Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomenbeterdangenezen?

© Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG

Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomen beter dan genezen? EADV symposium 17 maart 2011, Nieuwegein Dr. Joop Lefrandt, Internist – Vasculair Geneeskundige Diabetescentrum UMCG © Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG


Programma

1. Inleiding: de hypoglycemie 2. Hypoglycamie als prijs voor stricte HbA1c controle 3. Kan het ook anders? hoelaboeladiabetes type 2 en incretines hoelaboelade werking van GLP-1 analogen en DPP-4 remmers 4. Samenvatting & conclusies



1. Inleiding: de hypoglycemie



Hypoglycemie

Trias van Whipple: • Symptomen passend bij hypoglycemie • Laag bloedsuiker ten tijde van symptomen (<3.5 mmol/l) • Verdwijnen of verbetering van de symptomen nadat het bloedsuiker weer normaal is



Pseudo-hypoglycemie

• Symptomen passend bij hypoglycemie bij • Supra-hypoglycemische glucoseconcentratie • Bijvoorbeeld bij snelle daling glucosewaarden bij patiënten die gewend zijn aan hoge glucosewaarden



Normaliter

• Bloed glucose tussen 4 en 8 mmol/l • > 8 mmol/l: secretie van insuline • < 4 mmol/l: secretie van tegen-regulerende hormonen: • • • • •

Glucagon Adrenaline Noradrenaline Cortisol Groeihormoon



Inductie van een hypo

glucose

symptoom score

insuline

cortisol

glucagon

groeihormoon

epinefrine = adrenaline

norepinefrine = noradrenaline



Beloop hypoglycemie

Hierarchische respons • 4.2 mmol/l

insuline secretie stopt

• 3.8 mmol/l

hormonale tegenregulatie (glucagon)

• 3.4 mmol/l

adrenerge symptomen

• 3.0 mmol/l

neuroglycopene symptomen

• 2.4 mmol/l

stoornissen in de cognitie

• 1.8 mmol/l

bewustzijnsdaling, coma

• < 1.1 mmol/l

convulsies, dood


Symptomen


1.

Adrenerge symptomen = Waarschuwingssymptomen = Gevolg van o.a. adrenaline uitstoot

2.

Neuroglycopene symptomen = Symptomen van verminderende hersenfunctie = Gevolg van glucose gebrek hersencellen



Adrenerge symptomen

• Transpireren • Beven • Prikkelbaarheid • Angst • Hartkloppingen



Neuroglycopene symptomen

• Hoofdpijn • Visusstoornissen • Gedragsverandering • Moeheid • Honger • Duizeligheid • Concentratiestoornissen



Hyper- en hypo- verschijnselen



Gevolgen voor de patiënt

• Angst • Afname levenskwaliteit • Problemen op werk/school • Sociale problemen- sport, uitgaan • CBR: rijbewijs!!


Gestoorde glucose contraregulatie afhankelijk van duur diabetes


175

normaal

<1 maand diabetes

1-5 jaar diabetes

>15 jaar diabetes

Glucagon (pg/ml)

400

150

300

125

200

100

100

75

0 Inductie van een HYPO

Bolli et al, Diabetes 1983


Adrenaline (pg/ml)

Inductie van een HYPO


Hypoglycemie unawareness

• “Het niet tijdig bemerken van een aankomende hypoglycemische reactie, doordat de adrenerge waarschuwingssymptomen niet optreden danwel optreden nadat neuroglycopene symptomen zijn ontstaan”



2. Hypoglycemie als prijs voor stricte HbA1c controle


UKPDS


(United Kingdom Prospective Diabetes Study)

HbA 1c (%)

9 Conventioneel n = 1138

8

Intensief n = 2729

7

6 0

Type 2 DM, n = 5102

6.2% upper limit of normal range

0

3

6

9

jaren sinds start studie Lancet 1998; 352: 837-53


12

15

UKPDS: relatieve risico reductie door intensieve behandeling


tie ir c t a ra es rc ul t t c a x f e s ie rie e n b t a i u t t a ct in pa rd dipun crovpun a o a r m c k n i o ti ta El ind M ind bu y l e a e e A R C M

Relatieve risicoreductie

0 Intensieve behandeling: HbA1c daling met 0.9% gedurende mediane 10 jaar bij 3.867 patiënten met type 2 diabetes

-10% *

* p < 0.05 ** p < 0.01

-20% * **

*

-30% Lancet 1998; 352: 837-53


**

UKPDS: meer hypoglycemieën in de intensief behandelde groep


Ernstige hypo’s

Alle hypo’s

8%

50%

6%

Intensieve behandeling 40% Conventionele behandeling

Percentage patiënten met hypo’s 4%

30% 20%

2%

10%

0%

0% 0

3

6

9

12

0

Jaren sinds start van de studie Lancet 1998; 352: 837-53


3

6

9

12

UKPDS: hoe lager het HbA1c des te vaker een hypo


100 90 Intensieve behandeling Conventionele behandeling

80 70

Aantal ernstige hypo’s per 100 patiënten per jaar

60 50 40 30 20 10 0 6

7

8

9

HbA1c (%) Lancet 1998; 352: 837-53


10

11

12


The ACCORD Trial

Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Leidt een zeer stricte behandel-strategie met als doel HbA1c < 6.0% tot minder cardiovasculaire events (b.v. beroerte en hartaanval) dan een normale behandel-strategie met als doel HbA1c tussen 7.0% en 7.9% ?



The ACCORD Trial

• •

Gestart in 2001 10.251 patiënten met type 2 diabetes mellitus

• • •

Gemiddelde diabetes duur van 10 jaar Planning: 4 tot 8 jaar follow-up Maar dan, in 2008:

•

De ACCORD Trial voortijdig gestopt wegens oversterfte in de zeer intensief behandelde groep patiënten !!!



The ACCORD Trial

•

Onverwacht resultaat: oversterfte in de zeer intensief behandelde groep

•

Gemiddelde behandelduur 4 jaar (variërend van 2 tot 7 jaar),

•

257 doden in de zeer intensief behandelde groep,

•

203 doden in de standaard behandelde groep,

•

= 22% hogere sterfte in de intensief behandelde groep


The ACCORD Trial


25% Zeer intensieve behandeling: 257 doden HbA1c = 6.3% Conventionele behandeling: 203 doden HbA1c = 7.5% = 20% extra sterfte

20%

Percentage overleden patiënten (%)

15% 10%

*p = 0.04

5% 0% 0

1

2

3

4

5

Jaren sinds start van de studie The ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2008;358:2545-2559.


6


Zeer stricte HbA1c controle leidt tot meer hypo’s en oversterfte ACCORD

ADVANCE

VADT

HbA1c, %

6.4 vs. 7.5*

6.5 vs. 7.3*

6.9 vs. 8.4*

Death from any cause,%

5.0 vs. 4.0*

8.9 vs. 9.6

NA

Death from cardiovascular event, %

2.6 vs. 1.8*

4.5 vs. 5.2

2.1 vs. 1.7

Nonfatal MI, %

3.6 vs. 4.6*

2.7 vs. 2.8

6.1 vs. 6.3

Nonfatal stroke, %

1.3 vs. 1.2

3.8 vs. 3.8

2.0 vs. 3.1

NA

4.1 vs. 5.2*

NA

Major/severe hypoglycemia, %

10.5 vs. 3.5*

2.7 vs. 1.5*

21.1 vs. 9.7*

Weight gain, kg

3.5 vs. 0.4*

0.0 vs. -1.0*

NA

New or worsening nephropathy, %

Intensive vs. Conventional, *p ≤ 0.05


12 10

120 Ernstige hypo’s

8 6 60 4 2

Risico op retinopathie

0 6

7

8

HbA1c (%) Adapted from: N Engl J Med 1993;329:977–86


9

10

0

Ernstige hypo’s (per 100 patient-jaren)

Snelheid van progressie van retinopathie (per 100 patient-jaren)


Hypoglycemie als prijs voor lager HbA1c


VADT: welke parameter voorspelt een dodelijke uitkomst ?

Risico op dood Lager Hoger

Hazard Ratio (Confidence)

4x Hypoglycemia

4.042 (1.449, 11.276)*

HbA1c

1.213 (1.038, 1.417)**

HDL-C

0.699 (0.536, 0.910)*

2x

Leeftijd

2.090 (1.518, 2.877)***

Eerdere CV event 0

3.116 (1.744, 5.567)***

2

4

6

8

10

* P=0.01. ** P=0.02. *** P<0.01. CL=confidence limit; CV=cardiovascular; HbA1c=glycosylated hemoglobin; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol. Abraira C. Oral Presentation. Presented at: 68th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 6-10, 2008; San Francisco, CA.


12


Start van de behandeling Interventie pas laat in ziekteprogressie

9.4

VADT Vroegtijdig gestart met behandelen

HbA1c (%) bij begin studie

8.1

ACCORD

7.5 7

ADVANCE UKPDS ADOPT

Nieuwe diabeten

6

8

10

12

Diabetes duur bij begin studie


14


Gestoorde glucose contra-regulatie

175

normaal

<1 maand diabetes

1-5 jaar diabetes

>15 jaar diabetes

Glucagon (pg/ml)

400

150

300

125

200

100

100

75

0 Inductie van een HYPO

Bolli et al, Diabetes 1983


Adrenaline (pg/ml)

Inductie van een HYPO


Start van de behandeling Interventie pas laat in ziekteprogressie

9.4

VADT Vroegtijdig gestart met behandelen

HbA1c (%) bij begin studie

8.1

ACCORD

7.5 7

ADVANCE UKPDS ADOPT

Nieuwe diabeten

6

8

10

12

Diabetes duur bij begin studie


14


UKPDS: SU’s en insuline geven vaker hypo’s dan metformine

60 % 50 % Insuline 40 % Patiënten met tenminste 1 hypo (%)

30 % Glibenclamide 20 %

Chlorpropamide Metformine

10 %

Nietintensieve therapie

0% 0 3 6 9 12 Jaren sinds start van de studie Adapted from: Lancet 1998;352:854–65


15


SU’s en kans op hypoglycemie

Vóórkomen van hypo’s (%)

25 21.3% 20 15.3% 14%

15

11% 10 5% 5

2.9%*

0 Glyburide1 Chlorpropamide2 Glibenclamide3 Glimepiride3

Sulfonylureumderivaten •*Hypoglycemia: fingerstick blood glucose measurement ≤50 mg/dL (2.75 mmol/L). 1. Glucovance [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004. 2. UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837–853. 3. Draeger KE, et al. Horm Metab Res. 1996; 28: 419–425. 4. McGavin JK, et al. Drugs 2002;2; 1357–1364. 5. Metaglip [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2002


Gliclazide4

Glipizide5


2. Hypoglycemie als prijs voor stricte HbA1c controle



3. Kan het ook anders ? hoelaboediabetes type 2 en incretines hoelaboede werking van GLP-1 hoelaboeanalogen en DPP-4 remmers



De carrière van een patiënt met type 2 Diabetes Mellitus Diabetes diagnose

100

Monotherapie faalt

Noodzaak voor insuline

80

Bètacelfunctie (%)

Monotherapie Duo therapie

60

Multi therapie +/– insuline

40

Insuline in meerdere schema ’ s

20

IGT 0

0

IGT=impaired glucose tolerance =gestoorde glucose tolerantie

10

Geschatte tijdsduur (jaren) Diabetes 1995;44:1249–1258. JAMA 1999;281:2005–2012. Diab Res Clin Pract 2004;65:S3–S8. Med Clin N Am 2004;88:847–863.


15–25

Progressieve Achteruitgang bètacelfunctie


Verlies van bètacelfunctie begint reeds vóór diagnose

Betacel functie (%)*

100

type 2 DM catie i f i d o m e t Ziek

80 60 40 SU Dieet Metformine

20 0 –5

–4

*Beta-cell function by HOMA.

–3

–2

–1

0

1

2

Jaren sinds diagnose

Adapted from UKPDS 16 Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.


3

4

5

6


NHG 2006 (2e herziening) ins

co ora mb le ina tie R

die be e t we & gin g

mo ora no le the rap ie

Rutten GEHM et al, Huisarts & Wetenschap 2006,49(3), 137-52


ora & i le R ns uli / ne

/

+

uli ne

+

+

De pathofysiologie van Diabetes Mellitus


glucosetoxiciteit bètacel falen

Maagdarmkanaal

Verminderd Incretine-effect

(Relatief) Insulinetekort

ouderdom overgewicht

Insulineresistentie Lever

Pancreas Spieren

Prediabetes en type 2 DM Adapted from Kendall DM et al. Eur J Int Med 20 (2009) S329-339.


Incretines


• Glucagon-like peptide-1 – GLP-1 – Productie in darmcellen • Glucose-dependent insulinotropic polypeptide – GIP – Productie in darmcellen

Gila Monster



GLP-1

effect op bloedglucose • stimulering van de insuline-afgifte*

effect op gewicht brein

• beperking van voedselinname •

• remming van de glucagon-afgifte* * beide glucoseafhankelijk

•

pancreas lever

• remming glucoseproductie door de lever Lancet. 2002;359(9309):824-830. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3717-3723.


Stimuleert verzadigingsgevoel Vertraagt de maag/darm-motiliteit

maagdarmstelsel


Het incretine effect op insuline afgifte

Gezonde vrijwilligers Oraal toegediende glucose Isoglycaemic iv glucose

10 5

0 60

120

180

80 60 40 20

0

60

Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52.

120

t (min)


180

10 5

0

t (min)

0

IR-Insuline (mU/l)

IR-Insuline (mU/l)

0

0

15

Glucose (mM)

Glucose (mM)

15

60

80

120

180

t (min)

Incretine effect = 30%

60 40 20 0 0

60

120

t (min)

180



Gezonde vrijwilligers Oraal toegediende glucose Isoglycemisch iv glucose

10 5

0 60

120

180

80 60 40 20

0

60


120

t (min)


180

10 5

0

t (min)

0

IR-Insuline (mU/l)

IR-Insuline (mU/l)

0

0

15

Glucose (mM)

Glucose (mM)

15

60

80

120

180

t (min)


60 40 20 0 0

60

120

t (min)

180



Gezonde vrijwilligers Oraal toegediende glucose Isoglycemisch iv glucose Glucose (mM)

10 5

0

IR-Insuline (mU/l)

0

60

120

180

60


40 20

0

60


120

t (min)


180

10 5

0

t (min)

80

0

15

0

IR-Insuline (mU/l)

Glucose (mM)

15

60

80

120

180

t (min)


60 40 20 0 0

60

120

t (min)

180


GLP-1

effect op bloedglucose • stimulering van de insuline-afgifte*

effect op gewicht brein

• beperking van voedselinname •

• remming van de glucagon-afgifte* * beide glucoseafhankelijk

•

pancreas lever

• remming glucoseproductie door de lever Lancet. 2002;359(9309):824-830. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(8):3717-3723.


Stimuleert verzadigingsgevoel Vertraagt de maag/darm-motiliteit

maagdarmstelsel



Gezonde vrijwilligers Oraal toegediende glucose IsIsoglycemisch iv glucose Glucose (mM)

10 5

0

IR-Insuline (mU/l)

0

60

120

180

60


40 20

0

60


120

t (min)


180

10 5

0

t (min)

80

0

15

0

IR-Insuline (mU/l)

Glucose (mM)

15

60

80

120

180

t (min)


60 40 20 0 0

60

120

t (min)

180


Het incretine effect is verminderd bij diabetes mellitus

Gezonde vrijwilligers Oraal toegediende glucose Isoglycemisch iv glucose

10 5

IR-Insuline (mU/l)

0

60

120

180

80 60


40 20

0

60


120

t (min)


180

10 5

0

t (min)

0

IR-Insuline (mU/l)

0

0

15

Glucose (mM)

15

Glucose (mM)

Patiënten met type 2 diabetes

60

80

120

180

t (min)


60 40 20 0 0

60

120

t (min)

180

De pathofysiologie van Diabetes Mellitus


glucosetoxiciteit bètacel falen

Maagdarmkanaal

Verminderd Incretine-effect

(Relatief) Insulinetekort

ouderdom overgewicht

Insulineresistentie Lever

Pancreas Spieren

Prediabetes en type 2 DM Adapted from Kendall DM et al. Eur J Int Med 20 (2009) S329-339.



GLP-1 zorgt voor glucose verlaging bij type 2 diabetes

16

type 2 diabetes patiënten, geen GLP-1

Glucose (mmol/l)

14

type 2 diabetes patiënten, met GLP-1

12 10

Gezonde controlegroep, met placebo

8 6 4

Ontbijt

2

Snack Lunch

0 22.00

02.00

06.00

10.00

Tijdstip Rachman et al. Diabetologia 1997;40:205–11


14.00

18.00


Incretine effect zijn glucose afhankelijk (!) Glucose afhankelijk

Inname van voeding

Glucose - opname en opslag in spieren en vetweefsel

Insuline door bètacellen (GLP-1 en GIP) Afgifte van incretines

Pancreas

Actief GLP-1 en GIP

Bètacellen Alfacellen

Stabielere Stabielere glucose glucose controle controle

Glucagon door alfacellen (GLP-1) Glucose afhankelijk


Glucose - afgifte in bloed door de lever


Glucose afhankelijk (!)

• Incretines werken alleen bij verhoogde glucosespiegel • Dus bijvoorbeeld na het eten • Dus geen stimulatie insuline afgifte bij normale glucosespiegel • Dus geen hypo’s (!)



Menselijk GLP-1 heeft een korte werkingsduur Glucagon secretie

T½=1,5–2,1 min

α-cel

GLP-1

β-cel

Hepatische glucose output Insuline synthese

DPP-4

Glucose-afhankelijke insuline secretie © Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG


Behandelopties via GLP-1 GLP-1 receptor agonist T½= 4,5-13 uur

Glucagon secretie

α-cel GLP-1

β-cel

Insuline synthese

DPP-4 DPP- 4 remmer © Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG

Hepatische glucose output

Glucose-afhankelijke insuline secretie


Behandeling via het GLP-1 hormoon

Indirecte aanpak DPP-4

•

Remmen de afbraak (door het DPP-4 enzym) van endogeen GLP-1

Directe aanpak GLP-1

•

Toediening van een GLP-1 receptor agonist

´Incretin enhancers´ DPP-4 remmers, o.a.

´Incretin mimetics´ GLP-1 receptor agonisten

• sitagliptine • vildagliptine • saxagliptine

• exenatide • liraglutide

1Kjems

LL, Holst JJ, Vølund A, et al. Diabetes. 2003;52(2):380-386. 2Drucker DJ. Curr Pharm Des. 2001;7(14):1399-1412. Rachman J, Barrow BA, Levy JC, et al. Diabetologia.1997;40(2):205-211. 4Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929-2940.

3


Behandeling via het GLP-1 hormoon


´Directe aanpak´ GLP-1 receptor agonisten

‘Indirecte aanpak’ DPP-4 remmers, o.a. DPP-4

• sitagliptine • vildagliptine • saxagliptine

• Oraal • 1 of 2 maal daags • Meest frequente bijwerking: rhinitis • Geen hypo’s (wél met SU etc.) • HbA1c daling gemiddeld 0.7% • Gewichtsdaling gemiddeld 0.8 kg

GLP-1

• Subcutane injectie • 1 of 2 maal daags • Meest frequente bijwerking: misselijkheid • Geen hypo’s (wél met SU etc.) • HbA1c daling gemiddeld 1.3% • Gewichtsdaling gemiddeld 3.0 kg

Voor al deze middelen geldt: nog geen harde eindpunt studies © Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG

• exenatide • liraglutide

NHG standpunt DPP-4 remmers en GLP-1 therapie




NHG 2006 (2e herziening)

Waar past GLP-1 therapie? • bètacelfunctie • gewicht • hypoglycemie • zelfcontrole • evidence

ins

co ora mb le ina tie R

die be e t we & gin g

mo ora no le the rap ie

Rutten GEHM et al, Huisarts & Wetenschap 2006,49(3), 137-52


ora & i le R ns uli / ne

/

+

uli ne

+

+



NTvG, maart 2010



100

Monotherapie faalt


80

Bètacelfunctie (%)


60


40


20

IGT 0

0


10



15–25


4. Samenvatting & conclusies



Samenvatting & conclusies

1. Er bestaat een hierarchie in de respons op hypoglycemie 2. Bij langer bestaande diabetes is de contra-regulatie gestoord 3. De ‘prijs’ voor stricte HbA1c controle is vaker een hypo 4. Bij type 2 DM is er een verminderd incretine effect 5. GLP-1 heeft effecten op de bloedglucose en op het gewicht 6. Deze effecten zijn glucose afhankelijk waardoor geen kans op hypo’s 7. GLP-1 therapie kan direct door s.c. spuiten of indirect door DPP-4 remming 8. De NHG handhaaft vooralsnog haar 2006 standaard © Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG



100

Monotherapie faalt


80

Bètacelfunctie (%)


60


40


20

IGT 0

0


10



15–25


Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomen beter dan genezen? EADV symposium 17 maart 2011, Nieuwegein Dr. Joop Lefrandt, Internist – Vasculair Geneeskundige Diabetescentrum UMCG © Dr. J.D. Lefrandt, internist UMCG

Diabetes type 2 en hypo's: is voorkomenbeterdangenezen?

Recommend Documents