(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000008115T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 008 115

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 20040626209P 2004. 11. 09.

(73) Jogosult: ALCON INC., CH-6331 Hunenberg (CH)

(72) Feltalálók: KLIMKO, Peter, G., Fort Worth, Texas 76110 (US); HELLBERG, Mark, R., Arlington, Texas 76017 (US); BINGAMAN, David, P., Weatherford, TX 76088 (US); GAMACHE, Daniel, A., Arlington, Texas 76017 (US) (54)

HU 008 115 T2

A61K 31/047

(21) Magyar ügyszám: E 05 824279 (22) A bejelentés napja: 2005. 11. 08. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050824279 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1809270 A1 2006. 05. 18. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1809270 B1 2010. 03. 24.

US

(2006.01) A61P 27/02 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06052950 PCT/US 05/040392

(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

5,6,7-Trihidroxi-heptánsav és analógjai szembetegségek és hiperproliferatív és angiogén válaszokkal társuló betegségek kezelésére

A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 008 115 T2

Ebben a bejelentésben igényeljük a 2009. november 9¹én benyújtott 60/626,209 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés elsõbbségét. A találmány 5,6,7-trihidroxi-heptánsavra és analógjaira vonatkozik, valamint alkalmazási eljárásaikra, többek között szemészeti készítményekben. A vegyületek különösen hasznosak a szem hátsó szegmensének betegségeiben, például diabéteszes retinopátiában és idõskori makuladegenerációban, továbbá olyan betegségekben szenvedõ személyek kezelésében, amelyekre sejthiperproliferáció és angiogenezis jellemzõ, mint például a szívkoszorúér-resztenózis, ballonos érplasztika után, valamint rák. A találmány háttere A sejthiperproliferációval jellemzett állapotokat, mint például a krónikus gyulladás, ischaemiás betegségek és rák, gyakran kíséri intenzív angiogenezis, amely egy szigorúan szabályozott folyamat és magában foglal érbimbózást, endoteliális sejtmigrációt, proliferációt és érést. Az endoteliális sejtek normálisan nyugalmi állapotban vannak, de angiogén válasz során aktiválódnak. Inger hatására az endoteliális sejtek lebontják a bazális membránjukat és a proximális extracelluláris mátrixot, irányozottan vándorolnak, majd osztódnak és egy új alapréteggel felruházott funkcionális kapillárissá szervezõdnek. A szem hátulsó szegmensének neovaszkularizációja (NV) az a látást fenyegetõ kórkép, amely felelõs a fejlett országokban a szerzett vakság két legáltalánosabb okáért: exszudatív idõskori makuladegeneráció (nedves AMD) és proliferatív diabéteszes retinopátia (PDR). Jelenleg az Egyesült Államokban több elfogadott kezelés létezik a nedves AMD során fellépõ hátulsószegmensneovaszkularizáció kezelésére. A lézerfotokoaguláció a neovaszkuláris sérülés termális destrukcióját foglalja magában, amely a lézerrel való célzás kiszámíthatatlansága és a hõenergia átadása miatt bizonyos mértékben a környezõ szövet egyidejû roncsolódásához vezet. A Visudyne® oldattal végzett fotodinámiás terápia az oldat betegnek történõ intravénás beadását foglalja magában, ami után egy vörös lézert irányítanak az AMD által érintett szem(ek)be. A fellépõ fotonabszorpció (a porfirin hatóanyag által) egy elektronikusan gerjesztett állapotot vált ki, amely az energiát az oxigénhez szállítja, reaktív oxigén specieszek képzõdését eredményezve. A tisztán gyógyszeres terápiák alkalmazása 2004 végén kezdõdött, amikor az Egyesült Államokban engedélyezték a VEGF-kötõ aptamer pegaptanib-nátriumot (Macugen® oldat) nedves AMD kezelésére. Proliferatív diabéteszes retinopátiában szenvedõ betegek számára a vitrektómiával (üvegtest eltávolítása) és membráneltávolítással járó sebészeti beavatkozások jelentik a jelenleg rendelkezésre álló kizárólagos lehetõségeket. A nedves AMD és a diabéteszes retinopátia kezelésére jelenleg klinikai vizsgálatok alatt álló más gyógyszeres kezelések közé tartozik az anekortáv-acetát (Alcon, Inc.) és a rhuFabV2 (Genentech) az AMD esetén, és az LY333531 (Lilly) és a Fluocinolon (Bausch & Lomb) a diabéteszes makulaödéma esetén.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 2

2

A nem exszudatív (száraz) AMD az alábbiakban ismertetett módon nedves AMD¹vé fejlõdhet. Egy rendesen mûködõ retinában a fényreceptorokat specializált sejtek támogatják a retinális pigment epitéliumban (RPE). Ezek az RPE sejtek felveszik a felszabaduló 11¹transz-retinaldehidet (a redukált retinol formájában) és az olefingeometriát visszaizomerizálják a fotoaktív 11¹cisz-formára. Az RPE sejtek fagocitózissal bekebelezik a fényreceptorok külsõ membránjának szegmenseit, amelyek folyamatosan leválnak és cserélõdnek. Az érhártya kapillárisai biztosítják a fényreceptorok és az RPE sejtek tápanyagellátását (oxigén, fehérjék, hormonok stb.) és a melléktermékek eltávolítását, és a Bruch-membránnal vannak elválasztva tõlük. Úgy vélik, hogy egy normálisan mûködõ Bruch-membrán kellõképpen permeábilis ahhoz, hogy lehetõvé tegye a tápanyagok és melléktermékek diffúziós kicserélõdését az érhártya kapillárisai és az RPE sejtek között. A száraz AMD-ben az oldhatatlan anyagok megnövekedett mértékû lerakódása figyelhetõ meg a Bruch-membránon belül, ami fehérjék közötti keresztkötések kialakulásához vezet. A hidrofób anyag felgyülemlése a nem eléggé hatásos fagocitózis következménye lehet, és kiválthat egy gyulladásos választ. Idõvel a membrán megvastagodik, és következésképpen csökken az átjárhatósága mind az érhártya kapillárisaiból származó oxigén (valamint a plazmában levõ tápanyagok) számára, mind az RPE sejtekbõl származó melléktermékek számára. Az RPE sejtek elhalhatnak az ebbõl eredõ metabolikus elégtelenség miatt. Az RPE támasztó sejtjeik nélkül elpusztulnak a makulában levõ fényreceptorok is. A makula fényreceptorainak ezt a veszteségét geografikus atrófiának nevezik. Mivel a fényreceptorok elhalnak, a központi látásélesség fokozatosan elvész. Ezenkívül az RPE sejtek a Bruch-membrán megvastagodásából eredõ hipoxiás állapotra proangiogén fehérjék elválasztásával válaszolhatnak, megkísérelve a megfelelõ véráram helyreállítását. Ezek közül a fehérjék közül a legfontosabb a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF). A VEGF elõsegíti új kapillárisok proliferációját már meglévõkbõl, és ezek átszakíthatják a Bruch-membránt. Ez a szivárgó új erekbõl (a VEGF egy hatékony véredény-permeabilitást növelõ faktor) származó folyadék és vér felgyülemlését eredményezi a makulában, valamint rostos lerakódások és hegszövet kialakulását a retinában, ami gyorsan retinaleválást, így a látási funkció elvesztését okozza. Tehát a száraz AMD kezelése az RPE sejtek metabolikus elégtelenség által indukált sejthalálától való megmentésével kell hogy gátolja a betegség nedves AMD¹vé történõ elõrehaladását. A diabéteszes retinopátiát illetõen a cukorbetegekben fennálló hiperglikémia által indukált, makulaödémához vezetõ, a retina hajszálérhálózatában bekövetkezõ változásokon kívül a neovaszkuláris membránok proliferációja az erek szivárgásával és a retina ödémájával is kapcsolatban áll. Ahol az ödéma a makulát érinti, a látásélesség romlik. A diabéteszes retinopátiában a makulaödéma a látáscsökkenés fõ oka. Az angiogén rendellenességhez hasonlóan a lézerfotokoa-

1

HU 008 115 T2

gulációt használják az ödémás állapot stabilizálására vagy eloszlatására. Bár csökkenti az ödéma további kifejlõdését, a lézerfotokoaguláció egy sejtromboló eljárás, amely sajnos csökkenti a látást az érintett szemben. Egy gyógyszeres terápia szem NV vagy ödéma kezelésére alapvetõ hatékonyságot biztosítana a beteg számára számos betegségben, így elkerülhetõek lennének az invazív sebészeti vagy a károsító lézeres eljárások. Az NV és az ödéma hatékony kezelése javítaná a betegek életminõségét és termelékenységét a társadalomban. Továbbá jelentõsen csökkennének a vakoknak nyújtott támogatással és egészségügyi ellátásukkal kapcsolatos társadalmi költségek is. Úgy tartják, hogy az ízületek ízületi burkában lévõ véredények túlzott angiogenezise fontos szerepet játszik a reumatoid artritiszben. Azonkívül, hogy új érhálózatokat alakítanak ki, az endoteliális sejtek olyan faktorokat és reaktív oxigén specieszeket szabadítanak fel, amelyek az ízületi belhártya megvastagodásához (pannus) és a porc leépüléséhez vezetnek. Úgy gondolják, hogy az angiogenezisben részt vevõ faktorok aktívan hozzájárulhatnak és segíthetnek fenntartani a reumatoid artritiszra jellemzõ krónikus gyulladásos állapotot. Úgy tartják, hogy az angiogenezissel kapcsolatos faktorok szerepet játszhatnak az oszteoartritiszben is. A kondrociták érképzéssel kapcsolatos faktorok általi aktiválása hozzájárul az ízület leépüléséhez. Egy késõbbi fázisban az angiogén faktorok elõsegíthetik új csont képzõdését. A rákot gyakran kapcsolatba hozzák az angiogenezissel, és tömör daganat képzõdése és áttétek alapján ismerik fel. Egy daganat nem növekedhet olyan vérellátás nélkül, amely tápanyagokat szolgáltat és eltávolítja a sejtek által termelt salakanyagokat. Az olyan daganatok, amelyekben jelentõs az angiogenezis, többek között szilárd daganatok és olyan jóindulatú daganatok, mint például akusztikus neuroma, neurofibroma, trachoma és granulomák. Az angiogenezis megelõzése vagy gátlása megelõzhetné vagy feltartóztathatná ezeknek a daganatoknak a növekedését és az ezt követõ, a daganat jelenléte miatti degeneratív állapotot. Az angiogenezist kapcsolatba hozták a vér rákos megbetegedéseivel is, többek között leukémiákkal és a csontvelõ különféle akut és krónikus neopláziás betegségeivel, amelyekben a fehérvérsejtek korlátozatlan proliferációja zajlik, és amelyet általában vérszegénység, károsodott véralvadás és a nyirokcsomók, a máj és a lép megnagyobbodása kísér. Úgy gondolják, hogy az angiogenezis jelentõs okozó tényezõje a csontvelõben fellépõ rendellenességeknek, amelyek leukémiaszerû daganatok kialakulásához vezetnek. Az angiogenezis a daganatáttétek két fázisában fontos. Az elsõ fázis, amelyben az angiogenezisstimulálás jelentõs, a daganat vaszkularizációja, ami lehetõvé teszi, hogy daganatsejtek lépjenek a véráramba és keringjenek a testben. Ha a daganatsejtek elhagyják az elsõdleges helyüket és találnak egy másodlagos helyet az áttéthez, angiogenezisnek kell bekövetkeznie, mielõtt az új daganat növekedhet és terjeszkedhet. Ezért az angiogenezis megelõzése megelõzhetné da-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 3

2

ganatok áttétét, és a rákos növekedést az elsõdleges helyre korlátozhatná. Sokan szenvednek a szívet tápanyagokkal ellátó véredények részleges elzáródása által okozott szívbetegségben. A véredények súlyosabb elzáródása ilyen személyeknél gyakran magas vérnyomáshoz, ischaemiás károsodáshoz, sztrókhoz vagy szívinfarktushoz vezet. Az ér elzáródását jellemzõen az érbelhártya simaizomsejtjei hiperpláziájából eredõ érszûkület elõzi meg. Az érbelhártya simaizomsejt hiperplázia alapjául szolgáló ok az ér simaizom sérülése és az endoteliális réteg integritásának sérülése. A resztenózis (visszaszûkülés) simaizomsejt-migráció és ¹proliferáció folyamata a perkután transzluminális koszorúér ballonos érplasztika helyén, ami gátolja az érplasztika sikerét. Mind az érsztenózis, mind a ballonos érplasztika miatti resztenózis esetén a betegség átfogó folyamatát hiperproliferatív vaszkuláris betegségnek nevezhetjük a kóros folyamat eredete miatt. Számos hatóanyag ismert angiogenezis gátlására. Például heparin vagy bizonyos heparinfragmensek jelenlétében angiogenezisgátlóként mûködõ szteroidokat ismertetnek Crum és munkatársai az „A New Class of Steroids Inhibits Angiogenesis in the Presence of Heparin or a Heparin Fragment”, Science, Vol. 230:1375–1378, December 20, 1985 szakirodalmi helyen. A szerzõk ezeket a szteroidokat „angiosztatikus” szteroidoknak nevezik. A szteroidoknak ebben az angiosztatikusnak talált osztályában vannak a kortizol és a kortexolon dihidro- és tetrahidro- metabolitjai. Egy ezt követõ tanulmányban, amelyben a szteroidok angiogenezisgátló mechanizmusára vonatkozó feltételezést vizsgálták, bemutatták, hogy a heparin/angiosztatikus szteroid készítmények az alap-membránszerkezet (amelyhez horgonyfüggõ endotél sejtek kapcsolódnak) oldódását okozzák, ami kapilláris-visszafejlõdést eredményez; lásd Ingber és munkatársai: A Possible Mechanism for Inhibition of Angiogenesis by Angiostatic Steroids: Induction of Capillary Basement Membrane Dissolution, Endocrinology Vol. 119:1768–1775, 1986. Angiogenezis gátlásában hasznos tetrahidroszteroidok egy csoportját ismertetik Aristoff és munkatársai a 4 975 537 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban. A vegyületeket fejsérülés, gerincsérülés, szeptikus vagy traumás sokk, sztrók és hemorrágiás sokk kezelésében történõ alkalmazásra ismertetik. Ezenkívül a szabadalomban tárgyalják ezeknek a vegyületeknek a hasznosságát embrióbeültetésben és rák, artritisz és ateroszklerózis kezelésében. Az Aristoff és társai által ismertetett szteroidok közül néhányat ismertetnek a 4 771 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban is heparinnal vagy heparinfragmenssel kombinációban, angiogenezis gátlására meleg vérû állatban. Hidrokortizon, „tetrahidrokortizol¹S” és U–72 745G, béta-ciklodextrinnel alkotott kombinációját tartalmazó készítményekrõl bemutatták, hogy gátolják a szaruhártya neovaszkularizációját: Li és munkatársai: Angiostatic Steroids Potentiated by Sulphated Ciklodextrin Inhibit Coraeal Neovascularization, Investigative Ophthal-

1

HU 008 115 T2

mology and Visual Science, Vol. 32(11):2898–2905, 1991. október. A szteroidok önmagukban némiképpen csökkentik a neovaszkularizációt, de önmagukban nem hatékonyak a neovaszkularizáció regressziójának eléréséhez. A tetrahidrokortizolt (THF) angiosztatikus szteroidként ismertették Folkman és munkatársai az Angiostatic Steroids, Ann. Surg., Vol. 206(3), 374–383, (1987) szakirodalmi helyen, ahol felvetik, hogy az angiosztatikus szteroidok potenciálisan hasznosak lehetnek rendellenes neovaszkularizáció által uralt betegségek, többek között diabéteszes retinopátia, neovaszkuláris glaukóma és retrolentális fibroplázia esetén. Korábban bemutatták, hogy bizonyos nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID¹k) gátolhatják az angiogenezist és a vaszkuláris ödémát patológiai állapotokban. Úgy tûnik, hogy a legtöbb NSAID-nek az a képessége, hogy befolyásolja az ér ödémához vehetõ permeabilitását és angiogenezisét, azzal a képességükkel van összefüggésben, hogy gátolják a ciklooxigenáz enzimeket (COX–1 és –2). A COX–1 és –2 gátlása gyulladásos mediátorok, például PGE2 csökkenésével jár. Ezenkívül úgy tûnik, hogy a PGE2 gátlása különféle citokinek, többek között vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) csökkent kifejezõdését és termelõdését eredményezi. A VEGF ismerten az erek szivárgását és angiogenezist vált ki a szemben preklinikai modellekben. Továbbá a VEGF megnövekedett szintjeit találták diabéteszes retinopátiában és idõskori makuladegenerációban szenvedõ betegek szemébõl származó neovaszkuláris szövetekben és extracelluláris folyadékban. Tehát az NSAID¹k gátolhatják az erek szivárgását és az angiogenezist a PGE2-szintek modulálásával és ennek a VEGF-kifejezõdésre és ¹aktivitásra gyakorolt hatásaival. Ezt az elméletet alátámasztja egy állati daganatmodellekkel foglalkozó vizsgálat, amelyben bemutatják, hogy COX–2 inhibitorok szisztémás beadása csökkenti a PGE2 és VEGF szintjét a szövetekben, és ezáltal megelõzi a daganat által indukált angiogenezist. Ezekben a modellekben a VEGF-aktivitás és az angiogenezis helyreáll exogén PGE2 adásával folyamatos COX-2gátlás során. Azonban úgy tûnik, hogy az NSAID¹k változó aktivitással rendelkeznek a szemneovaszkularizáció (NV) állatmodelljeiben, olyan értelemben, hogy úgy tûnik, hogy a szelektív COX inhibitorok nem gátolják a szaruhártya neovaszkularizációját. Valójában ezek a vizsgálatok megkérdõjelezték a COX–1 és/vagy COX–2 szerepét a CNV kifejlõdésében. Ahogyan azt az általunk birtokolt 09/929 381 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírjuk, azt találtuk, hogy bizonyos 3¹benzoilfenil-ecetsavak és származékaik, amelyek NSAID¹k, hasznosak angiogenezissel kapcsolatos rendellenességek kezelésére. Lee és munkatársai azt közölték, hogy az 1 és 2 vegyületek ugyanolyan hatékonyan gátolják a neutrofilek LTB4 által indukált kemotaxisát, mint a lipoxin A4 [Lee és munkatársai, Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416–21]. Nem világos, hogy az 1 és 2 vegyület a lipoxin A4 receptor

5

2

(ALXR) aktiválásán keresztül hat¹e, mivel a szerzõk nem próbálták meg megfordítani a kemotaxisgátlásukat egy ALXR antitest vagy egy kis molekulájú funkcionális antagonista alkalmazásával. Az 1 vagy 2 vegyületekre semmilyen más biológiai adat nem jelent meg a szakirodalomban.

10 1

15 2 A Lipoxin A4-rõl és bizonyos analógjairól azt közöl20 ték, hogy gyulladásgátló szerek (lásd például Serhan és munkatársai, 5 441 951 számú US szabadalom). Azt közölték, hogy aktivált leukociták aszpirinnel történõ kezelése 15¹epi-lipoxin A4 (aszpirin-triggerelt lipoxin vagy ATL) bioszintézist indukálja arachidonsavból kiin25 dulva, a COX–2 izozim ciklooxigenáz aktivitásának lipoxigenáz aktivitássá történõ átalakításával [Serhan, Charles N. és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 287, 779; Serhan, Charles N. és munkatársai Clin. Chem. Lab. Med. 1999, 37, 299]. 30

35 15-epi-lipoxin A4 Az aszpirint is kapcsolatba hozták rákellenes [Current Topics in Pharmacology 2002, 6, 25–39; Nature 40 Medicine (New York) 1999, 5(12), 1348–1349] és angiogenezisellenes hatásokkal, amelyek részben az ATL közvetítésén keresztül történhetnek [Anticancer Research 2001, 21(6A), 3829–3837; JP 08268886 A2 (CAN 126:65396); szintén ebben a bejelentésben is45 mertetik az aszpirin és egy difenil-ciano-penténsav, a szatigrel kombinációjának alkalmazását diabéteszes retinopátia kezelésére]. A 3 képletû lipoxinanalógról bemutatták, hogy egyaránt gátolja a VEGF és a leukotrién D4 által indukált endoteliális sejt kemotaxist és pro50 liferációt in vitro, és gátolja VEGF által indukált angiogenezist krónikus granulómás levegõzseb egérmodelljében in vivo [Fierro és munkatársai: J. Pharm. Expt. Ther. 2002, 300(2), 385–392]. 55

60 4

3

1

HU 008 115 T2

Lipoxin A4 és bizonyos analógjai, többek között a 3 vegyület alkalmazását angiogenezisfüggõ betegségek, többek között a szem neovaszkuláris betegségei, így idõskori makuladegeneráció és diabéteszes retinopátia kezelésére már ismertették (Serhan és Fierro, 6 627 658 B1 számú US szabadalom). Azonban legjobb tudomásunk szerint nem igényeltek (I) képletû vegyületet a szem hátsó szegmensének betegségei, így AMD és diabéteszes retinopátia vagy sejthiperproliferatív és angiogenezisfüggõ betegségek, így rák, reumatoid artritisz és ballonos érplasztika utáni szívkoszorúér-resztenózis vonatkozásában. A találmány összefoglalása A találmány 5,6,7-trihidroxi-heptánsav és analógjai alkalmazására vonatkozik a szem hátulsó szegmensét érintõ szembetegségekben, például száraz AMD-ben; a szem hátulsó szegmensének neovaszkuláris és ödémás rendellenességeiben, például diabéteszes retinopátiában és nedves AMD-ben; és olyan betegségekben szenvedõ betegek kezelésére, amelyekre sejthiperproliferáció vagy túlzott mértékû angiogenezis jellemzõ, mint például reumatoid artritisz, rák és perkután transzlumináris koszorúér érplasztikai eljárás következtében fellépõ vaszkuláris resztenózis. A találmány részletes ismertetése A találmány szerinti vegyületek hasznosak száraz AMD kezelésére, valamint sejtproliferáció, mint például kóros angiogenezis során fellépõ sejthiperproliferáció inhibitoraiként. A találmány egyik aspektusa angiogenezis megelõzésére, csökkentésére vagy gátlására irányuló eljárásokkal kapcsolatos. Az eljárást úgy végezzük, hogy hatásos mennyiségben az 5,6,7-trihidroxiheptánsav vegyületosztályba tartozó egy vagy több vegyületet vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, észtereit, amidjait vagy prodrugjait beadjuk egy arra szoruló betegnek. A terápiás hatóanyag hatásának következményeképpen a betegben a száraz AMD vagy az angiogenezis megelõzése vagy gátlása történik. A találmány egy másik aspektusa száraz AMD-ben szenvedõ beteg kezelésével kapcsolatos egy vagy több, találmány szerinti 5,6,7-trihidroxi-heptánsav-analóg alkalmazásával. A vegyületek hasznosak a száraz AMD nedves AMD¹vé fejlõdésének lassítására is. A találmány egy másik aspektusa a szem neovaszkuláris vagy ödémás rendellenességének kezelésére vonatkozik oly módon, hogy az érintett beteget egy vagy több, találmány szerinti 5,6,7-trihidroxi-heptánsav-analóggal kezeljük. A találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak nedves AMD és diabéteszes retinopátia és az ezekkel járó következmények, például diabéteszes makuláris ödéma kezelésére. Humán betegekben egy vagy több, találmány szerinti 5,6,7-trihidroxi-heptánsav-analóggal kezelhetõ, neovaszkularizációtól függõ más szembetegségek közé tartozik a krónikus zöld hályog, a retinaleválás, a sarlósejtes retinopátia, az idõskori makuladegeneráció, a rubeózis iritisz, az uveagyulladás, a neoplazmák, a Fuch-heterochromiás iridocyclitis, a neovaszkuláris zöld hályog,

5

10

15

20

25

30

35

2

a szaruhártya-neovaszkularizáció, a kombinált vitrektómiából és lensektómiából eredõ neovaszkularizáció, a retinaischaemia, az érhártya-érelégtelenség, az érhártyatrombózis, a fejverõér-ischaemia, az ütés által okozott szemsérülés, a koraszülöttek retinopátiája, a retina vénaelzáródása, a proliferatív vitreoretinopátia, a szaruhártya angiogenezise és a retinamikrovaszkulopátia. A találmány egy további aspektusa reumatoid és oszteoartritisz kezelésére és megelõzésére vonatkozik úgy, hogy az érintett beteget egy vagy több, találmány szerinti 5,6,7-trihidroxi-heptánsav-analóggal kezeljük. A találmány egy további aspektusa egy betegben neovaszkularizáció alatt álló tömördaganat-szövet növekedésének megelõzésére vagy gátlására irányuló eljárásra vonatkozik. Az eljárást úgy végezzük, hogy az 5,6,7-trihidroxi-pentánsav osztályba tartozó egy vagy több vegyület, vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, észtereik, amidjaik vagy prodrugjaik hatásos mennyiségét beadjuk egy arra szoruló betegnek. A találmány egy további aspektusa érszûkület vagy perkután transzluminális koszorúér érplasztikai eljárás következtében kialakuló resztenózis gátlására, csökkentésére vagy megelõzésére vonatkozik, miszerint az érintett beteget egy vagy több, találmány szerinti 5,6,7trihidroxi-pentánsav-analóggal kezeljük. A resztenózis megelõzéséhez ezeket a vegyületeket beadhatjuk akár orálisan, akár intravénás injekcióval vagy egy hatóanyaggal impregnált sztent alkalmazásával. Orális vagy intravénás beadáshoz az érintett beteg kezelése megkezdõdhet néhány nappal az operáció elõtt, vagy az érplasztikai eljárás elvégzése után mintegy 2–28 nappal, még jellemzõbben az eljárást követõ elsõ 14 napban. A találmány szerinti eljárásokban hasznos 5,6,7-trihidroxi-heptánsav-analógok azok az (I) képletû vegyületek,

40

45

50

55

60 5

(I) ahol: R1 jelentése C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4 vagy CH2NR5R6; R jelentése H, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C 3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil vagy fenil; vagy R1 jelentése CO2–R+ képletû karboxilátsó, ahol R+ jelentése Li+, Na+, K+ vagy +NR10R11R12R13 képletû ammónium rész, ahol R10, R11, R12, és R13 jelentése egymástól függetlenül H vagy C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, ahol mindegyik alkilcsoport adott esetben OH vagy OCH3 szubsztituenst hordoz; R2, R3 jelentése egymástól függetlenül H, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil, benzil, fenil, OH, OCH3 vagy OC2H5, azzal a megkötéssel, hogy R2, R3

1

HU 008 115 T2

közül legfeljebb az egyik jelentése OH, OCH3 vagy OC2H5; R4 jelentése H, C(O)R14, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil benzil vagy fenil; R5, R6 jelentése egymástól függetlenül H, C(O)R14 C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil, benzil, fenil, OH, OCH3 vagy OC2H5, azzal a megkötéssel, hogy R5, R6 közül legfeljebb az egyik jelentése OH, OCH3 vagy OC2H5; X jelentése O, CH2 vagy S; R7, R8, és R9 jelentése egymástól függetlenül H, CH3, C2H5, C(O)R14, C(O)NR14R15 vagy CO2R15; vagy R7 és R8 vagy R8 és R9 együtt egy karbonilcsoportot (C=O) alkot egy gyûrûs karbonátot képezve; vagy OR8R1 együtt egy gyûrûs észtert (egy laktont) képez; R14 és R15 jelentése H, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil, benzil vagy fenil; és

vagy 5 I

10

15

20

25

azt jelzi, hogy az OR9 szubsztituens az R vagy S abszolút konfigurációt lehetõvé téve helyezkedik el abban a helyzetben:

2

30

I.

A találmány szerinti eljárásokhoz elõnyös vegyületek azok az (I) képletû vegyületek, amelyekben: R1 jelentése C2H5, CO2R, CH2OR4 vagy CO2–R+ képletû karboxilátsó; R+ jelentése Li+, Na+, K+ vagy NH4+; R jelentése H, CH3, C2H5, n¹C3H7 vagy i¹C3H7X jelentése CH2, X jelentése CH2; R4 jelentése H, COCH3 vagy CH3; és R7, R8, R9 jelentése egymástól függetlenül H, CH3, CH3CO; vagy R7 és R8 vagy R8 és R9 együtt egy karbonilcsoportot (C=O) alkot, egy gyûrûs karbonátot képezve; vagy OR8R1 együtt egy gyûrûs észtert (egy laktont) képez. A különösen elõnyösek között vannak az 1–6 vegyületek. Az 1 vegyület kereskedelmi forgalomban kapható a Biomol Research Laboratories, Plymouth Meeting, PA, cégtõl és a 2 vegyület elõállítható az alábbi szakirodalmi helyen részletezett módon: Lee és munkatársai, Biochemical and Biophysical Research Communications 1991, 180(3), 1416–21. A 3–6 képletû vegyületek az alábbi 1–4. példákban ismertetett módon állíthatók elõ.

2

3

1, R=CH3 4, R=Li 5, R=C2H5 6, R=i¹C3H7 Az alábbi példák a találmány elõnyös megvalósítási módjait mutatják be. A szakember számára úgy értendõ, hogy az alábbi példákban ismertetett technikák a feltalá- 45

ló által felfedezett technikák, amelyek jól mûködnek a találmány gyakorlatba vételénél, és így a találmány gyakorlatba vételéhez elõnyös módoknak tekinthetõk.

1. példa: 3 számú vegyület elõállítása

3

1, R=CH3 1 képletû metil-észter (20 mg, 0,104 mmol) metanollal (2,1 ml) készült, 1M LiOH¹ot (0,5 mL, 0,5 mmol) tartalmazó oldatát mikrohullámú melegítõben 120 °C¹on melegítettük 6 percig. A reakcióelegyet bepároltuk és a maradékot 10 mm átmérõjû 18 cm magasságú C18 for- 60 6

dított fázisú szilikagél oszlopon kromatografáltuk, eluensként 0,05 M HCl és acetonitril 7:3 térfogatarányú elegyének alkalmazásával, így bepárlás után egy nyers, fehér szilárd anyagot kaptunk (40,9 mg). A szilárd anyagot meleg acetonitrillel (2×2 ml) öblítettük és a szûrletet

1

HU 008 115 T2

bepároltuk, így 3 képletû laktont kaptunk (7,8 mg, 47%). 13C–NMR (150 MHz, dmso-d ) d 171,12 (C), 79,86 6

2

(CH), 72,44 (CH), 62,03 (CH2), 29,39 (CH2), 21,67 (CH2), 17,55 (CH2).

2. példa: 4 vegyület elõállítása

1, R=CH3

4, R=Li

1 képletû metil-észter vizes metanollal készült oldatát visszafolyatás közben melegítjük 3 ekvivalens lítium-hidroxid jelenlétében. 6 óra elteltével a reakcióele- 15 gyet szobahõmérsékletre hûtjük, és az oldat pH¹értékét 6¹ra állítjuk be 70–9 mesh szemcseméretû szulfonsav gyanta MP hozzáadásával (kereskedelmi forgalomban kapható: Novabiochem/EMD Biosciences cégtõl, 10394 Pacific Center Court, San Diego, CA 92121). Az 20

oldatot egy 0,2 mM politetrafluor-etilénes fecskendõ szûrõn keresztül szûrjük és bepároljuk, így a 4 képletû lítium-karboxilátot kapjuk fehér szilárd anyagként. 1 H–NMR (D O, 400 MHz) d 3,69–3,64 (m, 1H), 2 3,55–3,47 (m, 3H), 2,16–2,12 (m, 2H), 1,67–1,64 (m, 1H), 1,54–1,48 (m, 2H), 1,38–1,34 (m, 1H). 13C–NMR (D2O, 100 MHz) d 183,46 (C), 74,61 (CH), 71,67 (CH), 62,49 (CH2), 37,26 (CH2), 31,55 (CH2), 22,04 (CH2).


10

11

2-dezoxi-D-ribóz

8, R=C2H5 12 2-Dezoxi-D-ribózt alakítunk át 10 képletû acetonidvé- 40 dett laktollá 2¹metoxi-propénnel és katalitikus mennyiségû piridinium-p-toluolszulfonáttal (PPTS) való kezeléssel etil-acetátban. Ph3P=CHCO2Et alkalmazásával THFben katalitikus benzoesav jelenlétében végzett Wittigreakcióval 11 képletû enoátot kapunk, amelyet 12 képle- 45

tû vegyületté redukálunk hidrogénatmoszféra alatt katalitikus Pd/C jelenlétében etanolban. A 12 képletû vegyületrõl a védõcsoport eltávolításával 0,1 N HCl alkalmazásával etanolban 5 percen át, majd ezt követõen vizes NaHCO3-oldattal végzett kvencseléssel a 8 képletû vegyületet kapjuk szilikagél-kromatográfiás tisztítás után.


10

13

14

9, R=i-C3H7

7

1

HU 008 115 T2

A 10 képletû laktol Ph3P=CHCO2Et alkalmazásával THF-ben katalitikus benzoesav jelenlétében végzett Wittig-reakciójával 13 képletû enoátot kapunk, amelyet 14 képletû vegyületté redukálunk hidrogénatmoszféra alatt katalitikus Pd/C jelenlétében izopropanolban. A 14 képletû vegyületrõl a védõcsoportot eltávolítjuk 0,1 N HCl alkalmazásával izopropanolban 5 percig, majd ezt követõen vizes NaHCO3-oldattal kvencseljük, így 9 képletû vegyületet kapunk szilikagél-kromatográfiás tisztítás után. A találmány tárgyát képezik 5,6,7-trihidroxi-heptánsavat és analógjait tartalmazó készítmények és eljárások alkalmazásukra. A találmány szerinti eljárások szerint egy, egy vagy több találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó, szisztémás vagy lokális beadásra szánt készítményt adunk be egy arra szoruló emlõsnek. A készítményeket a szakterületen ismert eljárások szerint a beadás kívánt konkrét útjának megfelelõen formulázzuk. A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk szisztémásan vagy lokálisan. A szisztémás beadás közé tartoznak a következõk: orális, transzdermális, szubdermális, intraperitoneális, szubkután, transznazális, szublingvális vagy rektális. A szembe történõ lokális beadások közé tartoznak a következõk: topikális, intravotreális, periokuláris, transzklerális, retrobulbáris, szubtenon, vagy egy intraokuláris eszköz alkalmazásával. Az elõnyös beadás függ a kezelendõ okuláris neovaszkuláris állapot vagy betegség típusától. A találmány szerint beadott készítmények gyógyászatilag hatásos mennyiségben egy vagy több vegyületet tartalmaznak. A leírásban a „gyógyászatilag hatásos mennyiség” olyan mennyiséget jelent, amely elegendõ neovaszkularizáció és/vagy ödéma csökkentésére vagy megelõzésére. Okuláris neovaszkularizáció vagy ödéma, rák, artritisz vagy szívérplasztika miatt kialakuló vaszkuláris resztenózis kezelésére szisztémásan beadandó készítményekben a vegyület összmennyisége általában mintegy 0,01–100 mg/kg. A találmány körébe tartoznak a vegyületek önálló enantiomerei, valamint ezek racém és nem racém keverékei. Az önálló enantiomereket általában elõállíthatjuk számos módon, ideértve többek között, de nem kizárólag a következõket: enantioszelektív szintézis a megfelelõ enantiomertiszta vagy enantiomerben gazdag kiindulási anyagokból; szintézis racém/nem racém vagy akirális kiindulási anyagokból királis reagens, katalizátorok, oldószer stb. alkalmazásával [lásd például: Asymmetric Synthesis, J. D. Morrison és J. W. Scott, Eds. Academic Press Publishers, (New York, 1985), 1–5. kötet; Principles of Asymmetric Synthesis, R. E. Gawley és J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers (Amsterdam 1996)]; és racém vagy nem racém keverékek izolálása számos különbözõ módon, például a minta tisztítása királis HPLC alkalmazásával [A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC, G. Subramanian, Ed., VCH Publishers, (New York 1994); Chiral Separations by HPLC, A. M. Krstulovic, Ed., Ellis Horwood Ltd. Publishers (1989)], vagy egy karbonsav-észter minta enantioszelektív hidrolízise egy enzimmel [Ohno, M.; Otsu-

2

ka, M., Organic Reactions, 37:1 (1989)]. A szakember számára nyilvánvaló, hogy racém és nem racém keverékeket számos úton kaphatunk, többek között és nem kizárólag nem enantioszelektív szintézissel, részleges 5 rezolúcióval vagy akár különbözõ enantiomerarányokkal rendelkezõ minták összekeverésével. Kiindulhatunk a csatolt igénypontok oltalmi körébe tartozó részletekbõl anélkül, hogy eltávolodnánk a találmány elvétõl és anélkül, hogy feláldoznánk annak elõnyeit. A ta10 lálmány körébe tartoznak továbbá az egyedi izomerek, amelyek lényegében mentesek a megfelelõ enantiomer párjuktól. Az alábbi topikális szemészeti és szisztémás készítmények a találmány szerint hasznosak naponta 15 1–4 alkalommal beadva a gyakorlott klinikus megítélése alapján. 5. példa 20

Összetevõk

(I) általános képletû vegyület, különösen az 1 vegyület

25

30

35

0,5%

Kétbázisú nátrium-foszfát (vízmentes)

0,2%

Nátrium-klorid

0,5%

Dinátrium-EDTA (dinátrium-edetát)

0,01%

Polysorbate 80

0,05%

Benzalkónium-klorid

0,01%

Nátrium-hidroxid/sósav

50

55

(I) általános képletû vegyület, különösen a 4 vegyület

8

100%-hoz

Mennyiség (tömeg%)

0,01–2%

Metil-cellulóz

4,0%


0,2%

Nátrium-klorid

0,5%


0,01%

Polysorbate 80

0,05%


0,01%


60

7,3–7,4¹es pH¹érték beállításához

6. példa Összetevõk

45

0,01–2%

Hidroxi-propil-metil-cellulóz

Tisztított víz

40


Tisztított víz

7,3–7,4¹es pH¹érték beállításához 100%-hoz

1

HU 008 115 T2

2

7. példa

5 mg¹os kapszulák Összetevõk



0,01–2%

Guargumi

0,4–6,0% 0,2%

Nátrium-klorid

0,5% 0,01%

Polysorbate 80

0,05%

Tisztított víz

0,01% 7,3–7,4¹es pH¹érték beállításához 100%-hoz

8. példa Összetevõk

(I) általános képletû vegyület, különösen a 3 vegyület Fehér petrolátum és ásványi olaj és lanolin


0,01–2% kenõcsállag


0,2%

Nátrium-klorid

0,5%

55,7 8 30

Kolloid szilícium-dioxid

0,5

Magnézium-sztearát

0,8

A találmány szerinti elõnyös készítményeket a következõ betegségekben szenvedõ humán betegnek történõ beadásra szánjuk: száraz AMD; szem NV vagy 15 ödémás betegség vagy rendellenesség, mint például diabéteszes retinopátia, krónikus zöld hályog, retinaleválás, sarlósejtes retinopátia, idõskori makuladegeneráció, rubeózis iritisz, uveagyulladás, neoplazmák, Fuchsféle heterochromiás iridocyclitis, neovaszkuláris zöld 20 hályog, szaruhártya-neovaszkularizáció, kombinált vitrektómiából és lensektómiából eredõ neovaszkularizáció, retinaischaemia, érhártya-érelégtelenség, érhártyatrombózis, fejverõér-ischaemia, ütés által okozott szemsérülés, koraszülöttek retinopátiája, retina-vénaelzáró25 dás, proliferatív vitreoretinopátia, szaruhártya-angiogenezis, retinamikrovaszkulopátia és retina (makula)-ödéma; rák; artritisz; és perkután transzlumináris koszorúér érplasztikai eljárás miatt fellépõ vaszkuláris resztenózis. 30 SZABADALMI IGÉNYPONTOK


0,01%

Polysorbate 80

0,05%


0,01%


Vízmentes laktóz Mikrokristályos cellulóz

10



5

Nátrium-karboxi-metil-keményítõ



Összetevõk mg/kapszula (össztömeg 100 mg)

1. Egy vagy több (I) általános képletû vegyület alkalmazása a szem hátsó szegmensét érintõ betegség35 ben vagy sejthiperproliferatív rendellenességben szenvedõ betegek kezelésére szánt gyógyszer elõállítására

7,3–7,4¹es pH¹érték beállításához

40 9. példa 10 mM IV oldat vegyes%


0,384%

L-borkõsav

2,31%

Nátrium-hidroxid

pH=3,8

Sósav

pH=3,8

Tisztított víz

45

50

100%-hoz

10. példa 5 mg¹os kapszulák

55

Összetevõk mg/kapszula (össztömeg 100 mg)


5

60 9

(I) ahol: R1 jelentése C2H5, CO2R, CONR2R3, CH2OR4 vagy CH2NR5R6; R jelentése H, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil vagy fenil; vagy R1 jelentése CO2–R+ képletû karboxilátsó, ahol R+ jelentése Li+, Na+, K+ vagy +NR10R11R12R13 képletû ammónium rész, ahol R10, R11, R12, és R13 jelentése egymástól függetlenül H vagy C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, ahol mindegyik alkilcsoport adott esetben OH vagy OCH3 szubsztituenst hordoz; R2, R3 jelentése egymástól függetlenül H, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil, benzil, fenil, OH, OCH3 vagy OC2H5, azzal a megkötéssel, hogy R2, R3 közül legfeljebb az egyik jelentése OH, OCH3 vagy OC2H5;

1

HU 008 115 T2

R4 jelentése H, C(O)R14, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil benzil vagy fenil; R5, R6 jelentése egymástól függetlenül H, C(O)R14 C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil, benzil, fenil, OH, OCH3 vagy OC2H5, azzal a megkötéssel, hogy R5, R6 közül legfeljebb az egyik jelentése OH, OCH3 vagy OC2H5; X jelentése O, CH2 vagy S; R7, R8, és R9 jelentése egymástól függetlenül H, CH3, C2H5, C(O)R14, C(O)NR14R15 vagy CO2R15; vagy R7 és R8 vagy R8 és R9 együtt egy karbonilcsoportot (C=O) alkot egy gyûrûs karbonátot képezve; vagy OR8R1 együtt egy gyûrûs észtert (egy laktont) képez; R14 és R15 jelentése H, C1–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkenil, C3–C6 egyenes láncú vagy elágazó alkinil, C3–C6 cikloalkil, benzil vagy fenil; és

azt jelzi, hogy az OR9 szubsztituens az R vagy S abszolút konfigurációt lehetõvé téve helyezkedik el abban a helyzetben:

2

vagy 5 (I)

10

15

20

25

;

(I).

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szem hátsó szegmensének betegsége száraz AMD vagy egy a szem hátsó szegmensét érintõ neovaszkuláris vagy ödémás betegség. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az (I) képletû vegyület(ek)ben: R1 jelentése C2H5, CO2R, CH2OR4 vagy CO2–R+ képletû karboxilátsó; R+ jelentése Li+, Na+, K+ vagy NH4+; R jelentése H, CH3, C2H5, n¹C3H7 vagy i¹C3H7; X jelentése CH2; R4 jelentése H, COCH3 vagy CH3; és R7, R8, R9 jelentése egymástól függetlenül H, CH3, CH3CO; vagy R7 és R8 vagy R8 és R9 együtt egy karbonilcsoportot (C=O) alkot, egy gyûrûs karbonátot képezve; vagy OR8R1 együtt egy gyûrûs észtert (egy laktont) képez. 4. Az 1–3. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a vegyülete(ke)t a következõk közül választjuk:

;

;

;

.

és

5. A 2–4. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a szem hátsó szegmensének neovaszkuláris vagy ödémás betegsége diabéteszes retinopátia, nedves AMD, retinamikrovaszkulopátia és retina (makula)-ödéma közül választott. 6. Készítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségû, 1. igénypontban definiált vegyületet tartalmaz, a szem hátsó szegmensének betegsége vagy celluláris hiperproliferatív rendellenesség kezelésében történõ alkalmazásra. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény egy szemészeti készítmény. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti készítmény, amely mintegy 0,01–100 mg/kg 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz. 9. A 6–8. igénypontok szerinti készítmény, amely olyan (I) képletû vegyületet tartalmaz:

45

50

55

60 10

(I) ahol az (I) képletû vegyület(ek)nél: R1 jelentése C2H5, CO2R, CH2OR4 vagy CO2–R+ képletû karboxilátsó; R+ jelentése Li+, Na+, K+ vagy NH4+; R jelentése H, CH3, C2H5, n¹C3H7 vagy i¹C3H7; X jelentése CH2; R4 jelentése H, COCH3 vagy CH3; és R7, R8, R9 jelentése egymástól függetlenül H, CH3, CH3CO;

1

HU 008 115 T2

vagy R7 és R8 vagy R8 és R9 együtt egy karbonilcsoportot (C=O) alkot, egy gyûrûs karbonátot képezve; vagy OR8R1 együtt egy gyûrûs észtert (egy laktont) képez.

2

10. A 6–9. igénypontok szerinti készítmény, ahol a vegyület a következõk közül választott:

;

;

és

;

;

.

11. A 6–10. igénypontok szerinti készítmény, ahol a vegyület tömeg%¹os aránya a készítményben 0,01–2%. 12. A 6–11. igénypontok szerinti készítmény, ahol a 20 készítmény oldat. 13. A 6–12. igénypontok szerinti készítmény, ahol a vegyület koncentrációja az oldatban mintegy 0,2–0,5 vegyes%. 14. A 6–13. igénypontok szerinti készítmény, ahol a 25 vegyületet a következõk közül választjuk:

16. A 6–15. igénypontok szerinti készítmény, ahol a kapszula mintegy 1–10 mg vegyületet tartalmaz. 17. A 16. igénypont szerinti készítmény, ahol a kapszula mintegy 5 mg vegyületet tartalmaz. 18. A 7–17. igénypontok szerinti készítmény, ahol a készítmény szemkenõcs. 19. A 14–18. igénypontok szerinti készítmény, ahol a vegyület koncentrációja mintegy 0,01–2%. 20. A 6–13. igénypontok szerinti készítmény, ahol a vegyület:

30 ahol R jelentése CH3, vagy CO2R egy CO2–Li+ képletû lítium-karboxilátot alkot. 15. A 6–14. igénypontok szerinti készítmény, ahol a 35 készítmény kapszula.

11

21. Az 1–5. igénypontok szerinti alkalmazás, ahol a sejthiperproliferatív rendellenesség rák vagy artritisz vagy perkután transzluminális koszorúér érplasztikai eljárás következtében kialakult vaszkuláris resztenózis.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Recommend Documents