Pathofysiologie en behandeling van sikkelcelziekte

capita selecta

Pathofysiologie en behandeling van sikkelcelziekte E.J.van Beers, M.Peters en B.J.Biemond

– Sikkelcelziekte is een erfelijke hemoglobinopathie die wordt veroorzaakt door een mutatie in het β-globinegen. De ziekte wordt gekenmerkt door het optreden van vaso-occlusieve crises, die tot ernstige orgaanschade en een sterk verminderde levensverwachting leiden. – Centraal in de pathofysiologie van sikkelcelziekte staat de vorming van HbS-polymeren, die verantwoordelijk zijn voor de karakteristieke sikkelvorm die de erytrocyten bij deoxygenatie aannemen. – Endotheelactivatie, versterkte erytrocyten- en leukocytenadhesie, vasoconstrictie en stollingsactivatie spelen een belangrijke rol in de pathofysiologie van vaso-occlusieve crises. – Adequate pijnstilling en hydratie vormen nog altijd de belangrijkste pijlers van de behandeling van vaso-occlusieve crises. Hydroxycarbamide is een effectief geneesmiddel bij de preventie van deze crises. Het werkingsmechanisme berust vooral op het vergroten van de hoeveelheid foetaal hemoglobine. – De enige curatieve therapie is allogene stamceltransplantatie. Gezien de transplantatiegerelateerde sterfte, omgekeerde afstoting (‘graft versus host’-ziekte) en de beperkte beschikbaarheid van HLAidentieke donoren wordt deze therapie maar beperkt toegepast. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1144-9

Sikkelcelziekte is een recessieve, monogeen-erfelijke aandoening van het hemoglobinemolecuul, een hemoglobinopathie, veroorzaakt door een mutatie in het β-globinegen. Sikkelcelziekte omvat naast homozygote sikkelcelanemie (HbSS) ook de combinatie van een heterozygote sikkelcelhemoglobinopathie (heterozygotie voor hemoglobine S; HbS) met een andere heterozygote hemoglobinopathie, zoals HbSC of HbS-β-thalassemie. Sikkelcelziekte wordt gekenmerkt door recidiverende episoden van hevige pijn, die het gevolg zijn van ischemische botnecrose door vaso-occlusie, zogenaamde vaso-occlusieve crises. De eerste manifestaties van de ziekte kunnen zich vanaf de leeftijd van 6 maanden voordoen en kunnen aanleiding geven tot frequente opnamen in het ziekenhuis. De chronische anemie en recidiverende vaso-occlusieve infarceringen leiden op langere termijn tot ernstige orgaanschade en tot een sterk verminderde levensverwachting.1 In dit artikel gaan wij in op de nieuwe inzichten in de pathofysiologie van sikkelcelziekte en bespreken wij welke nieuwe behandelingen voor deze ernstige ziekte op korte termijn verwacht kunnen worden.

Academisch Medisch Centrum/Universiteit van Amsterdam, Postbus 22.660, 1100 DD Amsterdam. Afd. Hematologie: hr.E.J.van Beers, arts-onderzoeker; hr.dr.B.J.Biemond, internist-hematoloog. Afd. Kindergeneeskunde/Hematologie: mw.dr.M.Peters, kinderarts-hematoloog. Correspondentieadres: hr.dr.B.J.Biemond.

1144

epidemiologie en kliniek van sikkelcelziekte Epidemiologie. Sikkelcelziekte is een veelvoorkomende aandoening. Oorspronkelijk is de ziekte afkomstig uit Centraal- en West-Afrika, India en Saoedi-Arabië. Ten gevolge van de slavenhandel en migratie komt sikkelcelziekte nu wereldwijd voor; de frequentie van het dragerschap varieert van 8% onder de Afro-Amerikaanse bevolking in de Verenigde Staten tot 40% in gebieden waar de ziekte endemisch is, namelijk in West-Afrika, Saoedi-Arabië en delen van India.2 In Nederland worden dragers voornamelijk gevonden onder mensen die oorspronkelijk afkomstig zijn van de Nederlandse Antillen en uit Suriname, en de laatste jaren in toenemende mate onder immigranten uit West-Afrikaanse landen, zoals Ghana en Nigeria. Een recent onderzoek onder 1016 zwangere vrouwen in het Academisch Medisch Centrum (AMC) in Amsterdam liet een dragerschapspercentage onder de Surinaamse en West-Afrikaanse vrouwen zien van respectievelijk 12 en 15,7.3 Het totale aantal patiënten met sikkelcelziekte in Nederland kan geschat worden op tenminste 500.4 Kliniek. Vaso-occlusieve crises kunnen uitgelokt worden door infecties, zware lichamelijke inspanning, verblijf op grote hoogte, dehydratie, expositie aan koude of psychische stress, maar doen zich ook vaak spontaan voor. Meer dan de helft van de patiënten met sikkelcelziekte heeft meer dan 1 maal per jaar een crisis waarvoor opname en intraveneuze behandeling met opiaten noodzakelijk zijn. De meeste crises behoeven echter geen ziekenhuisopname en doen zich in de thuissituatie voor. De recidiverende vaso-occlusieve crises geven aanleiding tot ernstige orgaanschade, zoals functionele asplenie, avas-

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 21 mei;149(21)

culaire heup-/humeruskopnecrose, cardiomyopathie, nierfunctiestoornis, retinopathie, chronische cutane ulcera, priapisme en neurologische schade ten gevolge van herseninfarcten.5 De functionele asplenie veroorzaakt een verhoogd risico op infecties door gekapselde bacteriën, in het bijzonder Streptococcus pneumoniae. Daarnaast zijn het acute borstsyndroom (‘acute chest syndrome’), pulmonale hypertensie, acute miltsekwestratie (bij kinderen) en het herseninfarct veelvoorkomende complicaties van sikkelcelziekte die gepaard gaan met een sterk verminderde levensverwachting.5 Bij 10% van de kinderen met sikkelcelziekte wordt een herseninfarct gediagnosticeerd en bij ruim 20% kan met behulp van MRI een doorgemaakt herseninfarct worden aangetoond.6 Het acute borstsyndroom is gedefinieerd als een syndroom van pulmonale klachten (thoracale pijn, dyspnoe en koorts) met een nieuwe pulmonale afwijking bij radiologisch onderzoek. Dit syndroom kan worden veroorzaakt door een luchtweginfectie, vetembolie of longinfarct, maar het ontstaat bij ruim de helft van de patiënten zonder duidelijke verklaring.7 Een recente analyse toonde aan dat pulmonale hypertensie een prevalentie van 30% heeft bij patiënten met sikkelcelziekte.8 De gemiddelde levensverwachting voor patiënten met sikkelcelziekte in Noord-Amerika is 42 jaar voor mannen en 48 jaar voor vrouwen.1 pathofysiologie In de pathofysiologie van sikkelcelziekte staat de vorming van HbS-polymeren centraal; deze zijn verantwoordelijk voor de sikkelvormige erytrocyten die de ziekte kenmerken (figuur). De vaso-occlusieve crises bij sikkelcelziekte ontstaan echter niet alleen doordat sikkelcellen op basis van hun vorm vastlopen in de microvasculatuur, maar worden veroorzaakt door een complex proces van HbS-polymerisatie, vrijkomen van cytokinen, endotheelactivatie, versterkte intercellulaire adhesie, vasoconstrictie en stollingsactivatie. HbS-polymerisatie. Sikkelcelziekte wordt veroorzaakt door een puntmutatie in het gen dat codeert voor het β-globine. Door deze puntmutatie vormt het normaal zeer goed oplosbare hemoglobine bij deoxygenatie lange ketens van polymeren, die de sikkelcel haar karakteristieke vorm geven. De mate van polymerisatie wordt behalve door de oxygenatie ook bepaald door de intracellulaire concentratie van HbS en van foetaal hemoglobine (HbF).9 Tot aan de geboorte zijn de β-globinegenen niet actief en zijn de γ-globinegenen verantwoordelijk voor de aanmaak van HbF. De hoge HbF- en de lage HbS-concentraties zorgen ervoor dat kinderen met sikkelcelziekte de eerste 6 maanden na de geboorte vrijwel geen symptomen hebben. De intracellulaire concentratie HbS kan toenemen door

Bloeduitstrijkpreparaat met vele sikkelvormige erytrocyten, naast niet-afwijkende ‘donut’-vormen en enkele kleine, paarsgekleurde trombocyten (Jenner-Giemsa-kleuring; circa 325 maal vergroot).

cellulaire dehydratie, wat tot versnelde polymerisatie en de vorming van sikkelcellen leidt. Cellulaire dehydratie wordt veroorzaakt door het verlies van intracellulair water via Gardos-kaliumkanalen, die door cytokinen geactiveerd worden. Endotheelactivatie en versterkte adhesie. De laatste jaren is, mede door observaties bij transgene sikkelcelziektemuizen, duidelijk geworden dat de pathofysiologie zich niet beperkt tot de vorming van sikkelcellen die de microvasculatuur occluderen. Sikkelcelziekte gaat gepaard met een chronische ontstekingsreactie waarbij een reeks pro-inflammatoire factoren een rol speelt, met uiteindelijk de productie van cytokinen, endotheelactivatie, stollingsactivatie en monocytentransmigratie tot gevolg.5 In dit chronische ontstekingsproces staat endotheelactivatie centraal. De blootstelling van erytrocyten aan de hypoxische en acidotische condities in de microcirculatie is in niet-afwijkende omstandigheden te kort om lokaal HbS-polymerisatie te laten plaatsvinden. Door versterkte adhesieve interacties tussen erytrocyten, leukocyten en endotheelcellen neemt de stroomsnelheid in de microvasculatuur echter dusdanig af


1145

dat lokale HbS-polymerisatie kan ontstaan, met de vorming van sikkelcellen en uiteindelijk vaso-occlusie tot gevolg. De ischemie die daarbij ontstaat, leidt tot een verdere toename van pro-inflammatoire reacties en daardoor tot een verdere activatie van het endotheel. Vaso-occlusie bij sikkelcelziekte lijkt inderdaad te beginnen met de adhesie van erytrocyten en leukocyten aan adhesiemoleculen op geactiveerde endotheelcellen in vooral postcapillaire venulen.10 11 De rol van leukocyten wordt geillustreerd door het feit dat leukocytose bij patiënten met asymptomatische sikkelcelziekte een belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van vaso-occlusieve crises en het acute borstsyndroom.1 7 Bij patiënten kan tijdens vasoocclusieve crises, maar ook bij asymptomatische ziekte, een toegenomen aantal circulerende endotheelcellen worden gevonden met een versterkte expressie van adhesiemoleculen zoals intercellulair adhesiemolecuul-1 (ICAM-1), vasculaire-celadhesiemolecuul-1 (VCAM-1), en P- en E-selectine, als teken van endotheelactivatie en -schade.12 Bij muismodellen van sikkelcelziekte waarbij het P-selectinegen is uitgeschakeld is het niet mogelijk experimenteel vasoocclusie op te wekken en is de microcirculatoire doorbloeding duidelijk toegenomen,11 13 wat de belangrijke rol van P-selectine als adhesiemolecuul bij vaso-occlusie bevestigt. Vasoconstrictie. Stikstofmonoxide (NO) wordt door endotheelcellen vrijgemaakt, heeft een krachtige vasodilatoire werking en speelt een belangrijke rol bij het handhaven van de vaattonus. NO wordt bij patiënten met sikkelcelziekte weggevangen door vrij hemoglobine, dat ten gevolge van de chronische hemolyse in hoge concentraties in de circulatie kan worden gevonden.14 De compensatoir verhoogde NOproductie leidt tot verlaagde concentraties van L-arginine, het natuurlijke substraat van NO-synthase. Het tekort aan L-arginine leidt niet alleen tot een verminderde productie van NO, maar ook tot de vorming van superoxiden die verantwoordelijk zijn voor oxidatieve stress en endotheelschade.15 De verminderde NO-productie leidt er tevens toe dat er meer endotheline-1 vrijkomt, hetgeen een verdere vasoconstrictie bevordert: een mechanisme dat een belangrijke rol speelt in de pathogenese van pulmonale hypertensie bij patiënten met sikkelcelziekte.16 Stollingsactivatie. Bij patiënten met sikkelcelziekte is er een chronisch versterkte stollingsactivatie.17 Factoren die deze hypercoagulabiliteit kunnen verklaren, zijn: toegenomen expressie van weefselfactor op endotheel en monocyten, en verhoogde expressie van het procoagulante membraaneiwit fosfatidylserine aan het oppervlak van erytrocyten.18 Trombine is naast histamine een van de krachtigste activatoren van endotheelcellen en is verantwoordelijk voor de versterkte expressie van P-selectine op endotheelcellen en monocyten.19 Tot op heden zijn er echter geen goed gecontroleerde studies verricht die overtuigend hebben bewezen dat antistollingsbehandeling de frequentie

1146

van vaso-occlusieve crises bij patiënten met sikkelcelziekte kan verminderen.17 behandeling van sikkelcelziekte Pijnstilling. Pijn is bij patiënten met sikkelcelziekte een zeer frequent symptoom, dat de kwaliteit van leven zeer nadelig kan beïnvloeden. Een individueel pijnbehandelingsschema met achtereenvolgens (a) paracetamol, (b) paracetamolcodeïne en (c) NSAID’s in combinatie met anxiolytica geeft de patiënt voldoende houvast om een matig tot erg pijnlijke vaso-occlusieve crisis zelf thuis te behandelen. Zeer ernstige pijn is de meest voorkomende reden waarom patiënten met sikkelcelziekte zich melden bij een afdeling Spoedeisende Hulp. Meestal is dan parenterale pijnstilling met opioïden, zoals morfine, noodzakelijk. Door – dikwijls onterechte – angst bij artsen voor een verslavende werking van deze middelen en door het ontbreken van duidelijke klinische parameters die iets over de ernst van de sikkelcelcrisis zeggen, is de pijnstilling vaak niet adequaat. Gebruik van pethidine wordt afgeraden vanwege de zeer korte halfwaardetijd, de toxische metabolieten en de grotere kans op verslaving. Door de patiënt zelf gereguleerde analgesie middels toediening van morfine heeft in het AMC veelbelovende eerste resultaten; de totale hoeveelheid morfine die de patiënt gebruikt, lijkt hierdoor te verminderen, en ook lijken er minder morfinegerelateerde bijwerkingen te zijn. De behandeling van een acute sikkelcelcrisis omvat naast adequate pijnstilling ook hyperhydratie (maximaal 3 l/24 h) en, bij verminderde oxygenatie, zuurstofsuppletie. Transfusietherapie. Bloedtransfusie verbetert het zuurstoftransport en vermindert het percentage HbS; deze therapie wordt voor specifieke indicaties toegepast bij sikkelcelziekte (tabel). Door donorbloed ook te matchen voor de Kell-bloedgroep, resus-C- en e-antigenen kan men alloimmunisatie beter voorkomen. Desondanks moeten bloedtransfusies bij sikkelcelziekte zoveel mogelijk worden vermeden. IJzerstapeling, maar ook allo-immunisatie vormt

Indicaties voor transfusietherapie bij sikkelcelziekte5 acute acute anemie bij miltsekwestratie of ernstige aplastische crisis acuut herseninfarct acuut borstsyndroom (‘acute chest syndrome’) preoperatieve fase sepsis chronische profylactisch na een herseninfarct profylactisch bij abnormale uitslagen van transcranieel doppleronderzoek bij kinderen pulmonale hypertensie hartfalen


nog altijd een groot probleem bij patiënten met sikkelcelziekte die chronisch getransfundeerd worden. Men dient te bedenken dat vaso-occlusieve crises op zich geen indicatie voor bloedtransfusie of wisseltransfusie zijn.5 Daarentegen is ernstige symptomatische anemie, zoals tijdens een crisis door hemolyse kan ontstaan, wel een duidelijke indicatie voor transfusietherapie. Wisseltransfusies met als doel het HbS-percentage tot < 30 te verlagen zijn alleen geïndiceerd bij acute neurologische complicaties, sepsis en acuut borstsyndroom. Bij chirurgische interventies wordt een transfusie tot een Hb-waarde van 6,0 mmol/l geadviseerd en heeft het verlagen van het HbS-percentage tot < 30 geen meerwaarde. Profylactische bloedtransfusie tijdens de zwangerschap is controversieel.20 Screening, preventie, vaccinatie en antibiotica. In Nederland worden jaarlijks 40-60 kinderen met sikkelcelziekte geboren; men overweegt de introductie van neonatale screening en primaire preventie met betrekking tot deze ziekte. Screeningsprogramma’s om zuigelingen met sikkelcelziekte vroegtijdig op te sporen zijn in het buitenland effectief gebleken.21 Sikkelcelziekte leidt door chronische en acute infarcering van de milt al op jonge leeftijd tot het verdwijnen van de miltfunctie. Vaccinatie van jonge kinderen tegen Haemophilus influenzae en S. pneumoniae heeft, samen met antibioticumprofylaxe tot de leeftijd van 12 jaar, de sterfte van kinderen met sikkelcelziekte drastisch doen afnemen. Gezien de functionele asplenie verdient het aanbeveling om ook patiënten ouder dan 12 jaar laagdrempelig antibiotica te geven en om vaccinatie tegen pneumokokken elke 5 jaar te herhalen. Hydroxycarbamide. In een overtuigende placebogecontroleerde studie is aangetoond dat hydroxycarbamide de frequentie van vaso-occlusieve crises vermindert, voornamelijk door de hoeveelheid HbF in het bloed te vergroten.22 Het middel heeft ook effect op de adhesieve eigenschappen van sikkelcellen en lijkt de NO-productie te verbeteren. Ondanks dit succes wordt bij ongeveer 40% van alle patiënten geen duidelijke HbF-stijging waargenomen tijdens gebruik van hydroxycarbamide.23 Daarnaast is er zorg over de toxiciteit van dit medicament op lange termijn. Tot op heden zijn er echter geen aanwijzingen voor het frequenter optreden van leukemie of myelodysplasie bij patiënten met sikkelcelanemie die langdurig zijn behandeld met hydroxycarbamide. Naast dit geneesmiddel bestaan er nog zogenaamde hypomethylerende middelen, zoals azacytidine en decitabine, die nog beter in staat zijn de hoeveelheid HbF te vergroten. Een nadeel van deze middelen is de potentiële toxiciteit en de noodzaak van parenterale toediening. Anti-inflammatoire middelen en anti-adhesiemiddelen. Zoals eerder besproken is, leiden bij sikkelcelziekte pro-inflammatoire stimuli tot endotheelactivatie en toegenomen expressie van adhesiemoleculen, waardoor leukocyten en

erytrocyten adhereren, met uiteindelijk vaso-occlusie tot gevolg. Het remmen van de ontstekingsreactie en de endotheelactivatie en het blokkeren van adhesiemoleculen zouden daarom van waarde kunnen zijn bij de behandeling van patiënten met sikkelcelziekte. Sulfasalazine, een ontstekingsremmer, bleek bij muizen met sikkelcelziekte de expressie van adhesiemoleculen op de circulerende endotheelcellen te verminderen en de microcirculatoire doorbloeding te verbeteren.24 Bij een kleine groep patiënten met sikkelcelziekte konden de gunstige effecten van sulfasalazine op de expressie van adhesiemoleculen worden bevestigd.25 Ontstekingsremming met methylprednisolon leidde bij kinderen met een vaso-occlusieve crisis tot een kortere behandelingsduur en een afname van analgeticagebruik. Een nadeel was het frequenter vóórkomen van ‘rebound’-crises na het staken van de behandeling met methylprednisolon.26 Anti-adhesie-interventies zijn alleen nog maar in dierexperimentele modellen getest, onder andere met behulp van neutraliserende monoklonale antilichamen gericht tegen adhesiefactoren als integrine αVβ3 en P-selectine; de resultaten lijken veelbelovend.13 27 Een andere belangrijke factor in het onderhouden van de chronische ontstekingsreactie bij patiënten met sikkelcelziekte zijn zuurstofradicalen die vrijkomen bij reperfusie van ischemisch weefsel. Toediening van acetylcysteïne, een radicalenvanger, aan patiënten met sikkelcelziekte leidde in een klinische studie tot een afname van het aantal circulerende sikkelcellen en een niet-significante afname van het aantal vaso-occlusieve crises.28 NO-suppletie. Suppletie van L-arginine bij patiënten met sikkelcelziekte leidt tot een stijging van de hoeveelheid NO-metabolieten en een daling van het aantal circulerende sikkelcellen.29 Een pilotstudie bij kinderen liet zien dat NO-inhalatie tijdens een vaso-occlusieve crisis leidde tot lagere pijnscores en minder analgeticagebruik.30 Stamceltransplantatie en gentherapie. De enige thans beschikbare curatieve behandeling voor sikkelcelziekte is allogene hematogene-stamceltransplantatie. Ondanks verbeterde technieken en de mogelijkheid om stamceltransplantaties te verrichten zonder toxische myeloablatieve voorbehandeling vormen de behandelingsgerelateerde sterfte (5-10%) en omgekeerde afstoting (‘graft versus host’-ziekte) nog altijd een belangrijk probleem.31 Gezien de risico’s komen op dit moment alleen jonge, streng geselecteerde patiënten met een HLA-identieke donor in aanmerking voor stamceltransplantatie. Mogelijk zal er in de toekomst nog een andere curatieve behandeling zijn: gentherapie. Gezien de nog zeer experimentele fase van deze behandeling kan hier op korte termijn niet veel van verwacht worden.


1147

conclusie

8

Sikkelcelziekte is een ernstige, gegeneraliseerde ziekte waarbij endotheelactivatie een centrale rol speelt in de pathofysiologie. Hoewel het snel groeiende pathofysiologische inzicht vele aangrijpingspunten biedt voor nieuwe behandelingsstrategieën bij sikkelcelziekte, is de laatste jaren alleen hydroxycarbamide aan het therapeutische arsenaal toegevoegd. Wij verwachten dat de voortschrijdende kennis van dit ziektebeeld nieuwe behandelingsmogelijkheden zal opleveren. Allogene stamceltransplantatie zal steeds meer worden toegepast als behandeling voor jonge kinderen die sikkelcelziekte hebben met een groot risico op ernstige orgaanschade. Het overgrote deel van de patiënten met sikkelcelziekte is echter woonachtig in juist die gebieden van de wereld waar van goede gezondheidszorg in het algemeen nauwelijks sprake is en waar allogene stamceltransplantatie zeker niet tot de mogelijkheden behoort. Voor de huidige praktijk blijft het noodzakelijk patiënten met sikkelcelziekte zo goed mogelijk medisch en menselijk te ondersteunen bij hun gevecht tegen de onvoorspelbare uitingen van hun levenslange ziekte, teneinde complicaties en vroegtijdig overlijden te voorkomen.

9

De afdeling Speciële Hematologie van het AMC vervaardigde het bloeduitstrijkpreparaat en de figuur.

10

11

12

13

14

15

16

17 18 19

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

20

Aanvaard op 10 maart 2005

21 22

Literatuur 1

2

3

4

5 6

7

23

Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, et al. Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994;330:1639-44. Sears DA. Sickle cell trait. In: Embury SH, Hebbel RP, Mohandas N, Steinberg MH, editors. Sickle cell disease: basic principles and clinical practice. New York: Raven Press; 1994. p. 381-94. Heijboer H, Tweel XW van den, Peters M, Knuist M, Prins J, Heymans HSA. Een jaar neonatale screening op sikkelcelziekte in het Emma Kinderziekenhuis/Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. Ned Tijdschr Geneeskd 2001;145:1795-9. Giordano PC, Bouva MJ, Harteveld CL. A confidential inquiry estimating the number of patients affected with sickle cell disease and thalassemia major confirms the need for a prevention strategy in the Netherlands. Hemoglobin 2004;28:287-96. Stuart MJ, Nagel RL. Sickle-cell disease. Lancet 2004;364:1343-60. Driscoll MC, Hurlet A, Styles L, McKie V, Files B, Olivieri N, et al. Stroke risk in siblings with sickle cell anemia. Blood 2003;101: 2401-4. Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, Williams R, Lennette ET, Dean D, et al. Causes and outcomes of the acute chest syndrome in sickle cell disease. National Acute Chest Syndrome Study Group. N Engl J Med 2000;342:1855-65.

1148

24

25

26

27

28

29

Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF, Minter K, et al. Pulmonary hypertension as a risk factor for death in patients with sickle cell disease. N Engl J Med 2004;350:886-95. Bunn HF. Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N Engl J Med 1997;337:762-9. Kaul DK, Fabry ME, Costantini F, Rubin EM, Nagel RL. In vivo demonstration of red cell-endothelial interaction, sickling and altered microvascular response to oxygen in the sickle transgenic mouse. J Clin Invest 1995;96:2845-53. Turhan A, Weiss LA, Mohandas N, Coller BS, Frenette PS. Primary role for adherent leukocytes in sickle cell vascular occlusion: a new paradigm. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:3047-51. Solovey A, Lin Y, Browne P, Choong S, Wayner E, Hebbel RP. Circulating activated endothelial cells in sickle cell anemia. N Engl J Med 1997;337:1584-90. Embury SH, Matsui NM, Ramanujam S, Mayadas TN, Noguchi CT, Diwan BA, et al. The contribution of endothelial cell P-selectin to the microvascular flow of mouse sickle erythrocytes in vivo. Blood 2004;104:3378-85. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon 3rd RO, Schechter AN, et al. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in sickle-cell disease. Nat Med 2002;8:1383-9. Xia Y, Dawson VL, Dawson TM, Snyder SH, Zweier JL. Nitric oxide synthase generates superoxide and nitric oxide in arginine-depleted cells leading to peroxynitrite-mediated cellular injury. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93:6770-4. Ergul S, Brunson CY, Hutchinson J, Tawfik A, Kutlar A, Webb RC, et al. Vasoactive factors in sickle cell disease: in vitro evidence for endothelin-1-mediated vasoconstriction. Am J Hematol 2004;76:245-51. Ataga KI, Orringer EP. Hypercoagulability in sickle cell disease: a curious paradox. Am J Med 2003;115:721-8. Setty BNY, Rao AK, Stuart MJ. Thrombophilia in sickle cell disease: the red cell connection. Blood 2001;98:3228-33. Sugama Y, Tiruppathi C, Offakidevi K, Andersen TT, Fenton 2nd JW, Malik AB. Thrombin-induced expression of endothelial P-selectin and intercellular adhesion molecule-1: a mechanism for stabilizing neutrophil adhesion. J Cell Biol 1992;119:935-44. Koshy M, Burd L, Wallace D, Moawad A, Baron J. Prophylactic red-cell transfusions in pregnant patients with sickle cell disease. A randomized cooperative study. N Engl J Med 1988;319:1447-52. Wierenga KJJ. Neonatale screening op sikkelcelziekte. Ned Tijdschr Geneeskd 1997;141:184-7. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert SV, et al. Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia. N Engl J Med 1995;332:1317-22. Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow CH, Ballas SK, Kutlar A, et al. Effect of hydroxyurea on mortality and morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up to 9 years of treatment. JAMA 2003;289:1645-51. Kaul DK, Liu XD, Choong S, Belcher JD, Vercellotti GM, Hebbel RP. Anti-inflammatory therapy ameliorates leukocyte adhesion and microvascular flow abnormalities in transgenic sickle mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;287:H293-301. Solovey AA, Solovey AN, Harkness J, Hebbel RP. Modulation of endothelial cell activation in sickle cell disease: a pilot study. Blood 2001;97:1937-41. Griffin TC, McIntire D, Buchanan GR. High-dose intravenous methylprednisolone therapy for pain in children and adolescents with sickle cell disease. N Engl J Med 1994;330:733-7. Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Vilback AE, Sonbol KM, Kalambur VS, et al. Critical role of endothelial cell activation in hypoxiainduced vaso-occlusion in transgenic sickle mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol [ter perse]. Pace BS, Shartava A, Pack-Mabien A, Mulekar M, Ardia A, Goodman SR. Effects of N-acetylcysteine on dense cell formation in sickle cell disease. Am J Hematol 2003;73:26-32. Morris CR, Kuypers FA, Larkin S, Sweeters N, Simon J, Vichinsky EP, et al. Arginine therapy: a novel strategy to induce nitric oxide production in sickle cell disease. Br J Haematol 2000;111:498-500.


30 Weiner DL, Hibberd PL, Betit P, Cooper AB, Botelho CA, Brugnara C. Preliminary assessment of inhaled nitric oxide for acute vaso-occlusive crisis in pediatric patients with sickle cell disease. JAMA 2003; 289:1136-42. 31 Vermylen C. Hematopoietic stem cell transplantation in sickle cell disease. Blood Rev 2003;17:163-6.

Abstract Pathophysiology and treatment of sickle-cell disease – Sickle-cell disease is a hereditary haemoglobinopathy caused by a mutation in the β-globin gene. The disease is characterised by recurrent vaso-occlusive crises resulting in severe organ damage and a sharply reduced life expectancy.

–

The formation of haemoglobin-S polymers in hypoxic conditions plays a pivotal role in sickle-cell disease and produces the characteristic phenotype of sickle-shaped erythrocytes that promote vasoocclusion. – Endothelial cell activation, enhanced erythrocyte and leukocyte adhesion, vasoconstriction and coagulation activation play an important role in vaso-occlusive crises. – Treatment of pain and hydration remain the main interventions in the management of vaso-occlusive crises. Hydroxyurea has been shown to prevent vaso-occlusive crises by increasing the amount of foetal haemoglobin. – Allogeneic stem-cell transplantation is the only curative therapy. However, transplantation-related mortality, graft-versus-host disease and the limited availability of HLA-identical donors restrict this therapeutic option. Ned Tijdschr Geneeskd 2005;149:1144-9


1149

Pathofysiologie en behandeling van sikkelcelziekte

Recommend Documents