!HU000004299T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 299
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/47
(21) Magyar ügyszám: E 05 730069 (22) A bejelentés napja: 2005. 03. 24. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050730069 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1729773 A1 2005. 09. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1729773 B1 2008. 07. 02.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20040007045 2004. 03. 24.
(73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., I-43100 Parma (IT)
EP
(72) Feltalálók: PIVETTI, Fausto, I-43100 Parma (IT); PIGHI, Roberto, I-43100 Parma (IT)
(54)
(2006.01) C07D 207/48 (2006.01) C07D 215/26 (2006.01) C07D 215/60 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05089760 PCT/EP 05/003144
(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
8-Hidroxi-5-[(1R)-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)kinolinon-monohidroklorid kristályos formában és eljárás annak elõállítására
(57) Kivonat
HU 004 299 T2
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletû 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid
kristályos formája, valamint az eljárás annak elõállítására. A kristályos vegyület olyan megfelelõ tulajdonságokkal rendelkezik, amely lehetõvé teszi inhalációs készítményekben való alkalmazását, amelyek tartalmaznak még hordozókat és segédanyagokat is.
(I)
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 299 T2
A találmány ismertetése A jelen találmány az (I) képletû 8¹hidroxi-5-[(1R)-1hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid 5
10
(I)
15
kristályos formájára. A találmány vonatkozik az (I) vegyület kristályosítással való elválasztására is, valamint megfelelõ hordozókkal és vivõanyagokkal inhalálható gyógyszerészeti készítményekben való alkalmazására.
20
A találmány háttere A 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxifenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid az EP 0 147 719 számú európai szabadalmi iratból ismert, mint hörgõtágító, amely erõs béta-2-adrenoceptor serkentõ hatással rendelkezik. A 8¹hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N¹((1R)-2-(p¹metoxi-fenil)-1-metil-etil)-amino]-etil}-karbosztiril-hidrokloridként is meghatározott vegyületet, melyre TA 2005-ként is hivatkoznak, a bejelentõ a CHF 4226 kísérleti kódszámmal továbbfejlesztette. Ismert megoldások A TA 2005 elõállítási eljárását ismertetik az EP 0 147 719 szabadalmi leírás 4. példájában. Pontosabban a nyerstermék elválasztására szolgáló eljárást a (3–a) lépésben ismertetik, ahol az oldhatatlan anyagokat 3,5 g 8¹benzil-oxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N¹((1R)-2(p¹metoxi-fenil)-1-metil-etil)-amino]-etil}-karbosztirilhidroklorid tetrahidrofuránban (100 ml) és vízben (10 ml) végzett katalitikus hidrogénezésével állították elõ, szûrték és 10% etanolt tartalmazó vizes oldattal mosták. Az egyesített szûrletet és a mosófolyadékokat csökkentett nyomáson koncentrálták az oldószer eltávolításának érdekében. A maradékot etanol, víz és izopropil-éter keverékével kristályosították, majd a kristályos csapadékot szûréssel választották el. A 2,38 g 8¹hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N¹((1R)-2-(p¹metoxi-fenil)-1-metil-etil)-amino]-etil}-karbosztiril-hidrokloridot színtelen kristályként nyerték ki. A kitermelés 83% volt, a végtermék jellemzõi a következõk voltak: olvadáspont: 170,0–171,5 °C (bomlás) [a]2D2 –64,4° (c=1,00 metanol) –1 IRn nujol max (cm ): 3300 (széles), 1640, 1610, 1600 A JP 09–309830 számú szabadalmi irat a TA 2005 vagy annak sójának alkalmazását ismerteti gyulladásos állapotok (eosinofília, allergia, asztma, dermatitisz, nátha stb.) megelõzésére vagy kezelésére; a ter-
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
mék lehet helyi alkalmazású készítmény, inhalálószer, transzdermál vagy pernazális készítmény formában. Az US 6,030,604 számú szabadalmi irat különbözõ hatóanyagokat tartalmazó, közöttük általában megemlítve a TA 2005¹öt, inhalálandó por készítményeket ismertet. A Kikkawa H. et al in Japan J. Pharmacol. 57, 175–185, 1991; Voss H. P. et al in Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect. 227, 403–409, 1992; Izeboud C. A. et al in Naunyn-Schmiedeberg’s Archiv Pharmacol. 362 (2), 184–189, 2000 közlemények a TA 2005 in vitro gyógyszertani hatását írják le. Különösen a második közleményben foglalkoznak a TA 2005 két sztereoizomerjének, a TA 2005-ként is ismert (R,R)-forma és az (S,S)-forma gyógyszertani aktivitásának különbségével. J. Pharmacol. 144, 422–429, 2005 közleményben a CHF 4226.01 (TA 2005) légcsõbe cseppentésének és a budezonid kedvezõ kölcsönhatását mutatják be a tengerimalacok acetaldehiddel kiváltott hörgõösszehúzódásának szabályozásában. A WO2005/013945 számú szabadalmi irat olyan gyógyszerészeti készítményeket ismertet, amelyek tartalmaznak egy vagy több szteroidot, a TA 2005-nek megfelelõ képletû béta¹2 agonistát, vagy azok diasztereoizomereit, diasztereoizomerek keverékét vagy racemátját. A találmány tárgya A találmány 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid kristályos formájára vonatkozik, amely megfelelõ jellemzõkkel bír a megfelelõ hordozókkal és vivõanyagokkal kombinálva inhalálható gyógyszerészeti készítmények elõállításához. A vegyületet a következõkben az egyszerûség kedvéért CHF 4226 kóddal is azonosítjuk. A találmány szerinti vegyület elõnyösen inhalálással adagolt. Az inhalálandó készítmények, melyekben az aktív vegyület szilárd állapotú, közé tartoznak a száraz por inhalátorral (DPI) alkalmazott száraz por készítmények, aeroszol készítmények, melyek tartalmazzák a hajtógázban finoman eloszlatott gyógyszerrészecskék szuszpenzióját és nyomás alatt mûködõ, kimért adagok biztosítására alkalmas inhalátorban (pMDI) alkalmazhatóak, és a porlasztóval adagolandó vizes formátumú aeroszolkészítmények. Az ilyen típusú adagolási módok hatékonyságát korlátozzák a tüdõbe jutó megfelelõ és egyforma adagok elõállításával kapcsolatos problémák. Az egyik legfontosabb feladat az aktív vegyület egyenletes eloszlatásának biztosítása a készítményben, különösen, ha az nagy hatékonyságú és kis adagokban kell alkalmazni. Továbbá a szilárd vegyületnek a készítményben a lehetõ legtisztábbnak kell lennie, és rendelkeznie kell a szükséges kémiai és fizikai stabilitással. Emellett az inhalálandó készítményekben a szilárd halmazállapotú aktív vegyületnek szabályozott szemcseméretû, finoman eloszlatott részecskék formájában
1
HU 004 299 T2
kell jelen lennie, melynek tömeg szerinti átlagos átmérõje (MMD, Mass Median Diameter) nem haladja meg a körülbelül 10 mm, elõnyösen 6 mm, elõnyösebben 5 mm értéket, a tüdõbe való maximális behatolás elérése érdekében. Ezeket a szemcséket hagyományosan olyan módszerekkel állítják elõ, mint a mikronizáció vagy az õrlés. Ezekkel a módszerekkel olyan részecskék nyerhetõek, melyek részben amorf tartományokkal rendelkeznek és hajlamosak szerkezetük megváltoztatására, amikor különbözõ környezeti körülmények között tartják õket és/vagy a gyógyszerészeti készítmények elõállítása során feldolgozzák õket. Ezért az aktív vegyületnek megfelelõ mértékben kristályosnak kell lennie annak érdekében, hogy elég nagy stabilitással rendelkezzen az õrlési vagy mikronizálási eljárások során, és megfelelõen stabil legyen az azt követõ gyógyszerészeti alkalmazáshoz. Ezért a jelen találmány célja, hogy stabil, kristályos 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidrokloridot biztosítson. A találmány egy másik célja, hogy eljárást biztosítson a megfelelõ kristályossági fokú vegyület elõállításához. A találmány szerinti vegyület kémiailag és fizikailag stabil és kristályossági fokát megtartja azt követõen is, hogy átesett a mikronizálási vagy õrlési eljáráson. Korábban a 8¹hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-2-[N¹((1R)2-(p¹metoxi-fenil)-1-metil-etil)-amino]-etil}-karbosztirilhidroklorid elõállítsa érdekében a nyerstermék elõállítását és 10%¹os etanol vizes oldatával való mosását követõen a szûrletet és a mosófolyadékokat egyesítették, az egyesített folyadékokat csökkentett nyomáson az oldószer eltávolításával koncentrálták, a maradékot etanol, víz és izopropil-éter elegyével kristályosították, a kristályos csapadékot szûréssel elválasztották, de nem írták le, hogyan végezték a kristályosítási eljárást. Azt tapasztaltuk, hogy az említett kristályosodási folyamatban, ahol az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etanol és víz (95:5) elegyében melegítéssel feloldottuk, az oldatot csökkentett nyomáson az oldószer egy részének eltávolításával koncentráltuk olyan térfogatra, amelyen az oldat állapota kritikus. Valójában azt tapasztaltuk, hogy az oldatot a kezdeti térfogatának 1/3¹ára, vagy annál nagyobb térfogatra kell koncentrálni. Továbbá lassan izopropil-étert kell adagolni a koncentrált oldathoz, nem kevesebb mint 5 perc alatt és 30 °C feletti hõmérsékleten. A fentebb meghatározott körülmények lehetõvé teszik olyan homogén oldat elõállítását, amelyben egyenletes és szabályos kristálynövekedés játszódik le. Valójában azt tapasztaltuk, hogy ha a nyerstermék koncentrátumának térfogata túl kicsi, különösen, ha kisebb, mint az eredeti térfogat 1/3¹a, és ha az izopropiléter-adagolás túl gyors, például kevesebb mint 5 perc, a koncentrált nyerstermék gyorsan kiválik, sûrû, nem szûrhetõ iszap képzõdik, a vegyület nagy mennyiségû, oldószerbõl és az abban oldott szennyezõdésekbõl álló anyalúgot tartalmaz, és nagyon nehezen elválasztható.
5
10
15
20
25
30
35
40
2
Továbbá, elválasztás és szárítás után jelentõs mennyiségû szennyezõdést tartalmaz. Valamint a vegyület nagy arányban van jelen amorf állapotban, és mint korábban rávilágítottunk, az amorf szerkezetû részecskék számos problémát okozhatnak az azokat tartalmazó inhalálandó készítményekben: valójában az effajta részecskék rendkívül kohezívek, hajlamosak az összetapadásra és hajlamosak idõvel a környezeti nedvesség megkötésére a felületükön. Így szükség van a megfelelõ tisztaságú és megfelelõ kristályossági fokú vegyületre. A jelen találmány tisztán kristályos formában biztosítja a CHF 4226¹ot, valamint eljárást biztosít annak elõállítására. A találmány szerinti kristályos vegyület elõállítása érdekében a például az EP 0 147 719 számú európai szabadalmi iratban ismertetettet, etanol, víz és izopropil-éter elegyébõl kristályosítási eljárással elõállított nyers 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxifenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidrokloridot kristályosítjuk újra a megfelelõ oldószerbõl. A megfelelõ újrakristályosító oldószer protikus oldószer, mint például az etanol, izopropanol vagy ezek vizes keveréke. Az elõnyös oldószer az etanol-víz elegy. A legmegfelelõbb újrakristályosító oldószer az etanol–víz 97:3–95:5 v/v arányú elegy. Elõnyösen a nyers vegyület fentebb említett oldószerben való feloldása után és a végtermék elválasztása elõtt egy közbensõ lépést, a vizes etanololdat desztillációját hajtjuk végre csökkentett nyomáson, a maradék izopropil-éter eltávolítására a keverékbõl, valamint a kihozatal javítása érdekében. Elõnyösen a desztillációs lépést addig folytatjuk, míg az oldat térfogata az eredeti térfogat 1/2–1/3 közötti részére csökken. A találmány szerinti újrakristályosítási eljárás lehetõvé teszi a szennyezõdések eltávolítását 0,5% vagy kisebb, elõnyösen 0,2% vagy kisebb, még elõnyösebben 0,1% vagy kisebb szintig annak érdekében, hogy a vegyületet tisztán kristályos formában kapjuk meg, amely rendelkezik a megfelelõ tulajdonságokkal ahhoz, hogy a megfelelõ hordozókkal és vivõanyagokkal kombinálva alkalmas legyen inhalálandó gyógyszerészeti készítmények gyártására.
45 A találmány részletes ismertetése Az EP 0 147 719 szabadalmi iratban ismertetett eljárás, melyre teljes egészében hivatkozunk a jelen iratban, magában foglalja a 8¹hidroxi-5-{(1R)-1-hidroxi-250 [N¹((1R)-2-(p¹metoxi-fenil)-1-metil-etil)-amino]-etil}-karbosztiril-hidroklorid katalitikus hidrogénezése után kapott szuszpenzió szûrését és vizes etanollal való mosását a katalizátor eltávolítása érdekében. Az oldatot csökkentett nyomáson az oldószer eltávolításával kon55 centrálják. A jelen találmány szerinti az oldószer eltávolítása után kapott maradékot etanol és víz elõnyösen 95:5 arányú elegyében melegítve feloldjuk, és az így kapott oldatot koncentráljuk csökkentett, elõnyösen 200 és 400 mbar közötti nyomáson, 30–55 °C közötti 60 hõmérsékleten, elõnyösen 45–50 °C közötti hõmérsék3
1
HU 004 299 T2
leten, a kezdeti térfogat 1/2–1/3 részéig. Ekkor keverés mellett lassan a meleg oldathoz adagoljuk a diizopropilétert. A diizopropil-éter adagolását lassan, legalább 5 perc alatt, elõnyösen több, mint 10 perc alatt, még elõnyösebben 20–30 perc intervallum alatt végezzük el. Az elegyet ekkor keverés mellett 0–10 °C közötti hõmérsékletre hûtjük 1¹2 óra idõtartamra, a szilárd anyagot elválasztjuk, és vizes etanollal mossuk. A nedves nyersterméket etanolban szuszpendáljuk, reflux alatt 75–78 °C¹ra melegítjük, és lassan vizet adagolunk hozzá addig, míg tiszta oldathoz jutunk. Az oldatot szûrjük, a szûrõt etanollal mossuk. A meleg oldatot keverés mellett, csökkentett nyomáson, 40 °C¹nál nem alacsonyabb, elõnyösen 40–50 °C közötti, elõnyösebben 45–48 °C közötti hõmérsékleten, a kezdeti térfogat 1/2–1/3 részéig koncentráljuk. A termék elkezd kristályosodni és az oldatból szuszpenzió lesz. A szuszpenziót lassan lehûtjük és körülbelül 0–10 °C közötti, elõnyösen 0–5 °C közötti hõmérsékleten tartjuk legalább a 1 órától 20 óráig, vagy még tovább terjedõ idõtartamig, keverés mellett. A szilárd anyagot szûréssel nyerjük ki, etanollal mossuk és végül hagyományos módon, például levegõn; csökkentett nyomáson; vagy steril inert gáz jelenlétében szárítjuk, hogy megkapjuk a kristályos vegyületet. A fentebb bemutatott eljárással nyerhetõ 8¹hidroxi5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metiletil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidrokloridot megvizsgáltuk, hogy meghatározzuk az olvadáspontot differenciál szkenning kalorimetriával (DSC), a fajlagos optikai forgatóképességet [a]2D0, kapilláris zóna elektroforézissel és nagy teljesítményû folyadékkromatográfiával (HPLC) az enantiomertisztaságot, a szennyezõ anyagok teljes mennyiségét HPLC-vel és a röntgenpordiffrakciós (XRD) görbét. A találmány szerinti 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]2(1H)-kinolinon-monohidrokloridra a következõk jellemezõek: olvadási tartomány 180–200 °C (bomlással), elõnyösen 185–195 °C (bomlással), még elõnyösebben 190–195 °C (bomlással) DSC-vel, 10 °C/perc fûtési sebesség mellett meghatározva; fajlagos optikai forgatóképesség [a]2D0 (c=1,00, metanol) –68,0° enantiomertisztaság nagyobb, mint 99%, elõnyösen nagyobb, mint 99,5%, kapilláris zóna elektroforézissel és HPLC-vel meghatározva; szennyezettségi szint kisebb, mint 0,5%, elõnyösen kisebb, mint 0,2%, még elõnyösebben kisebb, mint 0,1%, HPLC-vel meghatározva; a röntgen-pordiffrakciós görbe megegyezik, vagy lényegében megegyezik az alább bemutatott példával. Megfelelõen a vegyületre többek között a következõ karakterisztikus XRD csúcsok közül egy vagy több jellemzõ: 12,2; 13,6; 16,3; 18,0; 18,2; 19,2; 21,4; 21,9; 22,8; 23,5; 24,2; 24,9; 26,6; 28,5; 29,4; 29,9; és 33,9±0,2 fok/2 théta; a kristályossági fok, a vegyület kristályos hányadának mennyisége tömeg %¹ban kifejezve a vegyület
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
teljes tömegére vonatkoztatva, legalább 90%, elõnyösen legalább 93%, még elõnyösebben legalább 95%, a házon belül kifejlesztett mikrokalorimetriás eljárással meghatározva. A következõ példa illusztrálja a jelen találmányt. Példa A 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxifenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinonmonohidroklorid (CHF 4226 monohidroklorid) kristályosítása A találmány szerinti kristályos CHF 4226 elõállítása érdekében a maradékot, melyet például a 8¹hidroxi-5{(1R)-1-hidroxi-2-[N¹((1R)-2-(p¹metoxi-fenil)-1-metiletil)-amino]-etil}-karbosztiril-hidroklorid (100 g) katalitikus hidrogénezése után kapunk az EP 0 147 719 szabadalmi iratban bemutatott 4. példa 3¹a lépésében, körülbelül 1300 ml etanolban és 100 ml vízben feloldottunk, és rotációs bepárló készülékben (Tfürdõ=55 °C, vákuum=–0,8 bar) addig koncentráltuk, míg a 600 ml maradék térfogatot elértük. Izopropil-étert (560 ml) csepegtettünk a meleg oldathoz (T=45–50 °C) 30 perc alatt. Az elegyet 5–10 °C hõmérsékletre hûtöttük és 60 percig kevertük, míg a kristályosodási folyamat befejezõdött, majd Buckner-szûrõvel szûrtük, a szilárd anyagot 200 ml etanollal mostuk. A nedves nyers 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidrokloridot (154,6 g; 60 °C hõmérsékleten, megfelel 73 g 60 °C hõmérsékleten, vákuumban szárított anyagnak) etanolban (580 ml) szuszpendáltunk, a szuszpenziót reflux alatt 78 °C hõmérsékletre melegítettük; lassan 25 ml vizet csepegtettünk hozzá, míg tiszta oldatot kaptunk. A forró oldatot Buckner-szûrõn szûrtük, 150 ml etanollal mostuk. A szûrt oldatot vákuum alatt koncentráltuk (T fürdõ =55–65 °C, vákuum=250–300 mbar; Toldat=45–48 °C), körülbelül 360 ml oldószert ledesztilláltunk. A vákuumot lecsatlakoztattuk, és 390 ml etanolt adtunk a maradék szuszpenzióhoz, 45 °C hõmérsékleten addig kevertük, míg homogén szuszpenzióhoz jutottunk. A szuszpenziót 90 perc alatt 5 °C alatti hõmérsékletre hûtöttük, majd 20 órán át 5 °C¹on tartottuk. A szuszpenziót Bucknerszûrõvel szûrtük és 150 ml etanollal mostuk. A szilárd anyagot vákuumban 60 °C hõmérsékleten 24 órán át szárítottuk. 58,4 g 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidrokloridot kaptunk (kihozatal 80,0%), mely a következõ jellemzõkkel rendelkezett: – olvadási tartomány: 190–194 °C (bomlással), DSC-vel, 10 °C/perc fûtési sebesség mellett meghatározva; – fajlagos optikai forgatóképesség [a]2D0 (c=1,00, metanol): –68,0° – enantiomertisztaság nagyobb, mint 99,5%, kapilláris zóna elektroforézissel meghatározva; – teljes szennyezettségi szint kisebb, mint 0,1%; – a röntgen-pordiffrakciós görbét (XRD) az 1. ábrán mutatjuk be, a következõ fõbb csúcsokat tartalmazza:
1
HU 004 299 T2
Szög (°/2Q)
Relatív intenzitás (%)
12,3
21,0
13,6
54,2
16,4
64,9
18,0
37,5
18,4
44,5
19,3
50,1
21,4
55,8
21,9
100,0
22,9
35,6
23,6
36,9
24,3
88,4
25,0
21,4
26,7
32,5
28,6
22,6
29,5
30,5
29,9
14,8
34,0
20,4
A vegyület kristályossági fokát differenciál szkenning kalorimetriával (DSC), a házon belül kifejlesztett eljárással határoztuk meg, mely az olvadáshõ meghatározásán alapul. Az említett eljárás során 130 °C/perc fûtési sebességet alkalmazunk a mintában lévõ vegyület kristályossági fokának meghatározására, meghatározzuk a minta DH (olvadáshõ) értékének és a 100%-ban kristályos referenciaminta DH értékének arányát, melyek azonos hõmérséklet-tartományban, azonos körülmények között lettek kimérve. A 100%-ban kristályos referenciavegyület elõállításakor a vegyületet etanolban szuszpendáltuk, majd szûréssel eltávolítottuk az etanolban oldott maradék amorf anyagot, majd megszárítottuk a mintát. Az eljárást végrehajtottuk a példában szereplõ vegyületen annak elõállítás utáni állapotában, valamint õrlés vagy mikronizáció után. Minden minta 90% feletti
2
kristályossági fokot mutatott, melyet megtartott azután is, hogy a vegyületet õrlési vagy mikronizálási folyamatnak vetettük alá. 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
10
15
20
25
30
35
40
5
1. Eljárás a 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid (I) elõállítására, amely tartalmazza az (I) vegyület kristályosítását vagy újrakristályosítását etanol–víz 97:3–95:5 elegyébõl és hozzá adagolt diizopropil-éterbõl, ahol az etanol–víz elegyet csökkentett nyomáson, 30–55 °C hõmérsékleten, az eredeti térfogat 1/2–1/3 részére koncentráljuk, és a diizopropiléter adagolását legalább 5 perc alatt végezzük el. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, amely magában foglalja továbbá az újrakristályosítási lépést protikus oldószerbõl, mely tartalmaz etanolt, izopropanolt vagy ezek vizes keverékeit. 3. Az 1–2. igénypontok bármelyike szerint elõállított 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1metil-etil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid, melynek kristályossági foka a kristályos vegyület tömeg % értékében kifejezve a vegyület teljes tömegére vonatkoztatva legalább 93%. 4. A 3. igénypont szerinti 8¹hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino]-etil]2(1H)-kinolinon-monohidroklorid, melynek kristályossági foka a kristályos vegyület tömeg % értékében kifejezve a vegyület teljes tömegére vonatkoztatva legalább 95%. 5. A 3–4. igénypontok bármelyike szerinti 8¹hidroxi5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metiletil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid, melynek olvadási tartománya 185–195 °C differenciál szkenning kalorimetriával meghatározva. 6. A 3–4. igénypontok bármelyike szerinti 8¹hidroxi5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[(1R)-2-(4¹metoxi-fenil)-1-metiletil]-amino]-etil]-2(1H)-kinolinon-monohidroklorid, melynek olvadási tartománya 190–195 °C differenciál szkenning kalorimetriával meghatározva.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest