DISERTASI ALDY SAFRUDDIN RAMBE NIM Universitas Sumatera Utara

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, DAN INTERLEUKIN-6 SERUM SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN ATAU DEKSKETOPROFEN DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

DISERTASI

ALDY SAFRUDDIN RAMBE NIM 078102013

\

PROGRAM STUDI DOKTOR (S-3) ILMU KEDOKTERAN FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN 2015

Universitas Sumatera Utara


DISERTASI

ALDY SAFRUDDIN RAMBE NIM 078102013

\




DISERTASI

Diajukan sebagai Salah Satu Syarat untuk Meraih Gelar Doktor dalam Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dibawah Pimpinan Rektor Universitas Sumatera Utara Prof.Dr.dr.Syahril Pasaribu, DTM&H,M.Sc (CTM), Sp.A(K) Untuk Dipertahankan di Hadapan Sidang Ujian Terbuka Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran Universitas Sumatera Utara

Oleh ALDY SAFRUDDIN RAMBE NIM 078102013



Promotor

Prof.Dr.dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan

Co-Promotor

Prof.Dr.dr.Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K), MS Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Surabaya

Co-Promotor

Prof. Dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K) Guru Besar Tetap Departemen Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Medan


Ujian tertutup ini sudah disetujui oleh Promotor dan Co-Promotor

Judul Disertasi

: Perubahan Kadar TNF-α, Interleukin-1, Interleukin-6 Serum Setelah Pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen dan Korelasinya dengan Tingkat Intensitas Nyeri pada Penderita Tension-Type Headache Kronik

Nama Mahasiswa

: Aldy Safruddin Rambe

NIM

: 078102013

Program Studi

: Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran

Menyetujui Komisi Pembimbing

Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K) Promotor

Prof. Dr. dr. Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K), MS Co-Promotor

Prof. dr. Darulkutni Nasution, Sp.S(K) Co-Promotor

Sekretaris Program Studi Doktor (S-3) Ilmu Kedokteran,

Prof.Dr. dr.Delfitri Munir, SpTHT-KL(K)

Dekan Fakultas Kedokteran,

Prof.dr.Gontar A.Siregar,SpPDKGEH

Lulus Ujian Tertutup tanggal : 11 Februari 2015


Telah diuji pada Ujian Tertutup Tanggal 11 Februari 2015

TIM PENGUJI DISERTASI

Ketua

:

Prof. Dr. dr. Hasan Sjahrir, Sp.S(K)

Anggota

:

Prof.Dr.dr.Moh.Hasan Machfoed,Sp.S(K), MS Prof.dr.Darulkutni Nasution, SpS(K)

dr. Gino Tann, PhD, Sp.PK Dr.Ir. Erna Mutiara, MKM Dr.dr. Paulus Anam Ong, Sp.S(K) Dr dr. Endang Mutiawati, Sp.S(K)


PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI ILMIAH UNTUK KEPENTINGAN AKADEMIS Sebagai Sivitas Akademika Universitas Sumatera Utara, saya yang bertandatangan di bawah ini :

Nama

:

Aldy Safruddin Rambe

NIM

:

078102013

Program Studi

:

S-3 Ilmu Kedokteran

Jenis Karya

:

Disertasi

demi pengembangan Ilmu Pengetahuan, menyetujui untuk memberikan kepada Universitas Sumatera Utara Hak Bebas Royalti Non-eksklusif (Non-exclusive Royalty Free Right) atas disertasi saya yang berjudul :


beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan Hak Bebas Royalti Non-eksklusif ini Universitas Sumatera Utara berhak menyimpan, mengalih media/formatkan, mengelola dalam bentuk database, merawat dan mempublikasikan disertasi saya tanpa meminta izin dari saya sebagai penulis dan sebagai pemilik hak cipta. Demikian pernyataan ini saya perbuat dengan sebenarnya.

Dibuat di Medan Pada tanggal 11 Februari 2015 Yang menyatakan.



UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum wr.wb. Alhamdulillah, segala puji dan syukur promovendus panjatkan ke hadirat Allah SWT yang atas izin dan karunia-Nya penulisan disertasi ini dapat diselesaikan. Shalawat dan salam disampaikan kepada Rasulullah Muhammad SAW, panutan promovendus dalam hidup ini.

Semoga

segala sesuatu yang kita kerjakan selalu memperoleh ridho dari Allah SWT. Dengan segala kerendahan hati,

promovendus menyampaikan

ucapan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada yang terhormat Rektor Universitas Sumatera Utara Prof. Dr. dr. Syahril Pasaribu DTM&H, M.Sc (CTM), SpA(K), Dekan Fakultas Kedokteran USU Prof. dr. H. Gontar Alamsyah Siregar, SpPD, KGEH , Pembantu Dekan I Prof. dr. Guslihan Dasa Tjipta, SpA(K), Ketua Program Studi S-3 Kedokteran Prof. dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K); dan Sekretaris Program Studi S-3 Prof. Dr. dr. Delfitri Munir, SpTHT-KL (K), beserta seluruh jajaran yang telah memberikan izin, dukungan serta motivasi kepada promovendus untuk menyelesaikan Pendidikan Program Doktor di Fakultas Kedokteran USU Medan. Ucapan terima kasih dan salam hormat promovendus sampaikan kepada Promotor dan kopromotor : Prof.Dr.dr.Hasan Sjahrir, Sp.S(K), Prof.dr. Moh. Hasan Machfoed, Sp.S(K) dan Prof.dr. Darulkutni Nasution Sp.S(K) atas semua bimbingan , nasihat dan motivasi

kepada


promovendus sejak awal hingga selesainya penelitian dan penulisan disertasi ini. Semoga Allah SWT selalu melimpahkan rahmat dan karuniaNya kepada beliau bertiga. Selanjutnya, promovendus juga mengucapkan terima kasih dan penghargaan setingi-tingginya kepada tim penguji disertasi dr. Gino Tann, SpPK, PhD, Dr.Ir. Erna Mutiara, MKM, Dr.dr. Paulus Anam Ong, Sp(K) dan Dr.dr. Endang Mutiawati, Sp.S(K) atas segala bimbingan dan koreksi selama proses persiapan peneltian hingga penulisan disertasi ini. Ucapan terima kasih dan salam hormat promovendus sampaikan kepada Ketua Program Studi S3 Kedokteran FK-USU pada saat penulis memulai pendidikan ini, Prof.dr.Harun Rasyid Lubis, SpPD-KGH

yang

telah menerima promovendus menjadi mahasiswa di Program Studi S3 Kedokteran FK-USU serta tidak pernah bosan memotivasi untuk segera menyelesaikan

pendidikan

ini.

Ucapan

yang

sama

promovendus

sampaikan kepada seluruh staf pengajar di lingkungan Program S-3 kedokteran FK-USU Prof.dr. Chairuddin P. Lubis, DTM&H, SpA(K), alm. Prof.dr. Iskandar Z. Lubis, SpA(K), almh Prof.Dr.drg. Nurmala, Prof. Dr. dr. Rozaimah Zain Hamid, MS, Sp.FK, Drs. Sutarman, MSc, Ph.D, Dr. Drs. Ridwan Siregar, M.Lib. dan Dr. dr. Rosita Juwita Sembiring, Sp.PK saya ucapkan terimakasih atas bimbingan dan diskusinya selama ini. Kepada Prof.Dr.dr.H. Hasan Sjahrir, Sp.S(K), selaku Ketua Departemen

Neurologi

FK-USU

yang

memberikan

promovendus untuk mengikuti pendidikan S3 ini,

izin

bagi

Guru Besar Tetap

Departemen Neurologi FK-USU/RSUP H Adam Malik Medan, yang telah


berkenan menjadi Promotor, promovendus mengucapkan terima kasih dengan sepenuh hati. Ucapan terima kasih promovendus sampaikan kepada Ketua Departemen Neurologi FK-USU, dr H. Rusli Dhanu Sp.S(K) beserta seluruh staf Departemen Neurologi FK-USU, dr. H.H. Rambe SpS(K), dr. H. Darlan Djali Chan, Sp.S, dr. H. Yuneldi Anwar, Sp.S(K), Dr. dr.Kiking Ritarwan, MKT, SpS(K), dr. Puji P.O. Sinurat, Sp.S, dr. Khairul P. Surbakti Sp.S, dr. Cut Aria Arina, Sp.S, dr. Kiki M Iqbal, Sp.S, dr. Alfansuri Kadri Sp.S, dr. Aida Fitri Sp.S, dr Irina K. Nasution, MKed(Neu), Sp.S, dr, Haflin S. Hutagalung, Sp.S, dr. Fasihah Irfani Fitri, MKed(Neu), Sp.S, dr. H. Iskandar Nasution, Sp.S, FINS, dr. RA Dwi Pujiastuti, MKed(Neu), Sp.S, dan dr. Chairil Amin Batubara, MKed(Neu), SpS. serta seluruh peserta didik PPDS-I dan pegawai administrasi Departemen Neurologi FK-USU atas semua bantuan, pengertian serta dukungan moril sehingga promovendus dapat menyelesaikan program S-3 ini. Ucapan terima kasih promovendus sampaikan kepada Direktur RSUP H. Adam Malik Medan, Kepala Rumkitdam II Bukit Barisan Medan dan Direktur RS Haji Mina Medan

yang telah memberikan izin untuk

melakukan penelitian dalam rangka penulisan disertasi S-3 ini. Terima kasih juga disampaikan kepada Pimpinan dan Staf Laboratorium Prodia Medan yang telah memfasilitasi pemeriksaan sitokin selama penelitian ini. Ucapan terima kasih disampaikan pula kepada semua pihak yang telah bersedia menjadi subjek penelitian promovendus, semoga budi baik Ibu dan Bapak mendapat balasan dari Allah SWT.


Promovendus juga menyampaikan ucapan terima kasih kepada Dr. dr. Imam Budi Putra, MHA, SpKK beserta seluruh Staf Sekretariat Program Studi Doktor S-3 atas bantuan yang telah diberikan selama ini. Ucapan yang sama promovendus sampaikan kepada Kakanda Drs Abdul Djalil Amri Arma, M.Kes atas bimbingan dan bantuan saat promovendus mengerjakan statistik penelitian ini. Izinkan promovendus menyampaikan salam takzim ananda dan ucapan terima kasih yang tak terhingga kepada Papa dr. H. Hasanuddin Rambe, SpS(K) dan Mama Prof.dr. Hj. Rrozaini Nasution, SKM

atas

segala doa, bimbingan dan kasih sayang yang tiada henti. Ucapan terima kasih dan salam takzim yang sama promovendus sampaikan kepada mertua Bapak Ir.H. Toehadi dan Ibu Hj. Suwarni atas segala

doa,

bimbingan dan kasih sayang. Alhamdulillah, doa yang selalu dipanjatkan orangtua promovendus selama ini dikabulkan Allah SWT. Akhirnya ucapan terima kasih disertai ungkapan kasih sayang yang tak terhingga

promovendus sampaikan

kepada istriku tercinta Ria

Israyanti, SE beserta buah hatiku Alvin Rinaldi Rambe, Avie Hanindya Dwiyanti Rambe dan Audhy Alivia Rambe atas semua kasih sayang , pengertian, kesabaran dan dorongan yang kalian berikan. Terima kasih telah bersedia mendampingi papa menjalani melelahkan ini.

perjalanan panjang yang

Kalianlah yang selalu menjadi penguat di kala lelah

menjelang, menjadi pendorong di kala asa hampir habis dan menjadi suluh di kala kegelapan menghampiri. Semoga apa yang promovendus capai hari ini dapat menjadi dorongan bagi buah hatiku untuk meraih


pendidikan yang setingi-tingginya. Semoga Allah SWT selalu melindungi dan melimpahkan rahmat dan hidayah-Nya kepada keluarga kita. Insya Allah, disertasi ini dapat memberi sumbangan yang berharga bagi perkembangan dunia ilmu pengetahuan khususnya di bidang Neurologi dan bermanfaat bagi orang banyak. Semoga Allah SWT selalu melindungi kita, mengangkat kita kepada derajat yang lebih tinggi dengan ilmu dan melimpahi kita pahala yang tiada henti melalui ilmu yang bermanfaat. Amin ya Rabb.

Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.


DAFTAR RIWAYAT HIDUP

A. Data Pribadi : Nama lengkap

: dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp.S(K)

Tempat / tanggal lahir : Medan, 24 Mei 1966 Pangkat/Golongan

: Pembina Utama Muda/IV C

Jabatan Fungsional

: Lektor Kepala

NIP/No.Karpeg

: 196605241992031002/F 334098

Agama

: Islam

Pekerjaan

: Staf Departemen Neurologi FK-USU

Nama Ayah

: dr. H. Hasanuddin Rambe, Sp.S(K)

Nama Ibu

: Prof. dr. Hj. Rozaini Nasution, SKM

Nama Istri

: Ria Israyanti, SE

Nama Anak

: Alvin Rinaldi Rambe, S.Ked Avie Hanindya Dwiyanti Rambe Audhy Alivia Rambe

Alamat

: Kompleks Taman Setia Budi Indah II Blok VI No. 5 Medan 20132

Telepon

: 08126022270

Email

: [email protected]

B. Riwayat Pendidikan : SD Harapan I Medan

: Lulus 1977

SMP Harapan I Medan

: Lulus 1981

SMA Negeri 4 Medan

: Lulus 1984

Dokter Umum FK-USU

: Lulus 1990

PPDS Ilmu Bedah Saraf FK Universitas Airlangga : 1986-1988 Spesialis Saraf FK-USU

: 2003

Konsultan Penyakit Serebrovaskuler KNI

: 2010


C. Riwayat Pekerjaan : Staf Bagian Fisiologi FK-USU

: 1991-1998

Dokter PTT Puskemas Bohorok Kab. Langkat

: 1992-1995

Staf Pengajar Departemen Neurologi FK-USU

: 1998-saat ini

Staf Pengajar Bagian Neurologi FK-UISU

: 2003-saat ini

Staf Pengajar Magister Psikologi USU

: 2011-saat ini

Sekretaris Program Studi Neurologi FK-USU

: 2003-2009

Sekretaris Departemen Neurologi FK-USU

: 2010-saat ini

D. Organisasi : Anggota IDI Cabang Medan Anggota Perdossi Cabang Medan Anggota Kolegium Neurologi Indonesia 2003-saat ini Ketua Bidang III IDI Cabang Medan Periode 2006-2009 Ketua Perdossi Cabang Medan Periode 2011-2105 Sekretaris Perpei Cabang Medan Periode 2003-saat ini Sekretaris Asosiasi Alzheimer Indonesia Cabang Medan Periode 20002014 Bendahara Perhimpunan Thrombosis Hemostasis Cabang Medan

E. Pembicara di Forum Ilmiah : Tanggal 19-05-04

Judul Presentasi Neuropsychological Evaluations Against Geriatric Background

04-09-04

Vascular Dementia

11-06-05

Depresi Pasca Stroke

26-02-06

Highlights of Neurology and Neurotransmitters Assessment of Cognitive Functions in Patients with Dementia

24-03-07

Nama Kegiatan Post Graduate Training in Clinical Forensic Medicine Simposium Perdossi Cabang Medan Workshop Perdossi Cabang Medan Pelatihan Akupunktur Mini Simposium Perdossi Cabang Medan


02-05-07

Antithrombotic for Stroke Prevention

19-05-07

Evaluation and management of RLS

18-06-07

Kepikunan (Demensia)

04-08-07

Diagnosis on Neuropathic Pain With Simple Tool and The Management Pathophysiology and Medical Management of Acute Intracerebral Hemorrhage Deteksi Dini Demensia

23-08-07

15-12-07 24-05-08

Patofisiologi Nyeri Neuropatik dan Musculoskeletal Referred Pain

19-08-08

Management of Crisis Hypertension in Acute Primary Intracerebral Hemorrhage Cognitive Dysfunction in Epilepsy Patients The role of Antiplatelet in Secondary Stroke Prevention Kontroversi : Debat penatalaksanaan stroke perdarahan intraserebral primer akut The Role of Hypertension on Cognitive Impairment Upaya pencegahan dan perawatan stroke pada usia pra-lansia dan lansia Vertigo&Dizziness : How to Manage the right way Early Stage Dementia : Is it worth to Treat Early? Fibromyalgia Syndrome

18-10-08 20-11-08 25-07-09

26-07-09 12-08-09

24-10-09 07-11-09 16-01-10 10-04-10

The New Insight of Vertigo Management : Integrated Vestibular Therapy

Simposium Regional PTHI Cabang Medan Simposium Nasional Movement Disorders Ceramah Kesehatan Peringatan Hari Lansia Pempropsu Workshop Perdossi Cabang Medan Simposium HUT FKUSU RTD IDI Aceh Utara di Lho’ Seumawe Simposium Ikatan Ahli Fisioterapi Cabang Medan Siang Klinik Perdossi Cabang Medan PIN Perdossi di Palembang Temu Ilmiah HUT RSIM PIT VII Perdossi di Medan

PIT VII Perdossi di Medan Pelatihan Dokter Puskesmas oleh Dinkes Propsu RTD Perdossi Cabang Medan Dementia Workshop HUT 34Departemen Psikiatri FKUSU Workshop Perdossi Cabang Medan


19-06-10

Lipid Treatment on Primary and Secondary Preventionfor Stroke

03-07-10

How To Diagnose Epilepsy

24-07-10

Clock Drawing Test

22-04-11

Management of Neuropathic Pain

22-07-11

Neurologic Involvement in Systemic Auto Immune Disease Sleep Apnoe Syndrome

22-10-11

10-03-12 12-05-12 19-05-12 26-05-12

16-06-12 23-06-12 07-07-12

13-09-12 13-11-12

Risk Factors and Predictors of Recurrent Stroke Antihtrombotic in stroke management : a case study Penanganan Depresi Pasca Stroke

Evolving the Future of Single-Pills Combination Therapy for Hypertensive Patients: focus on Telmisartan + Amlodipine The Role of Anticoagulant in Stroke Management Integrated Vestibular Therapy in Vertigo ROCKET AF: Subanalysis of patients with previous stroke or transient ischaemic attack (TIA) Acute ischemic stroke : conservative management Pengenalan dan Pencegahan Stroke

23-11-12

Profil Stroke di 25 RS di Sumut

10-05-13

Clinical Evaluation of Spontaneous Nystagmus

Simposium IDI Cabang Aceh Utara di Lho’Seumawe Workshop Perdossi Cabang Medan Workshop Neurobehavior untuk Fit&Proper Test Perdossi Cabang Medan Workshop PABO Plus IDI Cabang Medan Konas Perdossi di Manado Simposium HUT Dep Psikiatri FKUSU Simposium Perdossi Cabang Medan Simposium Perdossi Cabang Medan Simposium Perdossi Cabang Medan PIN Perdossi di Padang

Simposium Perdossi Cabang Medan Simposium Perdossi Cabang Medan Simposium Perdossi Cabang Medan

Simposium HUT FK-USU ke 60 Seminar Hari Kesehatan Nasional Dinkes Kota Medan PIN Stroke Perdossi di Semarang PIN Perdossi di Medan


05-10-13

09-12-13

09-05-14 31-05-14

What is the Role of Physician in Patient Education to Enhance the Awareness and the Compliance of Patients on AD Treatment Practical Utility of the New Oral Anticogulant in Atrial Fibrillation for Prevention of Stroke Management of Post Stroke Cognitive Impairment DLBS1033 and Ischemic Stroke

06-12-14

Trigeminal Neuralgia and Other Facial Pain

20-12-14

Practical utility of the new oral anticoagulant in af for stroke prevention Correlation between TNF-α, IL-1 and IL-6 serum level and pain severity in CTTH patients Amitriptyline effect on TNF-α, IL-1 and IL-6 serum level and its correlation with pain severity in CTTH patients Secondary Stroke Prevention : What Should We Do ? Management of Crisis Hypertension in Acute Stroke

24-01-15

24-01-15

25-01-15 21-02-15

Simposium Perdossi Cabang Medan

PTHI Regional Simposium III PIN Perdossi di Surabaya Simposium Perdossi Cabang Medan Regional Dental Meeting & Exhibition VI di Medan Simposium PTHI Cabang Medan NeuroUpdate II di Bandung (poster) NeuroUpdate II di Bandung (poster)

NeuroUpdate II di Bandung Simposium Perdossi Cabang Medan

F. PUBLIKASI ILMIAH : NO 1 2 3 4

5

JUDUL MAJALAH Motor Neuron Disease MKN Vol. 32, No.2, Juni : a case report 1999 Motor Neuron Disease MKN Vol 32, No. 4 Desember 1999 Sindroma MKN Vol.33, No.2, Juni Terowongan Karpal 2000 Stroke in Pregnancy : MKN Vol.33, No.2, Juni A case series in 2000 Medan Low Back Pain Among MKN Vol.33, No.3, Batak Karo : A September 2000 preliminary study

STATUS Co-Author Author Author Author

Author


6.

7 8 9

10 11

12

13

14

15 16

The Mini Mental State Neurol J Southeast Examination in healthy Asia 2001; 6:19-22 individuals in Medan, Indonesia by age and education level Mati Otak (Brain Neurona Vol.18, No.3 Death) April 2001 Multiple Sclerosis MKN Vol 34, No. 2, Juni 2001 Penyakit Parkinson : MKN Vol.34 , No.2, Juni Etiopatogenesis, 2001 Gambaran Klinis dan Pengobatannya Pemberian Obat Anti MKN Vol.34, No.3, Epilepsi Pada Anak September 2001 Epilepsy Patients’ MKN Vol.34, No.4, Knowledge of their Desember 2001 disorder. An Asessment in Medan, Indonesia Awareness, attitudes Neurol J Southeast Asia and understanding 2002; 7:77-80 towards epilepsy among school teachers in Medan, Indonesia Gambaran Profil Lipid MKN Vol. 37, No.2, Juni pada Penderita Stroke 2004 Iskemik Fase Akut di Bagian Neurologi FKUSU/RSHAM Hubungan Derajat Neurona Vol. 22, N0.2, Keparahan Dengan Januari 2005 Disabilitas Pada Penderita Nyeri Kepala Primer Yang berobat Jalan di Poli Sefalgia RSHAM Medan Neurosistiserkosis MKN Vol.38, No.3, September 2005 Perbandingan Nilai MKN Vol. 38, No.4, Visual Analog Scale Desember 2005 dengan Skala Verbal Derajat Nyeri Kepala Pada Penderita Nyeri Kepala Primer di RSHAM

Co-Author

Author Author Author

Co-Author Author

Author

Author

Co-Author

Co-Author ASR Co-Author


17.

18

19.

20

21.

22

23 24

25. 26.

Correlation Between Anxiety and Depression Symptoms with Seizure Severity in Epilepsy Patients at Neurology Department Haji Adam Malik Hospital Medan, North Sumatra, Indonesia STROKE : Sekilas Tentang Definisi, Penyebab, Efek dan Faktor Resiko Restless Legs Syndrome

Correlation between Sparring and Cognitive Function in Boxers of Two Boxing Camps in Medan Difference of Sleep Pattern between Ward and Outpatient Clinic Nurses in Haji Adam Malik Hospital Medan Update in Management of Acute Spontaneous Intracerebral Haemorrhage Frontotemporal Dementia Gangguan Memori Pada Penderita Nyeri Kepala Primer Kronik Stroke Pada Anak Hubungan antara Perubahan Kepribadian Pasca Stroke dengan Ansietas dan Depresi pada Pengasuh

MKN Vol. 39 No. 2 Juni 2006

Co-Author

Info Kesehatan Masyarakat, The Journal of Public Health Vol. X No. 2 Des 2006 Buku Parkinson’s Disease & Other Movement Disorders, Pusataka Cendikia Press, Cetakan Pertama, Mei 2007 MKN Vol. 40 N0 2 Juni 2007

Author

MKN Vol. 40 No. 3 Sept 2007

Co Author

MKN Vol. 40 No. 3 Sept 2007

Author

MKN Vol. 40 No. 3 Sept 2007 MKN Vol. 40 No. 4 Des 2007

Co-Author

MKN Vol. 40 No. 4 Des 2007 MKN Vol. 41 No. 1 Maret 2008

Author

Author

Co-Author

Co-author

Co-Author


27.

28.

29.

30

31.

32 33

34

35

Peranan Nilai Skala Koma Glasgow (SKG) dan Gambaran Head CT-scan Sebagai Prediktor Perubahan Neurobehavior pada Penderita Trauma Kapitis Akut RinganSedang Correlation Between Daytime Sleepiness and Antiepileptic Drugs in Generalized Tonic Clonic Epilepsy Patients in Epilepsy Outpatient Clinic Neurology Department University of Sumatera Utara, Medan, Indonesia EEG : Patofisiologi Timbulnya Gelombang dan Beberapa Jenis Gelombang Normal pada EEG Profil Penderita Trauma Kapitis pada Bangsal Neurologi RSUP HAM Neuropsychological Evaluation Against geriatric Background Aspek Neurologi Fibromialgia Kontroversi : Debat Penalataksanaan Perdarahan Intraserebral Primer Pengaruh hipertensi terhadap fungsi kognitif The Association of metabolic syndrome with mild cognitive impairment in middle age

Neurona, Vol 25, No 3, April 2008

Co author


Co-author


Author

MKN Vol. 41 No. 4 Des 2008

Author :

MKN Vol. 41 No. 4 Des 2008

Author

MKN Vol. 42 No. 3 Sept 2009 MKN Vol. 43 No. 1 April 2010

Author

MKN Vol.43 No.2 Oktober 2010

Author

MKN Vol 44 No. 2 Agustus 2011

Co Author

Author


36

37

38

39

40

Hubungan Konsumsi Teh dan atau kopi dengan stroke dan tekanan darah Sindrom metabolik : Tinjauan sebagai faktor risiko stroke Profil Pasien Stroke dari 28 Rumah Sakit di Sumatera Utara 2012 : Survey Berbasis Rumah Sakit Amitriptyline effect on TNF-α, Interleukin-1 and Interleukin-6 serum level and Its correlation with pain severity In chronic tension-type headache patients Correlation between TNF-α, Interleukin-1 and Interleukin-6 serum level and pain severity in Chronic Tension Type Headache patients

MKN Vol 44 No. 3 Desember 2011

Co Author

MKN Vol 45 No. 1 April 2012

Author

Neurona, April 2013

Author

Int J Med Phar Sci | Vol 5 • Issue 4 • December 2014 P-ISSN:2231- 2188, E-ISSN:2231-685X

Author

International Journal of Scientific and Research Publications, Volume 5, Issue 2, February 2015 ISSN 2250-3153

Author

G. PELATIHAN TAMBAHAN 1. Pelatihan TADIR, Bandung 26-27 Februari 2001. 2. Teaching Course on Epilepsy, Bandung 31 Mei-02 Juni 2001. 3. The Master Degree in Neurovascular Diseases 1st Seminar, Chiang Mai Thailand, 30 Maret – 04 April 2003. 4. TCD and Clinical Neurophysiology Course, Denpasar 08 Juli 2013 5. The Master Degree in Neurovascular Diseases 2nd Seminar, Chiang Mai Thailand 09-14 Nopember 2003. 6. Teaching Course on EEG, Bandung 12-13 Desember 2003. 7. Kursus Biologi Molekuler Dasar : “Biologi Molekuler Dalam Pendekatan Diagnostik dan Terapi”, Medan 26 Januari-01 Maret 2004.


8. Lokakarya Manajemen Mutu Terpadu Angkatan XI, Medan 12-14 April 2004. 9. Epilepsy Course for Young Neurologist, Penang Malaysia 16-19 Februari 2005. 10. Workshop Neurosonology, Jakarta 21 Juli 2005. 11. Workshop Advance Neurological Life Support, Medan 7 Juli 2009. 12. 3rd Asian Cardiovascular Masterclass, Ho Chi Minh City Vietnam 26-27 Juni 2010. 13. 3rd Asian Masterclass on Lipid Management, Chengdu China 1516 April 2011. 14. Pelatihan Penguji OSCE Neurologi, Jogjakarta 21 September 2011. 15. Pelatihan Asesor Akreditasi Program Studi Neurologi, Jakarta 0911 Desember 2011. 16. ASEPA EEG Teaching Course, Penang Malaysia 7-8 September 2012. 17. Good Clinical Practice Workshop, Semarang 8-9 Desember 2012. 18. Asian

Masterclass

on

Neuropathic

Pain

and

Fibromyalgia,

Denpasar 6-7 April 2013. 19. Workshop Neurosonology, Medan 9 Mei 2013. 20. Lokakarya

Pengembangan

Kurikulum

Kolegium

Neurologi

Indonesia, Surabaya 13-15 September 2013.

H. PIAGAM/SERTIFIKAT/MEDALI TANDA KEHORMATAN. 1. Juara II Presentasi Poster the 4th Indonesian Neuological Association Congress and the 2nd Asean Neurological Association Epilepsy Conference, Surabaya 1-4 Juli 2000. 2. Satya Lencana Karya Satya 10 tahun Keppres RI N0. 033/TK/tahun 2009. 3. Juara I Presentasi Poster the 2nd Scientific Meeting Updates in Neurology, Bandung 22-25 Januari 2015.


LEMBAR PERNYATAAN ORISINALITAS

PERUBAHAN KADAR TNF-α, INTERLEUKIN-1, INTERLEUKIN-6 SERUM SETELAH PEMBERIAN AMITRIPTILIN ATAU DEKSKETOPROFEN DAN KORELASINYA DENGAN TINGKAT INTENSITAS NYERI PADA PENDERITA TENSION-TYPE HEADACHE KRONIK

Dengan ini penulisan menyatakan bahwa penulisan disertasi ini disusun sebagai syarat untuk memperoleh gelar Doktor pada Program Studi Doktor (S3) Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Sumatera Utara adalah benar merupakan hasil karya penulis sendiri. Adapun pengutipan-pengutipan yang penulis lakukan pada bagianbagian tertentu dari hasil karya orang lain dalam penulisan disertasi ini, telah penulis cantumkan sumbernya secara jelas sesuai dengan norma, kaidah, dan etika penulisan ilmiah. Apabila di kemudian hari ternyata ditemukan seluruh atau sebagian disertasi ini bukan hasil karya penulis sendiri atau adanya plagiat dalam bagian-bagaian tertentu, penulis bersedia menerima sanksi akademik dan sanksi-sanksi

lainnya sesuai dengan peraturan perundangan yang

berlaku.

Medan, 11 Februari 2015 Penulis,



SUMMARY

Tension-type headache (TTH) is the most common form of headache and is causing a high degree of disability. Its chronic form, CTTH is one of the most neglected and difficult headaches to treat. There has been an increasing interest in the pathogenesis of CTTH over the last decades but, the pathogenesis is still not completely undestood. Several studies investigated cytokines serum levels in correlation with headache, most in migraine. Bo et.al. studied cytokines level in Cerebrospinal Fluid (CSF) of headache patients and found elevated level of IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) in ETTH and migraine patients compare to controls. Kocer et.al. found elevated level of IL-6 in ETTH and CTTH patients compare to control, therefore they believed that IL-6 was involved in induction of pain or inflammatory mechanisms in TTH. Another study by Rozen et.al. studied new daily persistent headache (NDPH) patients and found elevated TNF-α

levels in their CSF, but not in the serum,

suggesting the role of TNF-α in NDPH patogenesis. Antidepressan is one of the most commonly used drugs in CTTH management. Amitriptyline is proven superior to placebo in most of clinical trials. Amitriptyline ia also a first line choice for prophylactic treatment of CTTH, although its adverse effects limit its usage.Systematical reviews of Dexketoprofen in acute and chronic pain concluded that this drug is at


least as effective as nonsteroid anti inflammmatory drugs and combination of paracetamol/opioid. This study was aimed to see the effect of Amitriptyline and Dexketoprofen to serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in CTTH patients, and its correlation with pain intensity. This was an experimental study with open clinical trial without randomization design, done in H. Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan and RS Haji Medan from January 2013 to June 2014. This study was approved by the Ethical Committee for Health Research University of North Sumatera School of Medicine.

Inclusion criterias are : 1. Age 15-

65 years old ; 2. Diagnosed as CTTH based on ICH X diagnostic criteria. Exclusion criterias are : 1. Fail to follow complete study protocols ; 2. Patients with signs and symptoms of inflammation and ; 3. Neurological deficits that might correspond with headache symptom. Eligible subjects were assessed for pain intensity by using the numeric rating scale (NRS) for pain. Five ml of venous blood were taken for measurements of TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels by Elisa method using Microplate Reader 680 series product of Bio-Rad Laboratories at the Prodia Laboratory Medan. Then, all subjects were divided to 2 groups consecutively The first group were given Amitriptyline 25 mg OD and the other group were given Dexketoprofen 50 mg OD, both for 10 days. The day after the last dose, all subjects were reassessed for pain intensity. The second blood samples were taken for measurements of these cytokines serum levels.


Of 46 subjects in this study, most (82.6%) were female. Majority of study subejcts were married (86.9%), in the age group of 30-60 years old (78.3%), Batak Toba tribe (56.5%), working as government employees (52.2%), graduated from senior high school (52.2%), had no history of hypertension (78.3%) nor

diabetes mellitus (95.6%) and not smoking

(95.6%).There was no significant difference among these demographic factors (p>0.05). In the Amitriptyline group, median of NRS score before drug administration (NRS 1) was 4 (SD±1.780) and NRS score after drug administration (NRS 2) was 1 (SD± 1.100). Mean of TNF-α serum level at baseline (TNF-α 1) was 2.15126 pg/ml (SD±0.979550), while after drug administration (TNF-α 2) was 1.89330 pg/ml (SD±0.860853). Mean of IL-1 serum level at baseline (IL-1 1) was 0.24278 pg/ml (SD±0.260437), while after drug administration (IL-1 2) was 0.24665 pg/ml (SD±0.223496). Mean of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.83783 pg/ml (SD±1.360662), while after drug administration (IL-6 2) was 2.00604 pg/ml (SD±1.763052). In the Deksketoprofen group, median of NRS score before drug administration (NRS 1) was 5 (SD±1.817) and NRS score after drug administration (NRS 2) was 2 (SD± 1.397). Mean of TNF-α serum level at baseline (TNF-α 1) was 1.47930 pg/ml (SD±0.653574), while after drug administration (TNF-α 2) was 1.47557 pg/ml (SD±0.628193). Mean of IL-1 serum level at baseline (IL-1 1) was 0.16174 pg/ml (SD±0.075277), while after drug administration (IL-1 2) was 0.26026 pg/ml (SD±0.307098). Mean of IL-6 serum level at baseline (IL-6 1) was 1.03843 pg/ml


(SD±0.828291), while after drug administration (IL-6 2) was 1.03843 pg/ml (SD±0.806165) Before drug administration, there was no significant correlation between NRS score and TNF-α (p=0.849), IL-1 (p=0.794) or IL-6 serum levels

(p=0.347)

In the Amitriptyline group, there was a significant

lowering of NRS scores from baseline(p=0.001), but not for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) , nor IL-6 serum levels (p=0.862). There was a negative very weak and non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178; p=0.415 ) and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615) and

a negative weak and non significant correlation between

NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, there was also a significant lowering of NRS scores from baseline (p=0.001), but not for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432), nor IL-6 serum levels (p=0.819). There was a negative very weak and non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219) and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ; p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug there was a negative very weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615), and a negative weak non significant correlation between NRS


scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, after taking this drug there was a negative weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6 serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ; p=0.311). Based on findings in this study, both drugs were found effective in reducing pain intensity in CTTH patients. At baseline, there was a non significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels (p=0.862). There was also no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.819) in the Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration, NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels. There was a significant difference (p=0.012) between IL-6 serum levels in Amitriptyline group and Dexketoprofen group, but no significant differences for NRS scores, TNF-α and IL-1 serum levels.


RINGKASAN Tension-type headache (TTH) merupakan tipe nyeri kepala yang paling sering dijumpai dan sering menyebabkan disabilitas yang berat. Bentuk kroniknya, TTH kronik merupakan jenis nyeri kepala yang sering terabaikan dan sangat sulit diobati. Walaupun dlam beberapa dekade terakhir minat untuk mempelajari patogenesis TTH kronik semakin membaik, namum patogenesisnya belum sepenuhnya dipahami. Sejumlah

studi

telah

meneliti

kadar

sitokin

darah

dalam

hubungannya dengan nyeri kepala, mayoritas pada migren. Bo dkk meneliti kadar sitokin dalam cairan serebrospinal (CSS) penderita nyeri kepala dan menemukan bahwa dijumpai peningkatan kadar IL-1, TGF-b1 (transforming growth factor-b1), dan MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) pada TTH episodik dan migren dibandingkan kontrol. Kocer menemukan adanya peningkatan kadar IL-6 pada penderita TTH episodik dan kronik dibandingkan kontrol. Oleh karenanya mereka meyakini bahwa IL-6 terlibat dalam induksi nyeri atau mekanisme inflamasi pada TTH. Studi oleh Rozen menemukan adanya peningkatan kadar TNF-α pada CSS penderita new daily persistent headache (NDPH) dan migren, namun tidak dalam serum. Peningkatan kadar TNF-α yang dijumpai pada hampir seluruh penderita NDPH pada penelitian Rozen, menunjukkan adanya peran TNF-α pada patogenesis keadaan ini. Anti depresan merupakan obat yang paling sering digunakan pada TTH kronik. Amitriptilin terbukti lebih baik dari plasebo pada kebanyakan uji klinis. Amitriptilin juga merupakan obat pilihan pertama untuk terapi


profilaksis TTH kronik walaupun efektifitasnya sering terbatas akibat efek sampingnya. Review sistematik terhadap 35 penelitian mengenai nyeri akut dan kronik menyimpulkan bahwa Deksketoprofen paling tidak sama efektifnya dengan obat anti inflamasi non steroid dan kombinasi parasetamol/opioid lainnya Penelitian ini dilakukan untuk melihat perubahan kadar serum TNFα, IL-1, IL-6 pada kelompok yang diberikan Amitriptilin dan kelompok yang diberikan Deksketoprofen serta korelasinya dengan

tingkat intensitas

nyeri pada penderita TTH kronik. Penelitian ini merupakan studi kuasi eksperimental dengan disain uji klinis terbuka tanpa randomisasi dilaksanakan

di Rumah Sakit

Adam Malik, Rumkitdam II Bukit Barisan dan RS Haji Medan

H.

pada

periode Januari 2013 – Juni 2014 setelah mendapat persetujuan Komisi Etik Penelitian Bidang Kesehatan FK- USU dan instansi terkait. Kriteria penerimaan : 1. Usia 15-65 tahun ; 2. Subyek didiagnosis menderita TTH kronik berdasarkan kriteria diagnostik menurut ICH X. Kriteria penolakan : 1.

Menolak mengikuti protokol penelitian ini secara lengkap ; 2.

Ditemukan gejala-gejala dan tanda-tanda inflamasi, dan ; 3. Ditemukan defisit neurologi fokal yang berhubungan dengan keluhan nyeri kepalanya. Semua subjek yang memenuhi syarat diukur intensitas nyerinya dengan menggunakan numeric rating scale= NRS) for pain. Selanjutnya diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk sampel darah dan dikirim ke Laboratorium Klinik Prodia Medan. untuk pemeriksaan kadar TNF-α, IL-1, IL-6 dengan menggunakan alat Microplate Reader 680 series produk Bio-


Rad Laboratories secara metode Elisa. Selanjutnya penderita akan dibagi menjadi 2 kelompok secara konsekutif. Kelompok pertama diberi Amitriptilin dengan dosis 25 mg sekali sehari sedangkan kelompok kedua diberi Deksketoprofen 50 mg sekali sehari selama 10 hari. Pada hari kesebelas, penderita diminta untuk kembali menunjukkan intensitas nyeri pada NRS yang sesuai dengan intensitas nyeri yang dirasakannya saat itu. Selanjutnya diambil darah venanya sebanyak 5 ml untuk pemeriksaan kadar TNF-α, IL-1, IL-6. Empat puluh enam penderita TTH kronik berpartisipasi dalam penelitian ini, sebagian besar perempuan (82,6%). Mayoritas subjek (78,3%) berada pada kelompok usia 30-60 tahun. Sebagian besar subjek sudah menikah (86,9%), suku Batak Toba (56,5%), bekerja sebagai PNS (52,2%), pendidikan SMA (52,2%), tidak memiliki riwayat menderita hipertensi (78,3%), tidak menderita diabetes mellitus (95,6%) dan tidak merokok (95,6%). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari faktorfaktor demografis tersebut di antara kedua kelompok (p>0,05). Pada kelompok Amitriptilin, nilai median NRS sebelum perlakuan (NRS 1) adalah 4 (SD±1,780) dan median NRS setelah perlakuan (NRS 2) adalah 1 (SD±1,100). Nilai rerata kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α 1) adalah 2,15126 pg/ml (SD±0,979550) sedangkan rerata kadar TNF-α setelah perlakuan (TNF-α 2) adalah 1,89330 pg/ml (SD±0,860853). Kadar rerata

IL-1

sebelum

perlakuan

(IL-1

1)

adalah

0,24278

pg/ml

(SD±0,260437), sedangkan setelah perlakuan (IL-1 2) adalah 0,24665 pg/ml (SD±0,223496). Untuk IL-6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1)


adalah 1,83783 pg/ml (SD±1,360662) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 2,00604 pg/ml (SD±1,763052). Pada kelompok Deksketoprofen, nilai median NRS sebelum perlakuan (NRS 1) adalah 5 (SD±1,817) dan median NRS setelah perlakuan (NRS 2) adalah 2 (SD±1,397). Nilai rerata kadar TNF-α sebelum perlakuan (TNF-α 1) adalah 1,47930 pg/ml (SD±0,653574) sedangkan rerata kadar TNF-α setelah perlakuan (TNF-α 2) adalah 1,47557 pg/ml (SD±0,628193). Kadar rerata IL-1 sebelum perlakuan (IL-1 1) adalah 0,16174 pg/ml (SD±0,075277), sedangkan setelah perlakuan (IL-1 2) adalah 0,26026 pg/ml (SD±0,307098). Untuk IL6, nilai rerata sebelum perlakuan (IL-6 1) adalah 1,03843 pg/ml (SD±0,828291) dan setelah perlakuan (IL-6 2) adalah 1,03843 pg/ml (SD±0,806165) Pada kelompok yang diberi Amitriptilin, tidak dijumpai penurunan yang signifikan (p=0,057) antara kadar TNF-α 1 dengan kadar TNF-α 2. Kadar IL-1 serum (p=0,785) dan kadar IL-6 serum (p=0,862) juga tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara sebelum dan sesudah perlakuan. Pada kelompok ini didapati penurunan yang signifikan (p=0,001) antara skor NRS sebelum dan setelah meminum obat. Pada kelompok Deksketoprofen dijumpai penurunan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan pada kadar serum TNF-α (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819). Didapati penurunan yang signifikan (p=0,012) setelah perlakuan

pada rerata kadar IL-6

antara kelompok Amitriptilin

dengan

kelompok Deksketoprofen. Setelah perlakuan, pada kedua kelompok


tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara skor NRS rerata kadar TNF-α (p=0,052) dan rerata kadar IL-1

(p=0,755),

(p=0,705). Pada

kelompok Amitriptilin, setelah meminum obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088) dengan kadar IL-6. Pada kelompok Deksketoprofen, setelah meminum obat didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6. Dari

data

hasil

penelitian

disimpulkan

Amitriptilin

maupun

Deksketoprofen efektif dalam menurunkan intensitas nyeri pada penderita TTH kronis. Sebelum diberikan obat, didapati hubungan yang tidak signifikan antara intensitas nyeri dengan kadar TNF-α, IL-1 maupun IL-6 serum. Pada kelompok Amitriptilin, sebelum dan setelah pemberian obat, penurunan kadar rerata serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) dan IL-6 serum (p=0,862) tidak signifikan. Pada kelompok Deksketoprofen, tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara kadar TNF-α serum (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819) sebelum dan sesudah pemberian obat. Setelah meminum Amitriptilin, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α, IL-1 dan IL-6 serum. Setelah


meminum Deksketoprofen, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α , IL-1 dan IL-6 serum. Setelah perlakukan didapati penurunan kadar IL-6 yang lebih besar pada kelompok Amitriptilin dibanding kelompok Deksketoprofen. Perbedaan ini tidak ditemukan pada intensitas nyeri, kadar TNF-α dan IL-6 serum.



ABSTRAK Pendahuluan : Penelitian eksperimental menunjukkan bahwa sensitiasi sentral berperan penting dalam patofisiologi nyeri kronik dan TTH kronik. Penelitian terhadap sitokin pro-inflamasi, interleukin-1 β (IL)-1β dan tumor necrosis factor (TNF)-α menunjukkan adanya peningkatan kadarnya dalan cairan serebrospinalis selama serangan nyeri kepala, tetapi tidak di dalam serum. Tujuan : Penelitian ini bertujuan untuk meneliti kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6 dalam serum pada penderita TTH kronik dan korelasinya dengan intensitas nyeri. Metode : Penelitian eksperimental ini dilaksanakan di RSUP H. Adam Malik, Rumkitdam II BB dan RS Haji Medan dari Januari 2013 sampai Juni 2014 setelah mendapat persetujuan dari Komite Etik Untuk Penelitian Bidang Kesehatan FK-USU. Diagnosis TTH kronik berdasarkan kriteria dari ICH X. Subjek diambil dari populasi penelitian secara konsekutif. Setelah dinilai intensitas nyeri dengan menggunakan NRS dan diambil darah vena untuk pengukuran kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6, subjek dibagi menjadi 2 kelompok. Kelompok pertama diberi Amitriptilin 1x25 mg dan kelompok kedua diberi Deksketoprofen 1x50 mg, selama 10 hari. Penliaian intensitas nyeri dan pengukuran kadar sitokin ini dilakukan kembali 1 hari setelah dosis obat terakhir. Selanjutnya data dianalisa untuk melihat perubahan kadar TNF- α, Il-1 dan IL-6 serum sebelum dan sesudah pemberian obat serta korelasinya dengan intensitas nyeri. Hasil : Empat puluh enam penderita TTH kronik berpartisipasi dalam penelitian ini, sebagian besar perempuan (82,6%). Mayoritas subjek (78,3%) berada pada kelompok usia 30-60 tahun. Sebagian besar subjek sudah menikah (86,9%), suku Batak Toba (56,5%), bekerja sebagai PNS (52,2%), pendidikan SMA (52,2% , tidak memiliki riwayat menderita hipertensi (78,3%), tidak menderita diabetes mellitus (95,6%) dan tidak merokok (95,6%). Tidak terdapat perbedaan yang signifikan dari faktorfaktor demografis tersebut di antara kedua kelompok (p>0,05). Nilai rerata kadar serum TNF- α 1,81528 pg/ml (SD±0,890686), IL-1 0,20226 pg/ml (SD±0,193930), dan IL-6 1,45089 pg/ml (SD±1,189502). Sebelum perlakuan, tidak dijumpai korelasi yang signifikan antara skor NRS dengan kadar serum TNF-α (p=0,849), IL-1 (p=0,794) maupun IL-6 (p=0,347). Pada kelompok Amitriptilin dijumpai perbedaan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan


pada kadar serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) maupun IL-6 (p=0,862). Pada kelompok Deksketoprofen dijumpai perbedaan yang signifikan antara skor NRS (p=0,001) sebelum dan setelah minum obat, tetapi tidak signifikan pada kadar serum TNF-α (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819). Setelah meminum obat, dijumpai perbedaan yang bermakna pada kadar IL-6 (p=0,012) di antara kedua kelompok, tetapi perbedaan ini tidak signifikan untuk kadar serum TNF-α (p=0,052), IL-1 (p=0,705) maupun skor NRS (p=0,755). Setelah meminum Amitriptilin, didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,178; p=0,415 ), juga didapati hubungan negatif sangat lemah dan tidak signifikan (R=- 0,111 ; p=0,615) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif lemah yang tidak signifikan (R= -0,364 ; p=0,088) dengan kadar IL-6. Setelah meminum Deksketoprofen, didapati hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan antara skor NRS dengan kadar TNF-α (R=-0,266; p=0,219 ), juga didapati hubungan positif lemah dan tidak signifikan (R= 0,221 ; p=0,311) antara skor NRS dengan kadar IL-1, serta hubungan negatif sangat lemah yang tidak signifikan (R= -0,019 ; p=0,932) dengan kadar IL-6. Kesimpulan : Amitriptilin maupun Deksketoprofen efektif dalam menurunkan intensitas nyeri pada penderita TTH kronis. Sebelum diberikan obat, didapati hubungan yang tidak signifikan antara intensitas nyeri dengan kadar TNFα, IL-1 maupun IL-6 serum. Pada kelompok Amitriptilin, sebelum dan setelah pemberian obat penurunan kadar rerata serum TNF-α (p=0,057), IL-1 (p=0,785) dan IL-6 serum (p=0,862) tidak signifikan. Pada kelompok Deksketoprofen, tidak dijumpai penurunan yang signifikan antara kadar TNF-α serum (p=0,956), IL-1 (p=0,432) maupun IL-6 (p=0,819) sebelum dan sesudah pemberian obat. Setelah meminum Amitriptilin, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α, IL-1 dan IL-6 serum. Setelah meminum Deksketoprofen, intensitas nyeri memiliki korelasi yang tidak signifikan dengan kadar TNF-α , IL-1 dan IL-6 serum. Didapati penurunan yang lebih besar dan signifikan (p=0,012) kadar IL-6 serum pada kelompok Amitriptilin dibanding kelompok Deksketoprofen. Hal serupa tidak dijumpai pada parameter intensitas nyeri, kadar TNF-α dan IL-1 serum. Kata kunci : TTH kronik, sitokin, IL-1, IL-6, TNF- α


AMITRIPTYLINE OR DEXKETOPROFEN EFFECT ON TISSUE NECROSIS FACTOR-α, INTERLEUKIN-1, INTERLEUKIN-6 SERUM LEVEL AND ITS CORRELATON WITH PAIN INTENSITY IN CHRONIC TENSION-TYPE HEADACHE PATIENTS ABSTRACT

Aim : Experimental studies suggest that central sensititization plays important role in pathophysiology of chronic pain and chronic tension-type headache (CTTH). Studies on pro-inflammatory cytokines during headache attack showed elevated interleukin (IL)-1β and tumor necrosis factor (TNF)-α levels in the cerebrospinal fluid, but not in the serum. This study was aimed to see the serum levels of TNF-α, IL-1, IL-6 in patients with CTTH and its correlation with pain intensity. Methodology : This experimental study was conducted at the Adam Malik Hospital and Bukit Barisan II Army Hospital from January 2013 to June 2014 after approved by the Ethics Committee for Health Research University of North Sumatera School of Medicine. Diagnosis of CTTH was based on the diagnostic criteria as stated in the ICH X. The subjects were recruited consecutively from study population. .Subjects underwent assessment of pain intensity by using the Numeric Rating Scale ( NRS ) for pain and venous blood was taken to measure serum levels of TNF-α , IL-1, and IL-6. Then, subjects were divided into 2 groups. The first group was given Amitriptilin 25 mg once daily and the second group was given Dexketoprofen 50 mg once daily, for 10 consecutive days. One day after the last dosage, pain intensity was reassessed and venous blood was taken for the second time to measure the serum levels of TNF-α , IL-1, and IL-6. Results : Forty six CTTH patients participated in this study, most were female (82.6%), in the age group 0f 30-60 years old (78.3%), married (86.9%), Batak Toba tribe (56.5%), work as government employee (52.2%), senior high school graduated (52.2%), and without any history of hypertension (78.3%), diabetes mellitus (95.6%), and not smoking (95.6%). There was no significant difference among these demographic factors (p>0.05). Before drug administration, there was no significant correlation between NRS score and TNF-α (p=0.849), IL-1 (p=0.794) or IL-6 serum levels (p=0.347) In the Amitriptyline group, there was a significant lowering of NRS scores from baseline(p=0.001), but not for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) , nor IL-6 serum levels (p=0.862). There was a negative very weak and non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178; p=0.415 ) and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615) and a negative weak and non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, there was also a significant lowering of NRS scores from baseline (p=0.001), but not for TNF-α (p=0.956), IL-1 (p=0.432), nor IL-6 serum levels (p=0.819). There was a negative very weak and non


significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219) and IL-6 serum levels (R= -0.019 ; p=0.932), and a positive weak correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R= 0.221 ; p=0.311). After drugs administration, there was a significant difference between these two groups on IL-6 serum levels (p=0.012), but not significant for TNF-α (p=0.052) and IL-1 serum levels (p=0.705), nor NRS scores (p=0.755). In the Amitriptyine group, after taking this drug There was a negative very weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.178 ; p=0.415), and IL-1 serum levels (R=- 0.111 ; p=0.615), and a negative weak non significant correlation between NRS scores and IL-6 serum levels (R= -0.364 ; p=0.088). In the Dexketoprofen group, after taking this drug there was a negative weak non significant correlation between NRS scores and TNF-α (R=-0.266;p=0.219), and IL-6 serum levels (R= -0.019 ;p=0.932), and a positive weak non significant correlation between NRS scores and IL-1 serum levels (R=0.221 ; p=0.311). Conclusions : Both drugs were found effective in reducing pain intensity in CTTH patients. At baseline, there was a non significant correlation between NRS scores and TNF-α, IL-1 or IL-6 serum levels. In the Amitriptyline group, there was no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.057), IL-1 (p=0.785) and IL-6 serum levels (p=0.862). There was also no significant differences from baseline for TNF-α (p=0.956), IL1 (p=0.432) and IL-6 serum levels (p=0.819) in the Dexketoprofen group . After Amitriptyline or Dexketoprofen administration, NRS scores had non significant correlations with TNF-α, IL-1 and IL-6 serum levels. There was a larger and significant (p=0.012) decrement IL-6 serum levels in Amitriptyline group compare with the Dexketoprofen group, but no significant differences for NRS scores, TNF-α and IL-1 serum levels. Key words : chronic tension-type headache, cytokines, IL-1, IL-6, TNF-α


DAFTAR ISI

halaman SAMPUL DEPAN ..................................................................................... i SAMPUL DALAM ..................................................................................... ii LEMBAR PRASYARAT GELAR .............................................................. iii LEMBAR PROMOTOR DAN CO-PROMOTOR........................................iv LEMBAR PERSETUJUAN.........................................................................v LEMBAR PENGUJI ..................................................................................vi LEMBAR PERSETUJUAN PUBLIKASI.....................................................vii UCAPAN TERIMA KASIH.........................................................................viii DAFTAR RIWAYAT HIDUP......................................................................xiii HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS............................................xxiii SUMMARY ............................................................................................xxiv RINGKASAN ..........................................................................................xxix ABSTRAK .............................................................................................xxxvi ABSTRACT .........................................................................................xxxviii DAFTAR ISI ........................................................................................ .xxxix DAFTAR TABEL .....................................................................................xLii DAFTAR GAMBAR ................................................................................xLiii DAFTAR SINGKATAN ...........................................................................xLiv DAFTAR LAMPIRAN ..............................................................................xLv

BAB I. PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang .............................................................................. 1 1.2. Rumusan Masalah ........................................................................ 8 1.3. Tujuan Penelitian ........................................................................... 9 1.4. Pertanyaan Penelitian ................................................................... 9 1.5. Hipotesis Penelitian ...................................................................... 10 1.6. Manfaat Penelitian ....................................................................... 11 1.7. Potensi Hak Atas Kekayaan Intelektual..........................................12

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Tension Type Headache kronik .................................................... 13 2.1.1. Faktor perifer........................................................................15 2.1.2. Faktor sentral ......................................................................,22 2.2. Tension Type Headache kronik dan Stres Psikologik .................. 28 2.3. Sitokin .......................................................................................... 36 2.3.1 Tumor Necrosis Factor (TNF)-α ..................................... 42 2.3.2 Interleukin ...................................................................... 50 2.3.2.1. Interleukin-1........................................................50 2.3.2.2. Interleukin-6........................................................59 2.4. Sitokin dan Otak ........................................................................... 62 2.5. Sitokin dan Sawar darah-otak ........................................................68


2.6. 2.7. 2.8. 2.9.. 2.10.. 2.11.

Amitriptilin.......................................................................................74 Deksketoprofen .............................................................................80 Skala Pengukuran Intensitas Nyeri ...............................................83 Kerangka Teori ............................................................................. 85 Kerangka Konsep ...................................................................... 86 Identifikasi variabel ........................................................................86

BAB III. METODE PENELITIAN 3.1. Disain Penelitian .......................................................................... 87 3.2. Waktu dan Tempat Penelitian ...................................................... 87 3.3. Populasi Penelitian ....................................................................... 88 3.4. Kriteria Subjek Penelitian ............................................................ 88 3.5. Jumlah Subjek.............................................................................. 89 3.6. Cara Pengambilan Subjek............................................................ 90 3.7. Alur Penelitian .............................................................................. 91 3.8. Cara Kerja Penelitian ................................................................... 92 3.9. Prosedur Pemeriksaan Kadar Sitokin Serum 3.9.1 Pemeriksaan Kadar TNF-α serum .................................. 93 3.9.2 Pemeriksaan Kadar IL-1 serum ........................................ 95 3.9.3 Pemeriksaan kadar IL-6 serum ......................................... 96 3.10. Definisi Operasional ..................................................................... 97 3.11. Analisa Data ................................................................................. 98 3.12. Etika Penelitian ........................................................................... 100 3.13. Keterbatasan Penelitian................................................................100 3.14. Kerangka Operasional Penelitian ............................................... 101

BAB IV. HASIL PENELITIAN 4.1. Karakteristik Subjek Penelitian .................................................. 102 4.2. Data Skor NRS, Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Perlakuan...............................................104 4.3. Hubungan Nilai NRS dengan Kadar Serum TNF-α, IL-1 dan IL-6 Sebelum Perlakuan........................................................108 4.4. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL, Kadar IL-6 dan Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin...........109 4.5. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL, Kadar IL-6 dan Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen............................................................................110 4.6. Perbedaan Perubahan Skor NRS, Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sesudah Pemberian Amitriptilin atau Deksketoprofen...................................................................112 4.7. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Amitriptilin.............................113 4.8. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Deksketoprofen....................114


BAB V. PEMBAHASAN...........................................................................115

BAB VI. KESIMPULAN DAN SARAN 6.1. Kesimpulan.... .......................................................................144 6.2. Saran.....................................................................................146

DAFTAR PUSTAKA .............................................................................. 147


DAFTAR TABEL

Tabel 4.1. Karakteristik Demografik Subjek Penelitian...................... 103 Tabel 4.2.1. Data Deskriptif Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin...........106 Tabel 4.2.2. Uji Normalitas Data Log Transformation Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Ladar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin........................................................106 Tabel 4.3.1. Data Deskriptif Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen ..107 Tabel 4.3.2. Uji Normalitas Data Log Transformation Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Ladar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin.......................................................107 Tabel 4.4. Korelasi Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum Perlakuan..................................109 Tabel 4.5.1. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin..........................................................................110 Tabel 4.5.2. Perbandingan Skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Amitriptilin........................................................110 Tabel 4.6.1. Perbandingan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen..................................................................111 Tabel 4.6.2. Perbandingan skor NRS Sebelum dan Sesudah Pemberian Deksketoprofen...............................................111 Tabel 4.7.1. Perbedaan Perubahan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Sesudah Pemberian Amitiriptilin atau Deksketoprofen................................................................112 Tabel 4.7.2. Perbedaan Perubahan Skor NRS Sesudah Pemberian Amitiriptilin atau Deksketoprofen......................................112 Tabel 4.8. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Amitriptilin..................113 Tabel 4.9. Hubungan Skor NRS dengan Kadar TNF-α, Kadar IL-1 dan Kadar IL-6 Setelah Pemberian Deksketoprofen.........114


DAFTAR GAMBAR

Gambar 1.

Input nosiseptif perifer yang berkelanjutan sebagai kemungkinan penyebab sensitisasi sentral dan kronifikasi nyeri kepala. ....................................19 Gambar 2. Patofisiologi Tension-Type Headache kronik..................... 34 Gambar 3. Gambar model patofisiologi TTH Kronik..............................35 Gambar 4 . Respon Imun Pada Infeksi Bakteri Patogen...................... .39 Gambar 5. “Cytokine Storm”..................................................................40 Gambar 6. Summary of actions of cytokines and chemokines .............41 Gambar 7. Lokasi gene TNF-α pada kromosom 6 (6p21.3)................. 45 Gambar 8 Schematic of neuro-immune initiating signaling of Activity dependant neuroprotectant.....................................64 Gambar 9 Struktur Kimia Amitriptilin....................................................77 Gambar 10 Diagram skematik menggambarkan beberapa tempat kerja potensial anti depressan........................................... 79 Gambar 11 Paradigma Terapi Pada TTH ..............................................82


DAFTAR SINGKATAN

ACTH AMPA ApoEε4 BAF BAPP BCGF BDNF BI CGRP COX-2 CSF CSS DA DLPT DNIC EDTA EGF EMG FGF GABA 5-HT IASP ICAM-1 IFN IHC IL iNOS GM-CSF GTN HVA kd LAF LDCF LGL LIF MCP-1 MDNCF MHC MMP MN mRNA MTP NAD NADH NADPH

: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

adrenocorticotropin hormone α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid apolipoprotein ε-4 B cell activating factor beta amyloid precursor protein B-cell growth factor brain-derived nerve factor brainstem interneurons calcitonin gene-related peptide cyclo-oxygenase-2 Colony Stimulating Factor cairan serebrospinalis Demensia Alzheimer dorsolateral pontomesencephalic tegmentum diffuse noxius inhibitory control ethylenediaminetetraacetic acid epidermal growth factor elektromiografi fibroblast growth factor gamma amino butyric acid 5-hydroxytriptamine Intenational Association for Study of Pain intercellular adhesion molecules-1 interferon International Headache Classification interleukin inducible nitric oxide synthetase Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor glyceril trinitrate homovanilic acid kilo dalton leukocyte-activating factor lymphocyte derived chemotactic factor large granules lymphocyte leukocyte inhibitory factor monocyte chemoattractant protein-1 monocyte derived neutrophil chemotactic factor major histocompatibility complex matrix metalloproteinases motor nuclei messenger ribonucleic acid myofascial trigger points nicotinamide adenine dinucleotide nicotinamide adenine dinucleotide hydride nicotinamide adenine dinucleotide phosphate


NDPH NE NFR NFKB NGF NK cell NMDA NO NOS NP NRS NYHA PAF PAG PDGF PG PMT RVM SDO SH SP sTNFR TGF-β TLR TNC TNF TNFR TPs TTH VAS VCAM-1 VEGF VIP

: : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : :

new daily persistent headache norepinefrin nociceptive flexion reflex nuclear K-light chain-B nerve growth factor natural killer cell N-methyl D-aspartate nitric oxide nitric oxide synthetase neuropeptida Y numeric rating scale New York Heart Association platelet-activating factor periaquaductal gray platelet-derived growth factor prostaglandin pericranial myofascail tissue rostral ventromedial medulla sawar darah-otak spinal horn substansi P soluble tumor necrosis factor receptor transforming growth factor-β toll-like receptor trigeminal nucleus caudalis tumor necrosis factor tumor necrosis factor receptor trigger points tension-type headache visual analog scale vascular cell adhesion molecule 1 vascular endothelial growth factor vasoactive intestinal polypeptide

:


DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1 : Surat Persetujuan Komite Etik Penelitian....................... 163 Lampiran 2 : Surat Permintaan Izin Penelitian dari Dekan .................. 164 Lampiran 3A : Surat Izin Penelitian dari Rumah Sakit ......................... 165 Lampiran 3B : Surat Izin Penelitian dari Laboratorium .......................... 166 Lampiran 4 : Surat Pernyataan Selesai Melakukan Penelitian ........... 167 Lampiran 5 : Surat keterangan presentasi nasional............................. 168 Lampiran 6 : Publikasi Ilmiah Internasional ......................................... 169 Lampiran 7 : Prosedur pemeriksaan kadar serum TNF-α ................... 178 Lampiran 8 : Prosedur pemeriksaan kadar serum IL-1........................ 185 Lampiran 9 : Prosedur pemeriksaan kadar serum IL-6.........................190


DISERTASI ALDY SAFRUDDIN RAMBE NIM Universitas Sumatera Utara

Recommend Documents