Nieuwe middelen bij type 2 DM, verandering in diabeteslandschap? Refresh en Update. Jan Tillemans, huisarts Arianne van Bon, internist endocrinoloog

Nieuwe middelen bij type 2 DM, verandering in diabeteslandschap? Refresh en Update Jan Tillemans, huisarts Arianne van Bon, internist endocrinoloog

We leven in een wereld van steeds meer informatie en steeds minder betekenis. Jean Baudrillard

PKoothogzorg.nl

Inhoud presentatie  standpunt huisartsenketenzorg (= NHG standaard, stichting Langerhans, Instituut Verantwoord Medicijngebruik)  aanvullingen tweede lijn  niet aan bod deze avond: leefregels bariatrie

Disclosure belangen sprekers

(potentiële) belangenverstrengeling

Geen

voor deze bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven

Geen

Een ideaal anti-diabetes geneesmiddel … verlaagt nuchtere glucosespiegel met 30-50%  verlaagt bloeddruk met > 10 mm Hg  verlaagt LDL-cholesterol met 15% en verhoogt HDL-cholesterol met 8%  je voelt je er beter door

Dit middel is er al: 10 kilo afvallen

Genen veranderen met 0.5%/miljoen jaar !!! 5 generaties ----------------------5000 generaties--------------------------------

Bloedglucoseverlagende middelen: Acarbose Dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers) Glucagon-like peptide 1-agonisten (GLP-1-analogen) Insuline Metformine (1e keus) Natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT-2remmers) Pioglitazon Repaglinide Sulfonylureumderivaten (SU-derivaten)

De NHG standaard (okt 2013) maakt onderscheid tussen:  middelen IN het stappenplan (metformine, SU-preparaten, insuline)

 middelen BUITEN het stappenplan om (acarbose, repaglinide, pioglitazon, DPP4 remmers, GLP-1 analogen, SGLT2 remmers)

Nieren en metformine. Wat is waar ?

 metformine is nefrotoxisch  metformine wordt door de nieren uitgescheiden  antwoorden zijn beide waar

Bijwerkingen METFORMINE Contraindicaties  gastrointestinale klachten  smaakverandering  erytheem/jeuk  vitamine B12 tekort  lactaatacidose

 overgevoeligheid  eGFR < 30 ml/min  acuut risico NF daling  bij hypoxie  leverfunctiestoornis (ALAT > 2,5x normaalwaarde)  alcoholproblematiek

Interactie Metformine/Cumarinederivaten

 vermindering antistolling  trombosedienst inlichten

Hoeveel kilo komen patiënten gemiddeld aan in gewicht na 10 jaar gebruik van SUderivaten (in vergelijking met metformine)?  2 kilo  5 kilo  10 kilo Gemiddeld 2 kg in vergelijking met metformine (Saenz, 2005).

1. Glucose bindt aan GLUT 2. Productie ATP 3. ATP-afhankelijke K-kanalen sluiten 4. Depolarisatie 5. Ca-kanalen openen 6. Insulinesecretie vindt plaats

Bijwerkingen

SU-derivaten Contraindicaties

 hypoglykemie  gastrointestinale klachten  gewichtstoename  cardiovasculaire veiligheid ?

 overgevoeligheid  eGFR < 30 ml/min, (geldt niet voor glicazide en tolbutamide)  leverfunctiestoornis (ALAT > 3x bovengrens van normaal)

Voordelen glicazide tov andere SUpreparaten  minder hypoglykemieën  lager risico op cardiovasculaire mortaliteit en sterfte door alle oorzaken  geen dosisaanpassing nodig bij een verminderde nierfunctie

Er bestaan in Nederland gliclazidetabletten van 30 mg en van 80 mg. Welke uitspraak is waar?  gliclazide 80 werkt sterker dan gliclazide 30  alleen gliclazide 30 is een tablet met vertraagde afgifte  gliclazide 30 en gliclazide 80 werken even sterk  gliclazide 80 werkt langer dan gliclazide 30

Casus • Man, 72 jaar sinds 4 jaar DM2. • Medicatie – – – –

metformine 2 dd 1000 mg hydrochloorthiazide 1 dd 12,5 mg lisinopril 1 dd 20 mg simvastatine 1 dd 40 mg

• Jaarcontrole – HbA1c 57 mmol/mol – Nuchtere glucose 9,8 mmol/l

Vervolg Casus • U besluit samen met de patiënt om een 2e bloedglucoseverlagend middel in te zetten. Bij de bespreking van de verschillende middelen hebt u het ook over het risico op hypoglykemieën. Meneer van E. geeft aan liever geen hypoglykemieën te willen hebben. • U overweegt dat DPP-4-remmers minder hypoglykemieën geven en bovendien las u in een reclamefolder van een DPP-4-remmer: optie in NHG standaard, kracht, bewijs en ervaring, sterke HbA1cverlaging en wereldwijd > 50 miljoen recepten.

Wat is Waar vlg de NHG standaard ?  dat meneer van E. liever geen hypoglykemieën wil, is een gegronde reden om een DPP-4-remmer te kiezen  als één van de middelen (metformine, SU-derivaat, insuline) op bezwaren stuit, dan moet u kiezen uit de overige beschikbare bloedglucoseverlagende middelen

Middelen buiten het stappenplan  Acarbose  DPP4-remmers  GLP-1-analogen  Pioglitazon  Repaglinide  SGLT-2-remmers

Bij het maken van een keuze zijn de volgende factoren van belang:  veiligheid op langere termijn  mate van HbA1c-daling  risico op hypoglykemieën  effect op gewicht  kosten (zie: www.medicijnkosten.nl)

Gemiddelde HbA1c-daling (mmol/mol)

Kans op hypo

Gewicht

Lange termijn Kosten veiligheid metformine per 3mnd 4,30 euro

8-9

Geen

Geen

Goed

38 euro

Repaglinide 11

Gering

Duidelijke toename

Goed

32 euro

DPP4remmers

7-9

Geen

Geringe toename

Onbekend

127 euro

GLP-1 analogen

11

Geen

Afname

Onbekend

350 euro

Pioglitazon 9-11

Geen

Duidelijke toename

Slecht

4 euro

SGLT-2 remmers

Geen

Afname

Onbekend

125-192 euro

Acarbose

5-10

Middelen buiten stappenplan  middelen met bekende lange termijn veiligheid (acarbose, repaglinide)  middelen met onbekende lange termijn veiligheid (DPP-4 remmers*, GLP-1 analogen*, SGLT-2 remmers*)  middelen met slechte lange termijn veiligheid (pioglitazon*) (*= informed consent)

Welke uitspraak is waar? Meerdere antwoorden mogelijk.  acarbose is gewichtsneutraal  acarbose veroorzaakt evenveel hypoglykemieën als SU-derivaten  acarbose is qua kosten vergelijkbaar met metformine  bij gebruik van acarbose moet controle van de leverfunctie plaatsvinden

Bijwerkingen

flatulentie diarree

Acarbose

Contraindicaties

ernstige leverfunctiestoornis inflammatoire darmziekten (predispositie) darmobstructie

Samenvatting Acarbose (alpha-glucosidase remmer):  toepasbaar naast dieet, in combinatie met SU, in combinatie met metformine en in combinatie met insuline  remmen afbraak van koolhydraten (‘uitsmeren opname glucose’)  effectiviteit beperkt door bijwerkingen: flatulentie  in NL weinig gebruikt, veel in Japan en China

Welke uitspraak geldt zowel voor acarbose als repaglinide(Novonorm®)? .  een verminderde nierfunctie vormt een contra-indicatie  de effectiviteit op diabetesgerelateerde eindpunten is onbekend  het gebruik bij verminderde leverfunctie is veilig  het werkingsmechanisme komt overeen met dat van de SU-derivaten

Samenvatting Repaglinide (is een benzoëzuur derivaat):  werken analoog aan SU - zeer snelle inwerktijd, korte halfwaardetijd  alternatief voor SU - niet in combinatie met SU  toediening bij de maaltijd  worden vrijwel niet gebruikt in NL

Bijwerkingen pioglitazon? Meerdere antwoorden mogelijk.    

botfracturen hartfalen blaascarcinomen macula-oedeem

Alle bijwerkingen Botfracturen 1 tot 10 %

Welke van onderstaande beweringen is waar? .

DPP(dipeptidylpeptidase)-4 remmers (‘incretine-enhancers’) linagliptine (Trajenta®) saxagliptine (Onglyza®) sitagliptine (Januvia®) vildagliptine (Galvus®)

Welke van onderstaande beweringen is waar?

.  DPP-4-remmers zijn gewichtsneutraal  de meest voorkomende bijwerkingen van DPP-4-remmers zijn gastro-intestinale klachten  DPP-4-remmers verlagen het HbA1c met gemiddeld 7 tot 9 mmol/mol

 DPP-4-remmers verlagen het risico op microvasculaire complicaties

Bijwerkingen DPP-4 remmers Contraindicaties

meer bovenste luchtweginfecties meer opnames met hartfalen lange termijn ?



hartfalen

Samenvatting DPP-4 remmers  verlagen HbA1c met 7-9 mmol/l in vergelijking met placebo  geen hypo  lichte gewichtstoename van 0,7 kg  relatief weinig bijwerkingen  onbekend: langetermijnveiligheid* (*informed consent)

VERGOEDING DPP-4 remmer: voor verzekerde met diabetes mellitus type 2 die aan ALLE volgende voorwaarden voldoet:  die niet behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat (SU-derivaat)  die geen insuline gebruikt  die dit middel gebruikt als monotherapie of als een tweevoudige of drievoudige behandeling in combinatie met metformine en/of een SU-derivaat (www.medicijnbalans.nl)

GLP(glucagon-like peptide)-1 analogen (‘incretine-mimetica’)

exenatide BID (Byetta®)(2d) exenatide QW (Bydureon®) (1w) liraglutide (Victoza®) (1d) lixisenatide (Lyxumia®) (1d)

Welke uitspraak over GLP-1-analogen is waar? .  zijn oraal beschikbaar  geven een gemiddelde gewichtsafname van 0,7-2,5 kilo ten opzichte van placebo  veroorzaken meer hypoglykemieën dan metformine  urineweginfectie is een bijwerking

Bijwerkingen GLP-1 analoog Contraindicaties

vooral gastrointestinale klachten (misselijkheid, diarree, buikpijn, verminderde eetlust, braken)  lange termijn ?

 pancreatitis?

VERGOEDING GLP-1 ANALOOG voor verzekerde met diabetes mellitus type 2 die aan ALLE volgende voorwaarden voldoet:

 BMI ≥ 35 kg/m2  1e recept door internist  onvoldoende regulatie met combinatie metformine en SU-derivaat in de maximaal verdraagbare doseringen  geen insuline gebruik (tenzij al gestart voor 1 mei 2011) (www.medicijnbalans.nl)

Samenvatting GLP-1 analogen  effectief in glucoseverlaging  gewichtsverlies  gastro-intestinale bijwerkingen  toediening per injectie  (duur) alternatief voor insuline  onbekend: langetermijnveiligheid* (*informed consent)

SGLT(sodium-glucose co-transporter)2 remmers

canagliflozine(Invokana®) dapagliflozine (Forxiga®) empagliflozine (Jardiance®)

Welke uitspraak over SGLT-2 remmers is waar?  zijn gewichtsneutraal  het NHG beveelt gebruik van deze middelen (vooralsnog) niet aan  geven risico op hypoglykemie  grijpen aan op het incretinesysteem

Bijwerkingen SGLT-2 remmers Contraindicaties  urogenitale infecties  recidiverende UWI’s (11%bij vrouw, 4% bij man)

 volumedepletie (cave ouderen, bij diuretica)

 minder effectief bij eGFR 45-60  lange termijn ?

VERGOEDING SGLT-2 remmer voor verzekerde met diabetes mellitus type 2  die het middel gebruikt in combinatie met metformine, waarbij het gebruik van een SU-derivaat op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie, OF  die het middel gebruikt in combinatie met een SUderivaat, waarbij het gebruik van metformine op bezwaren stuit vanwege contra-indicaties of intolerantie, OF  die het middel gebruikt in combinatie met metformine en een SU-derivaat, waarbij het gebruik van insuline op bezwaren stuit vanwege contraindicaties of intolerantie (www.medicijnbalans.nl)

Samenvatting SGLT-2 remmers      

nieuw werkingsmechanisme - glucosurie redelijke daling HbA1c (5-10 mmol/mol) beperkte daling gewicht beperkte bijwerkingen mogelijk verhoogde kans blaaskanker onbekend: langetermijnveiligheid * (*informed consent)

Take home message • Nieuwe middelen beperkt effect op HbA1c gunstig effect op gewicht weinig bijwerkingen duur cardiovasculaire outcome?

Take home message • Voorschrijven met – terughoudendheid – kritisch

• Soms goed alternatief • Leefstijl blijft hoeksteen van therapie

Take home message • Start therapie type 2 DM Stap 1 metformine Stap 2 toevoegen SU Stap 3 derde oraal middel of insuline of GLP-1-analoog

• Individueel behandelplan

voorkomen is beter dan genezen

Nog vragen ?

Nieuw / In ontwikkeling • NovoNordisk – Insuline DgluDec (Tresiba) – Lira plus Insuline

• Lilly – Dulaglitide – Humalog 200

• Kunstmatige alvleesklier

Kunstmatige alvleesklier INSULINE

GLUCAGON TWEE SENSOREN

SLIM /ZELFLEREND ALGORITME + BEWEGINGSDETEC TIE

De ontwikkeling

Prototype 1 (2005)

Prototype 2 (2008)

Prototype 3 (2011)

Prototype 4 (2013)

CE markering

Laatste versie

Risk reduction with intensive therapy of type 2 diabetes (UKPDS)

SAVOR-TIMI 53 • SAVOR –TIMI 53, NEJM 2013 • Uitgevoerd wegens wetswijzinging in 2008 • Multicenter randomized double blind, placebo controlled trial, fase 4. • 16.492 patiënten, follow up 2 jaar • Inclusie: > 40 jaar, HbA1c 6,5 – 12%, CVD in VG of multiple CRF (leeftijd, roken, HT, dyslipidemie)

• Saxagliptine vs placebo tot einde van studie periode, overige CVRM via eigen behandelaar • End points: CV sterfte, MI, stroke, opname wegens hartfalen, coronair interventie, IAP • Sponsor: Astra Zeneca

Results

Conclusie

• EXAMINE, NEJM 2013 • Post-marketing studie in high-risk patiënten • Multicenter randomized double-blind trial • 5380 patiënten, follow up 18 maanden • Inclusie: 15-90d post ACS, HbA1c 6,5-11%

• Alogliptin vs placebo tot einde studie periode, overige CVRM via eigen behandelaar • End points: CV sterfte, MI, stroke, coronaire interventie

Results

Conclusie

SAVOR vs EXAMINE • SAVOR –TIMI 53 - 27% toename HF bij saxagliptine (p = 0,007) • EXAMINE - 19% toename HF bij alogliptine (p = 0,24)

• SAVOR: hartfalen in VG of verhoogd NT pro BNP op baseline verhoogd risico opname hartfalen. •

Resultaten • • • • • •

9 relevante datasets, 100.200 patiënten Verschillende DPP 4 remmers geïncludeerd Significante toename hartfalen (15%, P=0,017) Zonder SAVOR-TIMI 53 verschil niet significant Geen verschil in low-risk patiënten Geen duidelijk mechanisme