DM type 2 en orale bloedglucoseverlagende middelen. Dr. A.G. Lieverse, internist. Oktober

DM type 2 en orale bloedglucoseverlagende middelen Dr. A.G. Lieverse, internist

Oktober 2010 www.fto.nl

DM type 2 en orale bloedglucoseverlagende middelen

Colofon & Inhoudsopgave Hoofdredactie

Ziektebeeld

2

Behandeling

4

Samenvatting

13

Casuïstiek

15

Literatuur

17

Eindredactie

Antwoorden Casuïstiek

19

K. Kosterman MSc

Publicatielijst

21

C.R.C. Huizinga-Arp, openbaar apotheker F.A.C. van Opdorp, openbaar apotheker M.L. Remmers, huisarts E.C. Romijn, huisarts A.R.W. Septer, openbaar apotheker P.S. Verkerk, huisarts L.A.A. Viruly, huisarts

Uitgever E-WISE Nederland b.v. Janssoniuslaan 40 3528 AJ Utrecht

De inhoud is beoordeeld door een externe hoofdredactie.

Oktober 2010 www.fto.nl 1


Ziektebeeld Inleiding In dit artikel wordt de orale bloedglucoseverlagende medicatie bij diabetes mellitus (DM) type 2 besproken. Er is sprake van DM type 2 als: • de op twee verschillende dagen gemeten nuchtere glucosewaarde in het capillair volbloed >6,0 mmol/l of in het veneus plasma >6,9 mmol/l bedraagt. • de waarde van de niet-nuchtere bloedglucose van capillair of veneus bloed hoger is dan 11,0 mmol/l. De aanpak van de overige risicofactoren zoals roken, overgewicht, hypertensie en hyperlipidemie wordt niet in dit artikel besproken maar levert wel aanzienlijke gezondheidswinst op.

Epidemiologie Het aantal mensen in Nederland dat bekend is met diabetes wordt berekend op 740.000. Recente cijfers uit de huisartspraktijk geven aan dat 45,7 op de 1000 vrouwen en 44,6 op de 1000 mannen diabetes mellitus heeft. De prevalentie neemt toe met de leeftijd, 85% van de mensen met diabetes heeft DM type 2 en 15% DM type 1. Daarnaast zijn er nog de onbekende patiënten met DM type2, dit zouden er in Nederland, geëxtrapoleerd vanuit een onderzoek uit de UK, 250.000 zijn. Samen zijn dit 1.000.000 mensen en dit aantal zal naar verwachting nog flink toenemen met 70.000 nieuw ontdekte personen met diabetes mellitus per jaar. Dit betekent dat een huisarts met 2350 patiënten gemiddeld 106 personen met diabetes, waarvan 90 met DM type 2, in zijn praktijk heeft.

Pathofysiologie DM type 2 Bij het ontstaan van diabetes mellitus type 2 spelen zowel genetische als omgevingsfactoren, zoals overgewicht en lichamelijke inactiviteit, een rol. In de pathogenese van DM type 2 spelen drie verschijnselen een grote insulineresistentie

rol. Allereerst treedt er een toegenomen insulineresistentie in lever-, spier- en vetcellen op, waardoor insuline minder goed werkt in deze perifere weefsels. De ontwikkeling van insulineresistentie wordt sterk beïnvloed door lichaamsgewicht en lichamelijke activiteit en gaat vaak samen met hypertensie, een grote middelomvang (centrale adipositas) en dyslipidemie, waardoor de kans op hart- en vaatziekten met een factor twee à drie toeneemt. De vetcel speelt bij dit insulineresistentie- of metabool syndroom een centrale rol. Daarnaast is er bij diabetes ook sprake van een verminderde functie van de -cellen van de pancreas, waardoor minder insuline geproduceerd wordt. Ook de functie van de -cellen is gestoord, wat leidt tot een verminderde onderdrukking van de glucagonproductie. Als derde, en gerelateerd aan de eerste twee verschijnselen, is de hepatische glucose-output verhoogd bij DM type 2. Streefwaarden Belangrijk is om allereerst vast te stellen welk doel men met de behandeling nastreeft. Als gouden standaard voor de bloedglucosespiegel geldt het geglycosyleerde hemoglobinegehalte (HbA1c), dat de gemiddelde

UKPDS

glucosewaarden in de laatste zes tot acht weken weergeeft. Ook in de grootschalig opgezette studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) is deze maat gehanteerd. In deze studie werd nieuw ontdekte type-2-diabeten een intensieve behandeling (orale bloedglucoseverlagende middelen/insulinetherapie) of conventionele behandeling ingesteld. Gedurende het onderzoek was het HbA1c van de conventionele behandelde groep 63 mmol/mol (volgens de oudere waarden 7,9 %) en van de intensief behandelde groep 53 mmol/mol (7%). Het verschil van 10 mmol/mol (0,9%) leverde een vermindering van microvasculaire complicaties op van 25% voor de intensief behandelde groep ten opzichte van de conventioneel behandelde groep. De daling in macrovasculaire effecten in dit vergelijkende onderzoek was geringer en net niet significant.

2

In twee observationele studies, de Hoornstudie en de Norfolkstudie, werd een lineair verband vastgesteld tussen de hoogte van het HbA1c-percentage en cardiovasculair risico. Opvallend bij deze studies was dat deze correlatie zich uitstrekte tot in het normale gebied van HbA1c-waarden zonder dat er een drempelwaarde bestond (epidemiologisch is een HbA1c van 6,0 slechter dan een HbA1c van 5,0 (het normale gebied)). Hierbij moet worden opgemerkt dat de Norfolkstudie zich beperkte tot mannen. Uit de interventiestudie van de UKPDS bij patiënten met manifeste diabetes mellitus type 2 bleek eveneens een verband tussen de bereikte HbA1c-waarden en het cardiovasculaire risico zonder drempelfenomeen: elke 1% daling in HbA1c-waarde (±11mmol/mol daling) ging gepaard met een daling van het cardiovasculaire risico van 14%. De vraag dringt zich op of er een ondergrens is van de glucoseconcentratie in relatie tot het cardiovasculaire risico. De streefwaarde voor het HbA1c in ons land is <53 mmol/mol (7%) (zie tabel 1). Of streven naar een nog

53 mmol/mol

lager HbA1c zinvol is, is niet bewezen. Tabel 1 Streefwaarden glykemische parameters.

capillair volbloed

veneus plasma

nuchter glucose (mmol/l)

4-7

4,5 - 8

glucose 2 uur na maaltijd (mmol/l)

<9

<9

HbA1c

<53 mol/mol (<7%)

In de dagelijkse huisartsenpraktijk wordt bij de driemaandelijkse controle meestal de nuchtere-glucosebepaling als parameter gebruikt en bij het jaarlijks onderzoek het HbA1c. Op dit moment is er nog geen overtuigend bewijs om zich bij de beoordeling van de metabole regulatie ook te richten op de postprandiale bloedglucosewaarden, ondanks het feit dat de DECODE-studie gepubliceerd in 1999, een meta-analyse van dertien Europese prospectieve cohortstudies met in totaal 18.048 mannen en 7316 vrouwen, een sterkere relatie van de glucoseconcentratie na belasting met het cardiovasculair risico liet zien dan met het nuchtere glucose.

3


Behandeling Groepen bloedglucoseverlagende middelen De middelen zijn op grond van de wijze waarop ze de gestoorde glucosestofwisseling beïnvloeden, te verdelen in zes geneesmiddelengroepen. De dosering van de individuele middelen staat beschreven in tabel 2. Tabel 2 Dosering van orale bloedglucoseverlagende middelen in Nederland.

orale bloedglucoseverlagende middelen generieke naam

dagdosering (min-max)

hoeveel doses

tolbutamide

500 - 2000 mg

1 - 2 dd

gliclazide

30 - 240 mg

1-3 dd

glimepiride

1 - 6 mg

1 dd

1,5 - 16 mg

3 dd

500 - 3000 mg

1 - 3 dd

pioglitazon

15 - 45 mg

1 dd

rosiglitazon

4 - 8 mg

1 - 2 dd

sitagliptine

100 mg

1 dd

vildagliptine

100 mg

2 dd

saxagliptine

5 mg

1dd

SU-derivaten

meglitiniden repaglinide biguaniden metformine thiazolidinedionen

DPP4-remmers

Van elke geneesmiddelgroep worden de werking, de effectiviteit, de bijwerkingen, de contra-indicaties, de dosering en interacties besproken. Zowel de kortetermijneffectiviteit (bloedglucoseverlaging), als die op de lange termijn (voorkómen van complicaties) komen aan bod. Hierbij moet opgemerkt worden dat de effectiviteit

effectiviteit van een middel op het HbA1c afhankelijk is van het uitgangs-HbA1c.

SU-derivaten SU-derivaten zijn al sinds 1956 op de markt. Tolbutamide was de eerste en behoort tot de zogenaamde eerste generatie: twintig jaar later kwam de tweede generatie op de markt, waarvan glimepiride, gliclazide en glibenclamide in ons land kunnen worden voorgeschreven. Werking SU-derivaten stimuleren de insulinesecretie in de -cellen van de pancreas, waardoor de glucosespiegel daalt en de -celfunctie verbetert.

4

Effectiviteit Bij optimale dosering wordt met SU-derivaten een daling van het HbA1c bereikt van 1,5 tot 2,0% (17-22 mmol/mol) bij een hoge uitgangswaarde van het HbA1c, dit is vergelijkbaar met andere orale middelen. Er zijn gegevens bekend over secundair falen en effectiviteit op lange termijn (primair falen: 10-20%). Het verschil tussen eerste en tweede generatie SU-derivaten is niet relevant ten aanzien van de werking: beide generaties zijn even effectief. Verlaging van de mortaliteit is niet aangetoond. De effectiviteit op eindpunten is microvasculair aangetoond (in de UKPDS-studie). Macrovasculair is deze effectiviteit niet aangetoond. Er zijn geen significante effecten op lipiden of bloeddruk bekend. Bijwerkingen Hypoglykemie is een gevreesde bijwerking bij alle SU-preparaten. Bij glibenclamide treedt dit vaker en

hypoglykemie

ernstiger op dan bij de andere SU-preparaten. Dit is de reden dat voorschrijven van het middel glibenclamide in de NHG-Standaard van 2006 wordt afgeraden. Deze hypo’s kunnen soms lang duren. Tolbutamide geeft de minste kans op hypo’s, daarna gliclazide en glimepiride. Gewichtstoename van 2 tot 5 kg komt regelmatig voor. Contra-indicaties Bij een creatinineklaring <60 ml/min is voorzichtigheid geboden, zeker bij de combinatie glibenclamide en hoge leeftijd. De dosering dient zo nodig te worden aangepast. Een klaring <30 ml/min is een absolute contraindicatie voor het gebruik van SU-derivaten. Ook ernstige leverfunctiestoornissen en overgevoeligheid voor SU-derivaten zijn contra-indicaties voor gebruik. Interacties De werking van SU-derivaten wordt versterkt door gelijktijdig gebruik van salicylaten, sulfonamiden, cumarinederivaten, clofibraat, MAO-remmers en alcohol, terwijl corticosteroïden, thiazidediuretica en orale anticonceptiva de werking verminderen.

Meglitiniden De meglinitiden zijn in ons land bekend onder de stofnamen nateglinide en repaglinide. In Nederland is alleen repaglinide verkrijgbaar, maar dit middel wordt niet volledig vergoed. Werking Meglitiniden zijn op dezelfde wijze werkzaam als de SU-derivaten, maar grijpen op een andere plaats aan en werken daardoor sneller en korter. Ze werken binnen vijftien minuten na inname met een maximum na één uur; na vier uur zijn ze uitgewerkt. Door inname kort voor elke maaltijd wordt de glucosestijging na de maaltijd opgevangen door de extra geproduceerde insuline. Effectiviteit Meglitiniden geven een even sterke HbA1c-daling als de SU-derivaten. Er zijn nog geen gegevens bekend over de effectiviteit op de lange termijn en de kans op secundair falen. De effectiviteit op eindpunten is zowel micro- als macrovasculair onbekend. Er zijn geen significante effecten op lipiden of bloeddruk bekend. Omdat ze grotendeels via de galwegen worden uitgescheiden kunnen ze veiliger dan de SU-derivaten worden gebruikt bij verminderde nierfunctie.

veiliger

Bijwerkingen De kans op hypo’s is, mits ze voor de maaltijd worden ingenomen, kleiner vergeleken met glibenclamide, maar dat is dan ook het SU-derivaat met de grootste kans op een hypo.

5


Contra-indicaties Ernstige leverfunctiestoornissen vormen een contra-indicatie voor het gebruik van meglitiniden. Interacties De werking van meglitiniden kan versterkt worden door gelijktijdig gebruik van salicylaten, ACE-remmers, prostaglandinesynthetaseremmers, MAO-remmers en alcohol, terwijl corticosteroïden, thiazidediuretica, schildklierhormonen, sympathicomimetica en orale anticonceptiva de werking kunnen verminderen. Er dient rekening gehouden te worden met mogelijke interacties bij combinatie met middelen die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden. postprandiale glucosepiek

Onduidelijk is of verlaging van de postprandiale glucosepiek werkelijk een voordeel is: deze spiegel zou een betere prognose geven voor cardiovasculaire mortaliteit dan de nuchtere glucosewaarde (DECODE-studie). Bij personen die een onregelmatig eet- en leefpatroon hebben zouden meglitiniden een voordeel kunnen hebben boven de SU-derivaten, mits men ze vlak voor elke maaltijd inneemt.

Alpha-glucosidase-inhibitors (acarbose) Alpha-glucosidase-inhibitors vertragen de afbraak van complexe koolhydraten tot glucose en andere monosacchariden. Daardoor wordt de glucoseabsorptie geremd en dalen met name de postprandiale glucosewaarden. Deze koolhydraten worden dan later, in de darm omgezet. Dit verklaart ook de bijwerkingen (flatulentie, diarree en buikpijn). Het middel zelf wordt niet geresorbeerd. Effectiviteit Zowel in monotherapie als in combinatietherapie is de effectiviteit van acarbose aangetoond. De daling van het HbA1c wordt iets lager gerapporteerd dan met andere glucoseverlagende medicamenten (HbA1c-daling van ongeveer 6 mmol/mol (0,5%)), hoewel er geen grote direct vergelijkende studies zijn. Acarbose verlaagt vooral de postprandiale glucosewaarden, wat mogelijk van extra waarde zou kunnen zijn (ook in combinatietherapie). Effectiviteit op macrovasculaire eindpunten is niet aangetoond. De STOP NIDDM-studie (bij patiënten met gestoorde glucosetolerantie) liet als secundair eindpunt wel een vermindering zien van cardiovasculaire eindpunten ten opzichte van placebo. In de STOP NIDDM-studie werd ook een gunstig effect waargenomen van acarbose op de bloeddruk. Effectiviteit op microvasculaire eindpunten is niet aangetoond. Bijwerkingen Alpha-glucosidase-inhibitors geven geen hypo’s. Veel patiënten hebben gastro-intestinale bijwerkingen (flatulentie, diarree, buikpijn en/of misselijkheid). Hierdoor, en ook vanwege de matige effectiviteit is het middel niet populair in Nederland. Er wordt gemeld dat langzaam optitreren de ernst en de hoeveelheid bijwerkingen zou doen verminderen. Doordat het middel niet wordt geresorbeerd heeft het geen systemische bijwerkingen. Contra-indicaties Ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 25 ml/min.). Voorzichtigheid is geboden bij darmziekten, waarbij spijsvertering en stofwisseling gestoord kunnen zijn en/of waarbij versterkte gasvorming in de darm het ziektebeeld kan verergeren.

6

Biguaniden Metformine is het enige middel uit deze groep dat in Nederland verkrijgbaar is. Werking Het belangrijkste effect van metformine vindt plaats op het niveau van de lever: metformine remt de glucoseproductie in de lever die vooral ’s nachts plaatsvindt. Daarnaast zou metformine als secundair effect

glucoseproductie

ook de perifere glucoseopname in de skeletspieren stimuleren. Daarnaast treedt een lichte daling op van het LDL en het totale cholesterol.

Effectiviteit Metformine geeft dezelfde verlaging van het HbA1c als de SU-derivaten en andere orale middelen (1,5 tot 2,0%) (17-22 mmol/mol) bij een hoge uitgangswaarde van het HbA1c. De effectiviteit op eindpunten is microvasculair aangetoond (UKPDS-studie). In de UKPDS-studie is aangetoond dat metformine bij obese type-2-diabeten (BMI >27) een significante daling geeft van de macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten en van de mortaliteit. Aan metformine worden ook geringe lipidenverlagende en antitrombotische effecten toegeschreven. Bijwerkingen Zeer frequent (25-30%) worden gastro-intestinale bijwerkingen gemeld zoals metaalsmaak, misselijkheid en diarree. Deze klachten treden minder op bij langzame verhoging van de dosering en zijn dosisafhankelijk. Een ernstige bijwerking is lactaatacidose, maar deze blijkt slechts 3 op 100.000 patiëntjaren voor te komen indien met de contra-indicaties rekening wordt gehouden. Als monotherapie is de kans op hypoglykemie niet aanwezig, omdat het middel geen invloed heeft op de insulinesecretie. Hierdoor en mogelijk mede door het eetlustremmend effect treedt er geen gewichtstoename op. Contra-indicaties De belangrijkste contra-indicaties zijn lever- en/of nierfunctiestoornissen en/of fors alcoholgebruik. Een creatinineklaring van <50 ml/min en/of tweemaal te hoge ALAT: >100 (mannen) en >80 (vrouwen) U/l zijn contra-indicaties voor het gebruik van metformine. De kans op lactaatacidose is verder verhoogd indien er sprake is van pulmonale of cardiale insufficiëntie (hartfalen). Interacties Interactie kan optreden met cimetidine, dat de werking van metformine kan versterken.

cimetidine

Thiazolidinedionen (TZD’s) Pioglitazon en rosiglitazon zijn de thiazolidinedionen die momenteel in Nederland verkrijgbaar zijn. Werking De TZD’s zich binden aan de kernreceptor ‘peroxisoom proliferator activator gamma’ (PPAR type ). Deze PPAR

is een transcriptiefactor die de functie van met name de vetcel beïnvloedt, waardoor de perifere

vetcel uiteindelijk gemakkelijker vet opneemt en er minder vrije vetzuren vrijkomen in de bloedbaan. Die vrije vetzuren wedijveren met glucose bij de opname in de skeletspiercel. Minder vrije vetzuren betekent meer glucoseopname en dus vermindering van de insulineresistentie. Door de TZD’s neemt de totale vetmassa toe, maar de verdeling tussen ongunstige viscerale (buik)vet en het minder ongunstige subcutane vet verschuift naar het subcutaan vet. Omdat minder vrije vetzuren en lagere glucosewaarden de -celfunctie verbeteren treedt er waarschijnlijk ook een verbetering op van de secretiefunctie van insuline.

7


Effectiviteit Met monotherapie TZD’s daalt het HbA1c met 0,5 tot 1,5% (6-17mmol/mol) en in combinatie met een SU-derivaat of metformine met 1-1,2% (11-14mmol/mol). Het effect treedt later op dan bij de andere middelen, na twee tot vier weken, en is maximaal na twaalf tot zestien weken. In de ADOPT(Avandia® Diabetes Outcomes and Progression Trial)-studie is aangetoond dat TZD’s in vergelijking met glibenclamide het glucose veel langer onder controle houden. Ook in vergelijking met metformine was de TZD in dit opzicht beter (de durability van de TZD is superieur ten opzichte van SU-derivaten en ook ten opzichte van metformine). Helaas ging dit wel gepaard met gewichtstoename en meer perifere fracturen bij vrouwen. Waarschijnlijk worden voorlopercellen van de osteoblasten onder invloed van TZD’s omgezet in adipocyten in plaats van in osteoblasten. Dit leidt tot een dysbalans tussen de osteoclasten en osteoblasten, wat mogelijk de verklaring is voor het meer optreden van frakturen bij gebruik van TZD’s. De TZD’s hebben verschillende effecten op het lipidenspectrum. Van pioglitazon zijn de effecten gunstiger dan van rosiglitazon. Deze effecten en die op de bloeddruk zijn echter beperkt en maken een additionele behandeling van hypertensie en dyslipidemie niet overbodig. Voor het bepalen van de effectiviteit op eindpunten zijn er op microvasculair niveau onvoldoende gegevens. Voor het aantonen van de effectiviteit op macrovasculair niveau is er de RECORD-studie (roziglitazon) en de PROactive (pioglitazon). In de ADOPT-studie werd gedurende vier jaar gekeken naar de effectiviteit (glykemische controle) en de veiligheid van monotherapie met rosiglitazon, metformine en glibenclamide bij patiënten met diabetes geen verschil

mellitus type 2. In deze studie werd geen verschil gezien in macrovasculaire eindpunten tussen metformine en rosiglitazon. Opvallend in deze studie was wel dat er minder macrovasculaire eindpunten in de glibenclamidegroep waren. In 2007 is in de NEJM een meta-analyse van 42 studies gepubliceerd, waarbij een significant hoger myocardinfarctrisico werd gevonden bij rosiglitazon dan bij andere glucoseverlagende therapieën. De studies waren alle langer dan een half jaar, de meeste studies echter precies een half jaar. Methodologisch zijn op deze studies wel aanmerkingen te maken. In 2007 is al een interimanalyse gepresenteerd van de RECORD-studie. Deze liet geen voordeel, maar ook geen overtuigend nadeel zien van rosiglitazon op ischemische hartziekte. Wel was er een significante toename van hartfalen. In 2009 werd de Record studie gepresenteerd en gepubliceerd. Daarbij werd gevonden dat rosiglitazon op het primaire eindpunt niet slechter was. Het aantal gevallen van hartfalen was hoger, maar het aantal gevallen van beroerte lager. In het optreden van myocardinfarct werd geen verschil gezien. In recente database onderzoeken worden tegenstrijdige berichten gemeld met betrekking tot rosiglitazon en het optreden van hart- en vaatziekten. Ondanks alle nu bekend zijnde gegevens is de onrust nog steeds niet weggenomen. In 2005 zijn de resultaten van de PROactive-studie gepubliceerd. In deze studie is aangetoond dat pioglitazon bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en een cardiovasculaire aandoening in de voorgeschiedenis en een gemiddelde BMI van 31, een reductie in het optreden van ischemische hartziekten geeft. Deze effecten werden in deze studie alleen gezien bij patiënten die geen statines gebruikten. Bij patiënten die wel een statine gebruikten werd op ischemische hartziekten geen voordeel van pioglitazon aangetoond. Daarnaast kwam in de pioglitazon-groep significant meer hartfalen voor. Er is een gering gunstig effect op lipidenprofiel (stijging HDL, LDL neutraal tot geringe stijging en daling triglyceriden), bij pioglitazon. Bij rosiglitazon stijgt het LDL-cholesterol en is de daling van de trigliceriden en stijging HDL-cholesterol geringer dan bij pioglitazon. Beide TZD’s hebben een gunstig effect op markers van inflammatie en trombose. Bovendien is er een gering gunstig effect op de bloeddruk. Bijwerkingen Gewichtstoename (gemiddeld 2 tot 3 kg) en vochtretentie met perifeer oedeem zijn de belangrijkste

subcutaan vet

bijwerkingen. Gewichtstoename komt vooral door toename van het subcutane vet terwijl de buikomvang hetzelfde blijft. Vochtretentie kan gevaarlijk zijn bij mensen met (latent) hartfalen en daarom zijn TZD’s gecontra-indiceerd bij hartfalen NYHA klasse I t/m IV.

8

Of ischemische hartziekte meer voorkomt bij gebruik van TZD’s is nog onvoldoende bewezen. Ook is er discussie of er een verschil is tussen rosiglitazon en pioglitazon. Wel kwam in de lange termijnstudies significant meer hartfalen voor zowel in de RECORD-studie (rosiglitazon) als in de PROactive-studie (pioglitazon). Ook perifere fracturen komen bij rosiglitazon en pioglitazon vaker voor. Hypoglykemieën zijn op grond van het werkingsmechanisme niet te verwachten. Hypoglykemieën treden veel minder vaak op dan bij SU’s.

minder hypoglykemieën

In de VS is troglitazon in maart 2000 door de FDA van de markt gehaald omdat er bij ruim zestig patiënten een ernstige leverbeschadiging was vastgesteld. Rosiglitazon en pioglitazon zijn in de jaren daarna wel toegestaan, mits de leverfunctie nauwkeurig in de gaten wordt gehouden. In een meta-analyse is geen bewijs gevonden voor een causaal verband tussen het gebruik van pio- en rosiglitazon en het optreden van leverfunctiestoornissen. Sterker nog, bij steatosis hepatis geeft behandeling met TZD’s een duidelijke verbetering van de leverparameters. De NHG-Standaard adviseert vooraf bepaling van de leverfunctie bij patiënten met leveraandoeningen of een vermoeden op leverproefstoornissen. Controle tijdens behandeling gebeurt op klinische indicatie. Bij een meer dan 2,5 maal verhoogde ALAT-waarde wordt aangeraden geen TZD (verder) voor te schrijven. Contra-indicaties Hartfalen, leverfunctiestoornis (ALAT>125 U/l bij mannen en 100 U/l bij vrouwen) en ernstige nierfunctiestoornis zijn contra-indicaties voor het gebruik van TZD’s. Bij matige nierfunctiestoornissen kunnen TZD’s een alternatief vormen, omdat ze via de lever worden verwerkt en via de faeces worden uitgescheiden. Ernstige nierfunctiestoornissen vormen een contra-indicatie. Insulinetherapie: TZD worden niet gecombineerd met insulinetherapie vanwege de vrees voor een verhoogd risico op hartfalen.

Toepassing in de praktijk In de NHG-Standaard wordt allereerst aangeraden bij een nieuwe patiënt met diabetes type 2 de leefstijl aan te pakken. Door te stoppen met roken, betere voeding, afvallen en vooral meer bewegen kan de insulineresistentie verminderen. Behalve metformine geven alle huidige orale middelen gewichtsstijging die ontmoedigend werkt op pogingen

gewichtsstijging

om af te vallen. Uit de UKPDS weten we dat 25% van de populatie na drie jaar met alleen dieet, een HbA1c van 7% of lager bereikte.

Combinatie van middelen Vaak lukt het een aantal jaren met monotherapie het doel te bereiken. Echter uit de UKPDS bleek dat na drie jaar bijna de helft van de op metformine, glibenclamide of (het in Nederland niet bekende) chloorpropamide ingestelde personen faalde en een HbA1c van <7% (53 mmol/mol) niet haalde. De oorzaak hiervan is dat DM type 2, bij de huidige behandelmogelijkheden, een progressieve ziekte is, waarbij met name de bètacelfunctie achteruit blijft gaan. Een combinatie van middelen is dan gewenst waarbij er keuze is uit groepen die verschillende werking hebben en vaak additief in staat zijn om de glucose weer verder te verlagen. Lukt het niet met maximale doses van twee middelen de streefwaarde te halen dan wordt insuline toegevoegd of als enige gegeven.

9


Stappenplan In het stappenplan voor orale medicamenteuze behandeling van patiënten met DM type 2 van de NHG (tabel 3) is metformine het middel van eerste keuze bij patiënten met een nieuw gediagnosticeerde DM type 2 vanwege aangetoonde verlaging van mortaliteit en reductie van macrovasculaire en diabetesgerelateerde eindpunten. Metformine is een middel waar veel ervaring mee is opgedaan en dat niet leidt tot gewichtstoename en hartfalen. Als tweede stap in het stappenplan van de NHG wordt voor een SU-derivaat gekozen. Alleen bij patiënten met hart- en vaatziekten, zonder hartfalen en een BMI >27 wordt voor pioglitazon als tweede middel gekozen. Vooralsnog heeft alleen pioglitazon een vermindering laten zien van hart- en vaatziekten bij deze patiëntengroep. Pioglitazon en rosiglitazon zijn ruim 7,5 keer zo duur als de oude glucoseverlagende middelen . Tabel 3 Stappenplan orale medicamenteuze behandeling van patiënten met DM type 2.

stap

therapie

stap 1

leefstijladviezen (max. 3 maanden), BMI < 25 sneller over naar stap 2 bij onvoldoende werking stap 2

stap 2

metformine

monotherapie

bij onvoldoende werking of contra-indicatie/intolerantie stap 3

stap 3

voeg een sulfonylureumderivaat toe aan metformine

combinatietherapie BMI<27 BMI≥27

voeg bij patiënten zonder hart- en vaatziekten of met aanwijzingen voor hartfalen een sulfonylureumderivaat toe aan metformine; voeg bij patiënten met hart- en vaatziekten, maar zonder aanwijzingen voor of een verhoogd risico op hartfalen pioglitazon toe aan metformine bij onvoldoende werking stap 4

stap 4

voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen bij onvoldoende werking stap 5

stap 5a

tweemaal daags NPH-insuline of mix-insuline

stap 5b

viermaal daags insuline (basaalbolusregime)

Recente ontwikkelingen Nieuwe ontwikkelingen in de therapeutische aanpak van DM type 2 liggen momenteel voornamelijk op het gebied incretinetherapie.

Incretines Aanzienlijk meer insuline wordt afgegeven door de bètacellen van de alvleesklier na een orale glucosebelasting dan na een intraveneuze glucosebolus die identieke plasmaconcentraties glucose geeft. Dit zogenaamde ‘incretine-effect’ GLP-1

bleef lang onbegrepen. Eind jaren zeventig werd een ‘glucagon-achtig’ peptide (GLP-1) geïsoleerd uit de darm van varkens, dat door endocriene L-cellen in de meer distale tractus digestivus (jejunum, colon) in de circulatie wordt gesecerneerd na een maaltijd. Proximaal (duodenum) zijn ook L-cellen waargenomen, die verantwoordelijk zijn voor de vroege (<15 min) stijging van de plasma GLP-1-concentratie na voedselinname. Stimulatie van de GLP-1-afgifte vindt plaats door nutriëntenflux in de L-cel en door (entero-)neurale en hormonale prikkels. Intraveneuze toediening van glucose of andere nutriënten geeft geen stijging van de GLP-1-concentratie in plasma. GLP-1 stimuleert de

10

insulinesecretie, zowel direct als via neurogene koppelingssystemen en draagt zo bij aan het zogenaamde ‘incretineeffect’. Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) is het meest belangrijke andere incretinemolecuul dat is geïdentificeerd. GIP wordt geproduceerd door K-cellen in de proximale tractus digestivus (duodenum) en net als GLP-1 afgegeven aan de circulatie in antwoord op voedselinname. Beide peptiden dragen in aanzienlijke mate bij aan de stijging van de insulineconcentratie in plasma na inname van voedsel. Daarnaast blijken incretines een groot aantal andere functies te hebben die zijn samengevat in tabel 4. Tabel 4 Functies toegeschreven aan incretinepeptiden (GLP-1 en GIP).

stimulatie van glucoseafhankelijke insulinesecretie stimulatie van -celgroei (nog niet bij mens bewezen) remming van -celapoptosis (nog niet bij mens bewezen) stimulatie van insuline gemedieerde glucoseopname in spier- en vetweefsel remming van postprandiale glucagonsecretie remming van maagontlediging (bij hogere dosis) remming van voedselinname (bij hoger dosis) cardioprotectief dierexperimenteel Incretines en DM type 2 Bij patiënten met DM type 2 is de GLP-1-secretie na een maaltijd afgenomen. Bovendien zijn deze patiënten minder gevoelig voor GIP (de GIP-secretie is normaal). Het is heel goed mogelijk dat de afgenomen incretineeffecten een rol spelen in de pathogenese van de (relatieve) insulinedeficiëntie bij DM type 2. In ieder geval hebben de incretines een aantal effecten die potentieel buitengewoon nuttig zijn voor de behandeling van DM type 2. In de eerste plaats stimuleren ze de glucose-afhankelijke insulinesecretie, dat wil zeggen dat ze zonder hyperglykemie geen effect hebben op insuline. Dat maakt de kans op hypoglykemieën bij behandeling met incretines erg klein. Daarnaast lijken ze de bètacel te beschermen tegen apoptose en de groei van -cellen te stimuleren, hetgeen belangrijk is omdat -celverval een cruciaal facet vormt van de pathogenese van DM type 2. Incretines (met name GLP-1) lijken de effecten van insuline op de glucoseopname in weefsels te stimuleren; dit zal de glucoregulatie bij deze patiënten uiteraard ten goede komen. Tot slot remmen incretines de eetlust en induceren daarmee

eetlust

gewichtsverlies bij chronische toediening. Al deze metabole effecten zijn aangetoond in proefdieren en een groot aantal inmiddels ook in mensen (alleen de bescherming van -cellen bij mensen moet nog worden bewezen). Al met al zijn incretines dus potentieel uitstekende kandidaten voor gebruik bij de behandeling van DM type 2. Het belangrijkste struikelblok in dit kader is de zeer korte halfwaardetijd in plasma van deze peptiden: binnen enkele minuten worden beide peptiden geïnactiveerd door dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Continue toediening is dus noodzakelijk om effectieve plasmaconcentraties te bereiken. Om dit probleem te omzeilen zijn twee strategieën gebruikt: er zijn incretinemimetica ontwikkeld die veel minder snel door DPP-4 worden afgebroken (ze kunnen echter niet oraal worden toegediend en vallen dus buiten het bestek van dit artikel) en er zijn remmers van DPP-4 gemaakt die zorgen voor vertraagde afbraak van circulerend GLP-1 (en GIP). Omdat de klinische potentie van incretinetherapie hoog wordt ingeschat zijn een groot aantal van deze middelen momenteel in ontwikkeling.

DPP-4-remmers DPP-4-remmers (dipeptidylpeptidase-4-remmers) voorkómen de hydrolyse van incretinehormonen door DPP-4, waardoor de plasmaconcentraties van de actieve vorm van GLP-1 en GIP worden verhoogd. Incretinehormonen, waaronder glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) worden de hele dag door de darm afgegeven, en de concentraties stijgen na een maaltijd.

11


DPP-4-remmers vertragen de afbraak van endogene incretines en versterken daarmee hun biologische impact. Bij proefdieren blijken de remmers de activiteit van DPP-4 sterk te reduceren (tot 10% van de normale activiteit), de halfwaardetijd van exogeen toegediend GLP-1 sterk te verlengen, de plasmaconcentratie van GLP-1 te verhogen, en (postprandiale) glucoseconcentraties te verlagen, zowel nuchter als postprandiaal. Inmiddels zijn de DPP-4-remmers sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine op de markt. Resultaten uit studies Combinatietherapie met metformine of pioglitazon had een additief effect op verlaging van het glucose en HbA1c en nuchter glucose. Het toevoegen van sitagliptine aan metformine liet na 52 weken een gemiddelde verandering t.o.v. de baseline in HbA1c van -0,67% (± 9 mmol/mol) zien. De baseline HbA1c in deze studie was 7,5% (58mmol/mol). Het percentage patiënten dat na 52 weken de HbA1c-streefwaarden <7,0% (53 mmol/mol) bereikte was voor de behandeling met sitagliptine plus metformine 62,8%. Tevens bleek dat metformine plus sitagliptine een sterkere afname in HbA1c induceerde bij patiënten met hogere baseline HbA1c-waarden. Ook vildagliptine in een dosering van 100 mg (50 mg 2dd) gedurende vier weken verhoogt de circulerende GLP-1concentratie, verlaagt de postprandiale en nuchtere glucoseconcentratie en de glucagonconcentratie in plasma van type-2-diabetespatiënten die met alleen dieet metabool gecontroleerd worden. Wanneer vildagliptine in een dosering van 50 mg 1dd wordt toegevoegd aan metformine als monotherapie verlaagt het de HbA1cconcentratie met 0,6% (±8 mmol/mol) (van 7,7 (61 mmol/mol) naar 7,1% (54 mmol/mol) na 12 en 52 weken (waarin de placebo groep een HbA1c-stijging van 0,5% (5mmol/mol) te zien gaf). Zowel de postprandiale als de nuchtere bloedsuiker worden door vildagliptine verlaagd in deze setting, terwijl de postprandiale insulineconcentratie toeneemt. Daarnaast verlaagt vildagliptine de glucagonconcentratie in plasma na een maaltijd. Samengevat: er is een daling van HbA1c en van nuchtere en postprandiale glucosespiegels, zowel in mono- als in combinatietherapie met een DPP-4-remmer met vooralsnog een bewezen behandelduur van 52 weken. langetermijneffecten Langetermijneffecten op de glucoseregulatie zijn nog onbekend. Zowel op microvasculair als op macrovasculair niveau is de effectiviteit op eindpunten onbekend. Op bloeddruk en lipiden is het effect van DPP-4-remming waarschijnlijk neutraal. Bijwerkingen Omdat DPP-4 in veel weefsels tot expressie komt en een groot aantal peptiden afbreekt, draagt inhibitie van de activiteit van dit enzym het risico in zich dat bijwerkingen optreden als gevolg van hyperactiviteit van andere eiwitsignaalsystemen. Daar zijn echter tot nu toe geen (pre)klinische aanwijzingen voor. Hoogstwaarschijnlijk komt dit door de zeer specifieke werking, maar langetermijndata moeten dit bevestigen. In de tot nu toe gepubliceerde studies liggen de bijwerkingen van sitagliptine, vildagliptine en van saxagliptine op placeboniveau. Mede door de glucoseafhankelijke werking is het bijwerkingenprofiel gunstig en treden er zoals verwacht nauwelijks hypoglykemieën op en er is geen sprake van gewichtstoename. Contra-indicaties De enige contra-indicatie voor sitagliptine, vildagliptine en saxagliptineis overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Omdat de ervaring beperkt is, wordt aangeraden terughoudend te zijn om patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <50 ml/min) te behandelen met sitagliptine, vildagliptine of saxagliptine.

Endocannabinoïdremmers Selectieve CB1-receptorantagonisten vormen een geheel nieuwe klasse farmaca, gericht op het moduleren (dempen) van een overactief endocannabinoïd systeem (ECS), met als gevolg een verbetering van het cardiometabool risicoprofiel. Rimonabant 20 mg dd is in juni 2006 in Europa (EMEA) geregistreerd, maar in oktober 2008 is de handelvergunning van dit middel geschorst. De reden van de schorsing is dat de voordelen psychiatrische

van het gebruik niet langer opwegen tegen de risico’s. De psychiatrische bijwerkingen, vooral depressieve

bijwerkingen

stoornissen (tot suïcideneiging aan toe), komen bij meer gebruikers van rimonabant voor dan vooraf werd verwacht. Andere middelen die het endocannaboidesysteem beïnvloeden zijn op dit moment niet beschikbaar.

12

Samenvatting In Tabel 5 wordt in een overzicht aangegeven wat het werkingsmechanisme, de effecten en neveneffecten zijn van behandeling van DM type 2 met de verschillende orale middelen. Tabel 5 Overzicht van orale middelen voor de behandeling van DM type 2.

werkingsmechanisme

effectiviteit glucose

biguanide

sulfonylurea

meglitinides

hepatische glucose productie↓

insulineafgifte

idem

insuline resistentie↓

bètacel pancreas

gelijkwaardig

gelijkwaardig

gelijkwaardig?

bewezen

bewezen

?

bewezen

?

?

HbA1c (± 1%daling) effectiviteit microvasculair effectiviteit macrovasculair lichaamsgewicht

(minder?)

neutraal tot gewicht↓

gunstige

geen hypo’s

neveneffecten

dyslipidemie↓

ervaring

postprandiale glucose↓

trombose↓ insuline↓ ongunstige

gastro-intestinale

hypo’s

hypo’s insuline (rol?)

neveneffecten

bijwerkingen (20-30%)

insuline (rol?)

frequent doseren

lactaat acidose (zelden)

onvolledige vergoeding

frequente dosering

lange termijn?

medicamtie (1-4dd) contra

nierdisfunctie

indicaties

hartfalen

nierdisfunctie

leverdisfunctie goedkeuring Ned

+

+

+

vergoeding Ned

+

+

Zie vervolg op de volgende bladzijde

13


werkingsmechanisme

TZD

DPP-4-remmers

CB1-ra

insuline-resistentie↓

glucoseafhankelijke

insuline

insulineafgifte bètacel

resistentie↓

pancreas

voedsel intake↓

glucagon afgifte↓ pancreas effectiviteit glucose

beste lange termijn effect op

gelijkwaardig

gelijkwaardig

?

?

?

effectiviteit

onduidelijk

?

?

macrovasculair

één positieve studie, negatieve neutraal

↓

HbA1c (± 1%daling)

nuchter glucose gelijkwaardig HbA1c?

effectiviteit microvasculair

metaanalyses lichaamsgewicht gunstige

geen hypo’s

geen hypo’s

geen hypo’s

neveneffecten

dyslipidemie↓

lipiden neutraal

dyslipidemie↓

trombose↓

bètacelfunctie ?

insuline↓ inflammatie↓ bètacelfunctie ? bloedruk↓ steatosis hepatis verbeteren ongunstige

oedeem

neveneffecten

monitoren leverfuncties

lange termijn?

hartfalen

gastro-

contra

lange termijn?

depressie

frakturen

intestinale

mycardinfarct?

bijwerkingen

hartfalen

indicaties

overgevoeligheid

depressie,

voor een van de

ernstige lever

bestanddelen

of nierfunctiestoornissen

goedkeuring Ned

+

+ (sitagliptine: FDA+)

- (FDA-)

vergoeding Ned

+ (alleen als tweede middel)

+*

-

* Voor sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine geldt: uitsluitend in combinatie met metformine: a) als er sprake is van een contra-indicatie dan wel een klinisch relevante bijwerking op een sulfonylureumderivaat, b) in plaats van een sulfonylureumderivaat als de combinatiebehandeling met metformine en een sulfonylureumderivaat in maximale doseringen onvoldoende resultaat geeft.

14

Casuïstiek Casus I De heer Melissen, 45 jaar, heeft een recent infarct over de voorwand doorgemaakt. Hij is nu klachtenvrij. Hij rookte tot twee jaar geleden een pakje shag per dag. Uit de familieanamnese blijkt dat zijn vader een hartinfarct doormaakte toen deze 50 jaar was. Ook zijn grootvader zou jong overleden zijn. Medicatie: acetylsalicylzuur, een bètablokker en een ACE-remmer. Lichamelijk onderzoek: • lengte: 1,75 m • gewicht van 102 kg • bloeddruk 140/90 mmHg • pols van 52 slagen/min (regulair) • aan zijn achillespezen zijn geen xanthomen palpabel Bij het laatste bloedonderzoek had hij een nuchter glucose van 7,2 mmol/l en een HbA1c van 6,8%/51 mmol/mol. Lipidenprofiel: • totaal cholesterol 8,5 mmol • lHDL-cholesterol 0,85 mmol • nuchter triglyceriden van 1,5 mmol/l Het creatininegehalte is 95 umol/l (MDRD 58 ml/min) (vijf jaar ervoor was het creatinine gehalte 60 mcmol/l) en er is nu een geringe microalbuminurie (microalb/creat ratio 5,0). Heeft de heer Melissen diabetes mellitus? Wat zou uw medicamenteuze beleid zijn met betrekking tot de glucoseregulatie? Behoort een primaire dyslipidemie tot een mogelijke nevendiagnose? Zo ja, welke? Doet u verder onderzoek om dit te bewijzen? Wat zou uw voorkeurstherapie zijn met betrekking tot de bloeddruk? Na zes maanden behandeling met simvastatine 80 mg bereikt u een LDL-cholesterol van 2,6 mmol/l. Neemt u hier genoegen mee? U besluit zijn LDL-cholesterolwaarden binnen de (Amerikaanse) streefwaarde van 1,8 mmol/l te brengen en u start met ezetrol. Toevaligerwijs controleert u na enkele weken de leverwaarden en blijken deze afwijkend (voornamelijk twee keer verhoogd ASAT, ALAT, y-GT) Beïnvloedt dat uw beleid?

15


Casus II De heer Wilhof, 62 jaar, vrachtwagenchauffeur: • BMI: 32 • Gewicht: 104 kg • HbA1c waarde: 20/1/10 : 8.9%, na start (op 1-2-2010) met metformine 2d 1000mg 30/3/10: 7.2% • Nuchtere glucose: 20/1/10: 12.2; 30/3/10: 8.1 • Huidige medicatie: metformine 2d 1000, simva 40 mg • Bijwerkingen tot nu toe: op metformine en simvastatine geen Welke medicamenteuze opties zijn er (volgens de NHG en alternatieven)?

Casus III De heer Wilten, 66 jaar wil afvallen en zeker niet aankomen. • BMI 35 • Gewicht 110 kg • HbA1c waarde: 6.9 • Nuchtere glucose: 8.5 • Huidige medicatie: Metformine 2000 mg amaryl 6 mg • Bijwerkingen tot nu toe: diarree Welke medicamenteuze opties zijn er (volgens de NHG en alternatieven)?

Casus IV Mevrouw Ten Hoeve, 50 jaar, is sinds een jaar bekend met DM2. QI is 28. Bij de jaarcontrole blijkt de tensie verhoogd 155/95 mmHg; vetstofwisseling is goed. Zij rookt niet en heeft het laatste jaar uitgebreide educatie gehad ook van de diëtiste. Haar HbA1c is nu 8,6% en was vorige jaar nog 7,1%. Afgelopen jaar nam de nuchter bepaalde glucosewaarde wel toe bij de driemaandelijkse controles: van 7,5 via 7,6 naar 7,8 mmol/l ondanks dieet, metformine 2 daags 850 mg en daling van haar gewicht met 2 kg. Wat is nu uw beleid?

16

Literatuur •

ADA’s Postprandial blood glucose. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2001;24:775-8

•

Aschner P et al. Effect of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006;29(12):2632-7

•

Bergman AJ et al. Effect of renal insufficiency on the pharmacokinetics of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Diabetes Care In Press, on line

•

Charbonnel B et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2

27 april 2007

diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006;29(12):2638-43 •

Cota D, Marsicano G, Tschöp M et al. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis.

•

De Petrocellis L, Cascio MG, Di Marzo V. The endocannabinoid system: a general view and latest additions. Br J Pharmacol. 2004;141:765–74

J Clin Invest. 2003;112(3) :423-31

•

Deacon CF et al. Degradation of endogenous and exogenous gastric inhibitory polypeptide in healthy and in type 2 diabetic subjects as revealed using a new assay for the intact peptide. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(10):357581

•

DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent-diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995;333:541-9

•

Després J-P, Golay A, Sjöström L. Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia. N Engl J Med 2005;353:2121-34

•

Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation.Nat Rev Drug Discov. 2004:3(9):771-84

•

Diamant M, Heine RJ. Thiazolidinediones in type 2 diabetes mellitus: Current Clinical Evidence. Drugs 2003;63:1373-405

•

Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland D et al. Secundary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PRO-active study:a randomized controlled trial.Lancet 2005;366:1279-89

•

Engeli S, Böhnke J, Feldpausch M et al, Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes 2005;54:2838-43

•

Gaal LF van, Rissanen AM, Scheen AJ et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389–97

•

Gale EAM. Lessons of the glitazones:a story of drug development. Lancet 2001;357:1870-5

•

Goldberg RB, Einhorn D, Lucas CP, et al. A randomized placebo-controlled trial of repaglinide in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:1897-903

•

Hasslacher C. Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic patients with and without impaired renal function. Diabetes Care 2003:26:886-91

•

Johansen K. Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM. Meta-analysis. Diabetes Care 1999;22:33-7

•

Jones GC, Macklin JP, Alexander WD. Contraindications in the use of metformin. BMJ 2003;326:4-5

•

Khan MA, St Peter JV, Xue JL. A prospective, randomized comparison of the metabolic effects of pioglitazone or rosiglitazone in patients with type 2 diabetes who were previously treated with troglitazone. Diabetes Care 2002;25;708-11

•

Linden van der WM, Westert GP, Bakker de DH et al. Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk:basisrapport. Utrecht, Nivel, 2004

•

Matias I, Gonthier MP, Orlando P et al. Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J Clin Endocrin Metab 2006;91:3171–80

•

Meier JJ et al. Secretion, degradation, and elimination of glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide in patients with chronic renal insufficiency and healthy control subjects. Diabetes 2004;53:65462

•

Miyazaki Y, Mahankali A, Matsuda M, et al. Effect of rosiglitazone on abdominal fat and insulin sensitivity in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrin Metab 2002;87:2784-91

•

Mooy JM, Grootenhuis PA, Vries de H et al. Prevalence and determinants of glucose intolerance in a Dutch caucasian population. The Hoorn Study. Diabetes Care 1995;18:1270-3

•

Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipeptyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2007;9:194-205

•

Pi-Suyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM et al. Effect of Rimonabant, a Cannabinoid-1 Receptor Blocker, on Weight and Cardiometabolic Risk Factors in Overweight or Obese Patients RIO-North America: A Randomized Controlled Trial. JAMA, 2006;295:761-75

17


•

Poos MJJC, Gijsen R. Achtergronden en details bij cijfers uit huisartsenregistraties. In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM, Gezondheid en ziekte\ Ziekten en aandoeningen\ Endocriene, voedings- en stofwisselingsziekten en immuniteitsstoornissen\Diabetes mellitus, 7 oktober 2005

•

Raz I et al. Efficacy and safety of the dipeptyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2006;49:2564-71

•

Rosenstock J et al. Efficacy and safety of the dipeptyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes: a 24 week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Therapeut 2006;28(10):1556-68

• •

Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G et al. Huisarts Wet 2006; 49(3):137-52. NHG-Standaard DM type 2. zie http;/nhg.artsennet.nl Scheen AJ, Finer N, Hollander P et al.Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. www.thelancet.com, October 27, 2006

•

UKPDS. Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. Lancet 1998:352:854-65

•

UKPDS. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insuline in patients with type 2 diabetes mellitus. Progressive requirement for multiple therapies. JAMA 1999;281:2005-12

•

UKPDS. Holman RR, Cull CA,Turner RC. A randomized double-blind trial of acarbose in type 2 diabetes shows improved glycemic control over 3 years. Diabetes Care 1999;22:960-4

•

UKPDS. Intensive blood glucose control with suphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients

•

Viberti G, Kahn SE, Green DA et al. Diabetes outcome progression trial (ADOPT): an international multicenter study of the comparative efficacy of

•

Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004;47:413541

•

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N.Engl J Med 2004;351:1106-18

with type 2 diabetes. Lancet 1998;352:837-53

rosiglitazone, glyburide and metformine in recently diagnosted type 2 diabetes.Diabetes Care 2002;25:1337-43

18

Antwoorden casuïstiek Casus I - Antwoord Heeft de heer Melissen diabetes mellitus? Zowel het nuchter glucose als het HbA1c zijn verhoogd en dit maakt een diagnose van type 2 diabetes zeer waarschijnlijk. Volgens de Nederlandse richtlijn moet de nuchtere glucose echter twee keer > 6,9% (6,9 mmol/mol) zijn en zodoende is DM2 nog niet bewezen. De nieuwe ADA-update stelt dat de diagnose diabetes mellitus ook gesteld mag worden bij een HbA1c> 6,5% (46 mmol/mol). Wat zou uw medicamenteuze beleid zijn met betrekking tot de glucoseregulatie? Inderdaad moet het HbA1c onder de 7%. De termijn waarin dit bereikt moet worden bij patiënten met insulineresistentie na een recent hartinfarct of in aanwezigheid van macrovasculaire ziekte is niet eenduidig gezien de laatste resultaten uit oa de ACCORD trial. Recente studies, zoals de Euro Heart Survey en de UKPDS, suggereren dat metformine en leefstijlaanpassingen de meeste overlevingswinst geven. Meer onderzoek hiernaar is noodzakelijk. Behoort een primaire dyslipidemie tot een mogelijke nevendiagnose? Zo ja, welke? Doet u verder onderzoek om dit te bewijzen? De totale cholesterolwaarden zijn uitgesproken verhoogd en zeer waarschijnlijk is dit niet secundair aan de aanwezige insuline resistentie. De relatief lage triglyceridewaarden ondersteunen dit. Het gaat dus om een geïsoleerde verhoging van het totaal cholesterol met prematuur voorkomen van hart en vaatziekten in de familie. Het meest waarschijnlijk past dit bij familaire hypercholesterolemie. Hierbij zou LDL-receptormutatie onderzoek of Apo B-mutatie onderzocht kunnen worden. Wat zou uw voorkeurstherapie zijn met betrekking tot de bloeddruk? Bij deze patiënt, die al een bètablokker en een ACE-remmer gebruikt, is toch de keuze voor thiazidediureticum een logische keuze. Een calciumantagonist (dihydropiridine) is een goed alternatief. Na zes maanden behandeling met simvastatine 80 mg bereikt u een LDL-cholesterol van 2,6 mmol/l. Neemt u hier genoegen mee? U mag met deze LDL-waarde (ook volgens de CVRM-richtlijn) geen genoegen nemen. U besluit zijn LDL-cholesterolwaarden binnen de (Amerikaanse) streefwaarde van 1,8 mmol/l te brengen en u start met ezetrol. Toevaligerwijs controleert u na enkele weken de leverwaarden en blijken deze afwijkend (voornamelijk twee keer verhoogd ASAT, ALAT, y-GT). Beïnvloedt dat uw beleid? Steatose wordt vaak bij de diabeet met type 2 aangetroffen en NASH (met cirrose) kan hierbij voorkomen. Daarnaast is een bijwerking van de statine i.c.m. ezetrol een alternatief in de differentiaaldiagnose, hoewel het niet frequent voorkomt. Als het in de eerste zes maanden na de start van de statine niet optreedt, is het uiterst zeldzaam dat het daarna wel optreedt als bijwerking. Geadviseerd wordt door te gaan met de lifestyle-interventies en de leverproeven.

Casus II – Antwoord Welke medicamenteuze opties zijn er (volgens de NHG en alternatieven)? NHG: SU toevoegen: geeft waarschijnlijk lagere glucose en HbA1c, maar risico’s: hypo’s en gewichtstoename. Alternatief: toevoegen van een DPP-4 of TZD. Bij deze patiënt wil je, gezien het feit dat hij vrachtwagenchauffeur is, geen risico op hypo’s. Ook is gewichtsstijging niet gewenst. Daar tegenoverstaat dat er voor DPP-4 geen langetermijnveiligheidsdata zijn en geen data op harde eindpunten. Voor TZD zijn die er wel, maar kunnen met betrekking tot de lange termijn veiligheid wel problemen geven.

19


Casus III - Antwoord Welke medicamenteuze opties zijn er (volgens de NHG en alternatieven)? Diarree is waarschijnlijk een bijwerking van metformine. Dus metformine afbouwen naar maximaal tolereerbare dosering. Daardoor glucose en HbA1c verder ophoog. Optie volgens de NHG-Standaard is het dan om, ervan uitgaande dat levensstijlveranderingen niet lukken, insuline-NPH toe te voegen. Gevolg: betere glucoseregulatie, maar wel toename gewicht met een aantal kilo’s. Middel moet gespoten worden. Alternatieven: • TZD of DPP-4 toevoegen als triple therapie. Bij TZD echter ook gewichtsstijging en twijfel over langetermijnveiligheid. Bij toevoegen DPP-4 waarschijnlijk geen gewichtsstijging. • GLP-1 agonist of mimeticum toevoegen: waarschijnlijk gewichtsdaling met aantal kilo’s. Daar tegenoverstaat dat er voor GLP-1 agonist of mimeticum geen lange-termijnveiligheidsdata zijn en geen data op harde eindpunten. Bovendien moet dat middel gespoten worden (alleen via de specialist).

Casus IV – Antwoord Wat is nu uw beleid? Ondanks beïnvloeding van de leefstijl en behandeling met metformine tweemaal daags 850 mg tabletten stijgt nu het HbA1c fors. Ook is ze nog steeds wat te zwaar, en heeft ze een hypertensie. Intensieve behandeling is gewenst, ook van de bloeddruk. Toevoegen van een sulfonylureumderivaat is bij haar eerste keus, gelet op de QI >27. Immers, patiënte is niet bekend met hart- en vaatziekten. Bij contra-indicaties of niet verdragen van deze therapie zou pioglitazon in aanmerking komen en bij slechte nierfunctie verdient een meglitinide de voorkeur. Indien patiënte bekend was met hartvaatziekten in de voorgeschiedenis en er geen (dreigend) hartfalen aanwezig is, is toevoegen van pioglitazon eerste keuze.

20

Publicatielijst Actuele uitgaven

• Neurologische pijn • Nieuwe cardiometabole inzichten

• Acne vulgaris

• Obstipatie

• Allergische rhinitis

• Orale anticonceptie

• Astma bij kinderen

• Osteoporose

• Astma bij volwassenen

• Pijn bij artrose

• BPH-LUTS

• Pijn bij kanker

• Bacteriële huidinfecties

• Polyfarmacie

• Bedplassen

• Problematisch alcoholgebruik

• COPD • Cardiovasculair risicomanagement • Chronische pijnen

• Tabaksverslaving

• Depressie • Diabetes mellitus - insulinen • Diabetes mellitus - orale middelen

• Erectiestoornissen

• SOA • Stabiele angina pectoris

• Conjunctivitis

• Dislipidemie

• Psoriasis

• Therapietrouw • Urine-incontinentie • Urineweginfecties • Wondbehandeling (Ulcus cruris)

• Gewrichtspijn • Hartfalen • Herseninfarct-TIA • HPV-vaccinatie • Hypertensie • Inhalatietechnieken

Verwachte uitgaven • ADHD • Astma bij volwassenen • Microvasculaire complicaties • Obesitas

• Maagklachten • Magistrale bereidingen • Migraine • Multiple sclerose Geïnteresseerd in deze onderwerpen, ga naar www.fto.nl

21


22

23


24

Copyright Niets uit deze uitgave mag op enigerlei wijze worden overgenomen zonder voorafgaande, schriftelijke toestemming van de uitgever. Hieronder valt niet het gebruik van de werkboeken tijdens FTO-bijeenkomsten door abonnees van FTO-Online ® (huisartsen en apothekers).

Over FTO-Online ® FTO-Online® is een complete en actuele informatiebron voor FTO-voorbereiding gericht op de eerste lijn. De informatie in FTO-Online® wordt voortdurend geactualiseerd, waardoor het een goed overzicht geeft van de laatste stand van zaken. Zo’n 5600 abonnees en een meerderheid van de FTO-groepen in Nederland maken gebruik van FTO-Online bij de voorbereidingen van een FTO-overleg. Huisartsen, apothekers en andere medisch professionals kunnen zich kosteloos aanmelden via www.fto.nl. Abonnees krijgen toegang tot alle informatie op de website en ontvangen de e-nieuwsbrief. Hiernaast worden als extra service voor de FTO-voorbereiding en voor educatieve doeleinden werkboeken en cd-rom’s met PowerPoint-presentaties uitgegeven.

DM type 2 en orale bloedglucoseverlagende middelen. Dr. A.G. Lieverse, internist. Oktober

Recommend Documents