Diagnostiek en opvolging van Lithium overdosering
Boris Mahieu Laboratorium AZ Groeninge Kortrijk
Lithium indicaties • Bipolaire depressie: preventief voor – Manische faze – Depressieve faze • • • • • • •
Acute manie: behandeling, maar traag werkzaam! Unipolaire depressie Atypische stemmingsstoornissen Therapieresistente depressie Alcoholisme Cluster hoofdpijn Cel stimulator in neutropene patiënten
Farmacologie • onbekend werkingsmechanisme • valentie I : Na+, K+ • ionaire radius: Mg2+ • algemene membraanstabilisatie door cellulaire boodschapsystemen te blokkeren: Æ normalisatie biologische klok: oscillatoractiviteit
• Secundaire messengersysteem blokkeren: Æ fosfatasen : inositol depletie: IP3 ↓ en DAG ↓ Æ adenylaatcyclase : cAMP ↓
PI-cyclus
cAMP
Farmacologie • Neurotransmitters: complex en onduidelijk – Serotonine: synthese en turnover ↑ • 5-HT1A downregulatie • 5-HT1B partiële agonist
– Noradrenaline • α- en β- receptor downregulatie • vrijstelling verminderen
– Dopamine • vrijstelling verminderen
Noradrenaline en Lithium
Dopamine en Lithium
Farmacokinetiek • Oraal: lithiumcarbonaat – IR: Camcolit®, Maniprex® – SR: Priadel®
• GI-absorptie: snel en volledig • Piek plasmaconcentratie: – Binnen 2 – 4u: IR – Binnen 6 – 12u: SR – Tot 72u: bij overdosis
• Biobeschikbaarheid > 95%
Farmacokinetiek • Plasma proteïnebinding < 10% • Distributievolume: 0,6 – 0,9L/kg – Oudere patiënten: kleiner distributievolume
• Eliminatie half-leven: 20 – 24 u (36u) • Steady-state: 6 dagen • Indien ingesteld, niet wijzigen van toedieningsvorm of specialiteitsnaam!
Excretie • Renaal: 95 % • Zweet en speeksel: 5 % • Borstvoeding: kleine hoeveelheid
Renale klaring
Renale excretie Wordt bepaald door • GFR en renale bloedflow • Vullingstoestand: hypo/hypervolemie • Bloeddruk • [Na+] • Geneesmiddelen/voeding interacties
Verminderde renale excretie • Nierinsufficiëntie – ouderdom – chronische Li+ therapie
• Hypovolemie (deshydratatie)Æ minder renale bloed flow Æ Congestief hartfalen, cirrhose Æ Effectieve volume depletie: • GI of renaal vochtverlies • Nefrogene diabetes insipidus
Renale excretie • Bloeddruk: – Hypotensie: – Hypertensie:
↓ Li+ excretie ↑ Li+ excretie
• [Na+]: Hypernatriëmie: verhoogde Li+ uitscheiding Hyponatriëmie: verlaagde Li+ uitscheiding
Renale klaring • GM-interacties: – Diuretica: ↓ Li+-klaring (tot 70%) • Furosemide • Thiazide-diuretica
– – – – – – –
NSAID’s: ↓ renale bloedflow Maagzout: Na+-houdende preparaten Laxativa Corticoïden: Na+ retentie, ↑ renale eliminatie Li+ Metronidazol: ↑ [Li+] ACE-inhibitoren: ↓ renale functie Theophylline: ↑ renale eliminatie Li+
• Voeding
Zwangerschap en borstvoeding • Grotere Li+ klaring in zwangere: omwille van ↑ renale bloed flow en ↑ GFR • Li+ transplacentair: concentratie idem aan moeder – best stoppen tijdens zwangerschap, zeker 1ste trimester (morfogenese)
• Borstvoeding: 1/3 concentratie moeder – best geen borstvoeding
Interacties • Epilepsie: lithium kan bij hoge plasmaspiegel epileptisch insult uitlokken
• • • • •
Parkinson Myastenia gravis: neuromusculaire transmissie QTc verlengende geneesmiddelen SSRI’s: serotonine hyperarousal syndroom Carbamazepine: neurotoxiciteit
Toxiciteit • Nevenwerkingen bij therapeutische spiegel • Acute intoxicatie – zelfmoordpoging of accidentieel
• Chronische intoxicatie (accumulatie) • Acute intoxicatie op chronische therapie
Nevenwerkingen • GI-storingen: – nausea, braken, anorexia
• neuromusculair: – tremor en vertigo
• • • •
polyurie en dorst metaalsmaak sedatie, geheugenstoornis gewichtstoename en oedeem
Acute toxiciteit • GI – Nausea, braken
• Neurologisch – tremor, hyperreflexia, fasciculaties, musculaire prikkelbaarheid, choreoathetosis, clonus, agitatie, gewijzigde mentale status – confusie, lethargy, coma, stuipen – dysarthrie, nystagmus, truncale ataxie
• Hematologisch: leucocytose • Cardiovasculair – Dysrhytmie, asystolen – Sinus arrest, verlengde QTc interval
• Renaal – Hypotensie
Acute toxiciteit • Goede correlatie: symptomen – [Li+] • • • •
0,4 – 1,5 mmol/L: therapeutisch 1,5 – 2,5 mmol/L: mild 2,5 – 3,5 mmol/L: matig > 3,5 mmol/L: ernstig
• Opgelet soms quasi asymptomatische presentatie
Acute toxiciteit
Chronische toxiciteit • Neurologisch – zwakte, tremor, spier twitching, duizeligheid, hyperreflexia, wartaal, apathie, extrapyramidale symptomen (Parkinson), psychose, geheugenverlies
• Mentale status • Cardiovasculair – myocarditis
• GI
Chronische toxiciteit • Nefrogene diabetes insipidus – ADH-receptor: adenylaatcyclase Æ cAMP↓ Æ Proteïne kinase A ↓ : – insertie aquaporine-2 waterkanalen ↓ – productie aquaporine-2 waterkanalen ↓
• verminderd concentrerend vermogen • polyurie, dorst • Omkeerbaar
• Renale insufficiëntie – histologische lesie van distale nephron • aantasting distale tubulaire functie • omkeerbaar
Chronische toxiciteit • Hypothyroïdie en goiter – [Li+] x 2,5 tot 5 – TSH-receptor: sec messenger cAMP • • • •
Verminderde iodide opname door follikelcellen Blokkering iodinatie v tyrosine en perifeer T4 en T3 Verminderde vrijzetting van T4 en T3 Verminderde omzetting T4 Æ T3
– Aanwezigheid van thyroid Ab: verhoogd risico voor hypothyroïdie
• Thyrotoxicosis – Zeldzaam: prevalentie 1,7 – 2,5% ; 2,7/1000 patiënten
Acute intoxicatie op chronische therapie • Combinatie van acute en chronische symptomen • Presentatie: high total body burden
• Verlengd toxische dosis – Permanente neurologische sequellen – Geheugenstoornissen, neuromusculaire zwakheid, verandering persoonlijkheid, tremor – Hyperthermie Æ CNS tox Æ urgentie
Management acute intoxicatie Stabilisatie: • Controle luchtweg – ademhaling – circulatie • Cardiale monitoring • IV line • Anticonvulsiva • Correctie hypotensie
GI-decontaminatie en vocht • Actieve kool: co-medicatie • Vochtherstel: met hypotonische oplossing – enkel indien hypovolemisch, cave hypernatriëmie
• Whole bowel irrigation PEG electroliet lavage oplossing: – acute ingestie van SR – binnen uur – preliminair
• Oraal natriumpolystereensulfonaat: – Kation ionenuitwisselaar : vnl gebruikt bij hyperkaliëmie – cave Na+ overload – cave hypokaliëmie: dysrhythmiën Æ momenteel preliminair, weinig aantrekkelijk
Detoxificatie: hemodialyse Hemodialyse: 1ste keuze behandeling bij acute intoxicatie • Li+: meest dialyseerbare toxine • Li+- clearance 70 – 170 mL/min in vgl met in urine: 10 – 40 mL/min • Intra Æ extracellulair: traag • SR Æ rebound effect Æ duur dialyse: 8 – 12 u ipv 6 u Æ of herhaal dialyse tot < 1 mmol/L 6 tot 8 u na dialyse
Hemodialyse - indicaties • > 4 mmol/L: altijd • > 2,5 mmol/L: indien – symptomatisch – of renale insufficiëntie – of ↓ urinaire Li+ excretie (bv. CHF, cirrhose)
• > 2,5 en < 4 mmol/L: indien – asymptomatisch – en niet < 0,6 mmol/L binnen 36u
Casus 1: man, °1973 • psychiatrische voorgeschiedenis • 8/12/’05 : autointoxicatie Camcolit® (400mg) ± 80 stuks, verder inname v Inderal® retard, Lysanxia®, Alprazolam®, Dafalgan® – – – – –
maagspoeling, actieve kool Plasmolyt 1l/8u EKG Labo wat slaperig, geen intoxicatieverschijnselen
• 8/12/’05 22u: [Li+] = 1,55 mmol/L (bij opname) • 9/12/’05 9u: [Li+] = 3,53 mmol/L , [Na+] = 133 mmol/L – weinig of geen intoxicatieverschijnselen – cardiogram sinusaal, HD stabiel, goede RR, vlotte AH, geen last van nausea of braken – geen stuipen
• omwille van hoge lithium spiegel en matige hyponatriëmie: start eerste sessie hemodialyse gedurende 6u • 10/12/’05: [Li+] = 1,31 mmol/L tweede sessie hemodialyse gedurende 6u tot [Li+] < 1 mmol/L • daags na dialyse: [Li+] = 0,58 mmol/L
Opgelet: reboundeffect!
• geen specifieke behandelingen verder nodig tenzij correctie hypokaliëmie (3,53 mmol/L) • transfer naar psychiatrie
• Opgelet voor atypische presentatie met weinig intoxicatietekens !
Casus 2: man, °1948 • Bipolaire stoornis: sinds 15 jaar Maniprex, wisselend stabiel • Laatste 3 weken: – verward, suf, tremor – eet en drinkt niet veel meer – [Li+] normaal tot februari ’06 (huisarts)
• 11/04/’06: opname psychiatrisch ziekenhuis – tremor, traagheid, blik, starre mobilisatie – bewustzijnsvermindering, negativisme, dysforie – veel dorst – [Li+] = 2,59 mmol/L, [Na+] = 156 mmol/L, Creat = 2,11 mg/dl – Laatste inname Maniprex 500 mg: 10/04 om 12u (1x/dag)
•
11/04/’06, 16u: opname spoed/IZ – Tremor, moeilijke contactname, matige diurese – Stabiele RR, pols en geen koorts – [Na+]= 158 mmol/L, [Ca2+]= 2,79 mmol/L, creat= 2,2 mg/dl, [Li+]= 2,42 mmol/L, hypovolemisch – Vochttoediening: 1L NaCl 0,9%/ 24u 1L glucose 5% (20 ml meer dan diurese/u) water per os: zoveel patiënt vraagt – 18u30: 4 u durende dialyse (dialyse I): • [Li+]= 1,63 mmol/L (na 2 u dialyse) • [Li+]= 1,37 mmol/L (na stop dialyse)
– Aanspreekbaar op sterke prikkels
•
12/04/’06, 8u50: [Li+]= 1,94 mmol/L: rebound-effect! – 10u: start 4 u durende dialyse (dialyse II): • 14u19: [Li+]= 0,98 mmol/L
– Matige diurese, alerter
•
13/04/’06 – 5u: [Li+] = 1,5 mmol/L (rebound-effect!) – 14u20: [Li+] = 1,76 mmol/L, start dialyse met duur 3u30 ( dialyse III) – Tremor, licht versuft
•
14/04/’06 – Alerter, GCS 15/15 – 14u37: [Li+] = 1,03 mmol/L – 15u: Start 4 u durende dialyse (dialyse IV)
•
15/04/’06 – 7u: [Li+] < 0,2 mmol/L – Patiënt heeft blaassonde uitgetrokken: hematurie
•
17/04/’06 – 5u: [Li+] = 0,45 mmol/L, [Na+] = 146 mmol/L, creat.= 2,17 mg/dL
•
19/04/’06 – Transfer naar psychiatrisch ziekenhuis
• • • • •
Verklaring lithiumintoxicatie: combinatie hypovolemie en nierlijden Geen renale diabetes insipidus aanwezig, hypovolemie te wijten aan onvoldoende vochtinname (patiënt weigerde te drinken) Sterk uitgesproken rebound effect! Medicatiestop en 4 dialyses nodig Typische symptomatologie: – Tremor, traagheid, starre mobilisatie – bewustzijnvermindering
Diagnostische tests • serum [Li+] : serieel • electrolyten • nierfunctie : serum creatinine – Etiologie – Respons therapie
• osmolaliteit urine : diagnose DI • thyroïd functie testen : TSH/FT4 , FT3 TPO-Ab: risicofactor voor hypothyroidie tijdens lithium therapie
• full blood count
Testen voor start therapie • • • •
Schildklierfunctie Nierfunctie FBC ECG indien: – ouder dan 50 j – voorgaande cardiale problemen
(Cambridgeshire and Peterborough NHS guidelines for the monitoring of Lithium treatment, 2006)
Testen tijdens therapie • Nierfunctie : iedere 6 / 12 maanden – Serum creatinine en creatinine clearance
• Schildklierfunctie: iedere 6 / 12 maanden – FT4 / TSH
• Electrolyten • Lithium serumspiegels
(Cambridgeshire and Peterborough NHS - guidelines for the monitoring of Lithium treatment, 2006) (Lothian NHS – guidelines for the management of patients on Lithium, 2001)
Monitoring lithiumserumspiegels • Li+-serumspiegels: – 0,6 – 1,2 mmol/L : profylaxe manie – 1,0 – 1,5 mmol/L : behandeling acute manie – 0,4 – 0,8 mmol/L : effectief en minder risico (ouderen)
• Monitoring: 12u na laatste dosis
Indicaties voor Li+ monitoring
Start therapie Eerste 2 weken:
iedere 3 – 4 dagen (vanaf dag 6 steady-state) Week 2 – 6: wekelijks, eventueel dosisaanpassing 6 weken – 3 maanden: maandelijks > 3 maanden: iedere 3 – 6 maanden, indien patiënt stabiel is met regime
Indicaties voor Li+ monitoring
ollow up indien start diuretica of andere farmaca (opgelet OTC) dosisaanpassing: – voorgaand aan additionele dosisverhoging dient spiegel bepaald nadat steady state (5 x t1/2) werd bereikt
rond bovengrens therapeutische range ( 1 mmol/L): – hanteer korter interval
vermoeden toxiciteit of non-compliance Risico-patiënten: – ouder dan 65 j – interagerende GM – zij met of met risico voor nier-/schildklier-/ cardiale ziekte
Li+ Diagnostiek Vlam-emissie spectrometrie Atomaire absorptie spectrometrie Colorimetrie Ion-selectieve electrode 1
2 3
6
5
4
ISE
Diagnostiek interferenties FAES en FAAS: – Minste interferentie en excellente precisie en accuraatheid
ISE: – positieve bias: procaïnamide, NAPA, quinidine, lidocaïne, carbamazepine, valproïnezuur, silicone surfactant clot activator in plastieken collectietubes, [Ca++] > 8,9 mmol/L
Colorimetrie: – negatieve bias: quinidine, procaïnamide – positieve bias: valproïnezuur Enkel klinische significante afwijkingen indien interferende component in hoge concentratie of indien meerdere interferende componenten Vraag informatie omtrent comedicatie
Analytische precisie Omwille van nauwe therapeutische range en reeds symptomen mogelijk in het bovengebied: hoge precisie vereist Patiënten management – Actuele waarde ± 10% – Day-to-day precisie: ± 5 %
CLIA 88 proficiency testing – Actuele waarde ± 0,3 mmol/L of 20% – Day-to-day precisie: ± 7 %
Li+ Diagnostiek RBC/plasma lithium ratio – ratio 0,30 – 0,40 – niet superieur tot plasmamonitoring – evaluatie patiënten therapietrouw
Staalname: serum – GEEN lithiumheparine (1,5 mmol/L) ! – Hemolyse: vals verlaagde waarden
Bewaring: – serum zonder clot, 4°C
Dank u voor uw aandacht
