!HU000007192T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 192
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 489559P 2003. 07. 23.
(73) Jogosult: Theravance, Inc., South San Francisco, CA 94080 (US)
US
(72) Feltalálók: JENKINS, Thomas E., La Honda, CA 94020 (US); BOLTON, Jennifer, San Francisco, CA 94110 (US)
(54)
HU 007 192 T2
A61K 9/107
(21) Magyar ügyszám: E 04 757141 (22) A bejelentés napja: 2004. 07. 21. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040757141 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1648413 A2 2005. 02. 03. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1648413 B1 2009. 10. 07.
(2006.01) A61K 31/216 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05009420 PCT/US 04/023275
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Rövid ideig ható szedatív hipnotikus szert tartalmazó gyógyszerkészítmények
A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 192 T2
A találmány szakterülete A jelen találmány szubsztituált fenil-ecetsav-észterszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek érzéstelenítésre és szedálásra szolgáló rövid hatású szedatív hipnotikus szerként használhatók. A gyógyszerészeti készítmények lipidemulzió összetételûek, amelyek injekcióval történõ adagolásra felelnek meg. A találmány háttere A szedatív hipnotikus szereket széleskörûen alkalmazzák általános anesztézia kiváltására és fenntartására, szedálásra sebészeti és diagnosztikai eljárások során és intenzív kezelésben részesülõ betegek szedálására. A 10/350,624 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben ismertetnek egy új fenil-ecetsav-észter-származékot, az (1) képletû [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert
aránya, és ezáltal annál nagyobb az azonos gyógyhatás eléréséhez szükséges betegnek beadott lipidmennyiség, ami kifejezett hiperlipidémia kockázatával jár. Kívánatos volna tehát a [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)5 metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észter olyan injektálásra alkalmas formálása, amelyben elég magas a hatóanyag-koncentráció, és amely olyan komponenseket tartalmaz, amelyek alkalmasak injekcióval történõ beadáshoz. Ezenkívül a gyakorlati alkalmazás szem10 pontjából kívánatos a [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észter olyan formálása, amely elegendõen stabil és hosszasan tárolható.
15
20
25
1 30 amely rövid hatású szedatív hipnotikus szerként használható. A leírás szerint a [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észter egyéb tulajdonságai között farmakokinetikailag reagál, és az egyéb szedatív hipnotikus szerekhez viszonyítva rövidebb a hatása, és a hatás idõtartama jobban elõre látható. A szedálásra és érzéstelenítésre szolgáló szereket általában injekcióval adagolják, ez egy olyan adagolási forma, amelyhez a szereket vizes közegben kell formálni. A [4¹(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]ecetsav-propil-észter azonban olajos vegyület, amely rosszul oldódik vizes közegben, ha egyáltalán oldódik. A rosszul oldódó gyógyszerészeti hatóanyagok intravénás adagolásra alkalmas formálását széleskörûen tanulmányozták, azonban ez az új gyógyhatású szerek kifejlesztésekor még mindig komoly problémát jelent. Az US 4,711,902 számú dokumentumban például ismertetnek bizonyos gyengén oldódó gyógyhatású vegyületeket, amelyek formálhatók lipidemulzióként, itt lipid oldószerként közepes lánchosszúságú zsírsav-észtereket alkalmaznak. A propofol, vagyis a 2,6-diizopropil-fenol ugyancsak olajos szer, amelyet szedáláshoz és érzéstelenítéshez használnak. A propofol kereskedelmi forgalomban kapható az Amerikai Egyesült Államokban az AstraZeneca cégtõl Diprivan® injektálható emulzió formájában, amely 1%¹os koncentrációjú és szójababolaj-tartalmú emulzióban van. Minél alacsonyabb a hatóanyag koncentrációja, annál nagyobb a lipid oldószer hatóanyaghoz viszonyított
2
35
40
45
50
55
60 2
A találmány rövid ismertetése A találmány tárgya [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert lipidemulzióban tartalmazó gyógyszerkészítmények. A készítmények tartalmazzák a [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert, egy vízzel nem elegyedõ oldószert, egy emulgeátort, egy tonicitásmódosítót, egy pH¹pufferoló szert és vizet, ahol a készítmény pH¹ja nagyobb, mint körülbelül 7, és a pH¹pufferoló szer hisztidin, amely körülbelül 0,05 tömeg% és körülbelül 0,2 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Ezenkívül a készítmények adott esetben tartalmaznak stabilizátort és adott esetben tartalmaznak konzerválószert. Továbbá a készítményeket szükség esetén a pH beállítása céljából bázis hozzáadásával állítjuk elõ. Kimutatjuk, hogy a hisztidin, mint pH¹puffer hozzáadásával a találmány szerinti emulzió stabilitását növeljük. Közelebbrõl, kimutatjuk, hogy a hisztidin hozzáadása stabilizálja a találmány szerinti emulziók pH¹ját, a kémiai összetételét és a részecskeméretét. Az egyik megvalósítási módban a vízzel nem elegyedõ oldószer a szójaolaj, az emulgeálószer a lecitin és a tonicitásmódosító szer a glicerin. Ebben a változatban olajsav van jelen stabilizálószerként, a konzerválószer – amennyiben jelen van – az etilén-diamin-tetraecetsav, és a pH¹t NaOH-val állítjuk be. Egy konkrét összetétel tartalmaz körülbelül 2 és körülbelül 5 tömeg% közötti [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert, körülbelül 15 és körülbelül 22 tömeg% közötti szójababolajat, körülbelül 1,2 és körülbelül 2,6 tömeg% közötti lecitint, körülbelül 1,9 és körülbelül 2,8 tömeg% közötti glicerint, körülbelül 0,01 és körülbelül 0,1 tömeg% közötti olajsavat, körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2 tömeg% közötti hisztidint, körülbelül 0 és körülbelül 0,2 tömeg% közötti vizet és adott esetben tartalmaz EDTA¹t, ha a készítmény pH¹ja nagyobb, mint körülbelül 7. A találmány további tárgya eljárás anesztézia vagy szedálás kiváltására vagy fenntartására emlõsben, amelynek során az emlõsnek hatékony gyógyászati mennyiségû találmány szerinti gyógyszerkészítményt adagolunk. Egy további vonatkozásban a találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmény elõállítására, amelynek során egy emulgeálószert, egy stabilizátort, egy tonicitásmódosítót, hisztidint és annyi vizet, hogy a készítmény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,05 és kö-
1
HU 007 192 T2
rülbelül 0,2 tömeg% közötti legyen a mennyisége, összekeverünk, adott esetben hozzáadunk egy konzerválószert, és így vizes fázisú oldatot kapunk; a vizes fázisú oldat pH¹ját nagyobb mint körülbelül 7 értékre állítjuk be; a [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert vízzel nem elegyedõ oldószerrel elegyítjük, így lipidfázisú elegyet kapunk; a lipidfázisú elegyet hozzáadjuk a vizes fázisú oldathoz, és a kapott elegyet emulgeáljuk, így kapjuk meg a gyógyszerkészítményt. Az eljárás egy különös változatában a vízzel nem elegyedõ oldószer a szójababolaj, és a pH¹t körülbelül 7,9 és körülbelül 8,1 közötti értékre állítjuk be. A találmány részletes ismertetése Amikor a találmány szerinti készítményt és eljárásokat ismertetjük, az alábbi kifejezéseken az alábbiakat értjük, ha másként nem adjuk meg. A „hipnotikus szer” kifejezésen általában olyan vegyületet értünk, amely alvást vált ki. A gyógyszerészetben a „hipnotikus szerek” kifejezés olyan szereket foglal magában, amelyeket érzéstelenítés, szedálás vagy alvás kiváltására vagy fenntartására alkalmaznak. Az „anesztézia” vagy „érzéstelenítés” kifejezés a leírásban tudatvesztést, érzésvesztést vagy a tudatosság elvesztését jelenti, amely az idegmûködés farmakológiai felfüggesztésének az eredménye. A „szedálás” kifejezésen a mentális izgatottság megnyugtatását vagy a fiziológiai mûködés csökkentését értjük egy hatóanyag adagolása útján. A „hatékony mennyiség” kifejezés azt a mennyiséget jelenti, amely elegendõ az érzéstelenítés vagy szedálás kiváltására vagy fenntartására emlõsnek adagolva. A hatékony mennyiség függ az alanytól, az adagolás módjától, és azt a szakember rutinszerûen meg tudja határozni. Az „analgetikus” (vagy „fájdalomcsillapító”) kifejezés olyan vegyületet jelent, amely megszünteti a fájdalmat úgy, hogy változtatja az érzékstimulálás befogadását anélkül, hogy lényeges anesztéziát vagy tudatvesztést váltana ki. Az „opioid” kifejezés szintetikus narkotikumot jelent, amelynek opiátszerû hatása van (például fájdalomcsillapító), de amely nem ópiumszármazék. A „rövid hatású” kifejezés a leírásban olyan szerekre utal, amelyek farmakokinetikailag reagálók. Amikor rövid hatású szereket infúzióval adagolunk, akkor a szerek hatása azonnal megszûnik, amikor az infúziót befejezzük. Az „izotóniás” kifejezés a leírásban azt jelenti, hogy ozmózisnyomása azonos vagy hasonló a fiziológiai folyadékokéhoz. A testfolyadékok ozmózisnyomása normális esetben olyan, amelyet általában úgy írnak le, hogy az megfelel egy 0,9 tömeg/térf.%¹os vizes nátrium-klorid oldatának. A leírásban a „puffer” vagy „pufferolt” kifejezés olyan oldatot jelent, amely tartalmaz mind egy gyenge savat és bázisos konjugátumát, amelynek pH¹ja sav vagy bázis hozzáadására csak enyhén változik. A „pufferolószer” kifejezés olyan anyagot jelent, amelynek
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
egy oldatba történõ bevitele pufferolt oldatot eredményez. A találmány tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek a rövid hatású szedatív hipnotikus szert, a [4¹[(N‚N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsavpropil-észtert tartalmazzák, ezt a következõkben „hatóanyag”-nak fogjuk nevezni, lipidemulzió formulációban, amely alkalmas injekcióval történõ adagolásra. A készítmények egy vízzel nem elegyedõ oldószerre alapulnak, amelyben a hatóanyag ésszerû mennyiségben elegyíthetõ úgy, hogy jelentõs hatóanyag-koncentráció érhetõ el a lipidemulzióban. Ugyanakkor kívánatos az oldószer/hatóanyag arány minimálisra csökkentése. Néhány megvalósítási módban az oldószernek a hatóanyaghoz viszonyított aránya kisebb, mint körülbelül 7:1. A vízzel nem elegyedõ oldószer lehet egy növényi alapú olaj, idetartozik például – bár nem kizárólag – a szójababolaj, a pórsáfrányolaj, a gyapotmagolaj, a kukoricaolaj, a napraforgóolaj, a mogyoróolaj, ricinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, kókuszdióolaj, mandulaolaj, pálmamagolaj és keverékeik. Az oldószer lehet továbbá egy közepesen hosszú láncú (C6–C12) vagy hosszú láncú (C14–C24) zsírsav észtere, például mono¹, di¹ vagy trigliceridje; vagy egy közepes és egy hosszú láncú zsírsav kombinációjának észtere; vagy lehet kémiailag módosított vagy elõállított anyag, például glicerinészter, polioxil vagy frakcionált vagy hidrogénezett növényi alapú olaj. További alternatív oldószer valamely halolaj, például csukamájolaj vagy menhadenolaj. Bizonyos megvalósítási módokban vízzel nem elegyedõ oldószerként a szójababolajat alkalmazzuk, ez alkotja a lipidfázis komponensét. Ezen esetekben a szójababolaj a készítményben körülbelül 15 és körülbelül 22 tömeg% koncentrációban, például körülbelül 18 és 21 tömeg% közötti vagy körülbelül 18 és körülbelül 20 tömeg% közötti koncentrációban van jelen a készítményekben. A gyógyszerkészítmények tartalmaznak továbbá emulgeálószert, tonicitásmódosító szert, pH¹pufferoló szert és vizet. A készítmény elõállításához elõnyösen injekció minõségû ionmentes vizet alkalmazunk. A készítmények adott esetben tartalmazhatnak stabilizátort, a pH beállításához bázist és konzerválószert, például etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) vagy nátrium-metabiszulfitot. A nemionos emulgeálószerek közül jelenleg csak néhányat tekintenek parenterális adagoláshoz biztonságosnak. Ezeket különbözõ felületaktív anyagoknak nevezik a szakirodalomban. Elsõsorban a szintetikus nemionos emulgeálószereket, például etoxilezett étereket és észtereket, például polietilénglikol-szorbitánmonooleátot (Tween® 80) és foszfolipideket, amelyek közül példaként a lecitint említjük, tekintik biztonságosnak. A leírásban a „lecitin” kifejezést a szakterületen szokásos értelemben használjuk [lásd például az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyvét (the United States Pharmacopeia/National Formulary, published by the United States Pharmacopeial Convention, Inc.
1
HU 007 192 T2
(Rockville, MD).] A lecitin magában foglal egy acetonoldhatatlan foszfatid komplex keveréket, amelybõl a foszfatidil-kolin az egyik jelentõs komponens. A lecitint használják továbbá a foszfatidil-kolin szinonimájaként is. A kereskedelmi forgalomból beszerezhetõ lecitin rendszerint tojássárgából, szójababból vagy kukoricából származik. Néhány találmány szerinti megvalósítási módban emulgeálószerként lecitint alkalmaztunk. Ezen esetekben a lecitin a készítményekben körülbelül 1,2 és körülbelül 2,6 tömeg% közötti, így körülbelül 2,2 és 2,5 tömeg% közötti, vagy a 2,2 és körülbelül 2,4 tömeg% közötti koncentrációban van jelen. A gyógyszerkészítményeket a vérrel izotóniássá úgy tehetjük, hogy megfelelõ tonicitásmódosító szert építünk bele. A megfelelõ tonicitásmódosító szerek közé tartozik a glicerin, a xilit, a mannit és a szorbit. Néhány esetben a glicerint alkalmazzuk tonicitásmódosító szerként, ennek koncentrációja körülbelül 1,9 és körülbelül 2,8 tömeg%, így körülbelül 2,0 és körülbelül 2,6 tömeg%, vagy körülbelül 2,3 és körülbelül 2,5 tömeg% közötti. A készítményeket úgy formáljuk, hogy fiziológiásan semleges pH¹júak legyenek, ezt általában úgy definiáljuk, hogy 6,0 és 8,5 között legyenek. A készítmények pH¹ja nagyobb, mint körülbelül 7, például körülbelül 7,9 és körülbelül 8,1 közötti. A pH¹t bázis, például nátrium-hidroxid vagy NaHCO3 hozzáadásával szabályozzuk. A pH szabályozására rendszerint kevesebb mint 0,05 tömeg% NaOH¹t adagolunk. A készítmények tartalmazhatnak pH¹pufferoló szert is. Az intravénás adagoláshoz megfelelõ termékekben alkalmazott pufferok közül megemlítjük a nátrium-foszfátot, citromsavat, nátrium-karbonátot és ¹hidrogénkarbonátot, a trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (TRIS), a dietanol-amint és az aminosav pufferokat, például a hisztidint. Elõnyös a hisztidinpuffer. A hisztidin jelentõs pH¹pufferoló kapacitással rendelkezik 6 és 8 közötti pH¹tartományban, pKa értéke körülbelül 6. A hisztidin a találmány szerinti készítményekben körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2 tömeg% közötti, így körülbelül 0,09 és körülbelül 0,16 tömeg% közötti és körülbelül 0,09 és körülbelül 0,10 tömeg% közötti koncentrációban van jelen. A hasznos hisztidinkoncentráció például 0,10%. Ugyancsak hasznos hisztidinkoncentráció a 0,15%. Megfigyeltük, hogy pufferolószer nélkül a készítmény pH¹ja jelentõsen csökkenhet az emulzió kialakítása után, és idõben tárolás után. Amint azt a késõbbi 7. példában kimutatjuk, a hisztidinpuffer hozzáadása nemcsak a pH¹szabályozás szempontjából, elõállítás után, valamint a tárolás utáni pH¹csökkenés elkerülésére elõnyös, hanem hozzájárul a hatóanyag-koncentráció stabilitásának elõsegítéséhez is alacsony hõmérsékleten végzett tárolás vagy magas hõmérséklettel történõ érintkezés esetén, például a készítmények kereskedelmi gyártása során az autoklávban alkalmazott körülmények esetére. Továbbá, a találmány szerinti készítmények magas hõmérséklettel találkozva gyakorlatilag nem változtatják részecskeméretüket, és a hatóanyag-koncentráció változása 20 hétig szobahõ-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
mérsékleten történõ tárolás után kisebb, mint körülbelül 4%. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak stabilizátort is, amelyet úgy is tekinthetünk, mint egy segéd-emulgeálószert. A stabilizálószerek elõnyösek az emulziók fizikai stabilitásának idõben történõ megtartására, késleltetik az olajos és a vizes fázisok tároláskor bekövetkezõ szétválasztását. A hasznos stabilizátorok közé tartozik az olajsav és nátriumsója, kolsav és dezoxikolsav és sói, valamint bizonyos kationos lipidek, például a sztearil-amin vagy az oleil-amin. Stabilizátortként használhatók még anionos stabilizátorok is, például foszfatidil-etanol-aminok, polietilénglikollal konjugálva, (PEG¹PE), valamint foszfatidil-glicerinek, ezek közül példaként a dimirisztol-foszfatidil-glicerint (DMPG) említhetjük. Bizonyos esetekben stabilizátorként olajsavat is használhatunk. Az olajsav a készítmény tömegére vonatkoztatott körülbelül 0,01 és körülbelül 0,1 tömeg% közötti, így körülbelül 0,02 és körülbelül 0,06 tömeg% közötti, vagy 0,03 és körülbelül 0,05 tömeg% közötti koncentrációban lehet jelen. Végül, a készítmények tartalmazhatnak konzerválószert is, ez rendszerint az etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA), amelyet dinátriumsója formájában használhatunk. Például a készítmény körülbelül 0 és körülbelül 0,2 tömeg% közötti, így körülbelül 0 és körülbelül 0,015 tömeg% közötti vagy körülbelül 0 és körülbelül 0,0075 tömeg% közötti EDTA¹t tartalmaz. Néhány esetben a készítmény nem tartalmaz EDTA¹t (0%). Más esetekben a készítmény körülbelül 0,005% EDTA¹t tartalmaz. A fentiekben ismertetett komponensek alkalmazásával stabil emulziókészítmények állíthatók elõ, amelyek jelentõs koncentrációban tartalmazzák a [4¹[(N,Ndietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propilésztert, vagyis a hatóanyagot. Néhány esetben a készítmények körülbelül 2 és körülbelül 5 tömeg% között, így körülbelül 3,6 és körülbelül 4,2 tömeg% között, vagy körülbelül 3,7 és körülbelül 4 tömeg% közötti hatóanyagot tartalmaznak. Azon készítményekben, amelyekben vízzel nem elegyedõ oldószerként szójababolajat alkalmazunk, a szójababolaj és a hatóanyag közötti speciális arány körülbelül 4:1 és körülbelül 6:1 közötti. Egyik vonatkozásában tehát a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz [4¹[(N,N-dietilkarbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert; egy vízzel nem elegyedõ oldószert; egy emulgeálószert; egy tonicitásmódosító szert; hisztidint olyan mennyiségben, amely elegendõ ahhoz, hogy a hisztidinkoncentráció a készítmény összes tömegének körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2%¹a közötti, adott esetben stabilizátort, adott esetben konzerválószert és vizet; ahol a készítmény pH¹ja nagyobb, mint körülbelül 7. Egy másik vonatkozásban a találmány tárgya gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz [4¹[(N,N-dietilkarbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert, szójababolajat, emulgeátort, stabilizátort, tonicitásmódosító szert, egy bázist, hisztidint olyan mennyiségben, amely biztosítja, hogy a hisztidinkoncentráció a készít-
1
HU 007 192 T2
mény összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2% közötti, valamint vizet, ahol a bázis olyan mennyiségben van jelen, amely biztosítja, hogy a készítmény pH¹ja nagyobb legyen, mint körülbelül 7. Bizonyos esetekben a stabilizátor olajsav, és ennek koncentrációja körülbelül 0,01 és körülbelül 0,1 tömeg% közötti. Adott esetben a fenti készítmény tartalmaz egy konzerválószert is. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmény, amely körülbelül 2 és körülbelül 5 tömeg% közötti [4¹[(N,N-dietil-karbamoiI)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert, körülbelül 15 és körülbelül 22 tömeg% közötti szójababolajat, körülbelül 1,2 és körülbelül 2,6 tömeg% közötti lecitint, körülbelül 1,9 és körülbelül 2,8 tömeg% közötti glicerint, körülbelül 0,01 és körülbelül 0,1 tömeg% közötti olajsavat, körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2 tömeg% közötti hisztidint, körülbelül 0 és körülbelül 0,2 tömeg% közötti EDTA¹t és vizet tartalmaz, ahol a készítmény pH¹ja nagyobb, mint körülbelül 7. Továbbá a találmány tárgya készítmény, amely körülbelül 3,6 és körülbelül 4,2 tömeg% közötti [4¹[(N,Ndietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propilésztert, körülbelül 18 és körülbelül 21 tömeg% közötti szójababolajat, körülbelül 2,2 és körülbelül 2,5 tömeg% közötti lecitint, körülbelül 2,0 és körülbelül 2,6 tömeg% közötti glicerint, körülbelül 0,02 és körülbelül 0,06 tömeg% közötti olajsavat, körülbelül 0,09 és körülbelül 0,16 tömeg% közötti hisztidint, körülbelül 0 és körülbelül 0,015 tömeg% közötti EDTA¹t és vizet tartalmaz, ahol a készítmény pH¹ja körülbelül 7,9 és körülbelül 8,1 közötti. Közelebbrõl, a találmány tárgya készítmény, amely körülbelül 3,7 és körülbelül 4 tömeg% közötti [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert, körülbelül 18 és körülbelül 20 tömeg% közötti szójababolajat, körülbelül 2,2 és körülbelül 2,4 tömeg% közötti lecitint, körülbelül 2,3 és körülbelül 2,5 tömeg% közötti glicerint, körülbelül 0,03 és körülbelül 0,05 tömeg% közötti olajsavat, körülbelül 0,09 és körülbelül 0,1 tömeg% közötti hisztidint, körülbelül 0 és körülbelül 0,0075 tömeg% közötti EDTA¹t és vizet tartalmaz, ahol a készítmény pH¹ja körülbelül 7,9 és körülbelül 8,1 közötti. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk általános érzéstelenítés kiváltására és/vagy fenntartására, tudatos szedálás kiváltására és/vagy fenntartására olyan betegeknél, akik spontán lélegeznek, és szedálás kiváltására és/vagy fenntartására intubált, mechanikailag lélegeztetett betegeknél. Tehát, a találmány vonatkozik egy eljárásra is anesztézia vagy szedálás kiváltására vagy fenntartására emlõsnél, amely eljárás során az emlõsnek hatékony mennyiség találmány szerinti gyógyszerkészítményt adagolunk. A találmány szerinti eljárásokban történõ alkalmazáshoz szükséges hatóanyag mennyisége változik az adagolás módja, a beteg életkora és állapota, valamint a kívánt anesztézia vagy szedálási fok függvényében. A mennyiséget az eljáró belgyógyász vagy klinikai orvos határozhatja meg.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
Általában a készítmények adagolhatók egy kezdeti boluszdózis formájában, érzéstelenítés vagy szedálás kiváltása céljából, ezt követi a készítmény folyamatos infúziója olyan sebességgel, amely elegendõ a kívánt érzéstelenítés vagy szedálási fok eléréséhez és fenntartásához. Úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti készítménybõl folytonos infúziót alkalmazunk érzéstelenítés vagy szedálás fenntartására, amikor azt egy másik szedatív hipnotikus szerrel váltottuk ki vagy váltottuk ki és tartottuk fenn (ilyenek például a propofol, valamely barbiturát, például nembutal® (pentobarbitálnátrium) vagy brevital®-nátrium (metohexitál-nátrium), vagy egy benzodiazepin, például valium®). Például a találmány szerinti szerbõl egy megfelelõ boluszdózis humán betegnek rendszerint körülbelül 0,1 és körülbelül 50 mg/kilogramm közötti (mg/kg), elõnyösen körülbelül 0,5 és körülbelül 20 mg/kg közötti. Az infúzió sebessége rendszerint körülbelül 5 és körülbelül 5000 mikrogramm/kilogramm/perc (mg/kg/min) közötti, elõnyösen körülbelül 10 és körülbelül 2000 mg/kg/min közötti A találmány szerinti készítményeket adagolhatjuk más terápiás szerekkel kombinálva is, ilyenek például az egyéb szedatív hipnotikus szerek, fájdalomcsillapító szerek (például egy opioid, például a m¹opioid agonista, a remifentanil, fentanil, szulfentanil vagy alfentanil), vagy paralitikus szerek, például atrakurium-bezilát vagy pankurónium-bromid. Ennek megfelelõen a találmány szerinti készítmények adott esetben tartalmazhatnak további terápiás szereket, például egy szedatív hipnotikus szert, fájdalomcsillapító vagy paralitikus szert is. Hasonlóképpen a találmány szerinti terápiás eljárások adott esetben tartalmazhatják egy másik terápiás szer, például szedatív hipnotikus szer, fájdalomcsillapító szer vagy paralitikus szer adagolását az emlõsnek. A találmány további tárgya egy találmány szerinti készítmény gyógyászatban történõ alkalmazásra, egy találmány szerinti készítmény alkalmazása emlõsnél érzéstelenítés kiváltására vagy fenntartására, továbbá az olyan fenti alkalmazás, ahol az alkalmazás magában foglalja azt, hogy az emlõsnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû terápiás szert is adagolunk, amely szer egy szedatív hipnotikus szer, egy fájdalomcsillapító szer vagy egy paralitikus szer. A gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elõ, hogy összekeverjük a vizes fázis komponenseit, vagyis az emulgeálószert, a tonicitásmódosító szert, olyan mennyiségû hisztidint, amely elegendõ ahhoz, hogy a készítmény összes tömegére vonatkoztatott körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2 tömeg% között legyen a koncentrációja, adott esetben stabilizátort, adott esetben konzerválószert és vizet, magas hõmérsékleten, és a pH¹t bázissal szükség esetén körülbelül 7¹nél nagyobb értékre állítjuk be, miközben az oldat még meleg. A hatóanyagot összekeverjük a vízzel nem elegyedõ oldószerrel, elegyedésig melegítjük, majd hozzáadjuk a vizes fázisú keverékhez. A kapott keveréket emulgeáljuk, és így állítjuk elõ a gyógyszerkészítményt. Az egyik példában, amelyet a késõbbiekben részletesen ismertetünk, a gyógyszerkészítményt úgy állítjuk
1
HU 007 192 T2
elõ, hogy összekeverjük a vizes fázis komponenseit, vagyis az emulgeálószert, a stabilizátort, a tonicitásmódosító szert, a hisztidint, adott esetben a konzerválószert és a vizet magas hõmérsékleten, és a pH¹t körülbelül 7,9 és körülbelül 8,1 közötti értékre állítjuk be bá- 5 zissal, miközben az oldat még meleg. A hatóanyagot összekeverjük szójababolajjal, elegyedésig melegítjük, majd hozzáadjuk a vizes fázisú keverékhez. Az oldatot keverjük, így egy elõkevert oldatot állítunk elõ, amelyet ezután mikrofluidizáló készülék alkalmazásával emul- 10 geálunk, körülbelül 12 000 és körülbelül 15 000 psi közötti nyomáson, körülbelül 30 másodpercig. Tehát, a találmány további tárgya eljárások gyógyszerészeti készítmény elõállítására. Amint a fentiekben már ismertettük és a példákban 15 is leírjuk, a találmány szerinti lipidemulziós készítményekbe történõ hisztidinadagolásnak a fõ elõnye az, hogy a találmány szerinti készítmény pH¹ját emulgeálás
2
után és tárolás után stabilizálja. Ennek megfelelõen a találmány további tárgya eljárás olyan emulzió pH¹jának a stabilizálására, amelynek pH¹ja nagyobb, mint körülbelül 7, ahol az emulzió tartalmazza a [4¹[(N,N-dietilkarbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert, tartalmaz egy vízzel nem elegyedõ oldószert és vizet, amely eljárás során hisztidint adagolunk az emulzióba körülbelül 0,05 és körülbelül 0,2 közötti tömeg%-ban. A hatóanyagot, vagyis az (1) képletû [4¹[(N,N-dietilkarbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert könnyen hozzáférhetõ kiindulási anyagokból lehet elõállítani, amint azt az alábbi reakcióvázlaton bemutatjuk, és a késõbbi példákban is leírjuk. Hangsúlyozzuk, hogy bár bizonyos eljárási körülményeket (például reakcióhõmérsékleteket, idõtartamokat, reagensek mólarányait, oldószereket, nyomásokat stb.) megadunk, ha másként nem jelöljük, egyéb eljárási körülmények is alkalmazhatók.
Reakcióvázlat
2
3
4
1
5 A 2 képletû (3¹etoxi-4-hidroxi-fenil)-hidroxi-ecetsav intermediert úgy állíthatjuk elõ, hogy 0 °C¹ra hûtött 50 2¹etoxi-fenil és glioxilsav vizes keverékéhez bázist adunk. A 3 képletû intermediert, az acetoxi-(4¹acetoxi3-etoxi-fenil)-ecetsavat úgy készítjük, hogy ecetsavanhidridet adunk a diklór-metánban (DCM) és piridinben oldott, jeges fürdõn lehûtött 2 képletû intermedierhez. 55 A 3 képletû intermediert rövid szénláncú alkoholban oldjuk és hidrogénnel redukáljuk, így jutunk a 4 képletû intermedierhez, a (4¹acetoxi-3-etoxi-fenil)-ecetsavhoz, amelyet feleslegben lévõ propanollal és katalitikus mennyiségû koncentrált kénsavval reagáltatunk, így ju- 60 6
tunk az 5 képletû intermedierhez, a propil-észterhez, vagyis a (3¹etoxi-4-hidroxi-fenil)-ecetsav-propil-észterhez. Végül, az 5 képletû intermediert egy X–CH2C(=O)N(Et)2 képletû vegyülettel reagáltatjuk, ahol X jelentése kilépõcsoport, kálium-karbonát jelenlétében, és így állítjuk elõ a hatóanyagot, vagyis az 1 képletû vegyületet. A következõkben példákkal illusztráljuk a hatóanyag, az 1 képletû vegyület, a [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észter elõállítását, és néhány reprezentatív találmány szerinti készítmény elõállítását. A példák nem korlátozó célúak.
1
HU 007 192 T2
Az alábbi példákban a következõ rövidítéseket alkalmazzuk. Az itt nem felsorolt rövidítéseket azok általánosan elfogadott jelentésében alkalmazzuk. Ha másként nem adjuk meg, a hõmérsékletet Celsius-fokban jelöljük. DMSO=dimetil-szulfoxid EtOAc=etil-acetát DCM=diklór-metán PPTS=piridinium-paratoluol-szulfonát DMF=dimetil-formamid Általánosságban: Ha másként nem adjuk meg, a reagenseket, a kiindulási vegyületeket és oldószereket kereskedelmi szállítóktól szerezzük be, így például a következõktõl: Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) és Trans World Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD), ezeket további tisztítás nélkül használjuk fel; a reakciókat nitrogénatmoszférában végezzük; a reakcióelegyeket vékonyréteg-kromatográfiás eljárással (szilícium-dioxidos TLC), analitikai nagy teljesítményû folyadékkromatográfiás eljárással (anal. HPLC) vagy tömegspektrometriás eljárással monitorozzuk; a reakcióelegyeket általában gyorskromatográfiás eljárással szilikagél oszlopon vagy vákuumdesztillációval tisztítjuk; az NMR-mintákat deutériumos oldószerben (CD 3 OD, CDCl 3 vagy DMSO-d6) oldjuk, és a spektrumot egy Varian Gemini 2000 készülékkel vesszük fel (300 MHz), ha másként nem adjuk meg, belsõ standardként a felsorolt oldószert használjuk; a tömegspektrometriás azonosítást elektrospray-ionizációs eljárással (ESMS) végezzük Perkin Elmer készülékkel (PE SCIEX API 150 EX). 1. példa: (3¹Etoxi-4-hidroxi-fenil)-hidroxi-ecetsav (2) elõállítása 56,6 (0,401 mol, 1 ekv.) 2¹etoxi-fenolt elegyítünk 41,0 ml (0,396 mol, 0,99 ekv.) glioxilsavval (50%¹os vizes oldat), és 110 ml desztillált vízzel. Az elegyet jeges fürdõn lehûtjük, és lassan, adagolótölcséren át hozzáadjuk 32,2 g 10%¹os nátrium-hidroxid 300 ml desztillált vízzel készített oldatát (0,805 mol 2 ekv.). A reakcióelegyet hagyjuk lassan szobahõmérsékletre felmelegedni, majd körülbelül 18 óra elteltével az oldatot 4×250 ml etil-acetáttal mossuk, majd körülbelül pH 3 eléréséig 6N sósavval savanyítjuk. Ezután nátrium-kloridot adagolunk, és a terméket 4×200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 51,8 g 2 képletû intermediert kapunk halványpink színû, szilárd anyag formájában. 1H–NMR (DMSO-d , 300 MHz): d 1,24 (t, 3H), 3,90 (q, 6 2H), 4,79 (s, 1H), 5,59 (bs, 1H), 6,67 (q, 2H), 6,86 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H). 2. példa: Acetoxi-(4¹acetoxi-3-etoxi-fenil)-ecetsav, (3) képletû vegyület elõállítása 45,0 g (0,212 mol, 1 ekv.) 2 képletû intermediert feloldunk 225 ml DCM-ben, 80 ml (0,989 mol, 6 ekv.) piridint adunk hozzá, majd az elegyet nitrogénatmoszférában jeges fürdõn lehûtjük. 100 ml (1,06 mol, 4 ekv.) ecetsavanhidridet adunk lassan adagolótölcséren ke-
2
resztül a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet (kb. 3 órán keresztül) keverjük, amíg a reakció befejezõdik, majd 500 ml dietil-éterrel hígítjuk, és 4×250 ml 1N sósavoldattal mossuk. Az elegyet 8%¹os nátrium-hidrogén-kar5 bonát-oldattal (4×80 ml) extraháljuk, 6N sósavval kb. pH=4 eléréséig savanyítjuk, majd a terméket dietil-éterrel extraháljuk. 41,1 g 3 képletû intermediert kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. 1H–NMR (DMSO-d , 300 MHz): d 1,12 (t, 3H), 2,05 (s, 6 3H), 2,17 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,96 (d, 10 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (s, 1H). 3. példa: (4¹Acetoxi-3-etoxi-fenil)-ecetsav (4) képletû vegyület elõállítása 30,9 g (0,104 mol) 3 képletû intermediert feloldunk 15 500 ml metanolban, hozzáadunk 5,0 g desztillált vízzel nedvesített Pd(OH)2¹t, majd a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 30 psi alatt rázatjuk. 48 óra elteltével a Pd(OH)2/t szûréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuum20 ban lepároljuk, és így 22 g 4 képletû intermediert kapunk sárga színû olaj formájában. 1H–NMR (DMSO-d , 300 MHz): d 1,19 (t, 3H), 2,16 (s, 6 3H), 3,47 (s, 2H), 3,92 (q, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,91 (m, 2H). 25 4. példa: (3¹Etoxi-4-hidroxi-fenil)-ecetsav-propilészter (5) képletû vegyület elõállítása 1,40 g (5,87 mmol) 4 képletû intermediert feloldunk feleslegben lévõ 1¹propanolban (50 ml), hozzáadunk 30 3 csepp koncentrált kénsavat, és a reakcióelegyet körülbelül 18 órán keresztül 90 °C¹on melegítjük. Az 1¹propanol térfogatát vákuumban csökkentjük, majd a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd egyszer 35 desztillált vízzel és egyszer telített vizes nátrium-kloridoldattal, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Sárga színû olaj formájában kapjuk meg az 5 képletû intermediert. 1H–NMR (DMSO-d , 300 MHz): d 0,78 (t, 3H), 1,25 (t, 6 3H), 1,48 (q, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 6,5 8 40 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
45
50
55
60 7
5. példa: [4¹[(N,N-Dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxifenil]-ecetsav-propil-észter (1) képletû vegyület elõállítása 50 ml¹es mágneses keverõvel ellátott gömblombikban 800 mg (3,4 mmol, 1,0 ekv.) (5) képletû 3¹etoxi-4hidroxi-fenil-ecetsav-propil-észtert feloldunk 20 ml vízmentes acetonban. Az oldathoz hozzáadunk 705 mg (5,1 mmol, 1,5 ekv.) K2CO3¹at, majd 0,55 ml (4,0 mmol, 1,2 ekv.) az Aldrich cégtõl beszerezhetõ 2¹klór-N,N-dietil-acetamidot. A szuszpenziót erõteljes keverés közben forrásig melegítjük, és ilyen körülmények között visszafolyató hûtõ alatt tartjuk 15 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, majd hajtogatott papírszûrõn átszûrjük, és a visszamaradó oldatból csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. Az olajos terméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (SiO2, 50% EtOAc/hexán), és így 630 mg színtelen olajat kapunk, amely HPLC eljárással vizs-
1
HU 007 192 T2
gálva 99,6%¹os tisztaságúnak bizonyult. Kitermelés az elméleti 53%¹a. TLC (szilícium-dioxid, 50% EtOAc/hexán) Rf 0,25; 1H–NMR (CDCl , 300 MHz) d 0,90 (3H, t, propilát 3 CH3), 1,13 és 1,20 (mind 3H, t, N¹etil CH3), 1,43 (3H, t, etoxi CH3), 1,60–1,67 (2H, m, propilát CH2), 3,35–3,46 (4H, m, N¹etil CH2), 3,53 (2H, s, OCH2CO), 4,01–4,11 (4H, m, 2×OCH2), 4,70 (2H, s, ArCH2CO), 6,75–6,91 (3H, m, ArH), m/z: [M+H+] számított a C19H29NO5 képletre 352,22; talált 352. 6. példa: 1 képletû vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény elõállítása Gyógyszerkészítményt állítunk elõ az alábbi eljárással. L¹a-foszfatidil-kolin 60%¹os (lecitin) (P5394 termék, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), glicerin (98%) (Sigma-Aldrich), olajsav (99%) (Fluka-Sigma-Aldrich, Buchs, Svájc), hisztidin (Fresenius Kabi, Clayton, NC), EDTA dinátriumsó (Sigma-Aldrich) – amennyiben jelen van – és ionmentes víz keverékét 60 °C¹ra melegítjük teljes oldódásig, és így félig áttetszõ oldatot kapunk. A pH¹t 8,0¹re állítjuk be, miközben az oldat még meleg,
5
10
15
20
2
0,1 N NaOH hozzáadásával. Az 1 képletû vegyület és szójababolaj (Sigma-Aldrich) keverékét 60 °C¹ra melegítjük elegyedésig, majd ezt hozzáadjuk az elsõ keverékhez. Az oldatot rövid ideig 60 °C¹on keverjük, majd fõzõpohárba töltjük, és politron szövethomogenizátorral 5 percen keresztül maximális sebességgel keverjük, így egy elõkevert oldatot kapunk. Egy mikrofluidizáló készüléket (Microfluidics Corp., Newton, MA, modell szám 110S) izopropanollal, majd ionmentes vízzel mosunk. A mikrofluidizáló készülékbe elõször minimális mennyiségû elõkevert oldatot töltünk. A mikrofluidizáló készülék tartályát megtöltjük az elõkevert oldattal, és az oldatot a keverõkamrán át cirkuláltatjuk 30 másodpercen keresztül maximális nyomáson (~12 000–15 000 psi). Az elsõ kb. 10 csepp mikrofluidizált oldatot összegyûjtjük és elöntjük, majd az azt követõ frakciókat üvegfiolába gyûjtjük. Az A–F példák elõállításához alkalmazott reagensek tömegét az 1A táblázatban adjuk meg. Ezekben a készítményekben a titráláshoz körülbelül 0,5 és körülbelül 1,5 ml közötti 0,1 N nátrium-hidroxidra volt szükség a hisztidintartalomtól függõen.
1A táblázat A reagensek mennyisége (g) Reagens
A példa
B példa
C példa
D példa
E példa
F példa
1 képletû vegyület
2,006
1,995
2,005
1,998
1,999
2,000
10,020
10,030
10,020
10,040
10,050
10,030
Lecitin
1,199
1,203
1,200
1,200
1,203
1,203
Glicerin
1,252
1,254
1,251
1,251
1,249
1,253
Olajsav
0,027
0,027
0,027
0,027
0,027
0,018
35,800
36,600
35,700
35,800
36,100
38,790
Hisztidin
0,000
0,025
0,050
0,075
0,101
0,050
Hisztidin %
0,00%
0,05%
0,10%
0,14%
0,19%
0,09%
Szójababolaj
Víz
A G és H példa elõállításához felhasznált reagen- 40 sek tömegét és a készítmények kapott tömegszázalékát az 1B táblázatban adjuk meg. A titráláshoz körülbe-
lül 1 ml 0,25 N nátrium-hidroxid volt szükséges. A H példa szerinti készítmény elõállításához 0,1 mólos EDTA dinátriumsó-oldatot alkalmaztunk.
1B táblázat A reagensek mennyisége (g) és a százalékos összetétel Tömeg (g) Reagens
1 képletû vegyület Szójababolaj
Tömegszázalék
G példa
H példa
G példa
H példa
6,000
6,013
4,04%
4,04%
30,030
30,000
20,20%
20,16%
Lecitin
3,601
3,604
2,42%
2,42%
Glicerin
3,752
3,754
2,52%
2,52%
Olajsav
0,059
0,058
0,04%
0,04%
104,100
104,000
70,01%
69,89%
Hisztidin
0,150
0,150
0,10%
0,10%
EDTA-2Na (0,1 M)
–
0,235
0%
0,005%
Víz
8
1
HU 007 192 T2
7. példa: A 6. példa szerinti gyógyszerkészítmények jellemzése A készítménymintákat lezárt fiolákban tároljuk szobahõmérsékleten (25 °C) és 4 °C¹on. Idõszakonként egy mintát elveszünk és analizáljuk. A készítmények magas hõmérsékleten és nyomáson tapasztalható stabilitását, amely körülményeket az autoklávos kezelés alatt szenved el a minta, úgy határoztuk meg, hogy körülbelül 5 ml mintát 50 ml¹es kémcsõben légmentesen lezártunk, és a kémcsöveket legalább 15 percen keresztül 120 °C¹nál magasabb hõmérsékletû olajfürdõbe helyeztük. A kémcsöveket jeges fürdõn lehûtöttük, és a mintákat kivettük és analizáltuk.
5
10
2
A 2. táblázatban megadjuk a készítmények pH¹ját a mikrofluidizáló készülékben történõ emulgeálás elõtt (premix), kezdetben a formálás után, 2 hétig szobahõmérsékleten történõ tárolás után, 20 hétig szobahõmérsékleten történõ tárolás után, 2 hétig 4 °C¹on történõ tárolás után és magas hõmérsékleten történõ kezelés után. Az utolsó oszlopban adjuk meg azon minták pH¹ját, amelyeket magas hõmérsékleti körülményeknek történõ kitétel után 20 hétig szobahõmérsékleten tároltunk. A mintákat hagytuk szobahõmérsékletre hûlni, majd megmértük pH¹jukat Orion 520A típusú pH¹méterrel.
2. táblázat Gyógyszerkészítmények pH¹ja Példa
Premix
Kezdeti
2 hét 25 °C
20 hét 25 °C
2 hét 4 °C
Magas hõmérséklet
Magas hõmérséklet 20 hétig 25 °C¹on tárolva
A
8,0
6,4
5,5
3,7
5,9
5,7
3,6
B
8,0
7,3
6,7
6,1
6,9
7,3
6,0
C
8,0
7,6
6,8
6,5
6,9
7,4
6,3
D
8,0
8,2
7,2
6,8
7,6
8,0
6,5
E
8,0
8,2
7,5
6,7
7,4
8,1
6,6
A 3. táblázatban megadjuk az 1 képletû vegyület kezdeti koncentrációit mg/ml-ben, majd a koncentráció- 30 változást 2 hétig 25 °C¹on és 4 °C¹on történõ tárolás után, valamint magas hõmérsékletnek való kitétel után. Az utolsó oszlopban adjuk meg azt a mintahatóanyagkoncentrációt, amit 20 hétig szobahõmérsékleten történõ tárolás után kaptunk magas hõmérsékleti körülmé- 35 nyeknek való kitétel után. 20 hétig szobahõmérsékleten történõ tárolás után azok a készítményemulziók, amelyek 0 és 0,05% hisztidint tartalmaztak (A és B példa), amelyeket magas hõmérsékleti körülményeknek 40 tettünk ki, elkezdtek szétválni.
A koncentrációkat HPLC eljárással határoztuk meg Agilent 1100 sorozatú készülékkel Zorbax RP¹bónusz 150×4,6 mm¹es, 5 mm¹es kolonnával. Az alkalmazott mobil fázisok a következõk voltak: A: 0,1% TFA 98:2 víz:acetonitril elegyben és B: 0,1% TFA 10:90 víz:acetonitril elegyben. A detektálást UV¹elnyeléssel végeztük 289 nm¹en. 2 ml/min áramlási sebességet és kezdeti körülményként 2% B¹t alkalmaztunk 0,3 percen keresztül. A gradiens a következõ volt: 2%–80% B 2,7 percen keresztül, 80%–100% B 1,45 percen keresztül és 100%–2% B 0,2 percen keresztül.
3. táblázat Az 1 képletû vegyület koncentrációja (mg/ml-ben) a gyógyszerészeti készítményekben Magas hõmérséklet 20 hétig 25 °C¹on tárolva
Példa
Kezdeti
Változás 2 hét 25 °C
Változás 2 hét 4 °C
Változás magas hõmérsékleten
Koncentráció magas hõmérsékleten
A
44,0
–3,1
–8,5
–7,2
36,8
B
41,6
0,1
–4,8
–1,0
40,6
C
43,3
–5,4
–4,9
–2,0
41,3
40,2
D
42,5
–0,6
–5,0
–1,9
40,6
40,0
E
41,7
–1,1
–4,3
–2,2
39,5
38,0
G
42,3
H
43,1
A 4. táblázatban az átlagos részecske méretét adjuk meg a készítményeknek 2 hétig 25 °C¹on és 4 °C¹on történõ tárolás után, magas hõmérsékletnek 60 9
történõ kitétel után, és 20 hétig történõ tárolás után, amelyet magas hõmérsékletnek való kitétel elõz meg. Ahol zárójelben adunk meg számokat, ezek a ré-
1
HU 007 192 T2
szecskeméret-eloszlás standard eltérései. A részecskeméret-analízist Coulter N4 plusz módú analizátor alkalmazásával végeztük, amelyet 20 °C¹os hõmérsék-
2
leten és 90 fok szöggel mûködtettünk. A mintákat vízzel hígítottuk körülbelül 2×105 intenzitás elérése céljából.
4. táblázat Gyógyszerkészítmények átlagos részecskemérete (nm-ben) Példa
2 hét 25 °C
2 hét 4 °C
Magas hõmérséklet
A
213
205
490
B
184
184
234
C
183
184
238
241 (46)
D
204
177
205
210 (45)
E
177
178
233
237 (48)
G
302 (60)
H
317 (61)
A B–E példákba történõ hisztidinpuffer-adagolás azt eredményezte, hogy az A példához viszonyítva kisebb lett a pH¹változás emulgeálás után, tárolás után és magas hõmérsékletnek történõ kitétel után (az A példa nem tartalmaz hisztidinkomponenst). A pH¹stabilizálás az 25 A mintához képest különösen kifejezett 20 hétig történõ tárolás után. A hisztidinpuffert tartalmazó minták ezenkívül javított koncentrációstabilitást mutatnak magas hõmérsékletre történõ kitételkor és 4 °C¹on történõ tároláskor az A példához viszonyítva. A találmány szerinti ké- 30 szítmények, különösen a C, D és E példa szerinti készítmények, amelyeket magas hõmérsékleti körülményeknek tettünk ki, azt mutatják, hogy a koncentrációjuk kevesebb mint 4%¹ot változik, és elhanyagolható a részecskeméret-változás is 20 hétig szobahõmérsékleten történõ 35 tárolás után. Ezenkívül a B–E, valamint a G és H példák átlagos részecskemérete kisebb, mint körülbelül 330 nm magas hõmérsékletnek történõ kitétel után is. 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz: [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]ecetsav-propil-észtert; egy vízzel nem elegyedõ oldószert; egy emulgeálószert; egy tonicitásmódosító szert; 0,05 és 0,2 tömeg% közötti hisztidint; és vizet, ahol a készítmény pH¹ja nagyobb, mint 7; és ahol a készítmény adott esetben tartalmaz egy konzerválószert is. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy stabilizátort is. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a stabilizálószer olajsav. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a vízzel nem elegyedõ oldószer szójababolaj.
45
50
55
60 10
Magas hõmérséklet 20 hétig 25 °C¹on tárolva
5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az emulgeálószer lecitin. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a tonicitásmódosító szer glicerin. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a készítmény tartalmaz egy konzerválószert, ahol a konzerválószer tartalmaz etiléndiamin-tetraecetsavat. 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz: 2 és 5 tömeg% közötti [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)metoxi]-3-etoxi-fenil]-ecetsav-propil-észtert; 15 és 22 tömeg% közötti szójababolajat; 1,2 és 2,6 tömeg% közötti lecitint; 1,9 és 2,8 tömeg% közötti glicerint; 0,01 és 0,1 tömeg% közötti olaj savat; és 0 és 0,2 tömeg% közötti etilén-diamin-tetraecetsavat. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a készítmény tartalmaz egy következõk közül választott terápiás szert is: szedatív hipnotikus szer, fájdalomcsillapító szer és paralitikus szer. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a készítmény tartalmaz egy fájdalomcsillapító szert is. 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a fájdalomcsillapító szer egy opioid szer. 12. Eljárás gyógyszerkészítmény elõállítására, amely tartalmazza az alábbi lépéseket: egy emulgeálószert, egy tonicitásmódosítót, annyi hisztidint, amely elegendõ ahhoz, hogy a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 0,05 és 0,2% közötti legyen a mennyisége, vizet és adott esetben egy stabilizálószert és egy konzerválószert összekeverünk, és vizes fázisú oldatot állítunk elõ, a vizes fázisú oldat pH¹ját bázissal szabályozzuk úgy, hogy a pH¹ja nagyobb legyen, mint 7, [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]ecetsav-propil-észtert egy vízzel nem elegyedõ oldószerrel összekeverünk, és így egy lipidfázisú keveréket állítunk elõ, és
1
HU 007 192 T2
a lipidfázisú keveréket hozzáadjuk a vizes fázisú oldathoz, és a kapott keveréket emulgeáljuk, így kialakítjuk a gyógyszerkészítményt. 13. Eljárás egy olyan emulzió pH¹jának stabilizálására, ahol a pH nagyobb, mint 7, és az emulzió tartalmaz [4¹[(N,N-dietil-karbamoil)-metoxi]-3-etoxi-fenil]ecetsav-propil-észtert, egy vízzel nem elegyedõ oldószert és vizet, amely eljárás során az emulzióba 0,05 és 0,2 tömeg% közötti mennyiségben hisztidint adagolunk.
2
14. Egy 1–12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény gyógyászatban történõ alkalmazásra. 15. Egy 1–12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény emlõsnél érzéstelenítés vagy szedálás kivál5 tására vagy fenntartására történõ alkalmazásra. 16. A 15. igénypont szerinti készítmény egy a szedatív hipnotikus szerek, fájdalomcsillapító szerek és paralitikus szerek közül választott hatékony mennyiségû terápiás szerrel együtt történõ alkalma10 zásra.
11
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
