadalmi publikációban. Ennél az eljárásnál 4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidint vagy ennek valamelyik bázikus sóját foszfor-oxid-kloriddal reagáltatnak. Az ekkor képzõdött reakcióelegyet ezt követõen klórral reagáltatják foszfor-triklorid jelenlétében. Az ekkor képzõdött reakcióelegybõl a 4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidint mint terméket a foszfor-oxid-kloridtól elválasztják. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy a foszfor-oxid-kloridot csak nehézkes desztillációval lehet újrafelhasználni, valamint hosszú a reakcióidõ. A technika állása szerint hidroxi-pirimidinek klórozására számos eljárás ismert. Ezeknél az eljárásoknál helyettesítetlen vagy helyettesített hidroxi-pirimidineket klórral és foszfor-trikloriddal vagy foszfor-oxid-kloriddal a megfelelõ klórszubsztituált pirimidinekké alakítják át (lásd például az A1–19642533 és A1–19524283 számú német szabadalmi publikációkat). Hidroxiszubsztituált pirimidinekbõl klórszubsztituált pirimidinek elõállításához foszgén mint klórozóreagens alkalmazása ezzel szemben szokatlan. Az 5¹helyzetben helyettesítetlen 4,6-diklór-pirimidin elõállítására egy eljárást ismertetnek a WO 95/29166 számú nemzetközi közrebocsátási iratban. Ennél az eljárásnál 4,6-dihidroxi-pirimidint foszgénnel reagáltatnak egy bázis és adott esetben egy oldószer jelenlétében. Helyettesítetlen 4,6-diklór-pirimidin elõállítására egy további eljárást ismertetnek a WO 02/00628 számú nemzetközi közrebocsátási iratban. Ennél az eljárásnál 4,6-dihidroxi-pirimidint foszgénnel reagáltatnak egy kvaterner ammóniumsó vagy kvaterner foszfóniumsó mint katalizátor jelenlétében. A WO 00/46212 számú nemzetközi közrebocsátási iratból egy eljárás ismeretes 2¹helyzetben helyettesített 4¹klór-pirimidin elõállítására. Ennél az eljárásnál egy, a 2¹helyzetben szubsztituált 4¹hidroxi-pirimidint foszgénnel reagáltatnak egy foszfán vagy foszfán-oxid mint katalizátor és adott esetben egy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében. Ennél az eljárásnál kiindulási anyagként helyettesítetlen vagy a 2¹helyzetben helyettesített hidroxi-pirimidineket alkalmaznak. Csak az A–1310810 számú francia szabadalmi publikációban ismertetnek egy olyan eljárást, amely lehetõvé teszi az 5¹helyzetben aril- vagy alkilcsoporttal helyettesített hidroxi-pirimidinek foszgénnel való klórozását. Ebben a leírásban ismertetik például 5¹fenil-4,6dihidroxi-pirimidin átalakítását o¹diklór-benzolban mint oldószerben és dimetil-formamid mint katalizátor jelenlétében 5¹fenil-4,6-diklór-pirimidinné. Hátrányos ennél az eljárásnál, hogy a foszgén a dimetil-formamiddal rákkeltõ köztiterméket képez.
2
Nem ismeretes olyan eljárás, amely lehetõvé teszi az 5¹helyzetben halogénatommal szubsztituált hidroxipirimidinek foszgénnel való klórozását. A jelen találmány kidolgozásakor célul tûztük ki a 5 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítására egy olyan eljárás kidolgozását, amely végrehajtható ipari méretekben jobb kihozatallal, nagyobb tisztasággal és rövidebb reakcióidõkkel. Különösen azt tûztük ki, hogy olyan eljárást találjunk, amelynek esetében a foszfor-oxid-klo10 rid munkaigényes desztillálása és visszavezetése, illetve ártalmatlanítása elkerülhetõ. Meglepõ módon felismertük, hogy az (I) képletû
15
(I)
5-fluor-szubsztituált 4,6-diklór-pirimidin elõállítható, ha 20 a (II) képletû
(II) 25
30
35
40
45
50
55
60 2
4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidint vagy ennek valamelyik bázikus sóját foszgénnel nitro-benzol mint oldószer és egy katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás egy foganatosítási módja értelmében a reagáltatást nitro-benzol mint oldószer és 4¹dimetil-amino-piridin (DMAP) mint egyetlen katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás egy jelentõs elõnye abban áll, hogy a 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin az egyetlen ismert elõállítási eljárással (lásd A–1 077 210 számú európai szabadalmi publikációt) összehasonlításban lényegesen nagyobb kihozatallal állítható elõ. Egy további elõny az, hogy a melléktermékek mennyisége igen csekély. A termék kinyerésénél egy jelentõs elõny az, hogy az eljárásnak nitro-benzol mint oldószer és 4¹dimetilamino-piridin (DMAP) mint katalizátor jelenlétében történõ végrehajtásakor a 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin mint a reakcióelegy elsõ komponense desztillálható le, és a desztillációs maradék – amely nitro-benzolból, DMAP-ból és adott esetben jelen lévõ melléktermékekbõl áll – egy további reagáltatáshoz újrafelhasználható. A (II) képletû 4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidin ismert vegyület és egyszerû eljárással (lásd az A–1 079 210 számú európai szabadalmi publikációt) elõállítható. Az összes többi kiindulási vegyület kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vagy egyszerû eljárással kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ vegyületekbõl elõállítható. A foszgént hasznosíthatjuk gázként vagy oldott formában. A találmány szerinti eljárásnál katalizátorként triarilfoszfán-oxidok, így például trifenil-foszfán-oxid; trialkil-
1
HU 007 963 T2
foszfán-oxidok, például tri-n-oktil-foszfán-oxid vagy trin-butil-foszfán-oxid; triaril-foszfánok, így például trifenil-foszfán; trialkil-foszfánok, így például tri-n-oktil-foszfán; szubsztituált karbamidszármazékok, így például tetrabutil-karbamid vagy tetrametil-karmabid; N,Ndimetil-formamid; vagy aminok, például 4¹dimetilamino-piridin (DMAP) vagy piperidin hasznosítható. Elõnyösen a DMAP¹ot használjuk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a reakció-hõmérsékleteket egy nagyobb tartományban változtathatjuk. Általában 40 °C és a mindenkori reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérséklet közötti hõmérsékleten, elõnyösen 60 °C és 120 °C közötti hõmérsékleteken dolgozunk. A találmány szerinti eljárást normálnyomáson vagy megnövelt nyomáson hajtjuk végre, különösen 1 bar és 4 bar közötti nyomáson, elõnyösen legfeljebb 3 bar normálnyomáson. A találmány szerinti eljárás végrehajtásánál az (I) képletû vegyület elõállítására egy mol (II) képletû vegyületre vonatkoztatva általában 2–20 mol, elõnyösen 2–10 mol, különösen elõnyösen 2–6 mol foszgént használunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtásánál az (I) képletû vegyület elõállítására 1 mol (II) képletû vegyületre vonatkoztatva általában 0–30 mol%, elõnyösen 0–10 mol%, különösen elõnyösen 0–5 mol% katalizátort használunk.
5
10
15
20
2
A találmány szerinti eljárás végrehajtásánál az (I) képletû vegyület elõállítására 1 mol (II) képletû vegyületre vonatkoztatva általában 0–30 mol%, elõnyösen 0–10 mol%, különösen elõnyösen 0–5 mol% fázistranszfer-katalizátort használunk. A találmány szerinti eljárás végrehajtásánál általában a következõképpen járunk el: A (II) képletû vegyületet egy oldószerrel, és adott esetben egy katalizátorral összekeverjük, majd a kapott keverékbe foszgént vezetünk vagy adott esetben a foszgént folyékony halmazállapotú formában alkalmazzuk, és a reakcióelegyet 1 óra és 24 óra közötti idõn át hevítjük. Ezt követõen desztillativ feldolgozást hajtunk végre. A találmány szerinti eljárást az (I) képletû 4,6-diklór5-fluor-pirimidin elõállítására alkalmazzuk, mely vegyület egy fontos köztitermék kártevõirtó szerek elõállítására. A találmány szerinti eljárással a 4,6-diklór-5-fluorpirimidin állandó nagy tisztaságban és igen jó hozamokkal állítható elõ. Az új eljárás ezáltal megkönnyíti ismert és új kártevõirtó szerek elõállítását. A következõ példák a találmány megvilágítását szolgálják, a találmány azonban nincs ezekre a példákra korlátozva.
25
Példák A példák közül az 1., 2., 8–12. és 15–22. példák összehasonlító példák, míg a 23–27. és 29–34. példák találmány szerinti példák.
Keverõvel, belsõ hõmérõvel, továbbá utólag felszerelt, gáz elvezetésére szolgáló sapkával és egy mosótoronyhoz való kapcsolattal ellátott, –30 °C hõmérsékletre lehûtött visszafolyató hûtõvel ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 1,30 g (10 mmol) 4,6-dihidroxi-5-fluor- 45 pirimidint és adott esetben katalizátort (ennek minõségét és ekvivalens mennyiségét a táblázatban adjuk meg). 40 g 15%¹os, oldószerrel készült foszgénoldat
(=6 ekvivalens foszgén, az oldószert a táblázatban adjuk meg) adagolása után a reakcióelegyet 95 °C hõmérsékletû (klór-benzol, nitro-benzol), illetve 75 °C hõmérsékletû (acetonitril) fürdõ segítségével hevítjük és 20 órán át a foszgén visszafolyatása mellett keverjük. A kihozatalt bemérés és a reakcióelegyben standarddal (tiszta anyag, GC/MS szililált) szemben a hatóanyag mennyiségének meghatározása útján számítjuk ki.
1. általános elõállítási módszer 4,6-dihidroxi-5fluor-pirimidinbõl 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítására
1. táblázat A példa sorszáma
Oldószer
1. katalizátor (ekvivalens)
2. katalizátor (ekvivalens)
Az elméletileg elérhetõre vonatkoztatott %¹os hozam
1.
klór-benzol
/
/
/
2.
klór-benzol
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
/
82
8.
klór-benzol
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
4-dimetil-amino-piridin (0,1)
72
3
HU 007 963 T2
1. táblázat (folytatás) A példa sorszáma
Oldószer
1. katalizátor (ekvivalens)
2. katalizátor (ekvivalens)
Az elméletileg elérhetõre vonatkoztatott %¹os hozam
9.
klór-benzol
/
4-dimetil-amino-piridin (0,1)
74
10.
klór-benzol
/
tetrabutil-karbamid (0,1)
84
11.
klór-benzol
tributil-foszfán-oxid (0,1)
/
86
12.
klór-benzol
trioktil-foszfán-oxid (0,1)
/
88
15.
klór-benzol
/
N,N-dibutil-formamid (0,1)
62
16.
klór-benzol
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
tetra-n-butil-karbamid (0,1)
91
17.
klór-benzol
/
karbamid (0,1)
43
18.
klór-benzol
/
tetra-n-metil-karbamid (0,1)
72
19.
klór-benzol
/
tetra-n-butil-karbamid (0,1)
75
20.
klór-benzol
/
1,3-dimetil-imidazolin2¹on (0,1)
52
21.
klór-benzol
/
N-metil-pirrolidon (0,1)
22
22.
klór-benzol
tri-n-oktil-foszfán-oxid (0,1)
tetra-n-butil-karbamid (0,1)
90
23.
nitro-benzol
/
/
66
24.
nitro-benzol
/
4-dimetil-amino-piridin (0,1)
93
25.
nitro-benzol
/
4-dimetil-amino-piridin (0,05)
94
26.
nitro-benzol
/
4-dimetil-amino-piridin (0,025)
94
27.
nitro-benzol
/
4-dimetil-amino-piridin (0,01)
81
29.
nitro-benzol
tri-n-butil-foszfán-oxid (0,1)
/
88
30.
nitro-benzol
tri-n-oktil-foszfán-oxid (0,1)
/
90
31.
nitro-benzol
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
/
88
32.
nitro-benzol
tri-n-oktil-foszfán-oxid (0,1)
tetrametil-karbamid (0,1)
84
33.
nitro-benzol
/
piridin (0,1)
79
34.
nitro-benzol
/
imidazol (0,1)
83
36.
acetonitril
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
4-dimetil-amino-piridin (0,1)
72
37.
acetonitril
/
tetra-n-butil-karbamid (0,1)
55
38.
acetonitril
/
tetrametil-karbamid (0,1)
53
4
1
HU 007 963 T2
2
2. elõállítási módszer 4,6-dihidroxi-5-fluorpirimidinbõl 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítására (a 39–40. összehasonlító példák és a 44–46. példák bemutatására)
Keverõvel, belsõ hõmérõvel, továbbá külsõleg felszerelt, gáz elvezetésére szolgáló sapkával és egy mosótoronyhoz való kapcsolattal felszerelt, –30 °C hõmér- 15 sékletre lehûtött visszafolyató hûtõvel ellátott háromnyakú lombikba bemérünk 6,5 g (50 mmol) 4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidint és katalizátort (ennek minõsége és ekvivalens mennyisége az alábbi táblázatban van megadva). 175 ml 1,2-diklór-etán adagolását követõen 20
körülbelül 70–80 °C hõmérsékleten bevezetünk 4 ekvivalens foszgént, majd 6 órán át a foszgén visszafolyatása mellett és ezt követõen körülbelül 14 órán át a foszgén visszafolyatása nélkül (a hûtõ ki van kapcsolva) keverést végzünk. A kihozatalt a bemérés és a reakcióelegyben a standarddal szembeni (tiszta anyag, GC/MS szililezett) mért anyag meghatározása útján számítjuk ki.
2. táblázat A példa sorszáma
Oldószer
1. katalizátor (ekvivalens)
2. katalizátor (ekvivalens)
Az elméletileg elérhetõre vonatkoztatott %¹os hozam
39.
1,2-diklór-etán
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
/
65
40.
1,2-diklór-etán
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
Aliquat 336 (0,1)
80
44.
1,2-diklór-etán
trifenil-foszfán-oxid (0,1)
Aliquat 175 (0,1)
77
45.
1,2-diklór-etán
4-dimetil-amino-piridin (0,1)
/
81
46.
1,2-diklór-etán
/
tetrabutil-karbamid (0,1)
44
47. példa 4,6-diklór-5-fluor-pirimidin elõállítása 4,6dihidroxi-5-fluor-pirimidinbõl
Keverõvel, belsõ hõmérõvel, továbbá külsõleg felszerelt, gáz elvezetésére szolgáló sapkával és egy mosótoronyhoz való kapcsolattal felszerelt, –30 °C hõmérsékletre lehûtött visszafolyató hûtõvel ellátott háromnya- 55 kú lombikba bemérjük 26 g (200 mmol) 4,6-dihidroxi-5fluor-pirimidin 234 g nitro-benzollal készült oldatát, majd az oldathoz katalizátorként 2,4 g 4¹dimetil-amino-piridint adunk. Ezt követõen 3 óra alatt 5 ekvivalens foszgént vezetünk be körülbelül 85–70 °C hõmérsékleten, majd 60 5
19 órán át 70 °C hõmérsékleten a foszgén visszafolyatása mellett keverést végzünk. A reakcióelegy feldolgozása elõtt a fölös foszgént lekapcsolt hûtés mellett messzemenõkig lehajtjuk (mosótornyon át). A terméket ezután csökkentett nyomáson végzett desztillálással különítjük el. A kihozatali a bemérés és a desztillátumban standarddal (tiszta hatóanyag, GC/MS szililezett) szemben végzett hatóanyag-meghatározás alapján számítjuk ki, 91% az elméletileg kapható mennyiségre vonatkoztatva.
1
HU 007 963 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) képletû
(I)
vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletû
(II)
4,6-dihidroxi-5-fluor-pirimidint vagy ennek valamelyik bázikus sóját foszgénnel nitro-benzol mint oldószer és egy katalizátor jelenlétében reagáltatjuk.
2
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást katalizátorként 4¹dimetil-aminopiridinnel hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jel5 lemezve, hogy az eljárást katalizátorként egy trialkilfoszfán-oxiddal hajtjuk végre. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást katalizátorként egy trifenilfoszfán-oxiddal hajtjuk végre. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 10 azzal jellemezve, hogy az eljárást 40 °C és az adott reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérséklet közötti hõmérsékleteken hajtjuk végre. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 15 azzal jellemezve, hogy az (I) képletû vegyületet elõállítására 1 mol (II) képletû vegyületre vonatkoztatva 2–20 mol foszgént használunk. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletû vegyület elõállítá20 sára 1 mol (II) képletû vegyületre vonatkoztatva 0–30 mol% katalizátort használunk.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
