Pathofysiologie van DM type 2

Sterrencursus Diabetes Mellitus type 2 11-06-2009

Pathofysiologie van DM type 2

Loek de Heide, internist-endocrinoloog Medisch Centrum Leeuwarden

1

Pathofysiologie van DM type 2 Fysiologie van glucoseregulatie Insuline-resistentie Betacel-dysfunctie Medicatie Take Home Message

2

Normale glucoseregulatie : voeding

Pancreas

↓ Glucoseproductie ↓ VLDL productie (G) e s o Gluc

Insuline

↑ Glucose opname

↑ Glucose opname ↑ Vetopslag ↓ Vetafbraak 3 01/07/2009

nuchter Glucagon Cortisol Adrenaline Pancreas

↑ Glucoseproductie

(G) e s o Gluc

Insuline

↓ Glucose opname

↓ Glucose opname ↓ vetopslag ↑ Vetafbraak 4 01/07/2009

Glucose : 4 – 8 mmol/L

insuline

glucose

Glucagon (nor)adrenaline Cortisol Groeihormoon

5

ADA 2009

Diabetes 1 : auto-immuun betacel-destructie

Diabetes 2 : progressief verlies aan betacelfunctie bij insuline-resistentie

Andere vormen van diabetes

Zwangerschapsdiabetes 6

ADA 2009

Diagnose Diabetes 2 :

Nuchter plasma-glucose > 7,0 mM Hyperglycaemie-klachten en glucose > 11,1 mM OGTT 75 g 2-uurs waarde > 11,1 mM

7

Diabetes Mellitus 2 Insuline Resistentie

en Verminderde Beta-cel functie

8



9

Insuline-Resistentie Verminderde gevoeligheid van het lichaam voor het biologische effect van insuline

10

Insuline

Glucose-transport in spiercellen en vetcellen

Glycogeensynthese lever Glycogenolyse Opname aminozuren cel Vetzuurproductie vetcellen LDL-receptor Triglyceridensynthese Na-transport tubulus Adrenaline release bijnieren Noradrenaline-release symp zenuwcellen

11

Insuline-Resistentie Insuline

15 G L U C O S E

10

5

Glucose

0 Tijd

0

1

2

3 12

13

Insuline-Resistentie

Genetische Factoren (Abdominale) Adipositas Lichamelijke Inactiviteit Roken Zwangerschap AIDS Sepsis Acromagalie PCOS

14

Diabetes type 2 en Overgewicht

15

Effect van liposuctie : 15 vrouwen : BMI 35 kg/m2 8 met IGT, 7 met type 2 DM Large volume liposuction: 9.1±3.7 kg bij IGT en 10.5 ± 3.3 kg bij DM2 Reductie in totale vethoeveelheid : IGT 18 ± 3%, DM2 19 ± 2%

Effect op metabole parameters? Klein ea. NEJM 2004; 350:2549

16

Large volume liposuction

17

Klein ea. NEJM 2004; 350:2549

18

Fat (tissue) Balance “Fat in the wrong place”

Not only absolute amount, but location!

19

Ectopisch Vet Intra-abdominaal Spier Lever Pancreas

20

Intra-abdominaal vet

21

Intra-abdominaal vet Sterker

geassocieerd met (ontstaan van) DM2 Meer lipolyse : FFA Meer cytokines : inflammatie Meer levervet

22

Rd (mg/m/min) x10-2

Insulin Sensitivity

Insuline-resistentie en spiercel-vet 500 BMI <27 BMI >27

400 300 200 100

n = 19 r = 0.88 P = 0.0001

5 McGarry JD. Diabetes 2002; 51: 7-18.

1H

Magnetic Resonance Spectroscopy

10

15

20

25

30

Intramyocellular Lipid (µmol/g) 23

Vet in lever

Mate van steatose : MRI ALT

Gecorreleerd met Insuline resistentie

Angulo P. NEJM 2002;3461221

24

Eu- en Ectopisch Vet :

hoeveelheid vet in lever en hoeveelheid vet intramyocellulair : gecorreleerd met insulineresistentie

Verandering in insulinegevoeligheid lijkt gepaard te gaan met verandering in hoeveelheid ectopisch vet

Visceraal vet: relevant? Wellicht wel voor insulineresistentie lever, waarschijnlijk niet skeletspier

Subcutaan vet: metabool “neutraal” 25

Waarom leidt overgewicht tot insuline resistentie? Positieve energy balance Adipocyte energy storage capacity exceeded

Ectopic fat

Intracellular signaling

Altered adipokine production

Recruitment and activation of Adipose-resident macrophages

Systemic metabolic dysfunction & inflammation

Insulin resistance 26

Toename in vetweefsel → inflammatie

27

Insuline-Resistentie-Syndroom Microalbuminuria

Dyslipidaemia Hypertension Central Obesity

PCOS

INSULIN RESISTANCE

Impaired Fibrinolysis

Atherosclerosis

Hyperinsulinaemia Type 2 diabetes

Adapted from DeFronzo. Diabetes Care 1991; 14(3): 173-94.

28



29

Type 2 diabetes en Overgewicht

Frayling TM. Nat Rev Genet 2007; 8:657

30

Fysiologie

Insulinesecretie A

Normale glucosetolerantie

B 2

Insulineresistent

1

Insulinegevoelig 31

Insulinesecretie

Géén diabetes zonder insuline deficiëntie A

NGT

Normale glucosetolerantie

IGT DM

NGT

B

Diabetes

Insulineresistent

Insulinegevoelig 32

Natural History of Type 2 Diabetes Severity of Diabetes Prediabetes

Frank Diabetes

Insulin Resistance Hepatic Glucose Production

Endogenous Insulin Postprandial Blood Glucose Fasting Blood Glucose

Microvascular Complications Macrovascular Complications

Time

Years to Decades

Typical Diagnosis of Diabetes 33

Wat is de oorzaak van betaceldysfunctie?

34

Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald ?

Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas ? Stoornis in de regulatie van de alphacel ? / incretines ? Inflammatie ? 35

Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald ?

Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas ? Stoornis in de regulatie van de alphacel? / incretines ? Inflammatie ? 36

Onderzoeken bij eerstegraadsverwanten van type 2 diabeten met normale glucosetolerantie : vaker stoornis in Insuline Secretie dan in Insuline Gevoeligheid

37

Beta-cel functie en geboortegewicht

468 mannen, 59-70jr, Hertfordshire, UK 7% diabetes 2, 18% IGT Lager geboortegewicht t.o.v. NGT OGTT : laag geboorte-gewicht :

[gluc] [insuline] [pro-insuline]

: hoger : hoger : hoger

Conclusie / hypothese : Ondervoeding in utero leidt tot insuline-resistentie en tot verminderde betacel-massa/functie Hales, BMJ, 1991 38

Genetica en dm2

Frayling TM. Nat Rev Genet 2007; 8:657

39

•Genen veranderen met 0.5%/miljoen jaar !!

5000 generations

5 generations

Genen versus Omgeving

40

Stoornis in insulinesecretie Verminderde β-cell massa. Causa? - Laag geboortegewicht? - Genetisch bepaald


Beta-cel functie en Pancreasvet

Tushuizen, Diabetes Care 30:2916 ;2007 42



Postprandial glucagon levels in type 2 DM Meal

360

Glucose (mg/%)

Type 2 Diabetes* Nondiabetic Subjects†

300

Defects in Diabetes

240 110 80

Hyperglycaemia

120

Insulin‡ (µU/mL)

60

Deficient Insulin Release

0 140

Glucagon 120 (µg/mL) 100 -60

0

60

120

180

240

Glucagon Not Suppressed (Postprandially)

Time (min) Muller WA et al., N Engl J Med 1970;283:109-115

44

Incretines Inname van voedsel

GIkanaal

Glucoseafhankelijk

Insuline uit bètacellen (GLP-1 en GIP) Afgifte van incretines in darm

perifere glucoseopname

Pancreas Bétacellen

bloedglucose

Alfacellen Actief GLP-1 (en GIP) Glucose-output :

Glucagon uit alfacellen (GLP-1) Glucoseafhankeljik

Bewerkt naar Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 45 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

Postprandial GLP-1 Levels Are Decreased in Patients With Type 2 Diabetes Normal Glucose Tolerance Impaired Glucose Tolerance Type 2 Diabetes

Meal

GLP-1 (pmol/L)

20

* * * *

* *

15

*

10

5

0 0

60

120

180

240

Time (min) Mean ± SE; N = 102; *P <.05 between T2DM and NGT groups. Toft-Nielsen M, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Copyright 2001. The Endocrine Society.

46

47


Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas ? Stoornis in de regulatie van de alphacel? / incretines Inflammatie ? 48

Inflammatie en DM 2

hs CRP voorspelt het ontstaan van DM 2 ( Ridker, JAMA 2001 )

TNF- geeft Insuline Resistentie ( Hotamisligil, Diabetes 1994 )

Interleukine 1ß remt insuline afgifte en stimuleert apoptose van beta-cellen ( Maedler, J Clin Invest, 2002 )

49

Inflammatie en DM 2 Interleukine-1-receptor antagonist Anakinra, 100 mg sc dd, 13 weken bij ptn met dm 2 : HbA1c : 0,5 % Ratio pro-Insuline / Insuline : C-peptide :

Larsen, NEJM, 2007 50

β-cell function (% b)

UKPDS: Progressive Loss of β-cell Function 100 80

Start of treatment

60 40 P < 0.0001

20 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3

-2 -1

0

1

2

3

4

5

6

Time (years) HOMA model, diet-treated, n = 376

Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Supp):S21. 51


Lipotoxicity - vrije vetzuren Ectopisch vet pancreas ? Stoornis in de regulatie van de alphacel? Progressie door: Amyline (IAPP)? Chronische hyperglycemie (glucotoxicity)

52

Beta-cel functie en IAPP Islet Amyloid

Poly Peptide

Höppener J, NEJM, 343:211; 2000 53

Beta-cel functie en IAPP Islet Amyloid

Poly Peptide

Höppener J, NEJM, 343:211; 2000 54

Beta-cel functie en IAPP

Höppener J, NEJM, 343:211; 2000 55

Medicatie voor Diabetes 2

I

G

I G G

Insulin

(I)

Pancreas

I G

I

Liver

G

I G

stimulatie β−cell secretie

)

I

SU-preparaten:

e (G s o c u Gl

G

Glucose

IncretineMimetica

Excessive fatty acid release

Acarbose

Adipose Tissue

G

I G

I

Reduced glucose uptake

I

G

G

Metformin : remming glucose productie

Muscle

Thiazolidinediones

56

Take Home Message Pathogenese van DM2 is complex Zowel insuline-resistentie als betaceldysfunctie Ectopisch vet is belangrijk Rol inflammatie Rol darmhormonen Rol Centraal Zenuwstelsel ?

57

Genetische faktoren

Omgevingsfaktoren

Centrale adipositas Insuline resistentie syndroom

Hyperinsulinemie

glucose-intolerantie hypertensie laag HDL, hoog TG gestoorde fibrinolyse β-cel dysfunktie

DM type 2

HVZ 58

Therapie : voorkomen is beter dan genezen

59

Pathofysiologie van DM type 2

Recommend Documents