DE INVLOED VAN VOEDING OP BORSTKANKER

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

DE INVLOED VAN VOEDING OP BORSTKANKER

Caroline VAN DAMME

Promotor: Prof. Dr. Herman Depypere

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

DE INVLOED VAN VOEDING OP BORSTKANKER

Caroline VAN DAMME

Promotor: Prof. Dr. Herman Depypere

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Dankwoord:

Graag zou ik mijn promoter, Prof. Dr. Herman Depypere, willen bedanken voor de richtlijnen, opmerkingen en verbeteringen die hij gegeven heeft. In het bijzonder, wil ik hem nog eens bedanken voor zijn begrip en geduld wanneer ik het laatste jaar op Erasmus was.

Daarnaast wil ik mijn dankbaarheid uiten aan mijn ouders Philippe en Françoise-Noëlle Van Damme respectievelijk voor de verbeteringen, grammaticale en inhoudelijke tips, het aanbrengen van interessante artikels en het indienen van deze scriptie. En uiteraard wil ik ze ook graag bedanken voor hun niet aflatende steun en het vertrouwen dat ze altijd in mij gehad hebben.

Mijn medestudenten Jolien Volcke en Charlotte Van Den Berghe wil ik graag bedanken voor hun advies en het doorgeven van interessante referenties.

Ten slotte een dankwoord aan mijn grootouders, broers en zus, vrienden en in het bijzonder Julie Vancaillie voor hun steun in deze moeilijke tijden.

Zonder jullie was deze masterproef niet mogelijk geweest, bedankt!

i

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Inhoudstafel:

1. Abstract p 1-2 2. Inleiding p 2-4 3. Methodologie p 5 4. Resultaten p 5-35 Inleiding Hoofdstuk 1: Hoofdrisicofactoren van borstanker 1. Oestrogenen

1.1. Oestrogenen stimuleren celgroei 1.2. Oestrogenen als risicofactor voor borstkanker 1.3. Moment van blootstelling 1.4. Exogene blootstelling 1.5. Oestrogenen en andere risicofactoren 1.5.1. De invloed van oestrogenen op obesitas 1.5.2. De invloed van oestrogenen op insulineresistentie 1.6. Oestrogenen in de voeding

2. Obesitas

2.1.De invloed van obesitas op premenopauzale borstkanker 2.2.De invloed van obesitas op postmenopauzale borstkanker 2.3.Obesitas op kinderleeftijd 2.4. Effect van calorierestrictie 2.5.Verschillende werkingsmechanismen 2.5.1. Oestrogenen 2.5.2. Androgenen 2.5.3. Regulatie van de celcyclus 2.5.4. Metabole switch 2.5.5. Adipocytokines 2.5.6. Insuline/IGF 2.5.7. Inflammatie 2.6. Obesitas en andere risicofactoren voor borstkanker ii

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

3. Insulineresistentie

3.1.Empirische bevindingen 3.2.Werkingsmechanismen 3.2.1. Mitogenische en anti-apoptotische effecten van insuline 3.2.2. Bestrijden van insulineresistentie 3.2.3. C-peptide 3.2.4. IGF-1 3.2.5. Andere groeibevorderende effecten van insuline 3.3. Insulineresistentie en andere risicofactoren voor borstkanker 3.3.1. De invloed van insulineresistentie op oestrogenspiegels 3.3.2. De invloed van insulineresistentie op inflammatie 3.4.Insulineresistentie en voeding

4. Chronische inflammatie

4.1.Empirische bevindingen 4.2.Stimulatie van tumorvorming 4.3.Inhibitie van tumorvorming 4.4.Oxidatieve stress 4.5.Inflammatie en andere risicofactoren voor borstkanker 4.6.Inflammatie en voeding

iii

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Hoofdstuk 2: Voeding 1. Evolutie van voedingsgewoonten aan de basis van de borstkankerepidemie? 2. Voedingsmiddelen met een mogelijks ongunstige invloed op borstkanker 2.1. Alcohol 2.2. Vlees 2.3. Vet

3. Voedingsmiddelen met een mogelijks gunstige invloed op borstkanker 3.1. Soja 3.1.1.

Empirische bevindingen

3.1.2.

Mogelijke werking van phyto-oestrogenen

3.1.3.

Veiligheid van phyto-oestrogenen

3.1.4.

Invloed van phyto-oestrogenen op insulineresistentie en obesitas

3.2. Groenten en Fruit 3.2.1.

Empirische bevindingen

3.2.2.

Mogelijke werkingsmechanismen

a. Anti-oxidanten b. Retinoïden c. Flavonoïden d. Isothiocyanaten 3.2.3.

Effect op herval en mortaliteit

3.2.4.

Mogelijke negatieve invloed

3.3. Zuivelproducten 3.4. Vis 3.5. Vezels 3.6. Choline en betaïne 3.7. Catechines 3.8. Curcumine

iv

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

5. Discussie p 36-48 1. Significante resultaten en convergerende resultaten 1.1. Oestrogenen 1.2. Obesitas 1.3. Insulineresistentie 1.4. Inflammatie 1.5. Alcoholconsumptie

2. Punten waar nog geen eenduidigheid over is en resultaten contradictorisch zijn 2.1. Oestrogenen 2.1.1.

Invloed van HRT op borstkanker

2.1.2.

Invloed van HRT op insulineresistentie

2.2. Obesitas 2.3. Voeding 2.3.1.

Algemene opmerkingen

2.3.2.

Vleesconsumptie

2.3.3.

Vetinname

2.3.4.

Phyto-oestrogenen

2.3.5.

Fruit en groenten

2.3.6.

Zuivelproducten

2.3.7.

Visconsumptie

2.3.8.

Vezelinname

3. Toekomstperspectieven 4. Eindconclusie

6. Referentielijst p48-51

7. Bijlagen

v

1. Abstract Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende kanker bij vrouwen en is ook de belangrijkste oorzaak van kankersterfte [1]. Bovendien blijft de incidentie steeds toenemen [2,3]. Vandaar het belang om risicopopulaties en risicofactoren te identificeren en hun effect op borstkanker beter te begrijpen zodanig dat huidige preventiemaatregelen nog kunnen versterkt worden. Migratiestudies en epidemiologische studies in verschillende etnische groepen, evenals de geografische verschillen in de prevalentie van borstkanker suggereren een grote invloed van omgevingsfactoren, waaronder eetgewoontes, in de ontwikkeling van deze kanker [4,5]. Er bestaan veel risicofactoren voor borstkanker [6]. Endogeen oestrogeengehalte wordt al lang positief geassocieerd met deze kanker [6-9]. De invloed van hormoonsubstitutietherapie op het borstkankerrisico en de insulineresistentie is nog controversieel. Obesitas, een rechtstreeks gevolg van excessieve calorie-inname, is een erkende risicofactor voor postmenopauzale borstkanker [6,10]. Vooral obesitas op volwassen leeftijd blijkt hierbij schadelijk. Een omgekeerd verband tussen obesitas en premenopauzale kanker moet nog verder onderzocht worden. Obesiteit komt samen voor met hogere spiegels oestrogenen, androgenen en insuline, maar ook andere mechanismen zouden een rol spelen in de ontwikkeling van borstkanker. Dit zijn o.m. de concentraties leptine, adiponectine, interleukine-6 (IL-6) en Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α); de stimulatie van cyclineD1 en de verminderde expressie van het BRCA1-gen [6,9-12]. Van insuline is geweten dat het de celgroei op verschillende manieren kan stimuleren [6,11]. Dit gebeurt via allerhande signaleringswegen, waarvan de PI3K (phosphoinositide 3-kinase)-cascade en de MAPK (mitogen-activated protein kinase)-cascade de voornaamste zijn, en met behulp van zeer verscheidene signaleringsmolecules. Insuline-like growth factor (IGF-1) versterkt de effecten van insuline en kan bovendien via een eigen signaleringsweg celproliferatie stimuleren en bloedvatvorming bevorderen. Insuline zou eveneens de sex hormone binding globuline (SHBG)-spiegels verhogen en zo de concentraties oestrogeen en testosteron in het bloed doen toenemen [11]. Het bestrijden van insulineresistentie en obesitas wordt voorgesteld als een mogelijke manier om het borstkankerrisico te verlagen. Het immuunsysteem blijkt een dubbele rol te spelen in de ontwikkeling van borstkanker. Enerzijds is chronische inflammatie een gekende risicofactor voor verschillende kankers en zullen geactiveerde macrofagen en dendritische cellen, samen met de vrijgestelde cytokines bijdragen tot tumorvorming [6,13], anderzijds kan een middelmatige tot hoge Natural Killer (NK)-cells cytotoxische activiteit de ontwikkeling van kanker tegengaan [14]. Voeding zou naast specifieke werkingsmechanismen, ook beschikken over het vermogen om het borstkankerrisico te verlagen door in te grijpen op deze vier risicofactoren. Alcohol is tot nu toe het enige “voedingsmiddel” dat consistent geassocieerd werd met een toegenomen borstkankerrisico. De carcinogeen acetaldehyde en de activatie van het cytochroom P450 1

enzymsysteem zijn slechts enkele elementen die zouden bijdragen tot dit effect [15-17]. De invloed van andere voedingsmiddelen is nog vaak omstreden. Een overkoepelend positief verband tussen vleesconsumptie en het borstkankerrisico kon niet worden aangetoond, tenzij voor verkoold vlees [4,5,7], vet kan zowel ongunstige verzadigde-, trans- en omega-6 vetzuren bevatten als antiinflammatoire omega-3 vetzuren [4,7,9,18-20]. Sojaproducten zouden mogelijks een anti-oestrogeen effect uitoefenen en zo het borstkankerrisico verlagen, maar verschillen tussen het effect op premenopauzale

en

postmenopauzale

borstkanker

moeten

nog

uitgeklaard

worden

[1,4,5,7,9,16,17,21,22]. Groenten en fruit zouden dankzij hun anti-oxiderende eigenschappen, hun hoog vezelgehalte en verscheidene verbindingen zoals flavonoïden, isothiocyanaten en fenolen, kunnen bijdragen tot een verminderd kankerrisico, ook al slagen de meeste studies er niet in een algemeen beschermend effect aan te tonen [4,7,9,16,17,23-26]. Over de invloed van zuivelproducten bestaat nog geen eenduidigheid maar worden wel al enkele mogelijke antikanker effecten voorgesteld [7,27]. Visconsumptie uiteindelijk, heeft

een gunstige invloed op

de omega-6/omega-3

vetzuurverhouding in het lichaam maar kan gecontamineerd zijn door zware metalen en organische verbindingen en op die manier net kanker veroorzaken [4,7,28]. Vezels, betaïne, choline, catechines en curcumine hebben mogelijks een gunstig effect op borstkanker [4,5,23,29-32]. De discrepantie in de resultaten over de invloed van ons dieet op het borstkankerrisico zijn waarschijnlijk voor een groot deel te verklaren door methodologische fouten en verschillen. Niet tegenstaande, is het voorlopig nog te vroeg om een algemeen antikankerdieet op te stellen.

2. Inleiding Borstkanker is de meest gediagnosticeerde kanker en de belangrijkste doodsoorzaak wat betreft kanker bij vrouwen in Europa en Noord-Amerika [1]. In het jaar 2000, was borstkanker goed voor een derde van de kankerdiagnoses en voor 15 % van de kankersterftes wereldwijd [2,3]. De American Cancer Society stelt dat ongeveer 1,3 miljoen nieuwe gevallen van borstkanker gediagnosticeerd werden in 2007 waarvan 500 000 vrouwen stierven aan de ziekte [1]. Toch bestaan er geografische verschillen zowel in incidentie van borstkanker als in sterftecijfers. Zo kan het mortaliteitscijfer variëren van 4/100 000 vrouwen in China tot 27/100 000 vrouwen in Noord-Europa [2,3]. Een deel van deze internationale verschillen is wellicht overtrokken – het onvolledig rapporteren, inconsistente diagnostische criteria, ongelijke toegang tot screening-programma’s en technisch geavanceerd materiaal en verschillende behandelingsmodaliteiten kunnen bijdragen tot deze discrepantie. Maar de consistente opwaartse trend van de incidentiecijfers, suggereert toch dat borstkanker een steeds groter probleem wordt [2,3]. Zo is het intensiever gebruik van de mammografie in de jaren ’80 verantwoordelijk voor een belangrijke stijging in het aantal gediagnosticeerde kankergevallen maar de 2

incidentie bleef significant hoger in bepaalde subgroepen en kan dus niet alleen hierdoor verklaard worden [3]. Ook zijn er intranationale verschillen opgedoken; wanneer bijvoorbeeld een vergelijking werd gemaakt tussen borstkankerincidentie in het Noorden en in het Zuiden van de Verenigde Staten. Het rijkere en meer stedelijke Noorden had hierbij een hogere incidentie dan het Zuiden, waar een groter deel van de bevolking op het platteland woont. Omgevingsfactoren zouden dus degelijk een rol kunnen spelen in de ontwikkeling van borstkanker [2]. Vroegtijdige opsporing van borstkanker heeft er de laatste jaren wel toe geleid dat meer borstkankers in een vroeg stadium konden gedetecteerd worden en heeft op die manier bijgedragen tot een betere prognose en langere 5- jaarsoverleving [2]. Bovendien heeft de vooruitgang in het behandelen van borstkanker, onder meer de invoering van adjuvans therapie, de sterftecijfers sinds 1987 sterk kunnen terugdringen [2,3]. Deze hoopgevende gegevens nemen niet weg dat borstkanker een (te) belangrijke oorzaak van premature ziekte en sterfte blijft en dat er nog verdere inspanningen moeten geleverd worden om de etiopathogenese ervan beter te begrijpen, en om nieuwe risicofactoren en risicopopulaties te identificeren om op een efficiëntere manier aan preventie te doen en borstkanker te voorkomen. Hoewel meer dan de helft van de borstkankergevallen in ontwikkelde landen voorkomen [2] en borstkanker dus hoofdzakelijk een “westerse ziekte” kan genoemd worden, ziet men nu ook dat de incidentie in ontwikkelingslanden aan het stijgen is [2,4]. Dit suggereert nogmaals dat omgevingsfactoren ten gevolge van economische vooruitgang, zoals voeding, wellicht een belangrijke rol zouden kunnen spelen in de ontwikkeling van borstkanker. Veel epidemiologische studies hebben dit vermoeden de laatste jaren ook bevestigd. Zo werd in een vergelijking van Afrikaanse borstkankerpatiënten en controles in Ibadan (Nigeria) een positieve correlatie gevonden tussen de lengte van deze vrouwen (een indicator voor de voedingsstatus in de kindertijd) en borstkanker. Dit kan wijzen op het feit dat een betere en vooral meer voeding het risico op borstkanker doet toenemen [33]. In Latijns-Amerika zou een algemeen hogere vezelinname, in vergelijking met de gemiddelde westerse vrouw, een beschermend effect hebben t.o.v. borstkanker. Aziatische voedingsgewoontes, met als basis vooral sojaproducten, zouden in dit deel van de wereld de lagere prevalentie van borstkanker kunnen verklaren [5]. Migratiestudies hebben bovendien kunnen aantonen dat dit voordeel van het Aziatische “ras” niet definitief is. In Japan bijvoorbeeld, hebben vrouwen in eigen land een beduidend lager risico om ooit in hun leven borstkanker te ontwikkelen, maar nadat ze verhuisd zijn naar de Verenigde Staten, loopt hun kankerrisico binnen één tot twee generaties gelijk met dat van de inheemse bevolking. Een extra argument dus om borstkanker in verband te brengen met omgevingsfactoren zoals voedingsgewoonten [4]. Deze omgevingsfactoren, en met name eetgewoontes, zouden echter vooral een effect hebben wanneer ze reeds op zeer jonge leeftijd overgenomen worden, dit is wanneer het borstweefsel het gevoeligst is [4].

3

Buiten voeding zijn er nog andere risicofactoren voor borstkanker. Deze blijken echter op een of andere, directe of indirecte manier verbonden met kwaliteit en/of kwantiteit van voeding. Zo is uit de literatuur gebleken dat een hoog BMI 1, het directe gevolg van een te hoge calorie-inname, in verband kan gebracht worden met een verhoogd borstkankerrisico in postmenopauzale vrouwen [6,10]. Insulineresistentie, en dan vooral de compensatoire hoge insulinespiegels, werd de laatste jaren ook meer en meer naar voor gebracht als mogelijke risicofactor voor het ontwikkelen van een borstcarcinoom [11]. Oestrogenen zijn reeds lange tijd een gekende risicofactor voor borstkanker, net zoals chronische inflammatie die een bekende risicofactor is voor verschillende kankers [6,13]. De band tussen obesitas en insulineresistentie enerzijds en voeding anderzijds, is duidelijk. Maar ook oestrogenen kunnen onrechtstreeks gekoppeld worden aan voeding; namelijk onder de vorm van phyto-oestrogenen.

Deze

natuurlijke

verbindingen,

die

men

terugvindt

in

verschillende

voedingswaren, zouden zowel een oestrogeen als een anti-oestrogeen effect kunnen uitoefenen t.h.v. de borst, zodanig dat ze schadelijk of net beschermend zouden zijn t.o.v. borstkanker [1,4,5,7,9,16,17,21,22]. Ons dieet kan bovendien op verschillende vlakken het inflammatieniveau in ons lichaam gaan beïnvloeden. Zo verkeren mensen met obesitas of metabool syndroom in een chronische toestand van laaggradige inflammatie en blijkt de verhouding tussen omega-3- en omega-6 vetzuren in onze voeding van belang [4,5,20]. Bovendien blijkt dat de verschillende hoofdrisicofactoren van borstkanker elkaar onderling kunnen beïnvloeden en op die manier het effect op kankervorming nog versterkt wordt. Het innemen van een bepaalde voedingsstof die borstkanker voorkomt of geneest heeft men tot nu toe nog niet gevonden. In de literatuur vindt men zeer veel tegenstrijdige resultaten en vaak zijn studies niet 100 % concluderend. In deze thesis zal ik proberen wat duidelijkheid te brengen in wat er wel en niet geschreven is over de invloed van voeding op het borstkankerrisico. Kan voeding borstkanker helpen voorkomen en helpt ze herval tegen te gaan? En zijn er bepaalde voedingsstoffen die men beter vermijdt?

Hier

worden,

in

een

eerste

hoofdstuk

achtereenvolgens

vier

vermoedelijke

hoofdrisicofactoren van borstkanker onderzocht. Telkens worden de concepten eerst nader gedefinieerd, om vervolgens de recentste empirische bevindingen te bespreken. In een tweede hoofdstuk wordt eerst de evolutie van de voedingsgewoontes in het Westen, als mogelijke oorzaak voor het losbreken van de borstkankerepidemie de laatste decennia, besproken. Daarna volgt een kort overzicht van voedingsmiddelen met een mogelijke ongunstige of gunstige invloed op borstkanker. In de discussie worden de resultaten uiteindelijk vergeleken en besproken. Hierbij werd een onderverdeling gemaakt tussen de significante resultaten, de nog omstreden bevindingen en de eventuele toekomstperspectieven. In de mate van het mogelijke werd tevens voor elke risicofactor of voedingscomponent een korte conclusie geformuleerd om uiteindelijk af te sluiten met een algemene conclusie. 1

Body Mass Index, gewicht (in kg)/[lengte (in m)]2

4

3. Methodologie Om de gepubliceerde literatuur op te zoeken werd gebruik gemaakt van de internetdatabank Pubmed. De term “breast cancer” werd verder onder de vorm van Mesh (Medical Subject Headings)- term gebruikt als “ breast neoplasms”. Deze term werd later gecombineerd met “obesity”, “insulin”en “diet therapy” [Mesh]. De elektronische zoekactie werd gelimiteerd tot Engelstalige studies uit de laatste 10 jaar. Er werden eveneens artikels geraadpleegd in verband met de epidemiologie van borstkanker. Hiervoor werd de term “epidemiology” [Mesh] toegevoegd aan de zoekactie. Uiteindelijk werd ook nog gebruik gemaakt van de combinaties “Hormone Replacement Therapy” [Mesh] en “breast neoplasms” [Mesh] of “insulin resistance” [Mesh]. Sommige artikels werden aangeraden door mijn promoter Prof. Dr. Herman Depypere. Ten slotte werd gebruik gemaakt van de internetdatabank ISI Web of Knowledge om de Journal Citation Reports ranking te raadplegen. Hierbij werd gezocht naar de impactfactor of de 5-jaars impactfactor in de editie van 2009, in verschillende categorieën zoals “oncology”, “nutrition and dietitics”, “obstretrics and gynaecology”, “medicine,research & experimental” en uiteindelijk ook in de algemene lijst van tijdschriften. Als achtergrondinformatie las ik ook nog het boek Anticancer door David Servan-Schreiber.

4. Resultaten

Inleiding: Kankercellen worden gekenmerkt door multipele structurele en moleculaire veranderingen. Algemeen wordt aanvaard dat de wijziging van zes essentiële processen in de fysiologie van de cel bijdragen tot maligne ontaarding: zelfvoorziening van groeisignalen, ongevoeligheid voor groei-inhiberende signalen, ontsnapping aan apoptose2, oneindige delingscapaciteit, aanhoudende angiogenese3 en weefselinvasie of metastase [27,31,34].

2 3

Apoptose of geprogrammeerde celdood Angiogenese of nieuwe bloedvatvorming

5

Hoofdstuk I: Hoofdrisicofactoren van borstkanker ( zie bijlage 1, pagina 1) 1. Oestrogenen Het endogeen oestrogeengehalte is en vaak onderzochte en welbekende risicofactor voor postmenopauzale borstkanker [6,8,10]. De natuurlijke oestrogenen zijn estradiol, estron en estriol. Het zijn C18-steroïden die uit androsteendion ontstaan door afsplitsing van een C-atoom met behulp van het aromatase enzym. De productie van oestrogenen bij de vrouw verloopt cyclisch en vindt plaats in de ovaria. Bij vrouwen in de menopauze wordt de productie van dit hormoon (zij het in veel mindere mate) overgenomen door het vetweefsel. Het perifeer vetweefsel wordt vanaf dan de belangrijkste bron van circulerende oestrogenen, tenzij hormonale substitutietherapie wordt gebruikt. Oestrogenen werken voornamelijk in op reproductieve organen en dit gebeurt vooral via genomische weg, gemedieerd door nucleaire oestrogeenreceptoren. Er zijn twee oestrogeenreceptormoleculen geïdentificeerd: de α- en β-oestrogeenreceptor ( ER-α en ER-β) [6]. Exogene oestrogenen zijn synthetische of natuurlijke oestrogenen die men inneemt van buiten af. Vóór de menopauze kan dit zijn onder de vorm van anticonceptie, na de menopauze is dit meestal onder de vorm van hormonale substitutietherapie of HRT (Hormone Replacement Therapy). 1.1 Oestrogenen stimuleren normale celgroei Sinds lange tijd is gekend dat oestrogenen de celdeling stimuleren in borst- en endometriumweefsel [11]. Ze zouden bovendien DNA-schade induceren [35]. Oestrogenen, en 17-β -estradiol in het bijzonder, hebben mitogene eigenschappen en dragen bij tot de celcyclusprogressie, voornamelijk in de vroege G1-fase, door o.a. cyclineD1 te induceren [7,9]. CylcineD1 is een cycline-dependente kinase en dient als een soort “checkpoint” in het verloop van de celdeling: de integriteit van het DNA wordt nagekeken en verzekerd vooraleer wordt overgegaan naar de volgende stap in de celcyclus. Het cyclineD1-complex is betrokken bij de overgang van de G1 naar de S (synthese)-fase van de celdeling [9]. 1.2. Oestrogenen als risicofactor voor borstkanker Vele studies toonden reeds aan dat hogere spiegels estrone en estradiol gepaard gingen met een hoger borstkankerrisico, maar alleen in postmenopauzale vrouwen [7]. Veel van de belangrijkste epidemiologische risicofactoren van borstkanker zijn bovendien gerelateerd met endogene oestrogeenblootstelling. Deze risicofactoren zijn o.m. een vroege menarche en late menopauze of obesitas en alcoholconsumptie, die respectievelijk zorgen voor een meer langdurige blootstelling aan endogene oestrogenen of, voornamelijk bij postmenopauzale vrouwen, voor hogere oestrogeenspiegels [8]. De belangrijke rol van de oestrogenen in de ontwikkeling van een borsttumor wordt onderlijnd door de werkzaamheid van oestrogeenreceptor-antagonisten of SERM’s (Specific Estrogen Receptor 6

Modulators), zoals tamoxifen en raloxifene, als adjuvans in de behandeling van borstkanker [9,8]. Merkwaardig is dat 50% van de α-ER positieve tumoren niet reageren op deze preparaten. Dit suggereert dat een groot aantal bijkomende mechanismen een rol spelen in de SERM- therapie [9]. Aromatase-inhibitoren zijn andere geneesmiddelen die gebruikt worden als bijkomende therapie bij borstkanker, en die de omzetting van testosteron naar oestrogeen verhinderen. De goede resultaten die ook hiermee kunnen bereikt worden bevestigen de belangrijke rol van oestrogenen in de etiopathogenese van een mammacarcinoom [6-8]. 1.3. Moment van blootstelling In de literatuur wordt benadrukt dat het moment van blootstelling aan bepaalde hormonen of voedingsmiddelen belangrijk is in het bepalen van het kankerrisico. Er zijn drie periodes in het leven van een vrouw waarin de borst extreem gevoelig is aan oestrogenen en groei ondergaat: het foetale leven, de puberteit en de zwangerschap. Op die manier kunnen sommige borstkankers reeds geïnitieerd zijn gedurende het foetale leven door blootstelling aan hoge concentraties oestrogenen tijdens de zwangerschap [9]. Maar zwangerschap is voor de vrouw zelf ook sterk geassocieerd met veranderingen in kankerrisico. Een vroege eerste zwangerschap vermindert haar risico om borstkanker te ontwikkelen, terwijl een late eerste zwangerschap haar risico verhoogt [9,36]. Dit kan verklaard worden (i) door het feit dat de borst van een oudere vrouw vermoedelijk al meer schade heeft opgelopen en reeds kwaadaardige cellen bevat die in deze oestrogeenrijke omgeving (veroorzaakt door de zwangerschap) verder worden gestimuleerd [9] of (ii) doordat een zwangerschap op jonge leeftijd zou bijdragen tot een lagere borstweefseldensiteit [36]. Een verhoogde borstdensiteit is immers een gekende risicofactor voor borstkanker; de tumoren zouden sneller uitbreiden, ze zouden groter zijn en vaker geassocieerd zijn met positieve lymfeknopen [36]. Prepubertaire blootstelling aan estradiol of genisteïne4 leidt tot een langetermijnopregulatie van het BRCA-1 mRNA in borstklieren van ratten, wat een versterking van het DNA-herstelsysteem suggereert. BRCA-1 is een tumorsuppressor gen en verlies of defect van dat gen wordt geassocieerd met erfelijke vormen van borstkanker. Het beschermend effect van oestrogeenblootstelling in de periode voor de puberteit, zou kunnen te maken hebben met een differentiatieproces waarbij minder terminal end buds5 aanwezig zijn en meer lobuloalveolaire eenheden. Deze verschuiving zou bovendien gepaard gaan met veranderingen in de expressie van de oestrogeenreceptoren [9] (zie Hoofdstuk I, punt 0). 1.4. Exogene blootstelling Postmenopauzale hormonenbehandeling, vooral oestrogeen in combinatie met progestatine, verhoogt de densiteit van het borstweefsel en daarmee dus theoretisch ook het borstkankerrisico [36]. In een gerandomizeerde, dubbel blinde placebo gecontroleerde klinische studie onder leiding van het WHI 4 5

Genisteïne, een isoflavone aanwezig in sojaproducten [4]. De Terminal End Buds in de borst komen overeen met het eigenlijke klierweefsel [9].

7

(Women’s Health Initiative) werd een groep postmenopauzale vrouwen met een intacte uterus behandeld met de combinatie oestrogeen en progestatine. Na een follow-up van 5,2 jaar moest dit onderzoek stopgezet worden wegens te veel secundaire effecten, waarvan de ontwikkeling van invasieve borstkanker het meest extreem was [8,37]. Vele studies hebben evenwel aangetoond dat postmenopauzaal gebruik van oestrogeen alleen, geen effect had op het borstkankerrisico tenzij bij vrouwen die al altijd een hogere borstweefseldensiteit hadden [8,36]. In dezelfde WHI-studie werd ook een groep vrouwen behandeld met oestrogeen alleen (CEE, Conjugated Equine Estrogen) in een concentratie van 0,625 mg/d. Zij hadden hierbij 18 % minder kans om invasieve borstkanker te ontwikkelen in vergelijking met de placebogroep [8]. De PEPI-(Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) gerandomizeerde placebo gecontroleerde klinische studie rapporteerde een niet significante verandering in de borstdensiteit na 1 jaar behandeling met CEE in tegenstelling tot een significante toename van de densiteit bij behandeling met de gecombineerde preparaten[8]. In een meta-analyse van Salpeter veroorzaakte HRT geen toename van de borstkankersterfte [38]. 1.5. Oestrogenen en andere risicofactoren 1.5.1. De invloed van oestrogenen op obesitas HRT bij obese vrouwen zou een gunstig effect hebben op het lipidenprofiel, namelijk het verhogen van HDL-cholesterolspiegels en verlagen van LDL-cholesterolspiegels, en de verschuiving naar centrale obesitas helpen minimaliseren [39]. 1.5.2. De invloed van oestrogenen op insulineresistentie De laatste jaren is er meer en meer bewijs dat oestrogenen belangrijke regulatoren van glucose- en vetmetabolisme zouden zijn [40]. In dierenexperimenten heeft men vastgesteld dat oestrogenen de hoeveelheid insuline in de pancreas verhogen. Muizen hadden in een ander experiment na ovariëctomie verlaagde insulinespiegels [41]. In vitro experimenten hebben aangetoond dat 17-βestradiol rechtstreeks inwerkt op de β-cellen van de eilandjes van Langerhans in de pancreas, om insuline biosynthese en (door glucose gestimuleerde) insulinesecretie, via verschillende moleculaire mechanismen, te verhogen [42]. De menopauze gaat gepaard met een aanzienlijke inkrimping van de oestrogeenspiegels, wat insulineresistentie in de hand blijkt te werken. Dit zou gebeuren door een verminderde insulinesecretie en eliminatie[41,43,44]. Menopauze is geassocieerd met een verhoogd risico op diabetes Mellitus type 2 [41]. Het effect van HRT op insuline is nog steeds een fel besproken kwestie. De meeste studies beschrijven een beschermend effect tegenover insulineresistentie zodanig dat HRT de ongunstige invloed van de menopauze op het glucosemetabolisme als het ware teniet doet [40,41,43-47]. Godsland et al. citeren een studie waaruit blijkt dat laag gedoseerde parenterale toediening van 17-β-oestradiol gepaard gaat met toegenomen insulinegevoeligheid, toegenomen insulinesecretie en -eliminatie met lage plasma8

insulinespiegels als gevolg [41]. Uit een meta-analyse van Salpeter en collega’s bleek dat HRT abdominale obesitas, insulineresistentie, de bloeddruk, de hoeveelheden adhesiemoleculen en coagulatiefactoren verlaagde, het lipidenprofiel verbeterde en het risico op de ontwikkeling van nieuwe diabetes terugdrong in vrouwen zonder diabetes. In vrouwen getroffen door deze ziekte verminderde de behandeling de insulineresistentie en de nuchtere glucosespiegels [48]. Excessieve blootstelling aan oestrogeen zou echter geassocieerd zijn met een verslechtering in glucosetolerantie en insulineresistentie [41]. Orale contraceptiva bevatten hogere dosissen oestrogeen dan de HRT en veroorzaakten in het onderzoek van Godsland et al. op korte termijn een verminderde insulinesecretie en zelfs insulineresistentie. Op lange termijn bleef de glucosehomeostase echter behouden [41]. De grote verschillen die gerapporteerd worden i.v.m. het effect van HRT op insuline- en IGF-1vrijstelling zouden kunnen te wijten zijn aan verschillen in geselecteerde individuen, een verschillende toedieningswijze, samenstelling of dosis [44]. Zo blijft de insulinerespons in de vroege fase van een OGTT6 en de eliminatiesnelheid bij tibolonegebruikers (orale inname) onveranderd terwijl bij toediening van een oraal oestrogeenpreparaat de insulinerespons en de eliminatiesnelheid toegenomen is [43]. Tibolone had in dezelfde studie geen effect op het glucosemetabolisme terwijl het oestrogeenpreparaat lichte vermindering van de glucosetolerantie veroorzaakte [43]. Orale combinatietherapie bevorderde in enkele studies de insulineresistentie, maar dit effect was sterk afhankelijk van de samenstelling van het preparaat [43,45]. Het combineren van oestrogeen met medroxyprogesterone (MPA) bijvoorbeeld heeft een nadelige invloed (waarschijnlijk t.g.v. hyperandrogeniteit) terwijl een combinatie met progestin of dydrogesterone zowel significante als niet significante gunstige resultaten opleveren [43,45-47]. De resultaten van de gerandomizeerde placebo gecontroleerde PEPI-studie suggereren dat HRT zonder risico kan worden voorgeschreven aan een brede populatie postmenopauzale vrouwen. De PEPI-studie beschreef de relatie en het gunstig effect op

het

glucosemetabolisme,

de

lichaamssamenstelling

en

insulinegevoeligheid

van

oestrogeenpreparaten (0,625 mg per dag) alleen of in combinatie met een progestageen (MPA of gemicroniseerd progesteron). De insulinespiegels waren na 36 maanden gedaald in alle groepen [47]. De orale middelen werden in het algemeen geassocieerd met gunstigere resultaten dan de transdermale varianten, maar ze beïnvloedden de C-Reactive Protein7 (CRP) en proteïne-S spiegels nadelig, terwijl de transdermale middelen hierop geen effect hadden [44,48]. Een studie van F Cucinelli et al. rapporteerde dat in patiënten gekend met hyperinsulinemie transdermale oestrogeen een significante daling van de insulinespiegels in het plasma veroorzaakte terwijl er geen effect gevonden werd in de groep met bij aanvang normale insulinespiegels [46]. Intranasale toediening bleek ook geen effect te hebben, wat de veronderstelling bevestigt dat vooral de intrahepatische stijging van oestrogeenspiegels 6

OGTT, Orale Glucose Tolerantie Test. Hier werd na 10-12 uren lang vasten, een 75 g glucose opgelost in 300 ml water en nadien de bloedglucosespiegels, insulinespiegels en serum C-peptide spiegels bepaald op verschillende tijdstippen ( 0,30,60 en 120 min) [1]. 7 CRP wordt beschouwd als een prototypische merker van inflammatie [6].

9

bepalend is voor de effecten op insuline en IGF-1-productie [49]. Naast de samenstelling, de toedieningswijze en de onderzochte populatie blijkt ook de dosis van belang. In 2008 verschenen resultaten van een studie die de effecten van een lage orale dosis 17-β-oestradiol (1mg) vergeleek met een standaarddosis van 2mg. De eerste dosis had hierbij een gunstig effect op de insulinegevoeligheid, de hogere dosis veroorzaakte een kleine verslechtering van de insulinegevoeligheid [44]. In deze studie had de 2 mg dosis wel een groter effect op het lipidenprofiel. Estradiol gecombineerd met een progestageen zou echter noch in een dosis van 1 mg, noch in een van 2 mg een verschil veroorzaken in de insulinegevoeligheid [44]. Orale oestrogeenpreparaten onderdrukken de IGF-1 spiegels, terwijl conventionele dosissen transdermale estradiol dit niet doen. Estradiol gecombineerd met een progestageen verlaagt eveneens de IGF-1 spiegels maar enkel in postmenopauzale vrouwen [47,49]. Godsland et al. rapporteerde bij orale toediening van oestrogenen een toename van de groeihormoonspiegels maar geen toename van de IGF-spiegels [41]. 1.6. Oestrogenen in de voeding Phyto-oestrogenen zijn niet-steroïdale verbindingen van natuurlijke oorsprong die kunnen binden op zowel de α-ER als op de β-ER en zich als oestrogenen kunnen gedragen. Er bestaan drie groepen phyto-oestrogenen: de isoflavones waaronder genisteïne en dadzeïne, de lignanen waaronder enterolactone en de coumestanen. De isoflavones, voornamelijk aanwezig in sojabonen, en lignanen, terug te vinden in granen en meerdere soorten groenten, vormen de belangrijkste bronnen van phytooestrogenen in onze voeding. Een aantal epidemiologische studies, o.a. in verschillende etnische populaties, en dierenexperimenten wijzen erop dat phyto-oestrogenen een belangrijke rol zouden kunnen spelen in de preventie van oestrogeen-afhankelijke kankers [4] ( zie Hoofdstuk II, punt 3.1.).

2. Obesitas Obesitas nam de laatste decade epidemische proporties aan. Zo is in de Verenigde Staten meer dan een derde van de vrouwen boven de 40 jaar obees, met een BMI ≥30 kg/m2[6,44]. Uit epidemiologische studies blijkt dat overgewicht en een laag niveau van fysieke activiteit samen verantwoordelijk zijn voor een kwart van alle borstkankers bij postmenopauzale vrouwen [6]. De definitie van obesitas is gebaseerd op de BMI. De BMI zegt echter niets over de vetdistributie. Dit is belangrijk gezien vooral de centrale obesiteit endocrien actief weefsel is [10]. In de literatuur vindt men genoeg bewijs om te kunnen stellen dat er een sterke correlatie bestaat tussen pre-en postmenopauzale hoge calorie-inname, gewichtstoename en obesitas enerzijds en een verhoogd risico op borstkanker anderzijds [12]. Hoge calorie-inname correleert met een groter aantal pre-cancereuze veranderingen [11] en obesitas is bovendien een onafhankelijke voorspeller van slechtere borstkankeroverleving [50]. 10

2.1. De invloed van obesitas op premenopauzale borstkanker Obesitas zou volgens een aantal studies, zoals de Nurses Health Study in 1976 en het Women’s Health Initiative in 1991 het risico op premenopauzale borstkanker verminderen [9,10,35]. In de EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)-studie hadden de vrouwen in het hoogste kwintiel, wat betreft de BMI, een 18% lager risico om borstkanker te ontwikkelen dan de premenopauzale vrouwen in het laagste kwintiel. Het verschil was echter niet significant [10]. Bij de vergelijking van borstweefselstalen van pre- en postmenopauzale borstkankerpatiënte wat betreft de aanwezigheid van pro-inflammatoire cytokines zoals TNF-α, IL-1 en IL-6, en van adipocytokines zoals leptine en adiponectine die tumorvorming bevorderen ( zie Hoofdstuk I, punt 2.5.5. en 4.), vond men geen significant verschil tussen beide groepen. Zowel premenopauzale als postmenopauzale borstkanker waren gekenmerkt door een gelijkaardige “adipogenotoxische shift” [35]. Het overzicht van L. Hilakivi-Clarke et al. in 2004, stelt echter dat obesitas het risico op premenopauzale borstkanker wel degelijk vermindert, tenzij in geval van een hoog geboortegewicht. Een hoog geboortegewicht wordt namelijk geassocieerd met een toegenomen borstkankerrisico [9] (zie Hoofdstuk I, punt 2.3.). 2.2. De invloed van obesitas op postmenopauzale borstkanker Gebaseerd op een systematisch overzicht van de literatuur door een expertenpanel van de International Agency for Research on Cancer, gesteund door de Wereld Gezondheidsorganisatie (WHO in het Engels) werd in 2002-2003 geconcludeerd dat er voldoende evidentie bestaat voor een verband tussen obesitas en borstkanker bij vrouwen in de menopauze. Hoe hoger de BMI, hoe groter het risico op postmenopauzale borstkanker [10]. Het risico op postmenopauzale kanker zou verhoogd zijn in individuen met premenopauzale obesitas en/of postmenopauzale obesitas [9]. Visceraal vet zou de ontwikkeling van borstkanker bevorderen, voornamelijk in post-menopauzale vrouwen [11]. Gewichtstoename op volwassen leeftijd wordt algemeen geassocieerd met een groter risico op postmenopauzale borstkanker dan een hoge BMI op jongere leeftijd [10]. In de EPIC-studie hadden postmenopauzale vrouwen die geen HRT gebruikten en meer dan 20 kg verdikt waren tussen de leeftijd van 20 en 60 jaar een 52% verhoogd risico om postmenopauzale borstkanker te ontwikkelen in vergelijking met diegene die een stabiel gewicht behielden. Het verband tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker blijkt sterker te zijn bij niet HRT-gebruikers [10]. BMI was in een nog niet gepubliceerde studie van J-Y. Yeon et al. een significante risicofactor voor borstkankerrisico (P=0,0029) in postmenopauzale vrouwen [51]. Een vroegere meta-analyse van een cohortstudie toonde een 15% stijging van het borstkankerrisico bij elke stijging van het BMI met 5 kg/m2 in postmenopauzale vrouwen [51]. Bovendien werd een hogere BMI geassocieerd met een verder gevorderd stadium van kankerprogressie bij diagnose. Overlevers van borstkanker hebben ook een grotere kans op herval wanneer hun BMI toeneemt na afloop van de initiële behandeling [51]. 11

2.3. Obesitas op kinderleeftijd Volgens het overzicht van L. Hilakivi-Clarke et al. hebben, in de meeste, maar niet alle studies, vrouwen met een hoog geboortegewicht een verhoogd risico om een borsttumor te ontwikkelen. Het zou voornamelijk gaan om premenopauzale borstkankers. Een hoog geboortegewicht wordt o.a. toegekend aan de blootstelling aan verhoogde oestrogeenspiegels tijdens de zwangerschap, waardoor immatuur, kwetsbaar borstweefsel wordt blootgesteld aan oestrogenen en de borstdensiteit van de nakomeling toeneemt, wat een gekende risicofactor is voor borstkanker [9]. In ditzelfde overzicht vindt men terug dat een hoge BMI tijdens de kindertijd geassocieerd is met een lager borstkankerrisico [9]. In een later overzicht door V. Hanf. en U. Gunder spreekt men echter van een significante correlatie tussen voedingsmiddelen die groei bij jonge kinderen bevorderen en een hoger borstkankerrisico, waarschijnlijk door de vroegere menarche. Het artikel stelt dit o.a. voor als argument om preventiecampagnes tegen obesitas bij jonge kinderen te verspreiden [4]. Hamilton en Mack bestudeerden in een gevallen-controle studie in 2003 het borstkankerrisico van tweelingen. Hierbij vonden ze dat in een monozygote tweeling, het meisje dat als eerste van de twee haar puberteit had bereikt een vijfmaal hoger risico had om borstkanker te ontwikkelen dan haar tweelingszus [9] en sluiten zich dus aan bij de hypothese van V. Hanf en U. Gunder. 2.4. Effect van calorierestrictie Aangezien een hogere BMI op volwassen leeftijd borstkanker zou stimuleren, zou men kunnen verwachten dat een calorierestrictie het risico zou doen verminderen. Enkele studies op ratten hebben aangetoond dat de dieren aan wie een beperking van de calorie-inname werd opgelegd minder tumoren vertoonden. Er werd in de ratten ook minder oxidatieve stress8 en een verminderde expressie van cyclineD1 vastgesteld [9]. In een andere studie met dieren werd aangetoond dat een beperking met 30% in de energie-inname, borsttumoren met 90% kon verminderen [7]. De gegevens waarover men beschikt voor mensen zijn echter nog tegenstrijdig en onvoldoende. Uit een studie in Noorwegen en Nederland na Wereld Oorlog II, bleek dat meisjes met ondergewicht in deze periode een toegenomen risico hadden op borstkanker. Anorexia nervosa wordt echter geassocieerd met 20% minder kanker in het algemeen [9]. In een prospectieve cohortstudie in Canada observeerden Silvera et al. een 45% toename van het risico op borstkanker in premenopauzale vrouwen die een dagelijkse energie-inname hadden van 2406 kcal of meer. In een gevallen-controle studie bij Frans-Canadese vrouwen, 89 gevallen voor 48 controles, werd een positief verband vastgesteld tussen totale energie-inname en BRCA-afhankelijke borstkanker bij vrouwen die dagelijks meer dan 2339 kcal consumeerden in vergelijking met diegene die slechts 1724 of minder kcal per dag innamen [7].

8

Oxidatieve stress is de productie van schadelijke zuurstofradicalen die het DNA kunnen schaden [51].

12

2.5. Verschillende werkingsmechanismen 2.5.1

Oestrogenen

Vetweefsel is een bron van oestrogenen. Meer vetweefsel betekent dus meer oestrogenen, wat eerder al in verband werd gelegd met een verhoogd risico op borstkanker [6,9,11]. 2.5.2.

Androgenen

Meer abdominaal vet betekent ook meer 17-hydroxy-steroïd dehydrogenase, een enzym dat de omzetting van androsteendion naar testosteron reguleert. Obese vrouwen hebben dus ook hogere testosteronspiegels. Androgenen zouden mogelijk naast een onrechtstreeks effect op borstkankerrisico (via omzetting naar oestrogenen door aromatase) ook een rechtstreeks effect hebben. Androgenen kunnen namelijk de expressie van doelwitgenen activeren die afhankelijk zijn van endogene oestrogeen binding. Ze kunnen bovendien de proliferatie van α-ER positieve cellen stimuleren. Sommige cellijnen zijn hiervoor bijzonder gevoelig, anderen niet [6,9]. 2.5.3.

Regulatie celcyclus

Een hoge BMI zou volgens het tijdschrift de Endocrine Related Cancer in 2004 nog via een ander mechanisme het risico op borstkanker verhogen, namelijk via een toename van de cyclineD1 expressie, die zelf een belangrijke rol speelt in de regulatie van de celcyclus [9]. BMI correleert met hoge expressie van cyclineD1. Borstkankers geassocieerd met een verhoogde cyclineD1 expressie, dit is 30-50% van alle borstkankers, zijn overigens vaker geassocieerd met een slechtere prognose [9]. 2.5.4.

Metabolische switch

Zeer recent hebben moleculaire studies een nieuw inzicht kunnen brengen in de band tussen calorieinname en een verhoogd risico op borstkanker. BRCA-1 is een tumorsuppressorgen dat al jaren verbonden wordt met vormen van erfelijke borstkanker [7,12]. Maar ondertussen heeft men aangetoond dat mutaties in datzelfde gen ook voorkomen in sporadische vormen van borstkanker. De meeste gekende stimulus voor BRCA-1 expressie is oestrogeen. Hoge concentraties oestrogeen verhogen de BRCA-1 expressie zodat via mechanismen van DNA-herstel en via regulatie van de celcyclus, de groei van oestrogeengevoelige weefsels in bedwang gehouden wordt en gecontroleerd wordt. In een studie verschenen in de Nature Structural and Molecular Biology van december 2010, wordt beschreven dat de expressie van het BRCA1-gen eveneens onder controle staat van het Cterminal-binding protein (CtBP). De transcriptie van dit eiwit wordt dan weer gemoduleerd door de verhouding tussen NAD+/NADH. Een lage ratio (weinig NAD+ voor veel NADH) vermindert de activiteit van CtBP en hierdoor ook de expressie van het BRCA1- gen. Dit komt onder andere voor bij het verwerken van calorierijke moleculen. Bij de krebscyclus en de vetzuuroxidatie wordt namelijk NAD+ verbruikt en worden NADH en H+ geproduceerd. Anders gezegd, hoe meer een mens dagelijks 13

inneemt aan calorieën, hoe minder het BRCA1-gen tot expressie wordt gebracht en hoe groter het risico om borstkanker te ontwikkelen [12]. 2.5.5.

Adipocytokines

De adipocytokines vormen een groep van biologisch actieve polypeptiden, geproduceerd in vetweefsel. Leptine, adiponectine, IL-6 en TNF-α behoren hiertoe. Verschillende biologische mechanismen betrekken de adipokines in de etiologie van borstkanker [6]. Leptine en adiponectine werden in 2008 al in verband gebracht met de ontwikkeling van borstkanker [10]. Leptine is zowel een neurohormoon als een cytokine. Leptine is bekend om zijn mogelijkheid om obesitas tegen te gaan, door een soort verzadigingsgevoel te creëren waardoor de mens minder eet. Paradoxaal genoeg gaat obesitas gepaard met hoge spiegels circulerende leptine, wat mogelijk wijst op een soort leptineresistentie [6,11]. Leptine is pro-oncogeen: het stimuleert namelijk de proliferatie van cellen en de angiogenese [9,11]. Bovendien induceert leptine het aromatase-complex in het vetweefsel waardoor de hoeveelheid oestrogenen in het lichaam toeneemt [11]. Leptine zou bovendien een rol spelen in de ontwikkeling van insulineresistentie [6]. De secretie van adiponectine wordt onderdrukt door leptine, TNF-α en IL-6 [6]. Adiponectine stimuleert de apoptose en verhindert eveneens de activatie van NFκB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) [11]. Adiponectine bevordert en verbetert bovendien de insulinegevoeligheid. Obesitas zorgt dus via gedaalde adiponectinespiegels voor meer celdelingen en meer insulineresistentie en dus een hoger borstkankerrisico [6,9,11]. Het belang van NF-κB in de carcinogenese wordt bevestigd door de vermindering van het kankerrisico tengevolge van het innemen van aspirine of andere NSAID’s ( NonSteroid Anti-Inflammatory Drugs), die o.a. werken door inhibitie van de NFκB-pathways [11]. TNF-α is een

cytokine dat voornamelijk geproduceerd wordt door macrofagen, die infiltreren in het

vetweefsel bij obese mensen. De relatie van TNF-α met kanker is niet zo eenduidig. Hoewel TNF-α de apoptose en celnecrose kan induceren, zoals zijn naam laat vermoeden, kan een chronische lichte stijging van TNF-α bijna alle stappen van het kankerproces promoten. Bovendien induceert TNF-α insulineresistentie en aromataseactiviteit met bijgevolg verhoogde oestrogeensynthese [6,11]. IL-6 is een gelijkaardige cytokine dat ook sterk geassocieerd is met obesitas [6,35]. De vrijstelling van IL-6 wordt bovendien gemoduleerd door TNF-α. IL-6 zou eveneens een sterke invloed hebben op insulineresistentie en aromatase-activiteit. Het zou o.m. ook een rol spelen in metastasering van borstkanker door de motiliteit van de borstkankercel te beïnvloeden [6]. 2.5.6.

Insuline/ IGF

Hyperinsulinemie kan beschouwd worden als een risicofactor voor borstkanker [11]. In een studie in de International Journal of Obesity was BMI een onafhankelijke voorspeller voor de postprandiale insulinerespons. Een hogere BMI werd geassocieerd met een hogere insulinerespons [52]. 14

Toegenomen vetgehalte gaat gepaard met een toegenomen aantal niet veresterde vetzuren die in competitie gaan met glucose en op die manier insulineresistentie veroorzaken. Het doet ook de vetzuuroxidatie en de vrijstelling van reactieve zuurstof toenemen [11]. Resistine, een hormoon aanwezig in vetweefsel, speelt een rol in de ontwikkeling van insulineresistentie bij obese mensen [42]. Obesitas kan eveneens in verband gebracht worden met verminderde spiegels Insuline-like Growth Factor Binding Protein (IGFBP) -1 en -2 en bij gevolg hogere hoeveelheden vrij, biologisch actief IGF [10]. IGF-1 en IGF-2 zijn betrokken in de ontwikkeling van de borstklier. Ze hebben mitogene, anti-apoptotische en pro-angiogenetische effecten en stimuleren de motiliteit van borstkankercellen in vitro, allemaal mechanismen die betrokken zijn in het proces van carcinogenese [10,50]. (zie infra, Hoofdstuk I, punt 3.) 2.5.7.

Inflammatie

Chronische inflammatie is een gekende risicofactor voor verschillende kankers. Mensen met obesitas en/of metabool syndroom verkeren in een chronische toestand van laaggradige inflammatie [6]. Voorbeelden hiervan zijn het toegenomen aantal macrofagen[6,35] en de toegenomen oxidatieve stress [6,51]. (zie infra, Hoofdstuk I, punt 4.) 2.6. Obesitas en andere risicofactoren Obesitas heeft niet enkel een rechtstreeks aantoonbare impact op borstkankerrisico maar kan ook onrechtstreeks een invloed hebben door de interactie met oestrogenen (zie supra, punt 2.5.1.), insulineresitentie (zie supra,punt 2.5.6.) en inflammatie (zie supra, punt 2.5.7.).

3.

Insuline

Bij elke maaltijd (glucose aanvoer), zal onze pancreas hierop reageren door insuline te produceren en vrij te stellen. Insuline zal er dan voor zorgen dat de glucose in het bloed wordt opgenomen door de cellen (intracellulaire glucose-uptake). Op die manier blijven de glucosespiegels in het bloed constant (glucosehomeostase), ook na het eten [6]. Insulineresistentie is een toestand van verminderde gevoeligheid voor de insulinerespons in weefsels. De cellulaire opname van glucose is dan gedaald en de lever reageert hierop paradoxaal, door zelf nog meer glucose aan te maken. Er ontstaat hyperglycemie. Dergelijke toestand wordt gecompenseerd door een toegenomen secretie van insuline door de pancreas, die de glucosespiegels zo tracht te normaliseren. Dit is wat men noemt hyperinsulinemie [6,11].

15

3.1. Empirische bevindingen Uit een rattenmodel werd gevonden dat colontumorontwikkeling bevorderd werd door het toedienen van medium-acting insuline en dat calorierestrictie, de meest gekende manier om insulineresistentie te beperken, gekoppeld was aan een vermindering van de ontwikkeling van aberrante ziektehaarden. Er was ook een significant positief verband tussen de grootte van deze afwijkende haarden en de niet nuchtere insulineconcentraties [11]. De invloed van insuline op kanker werd in verschillende studies bestudeerd en de meningen hierover waren tot voor kort nog sterk verdeeld. Dit betreft zowel colonkanker als borstkanker. Pisani voerde in 2008 een meta-analyse uit waaruit bleek dat voor borstkanker, geen enkele prospectieve studie een correlatie rapporteerde terwijl er wel positieve evidentie uit cross-sectionele studies werd gehaald. Een positief verband zou dus een gevolg kunnen zijn van bijwerkingen van kanker in de patiëntenpopulatie. Desalniettemin toonden twee meer recente prospectieve studies van de US Womans Health Initiative observational study, een positieve correlatie tussen insulineconcentraties en borstkanker. In dit laatste onderzoek werd bovendien gebruik gemaakt van opeenvolgende metingen van insuline, wat een meer nauwkeurige bepaling van de totale insulineblootstelling weergeeft in vergelijking met één enkele meting [11]. Noemenswaardig is ook het feit dat het metabool syndroom, namelijk het gevolg van een lange-termijn insulineresistentie en hyperinsulinemie, een significante positieve associatie heeft met kanker [11]. Bovendien zou insulineresistentie niet alleen gepaard kunnen gaan met een algemeen verhoogd kankerrisico maar ook met agressievere vormen van kanker en een hogere mortaliteit [6,11]. 3.2. Werkingsmechanismen 3.2.1

Mitogenische en anti-apoptotische effecten van insuline

De mogelijkheid dat insuline celproliferatie in vivo zou kunnen doen toenemen werd jaren geleden al aan het licht gebracht door Stout en Vallance-Owen, in relatie tot de ontwikkeling van atherosclerose [11]. Terzelfdertijd wezen in vitro en in vivo studies aan dat veel tumoren absoluut afhankelijk zouden zijn van insuline wat betreft hun groei [11]. Insuline bindt op een insulinereceptor en dit signaal kan vervolgens via twee wegen verder geleid worden: de PI3K (phosphoinositide 3-kinase)-cascade enerzijds en de MAPK(mitogen-activated protein kinase)-cascade anderzijds [11]. De PI3K-cascade leidt tot inhibitie van apoptose en cyclusstop en stimulatie van de celproliferatie via activatie van verschillende eiwitten waaronder BAD en de groei-gerelateerde mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Overactivering van deze cascade wordt in vele kankers teruggevonden. De MAPKcascade leidt tot celgroei en –proliferatie via o.a. de activering van het Ras-eiwit en transcriptiefactoren die betrokken zijn in celproliferatie. Het belang van deze cascade in de ontwikkeling van kanker wordt bevestigd door de hoge prevalentie van p21Ras overexpressie in verschillende kankers [11].

16

3.2.2

Het bestrijden van insulineresistentie

Een manier om het verband tussen insulineresistentie, hyperinsulinemie en kanker in kaart te brengen is door de gunstige invloed van de normalisering van de activiteit van insuline, zoals die centraal staat in de behandeling van diabetes Mellitus, op borstkanker te bestuderen. Metformine, 1,1-dimethylbiguanide, dat bloedglucosespiegels verlaagt, verhoogt de signalering via AMPK (AMP-activated protein kinase). Deze activatie zorgt niet alleen voor inhibitie van de hepatische glucose-en lipidensynthese en een verhoogde glucoseopname door spieren maar ook voor inhibitie van de celgroei en –proliferatie (mogelijks via inhibitie van het mTOR-complex, betrokken in de PI3Kcascade). Er zijn verschillende studies die een reductie van het aantal kankers aantonen bij patiënten die behandeld worden met metformine. Het is echter niet zeker of dit effect te wijten is aan intracellulaire mechanismen van metformine of aan het verminderen van de insulineresistentie [11]. Michaels et al. suggereerden reeds in 2003 dat patiënten die glitazones of PPAR-γ-agonisten, die de insulinegevoeligheid verhogen, innamen eveneens een verminderd borstkankerrisico hadden. PPAR-γ wordt dan ook genoemd als mogelijke tumorsupressor. De werking van PPAR-γ agonisten zou echter vooral steunen op inductie van celdifferentiatie en inhibitie van celprogressie via onderdrukking van de cyclineD1 genexpressie en niet op het verhogen van de insulinegevoeligheid [9]. Insulinetherapie daarentegen zou het risico op colorectale kanker in patiënten met diabetes Mellitus type 2 verhogen. Dit bekrachtigt de eerder vermelde resultaten van proeven op dierenmodellen, namelijk dat insuline de tumorogenese stimuleert [11]. Tenslotte werd bij gebruikers van sulfonylurea, andere geneesmiddelen die gebruikt worden bij de behandeling van diabetes Mellitus type 2 en die de secretie van insuline stimuleren, eveneens een verhoogd kankerrisico vastgesteld [11]. Calorierestrictie en meer lichaamsbeweging, twee aangrijpingspunten voor het verminderen van insulinersesistentie, worden in studies in verband gebracht met een verminderd kankerrisico. Fysieke activiteit vermindert namelijk de inflammatoire status in het menselijk lichaam en veroorzaakt gewichtsverlies [6]. 3.2.3. C-peptide C-peptide, een hormoon dat gelijktijdig met insuline en in equimolaire hoeveelheden wordt vrijgesteld, is een goede merker voor pancreatische insulinesecretie [6,11,46]. Verschillende studies tonen een positief verband aan tussen C-peptide en het postmenopauzaal borstkankerrisico [6]. 3.2.4. IGF-1 IGF-1, een eiwit met een gelijkaardige structuurformule en functie als insuline, zou echter via de IGF1-receptor een nog sterker effect hebben op celproliferatie en –overleving dan insuline zelf. In vitro en in vivo overexpressie van IGF-1 kan tumorvorming bevorderen, terwijl downregulatie ervan tumorvorming net zal tegengaan. IGF-1 kan bovendien de expressie van angiogenetische factoren in kankercellen verhogen [11,50]. Stimulatie van de PI3K- en MAPK-cascade via de IGF-1 receptor kan 17

de ER activeren en op die manier een oestrogeen onafhankelijke celgroei en –deling veroorzaken in oestrogeengevoelige weefsels zoals bijvoorbeeld de borst [11,50]. De biologische beschikbaarheid van IGF wordt bepaald door 6 subtypes IGFBP’s waarvan IGFBP-3 en -2 de meest voorkomende zijn. De expressie van de IGF1-receptor, IGFBP-2 en -3 is geassocieerd met de ER-status van borsttumoren; hogere IGFBP-3 spiegels zijn geassocieerd met een hogere BMI en met premenopauzale status. IGFBP-3 kwam bovendien vaker voor in hooggradige tumoren De gegevens over de effecten van IGFBP-2 zijn voorlopig nog discordant [50]. Insuline kan eveneens binden op de IGF1-receptor en zo de IGF1-signaleringscascade in gang zetten, wat zoals hoger vermeld een groter effect heeft op celgroei dan activatie van de insulinereceptor alleen [11]. Hyperinsulinemie verhoogt bovendien de IGF1-spiegels en dit door activatie van de hepatische groeihormoonreceptor, de voornaamste stimulus voor IGF1-vrijstelling. Verder zou insuline de beschikbaarheid van bepaalde subtypes IGFBP’s kunnen reduceren en op die manier de biologische beschikbaarheid van IGF-1 verhogen. Op dit moment zijn er wel meer bewijzen nodig om een duidelijk verband aan te tonen [11,50]. 3.2.5. Andere groeibevorderende effecten van insuline Small-molecular-mass GTP-ases zijn betrokken in celproliferatie en er bestaat eveneens bewijs dat het effect van deze eiwitten wordt geactiveerd en vergroot door insuline [11]. In de ontwikkeling van kanker zou o.a. ook de overexpressie van insulinereceptoren een rol kunnen spelen. Insulinereceptoren zouden twee tot zes maal meer tot expressie komen in kankercellen. Ook de gevoeligheid van deze receptoren zou toegenomen zijn in kankercellen. Hyperinsulinemie zou de drijfveer zijn in het transformeren van insulinereceptoren in maligne vormen. Tot slot, een bijkomend mechanisme dat bijdraagt tot ongecontroleerde celgroei is het feit dat de cellen hun vermogen verliezen van downregulatie van het aantal receptoren in geval van verhoogde insulinespiegels [11]. 3.3. Insulineresistentie en andere risicofactoren Insulineresistentie kan het gevolg zijn van andere processen die op zichzelf kanker kunnen bevorderen. Dit is het geval voor inflammatie en obesitas [11]. Maar daarnaast beïnvloedt ze zelf ook twee hoofdrisicofactoren van borstkanker. Dit zijn het oestrogeengehalte en inflammatie. 3.3.1.

De invloed van insulineresistentie op het oestrogeengehalte

Hyperinsulinemie onderdrukt de productie van SHBG’s in de lever zodat de oestrogeenspiegels stijgen [10,11]. 3.3.2.

De invloed van insulineresistentie op inflammatie

Bij de vergelijking van borstweefselstalen van postmenopauzale borstkankerpatiënten met hyperglycemie en deze van patiënten met normale glucosespiegels, waren de spiegels IL-6 en de ratio IL-6/adiponectine duidelijk hoger in de eerste groep [35]. Postprandiale hyperglycemie en 18

hyperinsulinemie doen de spiegels ROS (Reactive Oxigen Species) stijgen en doen het inflammatoire antwoord via de NFκB signaleringsweg, verhogen [51]. 3.4. Insulineresistentie en voeding De Glycemische Index (GI) is de vergelijking van het vermogen om de bloedglucosespiegels te doen stijgen van verschillende voedingsmiddelen met een gelijke koolhydraatinhoud. Geraffineerde granen en suikers, typisch voor onze moderne maatschappij, bereiken bijna altijd hogere glucosespiegels dan niet verwerkte groenten en fruit voor eenzelfde koolhydraatinhoud. Deze plotse stijgingen in de bloedglucosespiegels stimuleren de insulinesecretie. Het innemen van suikers gecombineerd met eiwitten en vet vermindert de totale glycemische en insulinerespons. Maar op langere termijn zal deze toestand toch tot hyperglycemie, hyperinsulinemie en insulineresistentie leiden. Het is bewezen dat het herhaald verorberen van gemengde maaltijden met een hoge GI resulteert in hogere 24uurs bloedglucosespiegels en insulineconcentraties in vergelijking met maaltijden met een gelijke calorieinhoud maar een lagere GI [53]. In de studie van J-Y. Yeon et al. veroorzaakten diëten met een hoog koolhydraatgehalte en hieraan gerelateerde hogere insulinerespons, hogere waarden van circulerende pro-inflammatoire cytokines. Hoe meer koolhydraten werden opgenomen, hoe lager de TAC (serum Total Antioxidant Capacity) [51].

4. Inflammatie 4.1. Empirische bevindingen In 1863 maakte Rudolf Virchow voor het eerst de link tussen kanker en inflammatie toen hij leukocyten opmerkte in neoplastiche weefsels. Deze lokale infiltratie van ontstekingscellen was voor hem de bevestiging dat kanker ontstond op een plaats van chronische ontsteking. Over de jaren heen is deze hypothese bevestigd [13]. Inflammatie zou bijdragen tot de ontwikkeling van minstens 15% van alle kankers [13]. NSAID’s worden al gebruikt in de preventie van coloncarcinoom. Wat betreft borstcarcinoom, hebben ze enkel nog in rattenstudies hun efficiëntie bewezen [11,13]. De bijwerkingen9 die deze geneesmiddelen veroorzaken, zorgen bovendien voor extra terughoudendheid [32]. De manier waarop ons lichaam reageert op kankercellen is heel gelijkaardig met de manier waarop het reageert op infectie en is vergelijkbaar met het gans wondhelingsproces. Een overzicht in de Lancet suggereert echter dat ontstekingscellen en cytokines die worden teruggevonden in tumoren, eerder bijdragen tot tumorgroei, tumorprogressie en immunosuppressie dan dat ze een efficiënt antitumor antwoord geven. De voorbeschiktheid voor kanker en de ernst ervan zou geassocieerd zijn met functionele polymorfismen van cytokinegenen. Deletie of inhibitie van inflammatoire cytokines

9

Enkele bijwerkingen van NSAID’s: maagbloedingen en verstoren van de bloedtoevoer t.h.v. de nier [55].

19

verhindert de ontwikkeling van kankercellen in vitro [13]. Toch bestaat er ook evidentie in de literatuur dat een verzwakt immuunsysteem kanker kan bevorderen [14]. De reactie van ons lichaam op kankercellen is m.a.w. paradoxaal: lokale inflammatie versus systemische anti-inflammatie. Tumoren produceren inflammatoire cytokines en chemokines en worden omringd door leukocyten terwijl op afstand de immuunrespons sterk verzwakt is [13]. Waarom het immuunsysteem kankerontwikkeling kan promoten in sommige omstandigheden en in andere bijdraagt tot de onderdrukking van tumoren, blijft vooralsnog onduidelijk. 4.2. Stimulatie van tumorvorming Macrofagen vormen een basisbestanddeel van het infiltraat van de meeste, zoniet alle, tumoren. Ze produceren cytokines die instaan voor hun eigen overleving (zelfbeschikbaarheid). Wanneer deze macrofagen op een adequate manier worden geactiveerd kunnen zij tumorcellen doden. Niettemin produceren zij ook groeifactoren en angiogenetische factoren zowel als proteasen, enzymen die in staat zijn de extracellulaire matrix af te breken; m.a.w. macrofagen kunnen tumorcelproliferatie en angiogenese stimuleren, en bevorderen invasie en metastase [13]. Een tweede soort ontstekingscellen die een rol blijkt te spelen in de ontwikkeling van kanker zijn de dendritische cellen. In borstkanker zijn onrijpe tumorale dendritische cellen ingevoegd in de tumormassa terwijl rijpe dendritische cellen vermengd zitten rondom de tumorale zone [13]. Er is nu ook voldoende bewijs dat inflammatoire cytokines en chemokines, geproduceerd door tumorcellen zelf of door tumorgeassocieerde leukocyten, bijdragen tot maligne ontregeling van celprocessen. De belangrijkste in deze context zijn TNF-α, IL-1 en IL-6 [13,51]. IL-1 en IL-6 reguleren de transcripite van anti-apoptotische en angiogenetische eiwitten en bevorderen op die manier de celgroei in borstweefsel. Bovendien stimuleren ze de productie van oestrogenen –door activatie van het aromatasecomplex- en bevorderen ze de ontwikkeling van insulineresistentie, wat opnieuw celproliferatie in de hand werkt [6,51]. Dierenmodellen hebben o.a. aangetoond dat muizen zonder gen voor TNF resistent waren voor huidkankers [13]. De toediening van IL-1 receptor agonisten in muizen verminderde significant de tumorontwikkeling [13]. Om uit te maken in welke mate de pro-inflammatoire/genotoxische verschuiving in borstvetweefsel bijdraagt tot de ontwikkeling van een tumor, onderzochten Berstein LM. et al. 95 stalen van borstweefsel, gereseceerd op 1,5 tot 2 cm van de tumor. Hierbij werd vastgesteld dat de vrijstelling van TNF-α en IL-6 toegenomen was in borstkankerpatiënten in vergelijking met patiënten met een fibroadenoom10 [35]. Een zeer recente gevallen-controle studie dat dit jaar nog verschenen is in Nutrition had o.a. als doel de circulerende inflammatoire cytokines en de oxidatieve stress gerelateerde merkers te vergelijken in borstkankerpatiënten (bij diagnose) en in gezonde controles. De spiegels pro-inflammatoire IL-1 en IL-6 waren significant hoger in de patiëntenpopulatie [51]. 10

Een fibro-adenoom is een goedaardige borsttumor [12].

20

4.3. Inhibitie van tumorvorming Het concept van immunosurveillance als beschermingsmechanisme tegen kanker werd al verondersteld door Burnet in 1970. Hij voorspelde dat immunodeficiënte patiënten of zij die worden behandeld met immunosupressiva, een groter risico zouden hebben om in de loop van hun leven kanker te ontwikkelen. Deze “bewakingsfunctie” zou voornamelijk gebaseerd zijn op de activiteit van NK-cellen. Enkele in vivo studies vonden een verlaagde NK-cell activiteit in familieleden van patiënten met een familiale vorm van melanoom en in het algemeen in gezonde patiënten met een hoge incidentie van familiale kankers [14]. In Japan werd in 1986 een uitgebreide prospectieve studie opgesteld door K. Imai et al. waarbij 3625 individuen, boven de 40 jaar, gedurende 11 jaar werden opgevolgd en waarvan o.a. de natuurlijke cytotoxische activiteit werd gemeten. Deze NK-cell activiteit was positief gecorreleerd met een normale BMI, het niet roken, beperkte alcoholconsumptie, meer fysieke activiteit en de inname van groene groenten. De verschillen in cytotoxische activiteit tussen individuen in deze studie zouden dus voor een deel verklaard kunnen worden door levensstijlfactoren. Het cumulatieve kankerrisico in deze studie was voor zowel mannen als vrouwen beduidend hoger in individuen met een lage cytotoxische activiteit in vergelijking met diegene met en gemiddelde tot hoge cytotoxische activiteit. Wat betreft het relatieve risico kon enkel bij vrouwen een significant (p< 0,05) verband worden aangetoond. Vrouwen met een hoge cytotoxische activiteit hadden ongeveer de helft minder kans om kanker te ontwikkelen dan diegene met een lage cytotoxische activiteit [14]. Uit dit alles blijkt dus dat er een associatie bestaat tussen natuurlijke immunologische verdediging en de incidentie van kanker in de algemene populatie. 4.4. Oxidatieve stress Oxidatieve stress is sterk geassocieerd met carcinogenese. In de studie van J-Y. Yeon et al. waren de oxidatieve stress gerelateerde merkers in het bloed, zoals 8-hydroxy-2´-deoxyguanosine (8-OHdG), op significante wijze toegenomen in borstkankerpatiënten [51]. Toegenomen oxidatieve stress heeft een belangrijke rol in de initiatie en progressie van kanker en dit gebeurt mogelijks via inflammatoire antwoorden [11,51]. Er werd aangetoond dat ROS NFκB kan activeren. Deze activatie van NFκB reguleert dan weer de expressie van vele inflammatie gerelateerde genen, waaronder TNF-α, IL-6, IL8 en de vasculaire endotheliale groeifactor [11]. Deze cytokines hebben, zoals eerder vermeld, tumorbevorderende eigenschappen. 4.5. Inflammatie en andere risicofactoren Een chronische inflammatoire status wordt o.m. onderhouden door toestanden zoals obesitas en insulineresistentie (zie hoofdstuk I, punten 2. en 3.). Andersom blijkt dat inflammatie ook de ontwikkeling van insulineresistentie kan bevorderen: geactiveerde cellen van het immuunsysteem

21

produceren cytokines en ROS, wat insulineresistentie induceert door het activeren van JNK (c-Jun Nterminal kinase) [11]. 4.6. Inflammatie en voeding Het opnemen van vetzuren uit onze voeding is betrokken in de ontwikkeling van chronische inflammatoire toestanden. Hierbij bemerkt men een verschil tussen omega-6 vetzuren en omega-3 vetzuren; met name in patiënten met overgewicht is het percentage omega-6 vetzuren positief gecorreleerd met de hoeveelheden circulerende IL-6, terwijl het percentage omega-3 vetzuren omgekeerd evenredig is met de concentratie CRP. Omega-6 vetzuren zouden dus eerder ontstekingsbevorderend zijn en omega-3 vetzuren ontstekingsremmend, zodanig dat deze laatste meer en meer in de kijker komen te staan als potentiële anti-inflammatoire middelen [20] (zie Hoofdstuk II, punt 2.3.). Een onevenwicht in de pro-oxiderende en anti-oxiderende status, dat o.a. te wijten kan zijn aan een ongepaste inname van voedingsmiddelen, kan de oxidatieve stress doen verhogen en chronische inflammatoire omstandigheden induceren [51]. Zo kan bijvoorbeeld het innemen van groenten en fruit de productie van ROS helpen neutraliseren [51] (zie Hoofdstuk II, punt 3.2.).

Hoofdstuk II: Voeding (zie bijlage 2, pagina 2 ) 1. De evolutie van voedingsgewoonten aan de basis van de borstkankerepidemie? Door de jaren heen is de mens en zijn omgeving sterk geëvolueerd: van jager tot landbouwer, van een voortdurend gevecht tegen ondervoeding tot een obesitas-epidemie. De Westerse mens heeft zijn levensstijl aangepast aan de economische ontwikkeling en is slachtoffer geworden van de moderne consumptiemaatschappij. Ons genoom kan zich echter niet even snel aanpassen, en net deze “botsing” tussen milieu en genoom zou verantwoordelijk zijn voor de opkomst van vele chronische ziektes, ook wel “civilisatieziektes” genoemd, zoals hart- en vaatziektes, kanker, diabetes,… [53]. Drie belangrijke trends in de evolutie van onze voedingsgewoontes zouden een invloed gehad hebben op de explosieve toename van het aantal borstkankers gedurende de laatste decennia in westerse landen [53] en de jongste jaren ook in ontwikkelingslanden die onze levensstijl geleidelijk aan overnemen [33]. Een eerste belangrijke evolutie in het voedingspatroon van de westerse bevolking is het toegenomen verbruik van geraffineerde granen en suikers, mogelijk gemaakt door de introductie van de voedselverwerkingsindustrieën. Zo bedroeg de individuele jaarlijkse consumptie van geraffineerde suikers in de Verenigde Staten in 1970 nog 55,5 kg tegenover 69,1 kg in het jaar 2000. Geraffineerde granen en suikers veroorzaken bijna altijd een hogere glucoselading dan onverwerkte groenten en fruit. Dit is o.a. belangrijk voor het ontstaan van insulineresistentie. Herhaalde hoge glucoseladingen zorgen op lange termijn voor hogere 24uurs-bloedglucosespiegels en hyperinsulinemie [53]. Een 22

tweede gevolg van het toenemend verbruik van geraffineerde granen en suikers is dat de hoeveelheid “lege calorieën” die men opneemt toeneemt. Lege calorieën zijn calorieën die geen of weinig essentiële voedingsstoffen bevatten zoals vitaminen, mineralen en vezels. Vervanging van voedingswaren die rijk zijn aan nutriënten door minder “nutriënt-dense” voeding (het eten van wit brood i.p.v. volkoren brood bijvoorbeeld) brengt veel gezondheidsproblemen met zich mee waaronder infecties, inflammaties en chronische ziektes [53]. Ten slotte, bevat het westers dieet vaak te grote hoeveelheden verzadigde- en transvetzuren. De verzadigde vetten vindt men vooral terug in vlees, kaas, melk en boter. De transvetzuren ontstaan onder andere door het verharden van plantaardige oliën, bijvoorbeeld bij de fabricage van margarine. De oliezaadindustrie en de daaruit volgende verhoogde consumptie van plantaardige oliën heeft er bovendien voor gezorgd dat de verhouding tussen omega-6 vetzuren en omega-3 vetzuren verstoord is geraakt. Een normale verhouding bedraagt 2:1 tot 3:1. Vandaag de dag kan deze ratio oplopen tot 10:1, d.w.z. dat er 10 maal meer omega-6 vetzuren dan omega-3 vetzuren aanwezig zijn in ons lichaam. Dit zorgt voor een chronische inflammatoire toestand, een ideale bodem voor kankerontwikkeling [53]. 2. Voedingsmiddelen met een mogelijke ongunstige invloed op borstkanker 2.1. Alcohol (zie bijlage 3, pagina 2) Alcoholconsumptie is een welgekende risicofactor voor borstkanker [15-17]. Analyses van zowel gevallen-controle studies als cohortstudies bevestigen een lineair dosis-respons verband tussen alcoholconsumptie en borstkankerrisico[5,15]. Ethanol is op zichzelf echter niet kankerverwekkend. Het veroorzaakt eerder metabolische effecten die interfereren met andere stoffen die kanker bevorderen of voorkomen. Zo, activeert ethanol het cytochroom P4502E1 complex dat o.a. betrokken is in het metabolisme van vele procarcinogenen, interageert ethanol met retinoïden in het bloed (zie Hoofdstuk II, punt 3.2.2.), veroorzaakt het nutritionele tekorten en veranderingen in DNA-methylatie, wat de transcriptie van genen beïnvloedt, en in het immuunsysteem [15]. Ethanol zal los daarvan ook de biologische beschikbaarheid van oestrogeen verhogen [4,15]. Het kan bovendien dienen als een oplosmiddel voor andere carcinogenen, interfereren met de integriteit van de celmembranen en met de cel-cel communicatie [4]. Ten slotte is acetaldehyde, een metaboliet van ethanol, carcinogeen en mutageen [15]. Alcoholconsumptie van meer dan 30 g per dag gaat algemeen gepaard met nadelige effecten en vooral bij jonge meisjes, bij wie de borst extreem gevoelig is. Een recente studie in Denemarken toonde echter dat ook op volwassen leeftijd de baseline alcoholconsumptie een belangrijke determinant was voor postmenopauzale borstkanker [4]. Een meta-analyse van 38 epidemiologische studies, toonde een sterk verband en een dosisafhankelijk risico tussen alcoholconsumptie en borstkankerrisico. Dagelijkse consumptie van alcohol was geassocieerd met een 11% toename in het risico van borstkanker in vergelijking met niet-drinkers [5]. De nadelige effecten van alcohol zouden wel deels gecompenseerd kunnen worden door een voldoende inname van vers

23

fruit en groenten [4]. Zo blijkt het beschermend effect van foliumzuur of folaat11 op borstkanker nog duidelijker bij grote drinkers. In een studie van L. Baglietto et al., hadden vrouwen met een laag folaatgehalte, die veel drinken, een verhoogde kans om borstkanker te ontwikkelen terwijl vrouwen die veel drinken maar dit combineren met een matige tot hoge folaatconsumptie geen verhoogd risico vertoonden [15]. Hieruit kan men afleiden dat alcohol en foliumzuur met elkaar interageren en een omgekeerd effect kunnen uitoefenen op borstkankerontwikkeling. 2.2. Vlees Een algemene toename van het borstkankerrisico bij toenemende vleesconsumptie is niet eenduidig aangetoond. Een meta-analyse bij 351 041 vrouwen kon geen significante associatie aantonen tussen de totale inname aan vlees (opgesplitst in rood en wit vlees) en borstkanker [7]. De laatste update van de Nurses’ Health Study kon evenmin een verband aantonen tussen het eten van vlees en borstkanker in postmenopauzale vrouwen maar vond in premenopauzale vrouwen wel een verband tussen de inname van rood vlees en oestrogeenreceptor of progesteronreceptor positieve borstkankers [4,7]. In de studie van Butler et al. was er geen associatie tussen borstkankerrisico in postmenopauzale vrouwen en een voedingspatroon met als hoofdcomponent vlees [17]. In het overzicht van V. Hanf en U. Gunder daarentegen toonden vier van de tien prospectieve studies een positieve correlatie aan tussen hoge vleesconsumptie en borstkanker [4]. De Iowa Women’s Health Study heeft een significant verband kunnen aantonen tussen een algemeen verhoogde kans op borstkanker en goed doorbakken, verkoold vlees. Dit komt wellicht door een toename van de concentratie polycyclische aromatische koolwaterstoffen, gekende carcinogenen, door het aanbakken van vlees[4,5,7]. De impact zou echter sterk afhangen van de doelgroep [4]. Recentere data hebben uitgeklaard dat deze subgroepen mensen zijn met een polymorfisme voor high activity N-acetyl transferases of een deletie van gluthatione Stransferase genen [7]. Wat betreft kippenvlees, hebben twee cohortstudies geconcludeerd dat er geen associatie bestaat tussen kippenvlees en borstkanker. Een gevallen-controle studie bemerkte zelf een gedaald borstkankerrisico [7]. Omgekeerd is het zo dat een vegetarisch dieet (het niet eten van vlees) niet per se beschermt tegen borstkanker. Dit was de conclusie van de meta-analyse van vijf mortaliteitsstudies die vegetariërs vergeleek met gezondheidsbewuste vleeseters. Er zou, volgens een studie in 2003 in de American Journal of Nutrition zelf enig vermoeden zijn dat het borstkankerrisico toeneemt naar gelang men gedurende langere tijd een vegetarisch dieet zou volgen [4]. 2.3. Vet (zie bijlage 4, pagina 3) De resultaten over het verband tussen vetinname en borstkanker zijn niet eenduidig [4,9,7]. Experimenten in dieren en sommige gevallen-controle studies hebben een positieve associatie tussen vetinname en borstkanker beschreven [7,9]. Kleine interventiestudies zijn erin geslaagd gedaalde oestrogeenspiegels te koppelen aan een dieet met laag vetgehalte. Maar ook andere mechanismen 11

Folaat is de vorm die in voedsel voorkomt.

24

zouden de invloed van vet op borstkanker kunnen verklaren, namelijk de

invloed op

insulineresistentie, inflammatie en obesitas [7]. Een meta-analyse van zeven grote prospectieve studies toonde geen verband aan tussen vetinname en de ontwikkeling van borstcarcinoom [5]. Na een 14 jaar lange follow-up van de Nurses’Health Study kwam ook in deze cohorte geen associatie aan het licht[5]. In de gevallen-controle studie van J-Y. Yeon et al. was dieetvet ook niet significant geassocieerd met oxidatieve stress of pro-inflammatoire biomerkers. Het is wel zo dat de gemiddelde energie-inname via vet in deze studie 20,3 % bedroeg, wat veel lager is dan gemiddeld in de westerse populatie [51]. De WHI begon in 1992 met een gerandomizeerde, gecontroleerde trial waarin de gevolgen van dieetaanpassingen op het borstkankerrisico bestudeerd werden. Deze aanpassingen hielden in: slechts 20% van de totale energie mocht gehaald worden uit vet, er moesten minstens vijf porties groenten en fruit per dag gegeten worden en zes of meer porties granen. Er werd geen vermindering van de totale energie-inname nagestreefd. Na 8,1 jaar follow-up werd een licht verminderd borstkankerrisico aangetoond in de interventiegroep, maar dit was niet statistisch significant en zou dus even goed op toeval kunnen berusten. Het effect was wel duidelijker bij vrouwen die voor het begin van de studie het meeste vet opnamen via de voeding en het hoogste aantal witte bloedcellen hadden in het bloed12 [18]. Uit vele studies is echter wel gebleken dat de kwaliteit van het vet belangrijker zou zijn dan de kwantiteit aan vet [5,53]. Ons dieet is samengesteld uit verschillende types vet, waaronder de monoonverzadigde vetzuren, de poly-onverzadigde vetzuren (o.a. omega-6 en omega-3-poly-onverzadigde vetzuren) en verzadigde vetzuren [9]. Over de invloed van verzadigde vetzuren op het borstkankerrisico, zijn de resultaten van studies inconsistent, gaande van geen tot een nadelig verband [4,7]. Experimentele dierenstudies hebben aangetoond dat omega-3 vetzuren de groei van borsttumoren en metastase kon verhinderen [9]. Een gevallen-controle studie in Frankrijk gepubliceerd in 2002 in de International Journal of Cancer bestudeerde de vetzuursamenstelling van het vetweefsel van borsten van 241 patiënten met niet gemetastaseerde borstkanker en 81 vrouwen met een goedaardig borstletsel. Hierbij werd een omgekeerde associatie gevonden tussen het borstkankerrisico en de concentratie omega-3 vetzuren in het borstvetweefsel [19]. In Finland vond men in een gevallencontrole studie eveneens een significante daling van het borstkankerrisico bij inname van omega-3 vetzuren; in Amerika slaagden twee gevallen-controle studies er niet in een gunstige invloed aan te tonen [19]. Omega-6 vetzuren worden daarentegen positief geassocieerd met een verhoogd kankerrisico [4,9,19]. Ze zijn ook ontstekingbevorderend [20]. Het beschermend effect van omega-3 vetzuren zou wel afhangen van de spiegels van omega-6 vetzuren [19]. Een toenemende ratio omega-3 vetzuren t.o.v. omega-6 vetzuren is geassocieerd met een verminderd borstkankerrisico[4,5,51].

12

Het aantal witte bloedcellen in het bloed is een merker voor inflammatie [18].

25

3. Voedingsmiddelen met een mogelijke gunstige invloed op borstkanker 3.1. Soja (zie bijlage 5, pagina 3) 3.1.1.

Empirische bevindingen

De lagere incidentie van borstkanker in Aziatische landen en migratiestudies, samen met het feit dat sojaproducten de basis vormen van vele Aziatische diëten maar in veel mindere mate geconsumeerd worden in westerse landen, suggereren een belangrijke rol van deze sojaproducten in de ontwikkeling van borstkanker [1,4,5,9,7,17,21,22]. Hun antikanker effect zouden ze te danken hebben aan de phytooestrogenen, meer bepaald de isoflavones genisteïne en dadzeïne, die rijkelijk aanwezig zijn in sojabonen [4,40]. Over de jaren heen zijn talrijke studies uitgevoerd die de invloed van soja op borstkanker beschreven hebben en hebben proberen te verklaren. Dit heeft gezorgd voor een steeds groeiend inzicht maar tevens ook voor nieuwe vragen en onduidelijkheden. De resultaten van de verschillende studies zijn dan ook uiteenlopend [4,5]. V. Hanf en U. Gonder vermelden in hun overzichtsartikel in 2005 dat een hoge excretie van phytooestrogenen via de urine, wat het resultaat is van een hoge inname, gepaard gaat met hogere spiegels SHBP [4]. Dit zorgt ervoor dat minder vrije biologisch actieve sekshormonen (oestrogeen en testosteron) circuleren. Bovendien vonden zij dat de hoeveelheid isoflavones uitgescheiden door patiënten met borstkanker beduidend lager waren in vergelijking met de controlegroep [4,5]. In 2006, vond een meta-analyse van 18 epidemiogische studies een klein maar significant overkoepelend omgekeerd verband tussen soja en borstkankerrisico. Dit verband was wel sterker voor premenopauzale kanker dan voor postmenopauzale kanker [54]. De analyses

van de Shanghai

Women’s Health Study in 2009, werden gestratificeerd volgens menopauzale status, en toonden een omgekeerd

dosis-respons

verband

aan tussen

isoflavone-inname

en borstkankerrisico

in

premenopauzale vrouwen. In het bijzonder werd een 43% risicoreductie van premenopauzale kanker vastgesteld in de groep met de hoogste soja-inname tijdens de puberteit. De test voor een lineair verband was echter slechts borderline significant [54]. L. Hilakivi-Clarke et al. suggereerden in 2004 al dat het moment van blootstelling aan soja-isoflavones van belang was. Inname tijdens de kinderjaren vermindert significant het borstkankerrisico volgens verschillende studies terwijl verbruik van sojaproducten of genisteïne-injecties geen invloed hadden bij volwassenen [9]. Ook MD Gammon et al. ondersteunen deze hypothese [22]. Een prospectieve cohortstudie bij postmenopauzale Chinese vrouwen in 2010 toonde aan dat een voedingspatroon gekenmerkt door het innemen van kruisbloemige groenten, fruit en soja geassocieerd was met een gedaald borstkankerrisico [17]. In hetzelfde jaar werd in een studie geleid door X Kang et al. een hoge inname van soja-isoflavones geassocieerd met een verminderd risico op herval bij postmenopauzale vrouwen met oestrogeen- en progesteronreceptor positieve kankers [21]. Een zeer recente meta-analyse van JY Dong en LQ Qin, gepubliceerd in 2011, ondersteunt ten slotte een significante algemene omgekeerde relatie tussen sojaisoflavone- inname en, zowel het risico op borstkanker als het risico op borstkankerherval. Dit gold 26

echter enkel voor de Aziatische vrouwen in de studie [1]. Er worden echter ook nog steeds studies gepubliceerd die een nadelig effect van soja t.o.v. borstkanker vermelden [54]. TJ Key blijft daarom terughoudend ten opzichte van de positieve resultaten die tot nog toe verschenen zijn i.v.m. een beschermend effect van isoflavones in de ontwikkeling van borstkanker [16]. 3.1.2.

Mogelijke werking van phyto-oestrogenen

Het is nog niet volledig begrepen welke effecten iosflavones kunnen teweeg brengen t.h.v. de menselijke borst [8]. En waarom soja inname op jonge leeftijd een beschermend effect heeft t.o.v. premenopauzale kanker maar niet op postmenopauzale kanker is niet duidelijk [54]. Het verschil in effect van phyto-oestrogenen op pre- en postmenopauzale kanker blijkt wel significanter te worden nu er minder HRT wordt voorgeschreven [7]. Ondanks nog veel onbeantwoorde vragen, vindt men in de literatuur toch al enkele voorstellen voor de mogelijke werking van phyto-oestrogenen. Volgens LM Butler et al. zouden isoflavones borstkanker reduceren door preferentiële binding op de β-ER in plaats van op de α-ER [9,17]. De activering van de β-receptor, door oestrogenen of phytooestrogenen, zorgt namelijk voor de inhibitie van de expressie van cyclineD1 (in tegenstelling tot de αreceptor die de expressie van cyclineD1 stimuleert) [9]. Meerdere onderzoekers geloven in de nietoestrogeen gerelateerde antikanker effecten van isoflavones, zoals inhibitie van angiogenese, inductie van apoptose en inhibitie van de vorming van reactieve zuurstof [4,17,25]. Uit nog een andere studie wordt gesuggereerd dat soja-inname de lengte van de menstruele cycli vergroot en de spiegels Lutheïniserend hormoon (LH) en Follikel Stimulerend Hormoon (FSH) verlagen, wat het borstkankerrisico zou doen verminderen [54]. Vaak wordt het antikanker effect van isoflavones toegekend aan het vermogen van isoflavones om de oestrogeenspiegels te verlagen [7,16]. Enkele interventiestudies hebben kunnen aantonen dat een hoge inname van sojaproducten de serum oestradiol concentraties in premenopauzale vrouwen verminderde [54]. Isoflavones zouden bovendien het aromatase-enzym inhiberen [4,7,25]. De werkingsmechanismen zouden volgens S-A. Lee verschillen tijdens de adolescentie en op volwassen leeftijd. Bij pubers zouden isoflavones de differentiatie van de terminal end buds stimuleren terwijl bij volwassenen de competitie met endogene oestrogenen, de stimulatie van SHBG-synthese, de anti- angiogenese en het elimineren van ROS een rol zouden spelen [54]. Tot slot blijkt de dosis aan phyto-oestrogenen ook bepalend te zijn voor het effect dat ze uitoefenen op borstweefsel. Genisteïne heeft in lage fysiologische concentraties (0,01- 1 µM) een stimulerend effect terwijl het in hogere dosissen (> 10 µM) anti-proliferatieve effecten heeft. De expressie van cyclineD1 zou m.a.w. door lage dosissen genisteïne gestimuleerd worden en door hoge dosissen onderdrukt worden [9].

27

3.1.3.

De veiligheid van phyto-oestrogenen

Er is aangetoond dat genisteïne, in vitro de proliferatie van borstkankercellen bevordert en eveneens oestrogeen-afhankelijke borsttumoren in ratten zonder eierstokken zou stimuleren [1,8,9] Een recente meta-analyse van acht RCT’s (gerandomiseerde gecontroleerde trials) spreekt dit echter tegen. Isoflavone-inname moduleert immers volgens deze meta-analyse, de borstdensiteit in postmenopauzale vrouwen niet. Het zou wel een kleine toename in borstdensiteit in premenopauzale vrouwen kunnen veroorzaken [1,8]. Ook zijn de experimentele omstandigheden waarin het onderzoek zijn gebeurd niet vergelijkbaar met de realiteit; de dosis isoflavones bedroeg 750ppm (wat overeen zou komen met ongeveer 405 mg in een dagelijks dieet van 1800 kcal), terwijl geweten is dat de gemiddelde inname aan isoflavones (onder de vorm van soja) in Aziatische landen 30-40 mg /dag en in Amerika minder dan 3 mg /dag bedraagt en dat minder dan 5% van de bevolking meer dan 100 mg per dag verbruikt [8]. De concentraties circulerende oestrogenen in rattenmodellen zijn bovendien veel lager dan deze in zowel pre- als postmenopauzale vrouwen [8]. In 2006 concludeerde de American Cancer Society uiteindelijk dat borstkankerpatiënten veilig tot drie porties sojaproducten per dag mochten benuttigen. Er werd wel aangeraden geconcentreerde bronnen van isoflavones, zoals poeders en voedingssupplementen te vermijden [8]. 3.1.4.

De invloed van phyto-oestrogenen op insulineresistentie en obesitas

Phyto-oestrogenen zouden, buiten het moduleren van de rechtstreekse effecten van de oestrogenen op het borstweefsel, evenzeer kunnen bijdragen tot het verzwakken van het borstkankerrisico door insulineresistentie en obesitas te corrigeren. Uit studies is gebleken dat een isoflavoneconsumptie in verband kan gebracht worden met een lagere BMI en verminderde insulinespiegels. Ratten gevoederd met een sojarijk dieet hadden significant minder vetmassa dan dieren gevoederd met een dieet zonder deze bron van phyto-oestrogenen. Het dieet rijk aan soja zorgde ook voor verminderde insuline-inhoud in de pancreas, toegenomen insulinegevoeligheid en verminderde leptinespiegels [40]. 3.2. Fruit en groenten ( zie bijlage 6, pagina 3) 3.2.1.

Empirische bevindingen

Het eten van veel groenten en fruit wordt algemeen aanvaard als gezond. Maar, beschermt het ook tegen kanker? Een uitgebreide samenvatting door de World Cancer Research Fund concludeerde in 1997 dat groente- en fruitinname een beschermend effect had op borstkankerrisico. Ook een cohortstudie onder leiding van Zhang et al.beschreef dat de consumptie van fruit en groenten met een hoog gehalte aan specifieke carotenoïden, vitamine A, C en E het voorkomen van borstkanker kon verminderen [7]. L. Hilaviki Clarke et al. beweren dat er consistente gegevens bestaan over een beschermend effect van groenten en fruit t.o.v. borstkanker [9]. De meeste prospectieve studies slagen er echter niet in een overkoepelend significant beschermend effect van fruit en groenten t.o.v. 28

borstkanker aan te tonen [4,7, 16, 51]. Een meta-analyse in 2000 in de European Journal of Cancer, een analyse van acht cohortstudies in 2001 in de Journal of American Medical Association en een prospectieve studie vier jaar later in hetzelfde tijdschrift, vonden geen of een zwak, niet significant omgekeerd verband tussen groente- en fruitconsumptie en borstkanker [7]. De Nurses Health study toonde wel een significant verminderd risico op borstkanker aan in een bepaalde subgroep, namelijk premenopauzale vrouwen met een familiale voorbeschiktheid voor borstkanker die bovendien grote hoeveelheden β-caroteen-rijke groenten of fruit aten [4,5]. TJ. Key stelt dat wat betreft dieet, obesitas in postmenopauzale vrouwen en alcohol, de enige factoren zijn die waarlijk gerelateerd zijn aan borstkankerrisico. Een zekere inname aan groenten en fruit is volgens hem wel noodzakelijk om deficiënties aan voedingsstoffen te voorkomen maar een inname boven dat niveau zal de weefsels niet “super gezond” maken. Het zou wel mogelijk zijn dat specifieke groenten een gunstig effect uitoefenen [16]. Zo bestaat er inderdaad steeds meer bewijs voor een gunstige invloed op borstkankerontwikkeling van de Brassicae groenten zoals broccoli, bloemkool en kool [4,17]. Deze kruisbloemige groenten zijn een hoofdbron van isothiocyanaten [17]. Uiteindelijk zijn er de laatste jaren ook interventiestudies uitgevoerd, zoals bijvoorbeeld de WHEL (Women’s Healthy Eating and Living trial)-studie. Hierbij werden 2967 borstkanker overlevenden, tussen 18 en 70 jaar tussen 19952000 tot juni 2006 in een multicenter, gecontroleerde trial gevolgd. De interventiegroep, die een dieet moest volgen met 5 porties groenten, 16 oz groentensap (wat ongeveer overeenkomt met 454 g), 3 porties fruit, 30 g vezels en slechts 20 % energiewinning via vet, werd vergeleken met een groep die 5 maal per dag “normale” dieetrichtlijnen kreeg. Op die manier wou men dus nagaan of een dieet verlaagd in vet en met meer groenten en fruit de prognose van borstkanker patiënten kon beïnvloeden [23]. Een eerste analyse slaagde er niet in om een voordeel aan te tonen in borstkankeroverleving door het volgen van het interventiedieet [16,23]. Uit een tweede analyse kon wel een beschermend effect van het dieet afgeleid worden dat echter beperkt was tot vrouwen met potentieel hogere oestrogeenspiegels en een slechtere prognose [23]. Het eventueel gunstige effect van groenten en fruit op het borstkankerrisico wordt vaak toegeschreven aan de hoge concentratie vitamines die ze bevatten. Omwille van hun anti-oxiderende eigenschappen kunnen zij namelijk reactieve zuurstofradicalen neutraliseren en oxidatieve DNA-schade en genmutaties doen verminderen. Ze kunnen bovendien de immunologische functies versterken [7,14]. Cynthia A Thomson en Nicole R Stendell-Hollis vestigden echter eerder al de aandacht op een bredere waaier van biologische mechanismen die ook een rol zouden spelen, zoals inhibitie van proliferatie van getransformeerde cellen en inductie van celdifferentiatie [24]. 3.2.2.

Mogelijke werkingsmechanismen

a. Anti-oxidanten Oxidatieve stress is sterk geassocieerd met carcinogenese. Excessieve oxidatieve stress zou niet herstelbare DNA-schade kunnen veroorzaken, waardoor mutaties ontstaan in kritische genen die 29

betrokken zijn in de normale controle voor celgroei [51]. Serum Total antioxidant capacity (TAC) neemt toe bij toenemende inname van anti-oxidanten via de voeding en anti-oxidanten zouden in staat zijn oxidatieve DNA-schade in gecultiveerde cellen te reduceren. TAC nam significant toe naarmate de vezelinname, vitamine A, β-caroteen, vitamine C en E inname steeg. De spiegels 8-OHdG (een merker voor oxidatieve stress) waren negatief geassocieerd met vitamine A en β-caroteen inname [51]. Het verband tussen meer groente- en fruitconsumptie enerzijds en verminderde oxidatieve stress anderzijds is echter nog niet eenduidig onderbouwd [24]. b. Retinoïden De carotenoïden vormen een omvangrijke groep, met meer dan 600 gekende moleculen,van gele tot roodachtige kleurstoffen die men o.a. terugvindt in verschillende soorten planten, groenten en fruit. αcaroteen, β-caroteen en β-cryptoxanthine kunnen in het lichaam omgezet worden tot vitamine A of retinol. Vitamine A is structureel verwant aan een grote groep organische verbindingen die men de retinoïden noemt. De effecten van vitamine A t.o.v. het borstkankerrisico zouden o.m. verklaard kunnen worden door binding op de retinoïdereceptor [9]. Retinoïdenreceptoren blijken een centrale rol te spelen in de controle van celgroei en differentiatie. Het zijn nucleaire receptoren die in antwoord op ligandbinding werken als transcriptiefactor om verschillende genen over te schrijven. Activatie van de retinoïdereceptor inhibeert de celcyclusprogressie. Verschillende mechanismen blijken hierbij betrokken. Retinoïdereceptoren zouden o.a. de IGF-cascade moduleren (zie Hoofdstuk I, punt 3.). Hierbij zouden retinoïden een negatieve feedback uitvoeren op de insulinereceptorsubstraat-1 en akt (betrokken in de PI3K-cascade), wat op zijn beurt leidt tot groeistop en apoptose. De meeste andere studies zijn er echter niet in geslaagd om een duidelijk verband te leggen tussen de inname van vitamine A en het borstkankerrisico [9]. In dierenstudies ontwikkelden vitamine A deficiënte ratten dan wel weer meer carcinogeen geïnduceerde mammaire tumoren dan dieren die gevoed werden met een adequaat vitamine A dieet [9]. c. Flavonoïden Flavonoïden vormen een groep van meer dan 4000 polyfenolverbindingen die op een natuurlijke wijze voorkomen in fruit, groenten en dranken van plantaardige oorsprong. Flavonoïden omvatten o.a. ook de groepen isoflavones en lignanen, die eerder werden besproken voor hun werking als phytooestrogenen. Een gevallen-controle studie in Long Island vond een omgekeerde associatie tussen borstkankerrisico en de totale inname van flavonoïden en voor de meeste klasses van flavonoïden afzonderlijk. Er werd geen associatie gevonden tussen isoflavones en het borstkankerrisico, maar wel een omgekeerd verband tussen lignanenconsumptie en borstkanker [25].

30

d. Isothiocyanaten Brassicae groenten bevatten grote concentraties fenolen en isothiocyanaten. Proeven op dieren en labomodellen hebben reeds kunnen aantonen dat fenolen en isothiocyanaten chemoprotectieve eigenschappen bezitten tegenover borstkanker. In Zweden werd een gevallen–controle studie uitgevoerd waaruit bleek dat het borstkankerrisico wel degelijk gedaald was bij een consumptie van bovenvermelde groentesoorten in een dosis van 1,5 porties per dag [4]. Een prospectieve cohortstudie bij postmenopauzale Chinese vrouwen

toonde aan dat een voedingspatroon gekenmerkt door

kruisbloemige groenten, fruit en soja geassocieerd was met een gedaald borstkankerrisico [17]. Hun antikanker effect zou gebaseerd zijn op de inductie van gluthation-S transferases M1 en T1, twee detoxificatie enzymen die o.a. carcinogenen en oxidatieve stress elimineren [17]. 3.2.3.

Effect op herval en mortaliteit

Studies die de rol van de consumptie van fruit en groenten op het borstkankerrisico bestudeerd hebben zijn nog vaak inconsistent. Deze die gerelateerd zijn tot het risico op borstkankerherval zijn voorlopig nog schaars maar suggereren wel een beschermend effect [24]. De WHEL studie toonde aan dat vrouwen met een hogere carotenoïden concentratie in het bloed, in vergelijking met vrouwen met een lagere concentratie, 43% minder kans hadden om een “nieuwe” borstkanker te ontwikkelen. Verder werd een hoge consumptie van fruit en groenten samen met een toegenomen fysieke activiteit in verband gebracht met een significant verminderde mortaliteit. Fink et al. vonden in een retrospectief onderzoek in het kader van het Long Island Breast Cancer Study Project geen verband tussen fruit- en groente-inname en borstkankerherval en/of -mortaliteit [24]. 3.2.4.

Mogelijke negatieve invloed?

Verschillende experimentele studies hebben aangetoond dat de anti-oxiderende vitame E het inhiberend effect van omega-3 vetzuren op tumorgroei, onderdrukt [19]. Laatst is bovendien gebleken dat fysiologische spiegels van reactieve zuurstofradicalen noodzakelijk zijn om genomische stabiliteit te behouden [26]. In een studie op stamcellen in het labo van Li TS en Marban E., werd ontdekt dat de toevoeging van extra anti-oxidanten in de celcultuur, de aneuploïdie13 verhoogde [26]. Anti-oxidanten zouden dus DNA-schade voorkomen in lage concentraties maar zouden dergelijke schade net bevorderen in hoge concentraties, o.a. door verschillende enzymen betrokken in het DNA-herstel te onderdrukken [26].

13

Aneuploïdie is een afwijking van het aantal chromosomen [26].

31

3.3. Zuivelproducten In de literatuur worden alweer tegenstrijdige resultaten gevonden. De meeste gevallen-controle, cohortstudies en meta-analyses stellen dat er geen verband bestaat tussen consumptie van zuivelproducten en borstkanker [7]. De Nurses’ Health Study II, bij 90 655 premenopauzale vrouwen, kon een hoge inname van magere zuivelproducten niet significant associëren met een gewijzigd borstkankerrisico. De zuivelproducten met een hoog vetgehalte waren echter wel positief gecorreleerd met de ontwikkeling van borstkanker [7]. Toch bestaan er ook studies, die telkens een ander werkingsmechanisme aan het licht brengen waardoor zuivelproducten wel voordelig zouden kunnen zijn in borstkankerpreventie en –behandeling [7,27]. Dierenstudies suggereren dat de hyperproliferatie en de hyperplasie in mammaire epitheliale cellen verminderd kunnen worden door vitamine D en calcium. Calcium zou bovendien vrije vetzuren en mutagene galzuren helpen neutraliseren. Het is eveneens gekend dat een toename van de calcium- en vitamine D- inname geassocieerd is met een lagere densiteit van het borstweefsel [7]. Ook een aantal vetzuren die teruggevonden worden in melk zouden het borstkankerrisico verminderen. Zo zouden RA (Rumenic acid)14 en VA (Vacceenzuur) 15, belangrijke componenten van melkvet, in fysiologische concentraties, de celgroei in borsttumoren stoppen [7]. Melkeiwitten, voornamelijk deze geassocieerd met de weifractie, hebben eveneens antikanker eigenschappen. Zij kunnen immers apoptose induceren en angiogenese onderdrukken. Weieiwit is o.a. rijk aan cysteïne die dan weer essentieel is voor de productie van gluthation, een potente antioxidant dat het verwijderen van carcinogenen en mutagenen vergemakkelijkt [7]. Lactoferrine (LF), een ijzerbindend glycoproteïne die teruggevonden wordt in melk en afgeleiden, zou bijdragen tot het antikanker effect door haar vermogen om celproliferatie te dwarsbomen en inflammatie tegen te gaan, en door haar anti-oxiderende eigenschappen. Een studie uit 1999, geleid door Damiens et al. toonde aan dat Lactoferrine NK-cellen kon activeren en dat het toedienen van LF in een cultuurmedium van MDA-MB-231 borstkankercellijnen de celcyclus stopte op het niveau van de G1/S transitie. Een recentere studie onder leiding van D.C. Duarte et al. in Portugal vond een meer dan 50% daling van het aantal leefbare cellen met toenemende LF concentraties en toenemende blootstellingsduur voor beide borstkankercellijnen die bestudeerd werden (HS578T en T47D) [27]. Het antikanker effect van LF zou grotendeels te danken zijn aan een toename van de apoptose, ook al zijn de onderliggende mechanismen nog niet volledig begrepen. LF zou volgens dezelfde studie de migratiecapaciteit van kankercellen kunnen verminderen [27]. 3.4. Vis Geografische verschillen in het borstkankerrisico suggereren mede een belangrijke rol van visolie in het voorkomen van borstkanker [7,28]. Het is bewezen dat DHA (docosahexaenoic acid) en EPA 14 15

Rumenic Acid of bovinic zuur, een omega-7 transvetzuur [7]. Vacceenzuur, een monogesatureerd transvetzuur [7].

32

(eicosapentaenoic acid), de twee belangrijkste omega-3 vetzuren aanwezig in visolie, apoptose zouden induceren in borstkankercellen. Bovendien inhiberen ze de PI3K-cascade in de borst, een signaleringsweg die in de meeste humane kankers ontregeld is (zie Hoofdstuk I, punt 3.1.). Uit een studie van 2009 bleek dat een visoliedieet eveneens de expressie van Bcl-2 en Bcl-XL, twee antiapoptotische genen onderdrukte. Dezelfde studie leverde het eerste bewijs dat een 10 % visoliedieet een heilzaam effect zou hebben op borsttumorgroei in muizen [28]. Vis bevat bovendien ook nog vitamine A, B en D, mineralen (o.a.calcium) en spoorelementen (o.a. selenemium). Deze zouden eveneens een rol kunnen spelen in het beschermend effect tegen borstkanker [7]. Vis kan echter sterk gecontamineerd zijn door organische resten en zware metalen, gekende carcinogenen [4,7]. Dit gegeven zou mogelijks de discrepantie in de resultaten van verschillende studies kunnen verklaren. Een studie in de Verenigde Staten kon geen verband aantonen tussen visinname en borstkankerrisico, in Noorwegen werd een verlaagd risico gerapporteerd op voorwaarde dat minstens vijf maal per maand vis werd gegeten terwijl een Japanse studie opnieuw geen verband kon aantonen [4]. Daartegenover, wordt in de literatuur ook geschreven over een verhoogd risico op borstkanker bij het eten van vis [7]. 3.5. Vezels Er bestaan verschillende theorieën over hoe vezels zouden beschermen tegen borstkanker. Vezels zouden binden met carcinogenen en endogene oestrogenen en hun eliminatie via het spijsverteringsstelsel vergemakkelijken, wat carcinogenen weghoudt van de borst en de oestrogeenspiegels in het lichaam doet verlagen. Bovendien kunnen vezels helpen insulineresistentie en obesitas tegen te gaan. Dit gebeurt respectievelijk door een daling van de glycemische index en bijhorende insulinerespons en door een groter verzadigingsgevoel te veroorzaken. Er zijn echter nog onvoldoende studies uitgevoerd om bewijs te hebben van een significant beschermend effect [4,5,29]. Epidemiologische studies in verschillende etnische groepen kunnen eventueel wel aangehaald worden als argument voor het borstkankerrisicoverlagend effect van vezels. Het is inderdaad zo dat de vezelinname bijzonder hoog is in de Latijns-Amerikaanse bevolking en dat prevalentie van borstkanker in dit werelddeel lager is dan in meer westerse culturen [5]. In Finland, waar vrouwen al heel hun leven volkoren roggebrood eten, zijn het aantal gevallen van borstkanker veel lager dan in de Verenigde Staten waar vooral geraffineerde broodsoorten gegeten worden [4]. In een eerste prospectieve studie die het verband bestudeerde tussen de totale vezelinname via de voeding of de inname van specifieke vezelfracties en het borstkankerrisico, kwamen echter geen significante resultaten aan het licht [29]. Uit een bijkomend onderzoek van de WHEL-studie (zie Hoofdstuk II, punt 3.2.1.), bleek dat vrouwen zonder warmteopwellingen16 na behandeling van borstkanker die bovendien het interventiedieet volgden 31% minder kans hadden om een nieuwe borsttumor te 16

Warmteopwellingen of hot flushes zijn een typisch symptoom van de menopauze. Zij worden in sommige maar niet alle studies, geassocieerd met lagere oestrogeenspiegels gedurende de menopauzale transitie [23]

33

ontwikkelen dan vrouwen in de controlegroep. In postmenopauzale vrouwen was het effect nog sterker. En in het algemeen hadden vrouwen die warmteopwellingen rapporteerden minder kans om te hervallen. Deze nieuwste studie suggereert m.a.w. dat een dieet arm aan vet en rijk aan vezels de enterohepatische circulatie van oestrogenen zou kunnen beïnvloeden, wat leidt tot lagere oestrogeenspiegels in het bloed en dus waarschijnlijk een verlaagd borstkankerrisico [23]. 3.6. Choline en betaïne ( zie bijlage 7, pagina 3) Choline is een essentiële voedingsstof voor de structuur en functie van cellen. Hoewel choline de novo kan gemaakt worden, is aanvullende opname via de voeding vereist. Betaïne is een eetlustremmer die wel eens wordt gebruikt om homocysteïne spiegels en zo ook het cardiovasculair risico te verlagen [30]. De mogelijke rol van choline en betaïne in de humane carcinogenese is nog niet volledig begrepen en de resultaten die teruggevonden worden in de literatuur zijn inconsistent. Desalniettemin, vonden X. Xu et al., in de loop van het Long Island Breast Cancer Study Project in 2009, bij vergelijking van borstkankerpatiënten en controles, lagere concentraties totale choline, fosfatidylcholine en vrij choline in de patiëntenpopulatie. Overigens waren hogere innames van betaïne, fosfocholine en vrije choline geassocieerd met een verminderde all-cause mortaliteit zowel als specifieke borstkankermortaliteit. Ten slotte werd nog een omgekeerd verband aangetoond tussen vrij choline en het borstkankerrisico (P= 0,04). Deze resultaten zijn consistent met wat men eerder al had vastgesteld in dierenproeven, namelijk dat een dieet arm in vrij choline een risico vormde voor de ontwikkeling van lever- en borstkanker of andersom, dat een cholinerijk dieet een langere overleving na kanker met zich meebracht. Koffie was in de studie van X. Xu et al. de belangrijkste bron van vrij choline. Dit stemt overeen met eerder uitgevoerde studies die een verhoogde koffieconsumptie (twee tassen per dag) in verband brachten met een verminderd borstkankerrisico. Het proces van DNAmethylatie, dat heel wat borstkankergenen kan onderdrukken, werd naar voorgebracht als mogelijk onderliggend mechanisme [30]. 3.7. Catechines Catechin hydrate (CH) is een fenolverbinding dat teruggevonden wordt in planten en aanwezig is in natuurlijke voedingsmiddelen zoals groene thee en rode wijn. Het bezit sterke anti-oxiderende en antikanker eigenschappen [31]. Een aantal epidemiologische studies suggereren dat de lage incidentie aan bepaalde kankers (waaronder borstkanker) in Aziatische landen te danken is aan het drinken van groene thee. Ook de prognose van humane borstkanker blijkt verbeterd door een toegenomen consumptie van groene thee [31]. In vitro experimenten op borstkankercellijnen onder leiding van Ali A Alshatwi toonden aan dat CH op significante wijze de groei van MCF-7 humane borstkankercellen onderdrukte. Het onderliggende mechanisme van dit antikanker effect zou, volgens dezelfde studie, gebaseerd zijn op de inductie van apoptose door modulatie van de expressie van de pro-apoptotische genen caspase-3, -8, -9 en p53. Gezien CH de groei van borstkankercellen inhibeert en bovendien 34

beperkte neveneffecten heeft, is de belangstelling voor groene thee als chemoprotectief en chemotherapeutisch middel alsmaar groter aan het worden en is de kans reëel dat het binnenkort toegepast wordt in de borstkankerpreventie en –behandeling [31].

3.8. Curcumine Curcumine is een poly-fenolderivaat van het plantaardig geneesmiddel en dieetkruid kurkuma 17. Het wordt al sinds het tweede millennium vóór Christus gebruikt in de Aziatische geneeskunde omwille van ontstekingsremmende en antikanker eigenschappen. Honderden onderzoeken werden de laatste drie decades dan ook uitgevoerd om meer inzicht te krijgen in de heilzame werking van deze stof [32]. Verschillende werkingsmechanismen werden reeds aan het licht gebracht. De voornaamste zijn de volgende: inductie van apoptose; stimulatie van PPAR-γ, die de expressie van cylineD1 moduleert; inhibitie van NF-κB afhankelijke signaleringscasades; activatie van de NK-cellen; inhibitie van COX(cyclooxygenase) enzymen, betrokken in de vorming van prostaglandines en thromboxanen tijdens een onstekingsproces en betrokken in de carcinogenese van verschillende tumoren; inhibitie van het cytochroom P450 enzymsysteem, betrokken in de metabolisatie en activatie van vele verbindingen; activatie van het Glutathion S-transferase, een detoxificatieenzym; neutralisatie van ROS; inhibitie van de productie van cytokines waaronder IL-1; modulatie van celadhesiemoleculen en uiteindelijk inhibitie van de productie van bloedvatvormende groeifactoren [32]. Curcumine heeft m.a.w. een invloed op de meeste processen die eerder in deze thesis aan bot zijn gekomen en bijdragen tot het complexe proces van de carcinogenese. Curcumine zou in de toekomst dus nog een belangrijke rol kunnen spelen in de preventie en behandeling van verschillende kankers. Er bestaat bovendien bewijs dat curcumine ook een specifieke invloed heeft op borstkankercellen [32].

5. Discussie 1. Significante resultaten en convergerende inzichten 1.1. Oestrogenen Oestrogenen zijn al langer dan vandaag gekend als risicofactor voor het ontwikkelen van borstkanker en blijven de belangrijkste determinanten in het ontwikkelen van ER-positieve borstkankers [6-8]. Uit voorgaande resultaten is gebleken dat het moment van blootstelling aan deze oestrogenen van groot belang is voor het borstkankerrisico. Blootstelling in utero zou voornamelijk het premenopauzaal borstkankerrisico verhogen, prepubertaire blootstelling aan oestrogenen heeft een beschermend effect omwille van toegenomen differentiatie van de tubulaire end-buds, een vroege eerste zwangerschap is 17

Kurkuma of geelwortel

35

beschermend terwijl een late eerste zwangerschap het risico op borstkanker vergroot, maar vooral excessieve oestrogeenspiegels in een vrouw na de menopauze zal bijdragen tot een verhoogd borstkankerrisico [7,9]. De kans dat de borst op dit ogenblik namelijk al DNA-schade heeft opgelopen, o.a. door milieu-invloeden, is groot [9]. Het kan zelfs zijn dat tumorvorming op dit moment al geïnitieerd is. Een extra groeistimulans van oestrogenen zal dus sneller leiden tot ongecontroleerde proliferatie en kankerontwikkeling. 1.2. Obesitas Er bestaat voldoende bewijs over een positief verband tussen obesitas en postmenopauzale borstkanker [6,10]. Dit geldt zowel voor obesitas bij premenopauzale vrouwen als postmenopauzale vrouwen. Jonge vrouwen met overgewicht hebben weliswaar vaker anovulatoire cycli [10,35] en een grotere negatieve feedback op de hypofisiaire-gonadale as waardoor minder oestrogenen geproduceerd worden t.h.v. de eierstokken, maar het totaal aantal oestrogenen is niet gewijzigd omdat de daling van de ovariële productie van oestrogenen gecompenseerd wordt door de oestrogenen aangemaakt t.h.v. het vetweefsel [9]. 1.3. Insulineresistentie Een oorzakelijk verband tussen insulineresistentie en borstkanker en de rol van IGF-1 hierin werden reeds voldoende aangetoond in de literatuur [6,11]. Toch kunnen enkele bedenkingen geformuleerd worden; bijvoorbeeld de moeilijkheid om insulineresistentie correct in te schatten, het contrast tussen in vitro studies en studies op mensen en onduidelijkheden over de onderliggende mechanismen van het effect van orale antidiabetische middelen. De recentste studies gebruiken het C-peptide gehalte, een goede merker voor insulinesecretie, als referentie om de insulineresistentie te meten aangezien deze tegelijkertijd en in equimolaire hoeveelheden als insuline wordt vrijgesteld maar een langer halfleven heeft en dus gemakkelijker te bestuderen is [11]. Het is evenwel niet geweten of dit de meest accurate methode is. Ten tweede, gebruiken in vitro studies vaak suprafysiologische concentraties aan insuline waardoor men zich de vraag kan stellen of dezelfde effecten in “normale” omstandigheden zouden voorkomen [11]. Een andere bedenking heeft te maken met de definitie van insulineresistentie. In geval van insulineresistentie is er een verhoogde insulinemie maar is eveneens de gevoeligheid van de receptor voor insuline verminderd en zou er dus in principe geen toegenomen signalering van de stroomafwaarts gelegen cascades optreden [11]. Er bestaan evenwel bewijzen uit in vitro studies op borstkankercellen dat de MAPK-cascade intact zou blijven ondanks verminderde gevoeligheid van de receptor, waardoor een door insulineresistentie veroorzaakte hyperinsulinemie wel degelijk celgroei zou kunnen bevorderen [11]. Metformine en PPAR-γ antagonisten, die de insulinegevoeligheid verhogen, hebben een gunstige invloed op het borstkankerrisico. Het is echter nog niet helemaal duidelijk of deze effecten te danken zijn aan intermoleculaire mechanismen of veroorzaakt worden door het verminderen van de insulineresistentie. Evenzeer is een farmacologisch (ongunstig) effect van 36

sulfonylurea, die de insulinesecretie verhogen, niet uitgesloten [9,11]. Er moet dus nog verder onderzoek verricht worden op dit vlak. Het merendeel van de informatie over de invloed van insuline op kanker werd gehaald uit een artikel uit de Clinical Science. De Journal Citation Report Ranking geeft aan dat dit tijdschrift in de categorie “Medicine, research & experimental” behoort tot de 25% meest invloedrijke tijdschriften. Clinical Science had in 2009 een impactfactor van 3,982 en stond hiermee op de 19e plaats van de 93 gedocumenteerde tijdschriften. Tot slot kan men concluderen dat, gezien kankervorming een complex multifactorieel proces is, de ontwikkeling van een tumor nooit door insuline alleen zal veroorzaakt worden. Insuline kan dus ook niet op zich gezien worden als carcinogeen. Men kan wel stellen dat insuline in het geval van premaligne letsels bijdraagt tot het verstoren van een evenwicht dat de weegschaal doet kantelen in de richting van maligne ontaarding [11]. 1.4. Inflammatie In de literatuur vindt men veel evidentie voor een ongunstige invloed van chronische inflammatie op het borstkankerrisico [6,13]. Er is ook gebleken dat het immuunsysteem tumorvorming kan helpen voorkomen [14]. De 5-jaars impactfactor van de Lancet, namelijk 19,443 voor de periode 2004-2009 en zijn 17e plaats in de classificatie van de Journal Citation Reports (met een totaal van 7387 gedocumenteerde tijdschriften), geeft een nog groter gewicht aan deze stellingen. De mogelijke verstorende variabelen of confounders in de studie van J-Y Yeon et al. die de ontstekingsmerkers en oxidatieve stress merkers vergeleken tussen borstkankerpatiënten en controles, waren de BMI, het rookgedrag, de drinkgewoontes, de hoeveelheid fysieke activiteit en het gebruik van een of andere vorm van hormoonbehandeling. De BMI was significant hoger bij borstkankerpatiënten in vergelijking met controles, een significant grotere proportie patiënten was roker en dronk meer en er werd meer fysieke activiteit gerapporteerd bij de controles. Er werd daarentegen geen verschil in anticonceptie- of HRT-gebruik tussen de patiënten en de controles geobserveerd [51]. Opvallend is dat deze confounders overeenkomen met de verstorende factoren in de studie uit de Lancet waarin het belang van een gemiddeld tot hoog niveau van niet-specifieke cytotoxische activiteit in de ontwikkeling van kanker besproken wordt. Hieruit kan men afleiden dat het nastreven van een normaal BMI, het opdrijven van de fysieke activiteit, het niet roken, het beperkt drinken van alcohol en het meer eten van groene groenten via hoofdzakelijk twee mechanismen het kankerrisico zou kunnen verminderen: enerzijds via het opdrijven van de niet-specifieke cytotoxische activiteit en anderzijds via het verminderen van de oxidatieve stress en chronische inflammatoire toestand in het lichaam. Het behouden van een normale verhouding tussen omega-6 en omega-3 vetzuren, namelijk een ratio van 2:1 tot 3:1, en het bestrijden van obesitas en metabool syndroom zouden op dezelfde manier kunnen bijdragen tot het verminderen van het borstkankerrisico.

37

1.5. Alcoholconsumptie Alcoholconsumptie is volgens vele studies, o.a. ook prospectieve cohortstudies, positief geassocieerd met borstkankerrisico en wordt bovendien vaak genoemd als mogelijke verstorende variabele in studies die niet specifiek de invloed van alcohol op borstkanker bestuderen [15-17]. De borst van jonge vrouwen en pubers zou extreem kwetsbaar zijn voor de effecten van alcohol, wat nogmaals benadrukt dat het moment van blootstelling aan carcinogenen of beschermende voedingsmiddelen van belang is [4]. De British Medical Journal, in 2009 op de 71e plaats (van de 7387) in de classificatie van de Journal Citation Reports met een matige impactfactor van 13,660, raadt in elk geval aan om folaatrijk voedsel te consumeren zodanig de ongunstige effecten van alcohol t.h.v. de borst, althans deels, te compenseren [15]. 2. Punten waar er nog geen eenduidigheid over is en resultaten contradictorisch zijn 2.1. Oestrogenen 2.1.1.

De invloed van HRT op borstkanker

Het verband tussen exogene oestrogenen en borstkanker is niet eenduidig. De inconsistentie van de resultaten kan o.a. te wijten zijn aan verschillen in de selectie van patiënten, de duur van de hormoonbehandeling, de hormoonsamenstelling en dosis, BMI en andere eventuele risicofactoren voor borstkanker of de duur van de opvolgperiode [8]. Een studie die de effecten van HRT nagaat na 2 jaar behandeling kan onmogelijk de effecten op langere termijn voorspellen. Ook het soort studie is van belang bij het interpreteren van de resultaten. Prospectieve studies en gecontroleerde gerandomizeerde trials hebben het hoogte niveau van evidentie [4]. De resultaten van een gerandomizeerde, dubbel blinde placebo gecontroleerde klinische studie onder leiding van het WHI waarbij gebruikers van een combinatiepreparaat 5,2 jaar gevolgd werden, spreekt dus sterk in het voordeel van een ongunstig effect van combinatietherapie op borstkanker. Diezelfde studie vond een verlaagd borstkankerrisico bij vrouwen die enkel CEE hadden ingenomen [8,37]. Met een p=0,09 is dit echter niet een statistisch erg significant resultaat. Het vinden van een verminderd borstkankerrisico bij het gebruik van oestrogeen alleen is inderdaad eerder ongewoon en sluit niet aan bij wat men over het algemeen in de literatuur terugvindt. De meeste epidemiologische studies wijzen op een niet significant effect of een gering toegenomen effect bij lange termijn gebruik [8]. Consistent met deze gegevens, rapporteerde de PEPI gerandomizeerde en placebo gecontroleerde studie een niet significante toename van de borstdensiteit bij CEE-gebruikers. Het verband tussen HRT en borstkankerrisico is echter waarschijnlijk niet alleen bepaald door wijzigingen in borstweefseldensiteit [8,36]. HRT zou bijvoorbeeld de spiegels SHBG doen stijgen zodanig dat de concentraties vrij oestrogeen en testosteron dalen [39].

38

2.1.2.

De invloed van HRT op insulineresistentie

De laatste jaren is er meer en meer bewijs dat oestrogenen belangrijke regulatoren van glucose en vetmetabolisme zouden zijn. Veel van de bedenkingen die men had over de negatieve effecten van HRT op koolhydraatmetabolisme waren het resultaat van vroegere studies die veel hogere dosissen oestrogeen of meer progestagenen met een dominant androgeen effect gebruikten [47]. De contradicties die men soms terugvindt in de literatuur zouden bovendien kunnen verklaard worden door de verschillen in geselecteerde individuen, een verschillende toedieningswijze, samenstelling of dosis [44]. De gerandomizeerde studie van L. C Morin-Papunen et al. werd bijvoorbeeld uitgevoerd in een groep niet-diabetes obese postmenopauzale vrouwen en vond hierbij dat het toedienen van oestrogeen een negatieve invloed had op het glucosemetabolisme. Dit effect is mogelijks te verklaren door het verhoogd risico om insulineresistentie te ontwikkelen bij obese vrouwen, eerder dan door het effect van de oestrogenen [43]. Een ander verschil ligt in de steekproefgrootte van een studie. Die bepaalt namelijk de kracht of power van de studie. De studie met de grootste power was hier de PEPIstudie (n= 875) die zowel voor oestrogeen alleen, als voor een combinatie van oestrogeen en progesteron, een gunstig effect beschreef op de insulinegevoeligheid en de nuchtere insulinespiegels. Wat betreft het effect van HRT op de IGF-1 spiegels worden twee tegenstrijdige resultaten vermeld. Enkele studies beweren dat de IGF-1 spiegels dalen o.i.v. HRT [47,49] terwijl Godsland et al. geen verschil beschrijven [41]. Volgens hen zou oestrogeen namelijk een groeihormoonresistentie induceren, waardoor de groeihormoonspiegels wel stijgen maar de IGF-spiegels niet. Het is nog niet duidelijk wie gelijk heeft maar in relatie tot deze thesis maakt het verder ook niet uit aangezien wij gezien hebben dat verhoogde IGF-1 secretie mogelijks een invloed zou kunnen hebben op borstkanker. 2.2. Obesitas Opvallend is dat obese vrouwen een verhoogd risico hebben op postmenopauzale borstkanker maar niet op premenopauzale borstkanker. Het is echter nog niet volledig begrepen waarom. Het feit dat het verband tussen obesitas en post-menopauzale borstkanker sterker blijkt te zijn bij niet HRTgebruikers, zou kunnen betekenen dat HRT bij obese vrouwen een bechermend effect heeft t.o.v. borstkanker. Dit zou verklaard kunnen worden door het gunstig effect van HRT op de vetdistributie (verminderen van centrale obesitas) [39]. De invloed van obesitas op kinderleeftijd is ook nog niet volledig begrepen. Enerzijds wordt beweerd dat obesitas bij kinderen een beschermend effect zou hebben op het ontwikkelen van borstkanker op latere leeftijd, anderzijds wordt gezegd dat vroege menarche en puberteit, die vaker voorkomen bij zwaardere kinderen, een risicofactor is voor borstkanker. L Hilakivi-Clarke et al. beweren dat vervroegde puberteit echter eerder geassocieerd is met een blootstelling aan oestrogenen in utero en niet met een hoog BMI. Een hoog BMI zorgt wel voor toegenomen spiegels circulerende oestrogenen in het bloed, maar dit zou, volgens hen, net de 39

groei van borstklierweefsel remmen (via negatieve feedback) terwijl de hoeveelheid vet in het borstweefsel hierdoor zou toenemen, wat gepaard gaat met een verlaagd kankerrisico. Vrouwen met overgewicht tijdens de puberteit hebben persistent een lagere borstdensiteit [9]. De studie van een monozygote tweeling suggereert echter wel dat blootstelling aan oestrogenen in utero (in dit geval voor de beide meisjes gelijk) niet alleen bepalend is voor de leeftijd van menarche (verschillend in dit geval) en dus dat een grote rol weerlegd is voor milieu-invloeden, zoals bijvoorbeeld obesitas [9]. Hoge oestrogeenspiegels worden trouwens nog steeds beschouwd als een van de hoofdrolspelers in de ontwikkeling van borstkanker [4]. Het overzicht van V. Hanf. en U. Gunder waarin obesitas op kinderleeftijd wel als risicofactor voor borstkanker beschouwd wordt, nam alleen de prospectieve cohortstudies en interventiestudies in rekening voor zijn analyse, wat de betrouwbaarheidsfactor ervan sterk doet stijgen t.o.v. de analyse die L Hilakivi-Clarke et al. maakten [4,9]. In geen enkel geval kan het bovendien ethisch of medisch aanvaardbaar zijn om obesitas te stimuleren bij jonge kinderen omwille van een lager borstkankerrisico [4]. Een eventueel licht verlaagd risico op borstkanker weegt immers niet op tegen de vele andere medische neveneffecten van obesitas [9,39]. Wat betreft de invloed van calorierestrictie op het borstkankerrisico zijn de studies op dieren zeer overtuigend maar blijven de studies bij mensen tegenstrijdig. Studies die de levensduur bestuderen bij magere mensen kunnen inderdaad misleid zijn door het feit dat vele ernstige ziektes vermagering veroorzaken [9]. Ondergewicht, zoals het geval van hongersnood of bij anorexia nervosa, is bovendien niet hetzelfde als een “gezonde” caloriebeperking. Meerdere gevallen-controle studies en een prospectieve cohortstudie slaagden er wel al in een gunstige invloed van calorierestrictie bij volwassen vrouwen aan te tonen [7]. Onder meer de resultaten van de cohortstudie zijn veelbelovend gezien de prospectieve opstelling ervan meer waarde heeft qua wetenschappelijke evidentie. In ieder geval, calorierestrictie blijft een zeer efficiënte manier om insulineresistentie en obesitas te bestrijden, en zou althans theoretisch gezien, op die manier borstkanker helpen voorkomen. 2.3. Voeding 2.3.1.

Algemene opmerkingen

Het bestuderen van de invloed van specifieke voedingsstoffen op het borstkankerrisico is een gecompliceerde zaak. Er worden in de literatuur dan ook veel tegenstrijdige gegevens teruggevonden. Deze onenigheid zou voor een groot deel verklaard kunnen worden door methodologische beperkingen en verschillen. De soort studie is een eerste belangrijke factor die voor discrepantie kan zorgen. Prospectieve en gerandomizeerde gecontroleerde studies hebben over het algemeen het hoogste niveau van evidentie [4]. De manier waarop, in verschillende soorten studies, naar eetgewoontes wordt getoetst heeft eveneens een grote bijdrage tot de ongelijkheid van resultaten. Het verzamelen van informatie en het correct rapporteren van iemands dieet blijft immers grotendeels subjectief [16]. In prospectieve 40

cohortstudies wordt hoofdzakelijk gebruik gemaakt van twee methodes: de 24h-recall methode, waarbij, door experten, de inhoud van de maaltijden van de voorbije 24 uur telefonisch wordt nagevraagd, en de semikwantitatieve FFQ’s (Food Frequency Questionnaires), een vragenlijst die door de persoon zelf wordt ingevuld. Naargelang de ene of de andere methode gebruikt wordt, kunnen verschillende bevindingen gevonden worden. In gevallen-controle studies is de kans op fouten in het inschatten van de werkelijke voedselinname echter nog groter aangezien de eetgewoontes op een retrospectieve manier gerapporteerd worden. Dit wil zeggen dat vrouwen die reeds gediagnosticeerd zijn met borstkanker, zich nadien hun dagelijks menu van de voorbije jaren moeten trachten te herinneren. Deze vrouwen zullen wellicht meer geneigd zijn om voedingsstoffen te vermelden waarvan zij denken dat ze het kankerrisico verhogen. Dit is wat men noemt recall bias [5,7,16]. Bij gevallen-controle studies zorgt de selectie van controles bovendien voor een extra vorm van vertekening, selection bias genoemd. De gezonde controles die bereid zijn deel te nemen aan een onderzoek zullen namelijk vaker bewust bezig zijn met hun gezondheid dan diegene die niet wensen deel te nemen [7,16]. Daarenboven is het moeilijk om de effecten van één bepaalde voedingsstof afzonderlijk in te schatten zonder het effect van andere voedingsstoffen mee te rekenen. Elke voedingsstof zit namelijk verwerkt in meer uitgebreide en complexe maaltijden. Dit probleem treedt o.a. op bij het evalueren van het effect van vlees, vis, vet en groenten en fruit op het borstkankerrisico [7]. In dit opzicht zou een verschuiving van de focus van het evalueren van individuele voedingswaren en voedingsmiddelen naar het evalueren van dietpatronen, interessanter kunnen zijn in het bepalen van het effect van dieetfactoren op borstkankerontwikkeling en –preventie [17]. Zogenaamde confounders zoals alcoholverbruik, roken, BMI, fysieke activiteit, kunnen bovendien het effect van een bepaalde voedingsstof op het borstkankerrisico maskeren of versterken. Roken en alcoholconsumptie spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van kanker en worden in het algemeen geassocieerd met een lagere fruit- en groente-inname [17]. Zo kan men zich de vraag stellen of het effect op het borstkankerrisico nu te wijten is aan het roken, de alcohol of de lage fruit- en groenteconsumptie. Andersom zal een vrouw die veel groenten en fruit eet hoogst waarschijnlijk ook meer bezig zijn met “gezond” leven door meer te sporten, minder vet te eten, enz…[17]. Het is dus belangrijk om bij het uitvoeren van een statistische analyse deze variabelen bij te stellen [7,16]. Variaties in demografische kenmerken, zoals socio-economische status, leeftijd en “ras” moeten eveneens in rekening worden gebracht bij de analyse, gezien ook zij de eetgewoontes kunnen beïnvloeden. Zo zal bijvoorbeeld een lagere socioeconomische status vaker geassocieerd zijn met een beperktere inname van groenten en fruit [5]. Het al dan niet vinden van een positieve associatie tussen een bepaalde voedingsstof en het borstkankerrisico hangt verder ook sterk af van de follow-up periode, dit is de periode gedurende dewelke de onderzoekspopulatie gevolgd wordt. Carcinogenese is immers een multistappenproces die niet van de ene dag op de andere in werking wordt gezet of wordt stopgezet. Het bestuderen van levenslange eetgewoontes in verschillende bevolkingsgroepen blijkt dan ook het meest efficiënt om waarheidsgetrouwe conclusies te kunnen trekken [7]. Ten slotte moet men rekening houden met het 41

feit dat de borst voornamelijk op kinder- en puberleeftijd extreem gevoelig is voor carcinogenen en op ditzelfde moment dus ook het meest gevoelig is voor chemoprotectieve effecten, namelijk wanneer de ductale end-buds nog niet volledig gedifferentieerd zijn [4,9]. In dit opzicht zou het best kunnen dat het op volwassen leeftijd al te laat is om het borstkankerrisico te beïnvloeden door iemands dieet te veranderen. 2.3.2.

Vleesconsumptie

De tegenstrijdige resultaten die bestaan over het effect van vlees op het borstkankerrisico kunnen voor een deel verklaard worden door de manier waarop vlees wordt gekweekt of bereid. Verschillende studies suggereren bijvoorbeeld een verhoogd kankerrisico door het eten van verkoold vlees maar enkel in personen met een polymorfisme voor high activity N-acetyl transferases of een deletie van gluthatione S-transferase genen [4]. Gezien niet gekend is wie behoort tot deze groepen, lijkt het in elk geval veiliger om goed doorbakken of geroosterd vlees te vermijden [4]. Verder kan de discrepantie te maken hebben met het feit dat vlees, naast vet en eiwitten, ook essentiële micronutriënten bevat zoals vitamine A en vitamine B12 [4]. Hiermee verklaard men waarschijnlijk ook deels waarom een vegetarisch dieet op lange termijn het borstkankerrisico zou kunnen doen toenemen (door een tekort aan bepaalde nutriënten). Een meta-analyse van vijf studies die het sterftecijfer vergeleek tussen vegetariërs en gezondheidsbewuste vleeseters toonde geen beschermend effect aan van een vegetarisch dieet [4]. Al deze gegevens suggereren dat een matige consumptie van niet verkoold vlees het borstkankerrisico en sterfte niet zal beïnvloeden. 2.3.3.

Vetinname

Er bestaat nog steeds onenigheid over de invloed van vet op borstkanker. Dit is op het eerste zicht verrassend gezien obesitas, dat gekenmerkt wordt door een toename van perifeer vetweefsel, beschouwd wordt als een van de belangrijkste risicofactoren voor postmenopauzale borstkanker. Het grootste probleem blijkt de meting van de individuele inname aan vetzuren. Vlees is bijvoorbeeld een belangrijke bron van verzadigde vetzuren maar ook andere (vaak vergeten) voedingswaren bevatten dit soort vetzuren. De hoeveelheid verzadigde vetzuren hangt bovendien sterk af van de bereidingswijze [7]. Hetzelfde probleem ziet men wanneer men de invloed van de poly-onverzadigde vetzuren wil nagaan; de voedingscompositietabellen die tot nu toe zijn opgesteld, zijn niet volledig genoeg om de werkelijke inname van vetzuren te kunnen inschatten [7]. Men moet in een studie ook duidelijk het onderscheid kunnen maken tussen vetinname en totale energie-inname en hiermee rekening houden bij de statistische analyse [7]. Ten slotte bestaat er een hoge correlatie tussen vetinname en andere dieet- en levensstijlvariabelen waardoor er vertekening van de resultaten kan optreden. De WHI gerandomizeerde gecontroleerde studie waarin het effect van een laag vetdieet en een hogere consumptie van fruit en groenten werd bestudeerd, vond een duidelijker verband bij vrouwen die aan het begin van de studie gemiddeld het meeste vet aten [18]. Dit suggereert dat de 42

overgang van een hoge vetinname naar een normale vetinname kan bijdragen tot een daling van het borstkankerrisico, terwijl de overgang van een normale vetinname naar een lage vetinname, geen “mega-beschermend” effect zal hebben op het borstkankerrisico. Het zou natuurlijk ook kunnen dat het opdrijven van de fruit- en groenteconsumptie de oorzaak is van het licht verminderd borstkankerrisico in deze studie. In het algemeen wordt, in de literatuur, op een meer consistente manier gevonden dat de kwaliteit van het vet belangrijker is dan de kwantiteit, waarbij vooral de verhouding tussen omega-3 vetzuren en omega-6 vetzuren een rol blijkt te spelen [4,5,19,51,53]. Door de omega-6 vetzuur bronnen in ons dieet te beperken en voorkeur te geven aan bronnen van omega-3 vetzuren, zou men inderdaad kunnen bijdragen tot het herstel van een niet-inflammatoire status en zo mogelijks het borstkankerrisico helpen verminderen. 2.3.4.

Phyto-oestrogenen

Van alle voedingsmiddelen die in deze thesis besproken worden, werd het effect van soja of meer bepaald phyto-oestrogenen op het borstkankerrisico, waarschijnlijk al het meest bestudeerd. Vele epidemiologische studies die de prevalentie van borstkanker en de eetgewoontes in verschillende volkeren beschrijven, suggereren immers een gunstige invloed van phyto-oestrogenen op borstkanker. Deze soort studies hebben, zoals eerder besproken, enorm veel nut bij het bestuderen van levenslange eetgewoonten en kunnen hier dus als betrouwbare informatiebronnen beschouwd worden. De inconsistentie van talrijke gevallen-controle, cohort- of interventiestudies die reeds gepubliceerd zijn, zou voor een deel te maken kunnen hebben met de moeilijkheid om de inname van phyto-oestrogenen correct in te schatten gezien de grote individuele verschillen in afbraak en opname [1,4,5,25]. Enerzijds is een intacte intestinale flora vereist opdat de isoflavones en lignanen hun positief gezondheidseffect zouden kunnen uitoefenen, anderzijds blijkt ook het vermogen om equol uit te scheiden bepalend te zijn voor de mate van het gezondheidsvoordeel van deze voedingsstoffen. Slechts 50 tot 70% van de bevolking beschikt echter over deze eigenschap. In Aziatische volkeren zou deze eigenschap over het algemeen meer voorkomen [1]. Om vertekening van resultaten te voorkomen zou het dus nodig zijn om in de toekomst de onderzoekspopulatie onder te verdelen in equoluitscheiders en niet-equol-uitscheiders [4,5]. Ook ontbreken nog te vaak studies die het effect van phyto-oestrogenen op lange termijn bestuderen. Het onderzoek naar het effect van verschillende dieetpatronen, onder leiding van LM Butler et al., beschreef een sterker verband tussen een fruitgroenten-soja-dieet en een verminderd borstkankerrisico naarmate de follow-up langer duurde [17]. Het zou inderdaad kunnen dat door een te korte opvolgperiode sommige effecten gemist worden. Evenzeer moet er meer onderzoek verricht worden naar het effect van andere phyto-oestrogenen, naast de isoflavones afkomstig uit sojabonen [22,25]. Op die manier zou een vollediger beeld geschetst kunnen worden van de totale inname aan phyto-oestrogenen via de voeding en evenzeer meer rekening gehouden kunnen worden met niet-Aziatische volkeren die gemiddeld minder soja verbruiken maar via andere voedingsbronnen phyto-oestrogenen opnemen. In een recente meta-analyse van Jia-Yi 43

Dong en Li-Qiang Qin was het inderdaad zo dat de groep met de laagste soja-inname in Azië, nog steeds veel meer soja at dan de hoge consumptiegroep in Amerika. Dit zou kunnen verklaren waarom enkel een gunstig effect van isoflavones werd gerapporteerd bij Aziatische vrouwen [1]. Het verschil zou echter evengoed kunnen verklaard worden door het feit dat een levenslange en vroege blootstelling aan isoflavones, veel meer dan een sojadieet beginnen op volwassen leeftijd, een effect zou hebben op borstkanker [1,21,22]. Het waargenomen verschil tussen pre- en postmenopauzale vrouwen wijst op het feit dat isoflavones waarschijnlijk niet hetzelfde effect uitoefenen in een oestrogeenrijk of oestrogeenarm milieu [1]. Het is echter nog niet duidelijk hoe dit precies zou werken en er bestaan nog veel tegenstrijdige resultaten. De veronderstelling dat phyto-oestrogenen borstkanker in postmenopauzale vrouwen zou kunnen bevorderen is o.a. gebaseerd op een in vitro studie waarbij werd aangetoond dat genisteïne de proliferatie van borstcellen stimuleert [1,8,9]. Deze resultaten moeten immers gerelativeerd worden. De omstandigheden waarin deze studie zijn gebeurd, zijn niet vergelijkbaar met de realiteit; de concentraties genisteïne waren beduidend hoger dan de niveaus die ooit kunnen bereikt worden door inname van isoflavones via de voeding, maar eveneens zijn de oestrogeenspiegels in rattenmodellen veel lager dan zowel in pre- als in postmenopauzale vrouwen. Meer nog, zoals eerder vermeld, heeft oestrogeentherapie in farmacologische concentraties, geen of zeer weinig effect op borstcelproliferatie; hoe redelijk is het dan om te vermoeden dat de nog omstreden zwak-oestrogeenachtige effecten van de soja-isoflavones op de borst, het borstkankerrisico zouden doen toenemen of de prognose van de patiënten zouden verslechteren [8]? Een meta-analyse van acht gerandomizeerde gecontroleerde studies, wat een zeer hoog niveau van evidentie bezit, bevestigt deze analyse. Een prospectieve cohortstudie in de American Journal of Clinical Nutrition voorziet sterke evidentie voor een beschermend effect van soja-inname, tijdens de puberteit en op volwassen leeftijd, tegenover premenopauzale borstkanker maar slaagde er niet in een significante associatie aan te tonen voor soja-inname en postmenopauzale borstkanker. De American Journal of Clinical Nutrition staat hoog aangeschreven in de classificatie van de Journal citation reports, met een 3e plaats wat betreft de 5-jaars-impactfactor in de in de categorie “nutrition and dietetics”. De resultaten van deze studie zullen dus zwaarder doorwegen in de totale balans dan bijvoorbeeld de bevindingen van een gevallen-controle studie op Long Island die geen verband vond tussen isoflavone-inname en borstkanker [25] of een gevallen-controle studie in China waarbij een groter omgekeerd verband werd beschreven tussen isoflavone-inname en borstkankerherval bij postmenopauzale vrouwen [21]. Phyto-oestrogenen kunnen bovendien, althans theoretisch gezien, het borstkankerrisico verlagen door obesitas en insulineresistentie te verbeteren [40]. De meeste resultaten neigen dus naar een beschermend effect van phyto-oestrogenen in de ontwikkeling van borstkanker. Er zijn echter nog veel onzekerheden over o.a. de mogelijke werkingsmechanismen van phyto-oestrogenen in een oestrogeenrijke versus een oestrogeenarme omgeving, waardoor het aangeraden is, eerst nog verder onderzoek te voeren vooraleer soja en andere 44

producten rijk aan phyto-oestrogenen massaal aan te bevelen als middel om borstkanker te helpen voorkomen. Bovendien moet men in acht nemen dat het onwaarschijnlijk en onrealistisch is dat isoflavones uit de voeding zullen leiden tot een spectaculaire reductie van het borstkankerrisico of toch zeker niet in de normen van bijvoorbeeld de anti-oestrogeen Tamoxifen (reduceert het kankerrisico met 40%) [16]. 2.3.5.

Fruit en groenten

De impact bepalen van groenten en fruit op het borstkankerrisico, is een complexe zaak. De tot nu toe gepubliceerde studies spreken elkaar dan ook vaak tegen. Groenten en fruit bevatten veel essentiële voedingsstoffen zoals vezels, vitamines, carotenoïden, flavonoïden, isothiocyanaten die elk op een andere manier kunnen bijdragen tot het afremmen van het kankervormingsproces. De inname van elk van deze componenten afzonderlijk inschatten a.d.h.v. FFQ’s kan onmogelijk op een nauwkeurige en eenduidige manier gebeuren. Voor elke studie kan bovendien gekozen worden welke groenten en fruit verwerkt worden in de vragenlijst en welke niet [25]. Het overzicht van L. Hilakivi-Clarke et al. rapporteert als grootste probleem bij het bestuderen van het effect van vitamine A op het borstkankerrisico, het feit dat er meer dan 600 carotenoïden bevattende planten bestaan, waarvan er slechts 50 soorten uiteindelijk kunnen omgezet worden in vitamine A, waardoor het niet duidelijk is of het beschermend effect nu te wijten is aan vitamine A zelf of aan andere carotenoïdemetabolieten [9]. Verder is het zo dat sommige soorten groenten en fruit waarschijnlijk meer geassocieerd zijn met kankerrisico dan andere. Wanneer de totale fruit- en groente-inname wordt bestudeerd, kunnen dergelijke associaties echter gemist worden [16]. Bij het onderzoeken naar het effect van groenten en fruit op borstkanker treedt er bovendien vaak vertekening op door andere levensstijlfactoren [9,17]. Even belangrijk om de betrouwbaarheid van resultaten na te gaan zijn de recall bias en selection bias die kunnen optreden in gevallen-controle studies [16]. De meeste studies besproken in deze thesis verkregen informatie over voedingsgewoonten op het moment van diagnose of kort ervoor. Aangezien er een behoorlijke tijdsspanne bestaat tussen de initiatie en diagnose van borstkanker, mist deze manier van rapporteren mogelijks de echte componenten die betrokken zijn in de ontwikkeling van borstkanker[9]. De gevallen-controle studie in Long Island, onder leiding van Fink et al. en de WHELstudie brachten tegenstrijdige resultaten aan het licht wat betreft de invloed van fruit en groenten op mortaliteit en herval bij borstkanker [24]. Fink et al., die geen verband vonden tussen beide, rapporteerden voedingsgewoontes van vóór de diagnose van borstkanker, terwijl de WHELstudiepopulatie ondervraagd werd over haar dagelijkse fruit- en groente-inname ná diagnose. Hieruit kan afgeleid worden dat het dieet vóór de diagnose niet significant de postdiagnose overleving beïnvloedt. Postdiagnose toename van eten van fruit en groenten, zou echter wel bescherming bieden t.o.v. herval [24]. Verschillende experimentele studies hebben aangetoond dat de anti-oxiderende vitamine E het inhiberend effect van omega-3 vetzuren op tumorgroei, onderdrukt [19]. Een mogelijke verklaring voor het feit dat men in Amerika geen en in Finland wel een verband vindt tussen omega-3 45

vetzuur inname en borstkanker, zou dus kunnen zijn: de hoge inname van vitaminesupplementen in Amerika in vergelijking met Finland [19]. Wat betreft de veiligheid van een excessieve inname aan groenten en fruit, zijn tot nu toe nog onvoldoende gegevens beschikbaar om in paniek te schieten. Het besproken artikel werd voor de volledigheid van deze thesis besproken maar blijft voorlopig een geïsoleerd feit. De hypothese dat grote concentraties anti-oxidanten de genoomstabiliteit in het gedrang zouden brengen [26], moet in de toekomst nog verder uitgezocht worden. Het lijkt evenzeer onwaarschijnlijk dat dergelijke “toxische” concentraties anti-oxidanten ooit kunnen bereikt worden door groente- en fruitinname binnen het kader van een evenwichtige voeding. Ondanks het feit dat men niet met zekerheid kan stellen dat groente- en fruitinname het borstkankerrisico doet verminderen, is het voorlopig nog altijd aangeraden om veel groenten en fruit te consumeren [7,24]. 2.3.6.

Zuivelproducten

Zuivelproducten bestaan uit een combinatie van verschillende voedingsstoffen zoals vet, vitamine D, calcium en specifieke eiwitten. Dit maakt het extra moeilijk om het effect van deze producten op het borstkankerrisico te bepalen. Magere zuivelproducten hadden geen significant verband met borstkanker terwijl volle zuivelproducten positief geassocieerd werden met het borstkankerrisico. Dit verschil heeft, eerder dan met het effect van zuivelproducten in se, waarschijnlijk te maken met eetgewoontes in het algemeen. Zo zullen vrouwen met een hoge consumptie aan boter, kaas en andere zuivelproducten met een hoog vetgehalte ook meer vet innemen via andere voedselbronnen terwijl vrouwen die magere zuivelproducten verbruiken in de context van een algemeen gezond dieet waarschijnlijk ook meer groenten en fruit zullen eten en vet uit andere voedingsbronnen zo veel mogelijk zullen beperken [7]. Er bestaan echter al heel wat studies waarin mogelijke werkingsmechanismen voor een gunstig effect van zuivelproducten t.o.v. borstkanker voorgesteld worden. Dit zijn weliswaar voornamelijk in vitro studies [7,27]. Extrapolatie naar studies op mensen zouden in de toekomst de betrouwbaarheid van de gevonden resultaten nog kunnen versterken. De Journal of Dairy Science kondigt echter nu al aan dat de inname van melk en andere zuivelproducten, of zelfs van voedsel verrijkt met lactoferrine, op een natuurlijke wijze borstkanker zou

helpen

voorkomen. Dit tijdschrift heeft echter slechts een lage impactfactor, waardoor het misschien wat voorbarig is om deze resultaten te veralgemenen. Bovendien wordt dit tijdschrift uitgegeven door de American Diary Science Association, die logischer wijze de consumptie van zuivelproducten wil stimuleren. Hoewel er dus meer en meer bewijs is voor een gunstige invloed van zuivelproducten op het borstkankerrisico, moet nog verder onderzoek uigevoerd worden.

46

2.3.7.

Visconsumptie

Wat betreft het eten van vis in het kader van borstkankerpreventie, zijn de meningen verdeeld. Ondanks het feit dat uit vele studies naar voor komt dat omega-3 onverzadigde vetzuren in vette vis kunnen bijdragen tot een gunstige omega-6 /omega-3 vetzuurverhouding en zo het kankerrisico zou kunnen verminderen, moet men namelijk rekening houden met het feit dat een eventueel beschermend effect van vis, even goed kan teniet gedaan worden door de aanwezigheid van giftige contaminanten [4,7]. Een bijkomend argument voor een voordelig effect van vis op het borstkankerrisico is het feit dat vis buiten onverzadigde vetzuren ook andere essentiële

micronutriënten bevat die kunnen

bijdragen tot een reductie van dat risico [7]. Veel hangt ook weer af van de bereidingswijze van de vis (zie Hoofdstuk II, punt 2.2. i.v.m. de bereidingswijze van vlees). 2.3.8.

Vezelinname

Vezels zouden in theorie een gunstige invloed kunnen hebben op de oestrogeenspiegels en hierdoor het borstkankerrisico kunnen verlagen. Klinische relevante resultaten zijn voorlopig echter nog beperkt. Met de uitzondering van de WHI-studie, een gerandomizeerde gecontroleerde studie, die door het vergelijken van vrouwen met warmteopwellingen met vrouwen zonder deze klachten, concreter bewijs levert over de mogelijkheid dat vezels de oestrogeenspiegels in het bloed verlagen en dus mogelijks ook het borstkankerrisico kunnen verminderen [23]. Desalniettemin is de etiologie van warmteopwellingen wellicht veel complexer dan enkel en alleen door oestrogeenspiegels bepaald te zijn. Verder onderzoek is dus nog nodig om meer concrete richtlijnen te kunnen geven. 3. Toekomstperspectieven In de verschillende onderdelen werden reeds enkele aandachtspunten vermeld waaraan in de toekomst zou moeten gewerkt worden. De belangrijkste worden hier nog even kort op een rijtje gezet. Er moet o.a. meer onderzoek gebeuren naar het effect van obesitas op premenopauzale borstkanker en de bijdrage van obesitas op kinderleeftijd, naar de mogelijke werkingsmechanismen van anti-diabetische middelen en phyto-oestrogenen en naar het effect van een bredere waaier aan phyto-oestrogenen (niet alleen de soja-isoflavones). Hierbij zou het ook nuttig zijn de onderzoekspopulatie te splitsen in equoluitscheiders en niet-equol-uitscheiders. Wat betreft zuivelproducten ontbreken voornamelijk nog humane studies om hun gunstig effect t.o.v. borstkanker te bevestigen. In het algemeen zouden de voedingscompositietabellen ook verder uitgebreid moeten worden. Voor de volledigheid van deze thesis werden ten slotte resultaten weergegeven over de mogelijke gunstige effecten van betaïne, choline, catechines en curcumine op het kankerrisico [30-32]. Ondanks de hoopgevende resultaten van de eerste onderzoeken, zullen toekomstige studies echter hun rol in de behandeling en preventie van borst- en andere kankers nog verder moeten verduidelijken, evenzeer als hun eventuele bijwerkingen of lange termijn effecten. 47

4. Eindconclusie Carcinogenese is een complex multistappenproces, d.w.z. dat er verschillende mechanismen bijdragen tot de uiteindelijke tumorvorming. Door levensstijl- en voedingsgewoonten aan te pakken, beïnvloedt men slechts een deel van gans het mechanisme en moet men bovendien rekening houden met de grote tijdsspanne waarover het ganse proces, van kankerinitiatie tot kankerdiagnose, verloopt. Een antikanker dieet dat van de ene dag op de andere het borstkankerrisico vermindert bestaat dus niet. In de literatuur zijn er wel meer en meer aanwijzingen dat bepaalde voedingsstoffen het best vermeden kunnen worden terwijl het verbruik van andere net aangemoedigd moet worden. Bovendien heeft men gezien dat men door obesitas, insulineresistentie en chronische inflammatie te voorkomen en te bestrijden of door het niet-specifieke immuunsysteem, op grotendeels dezelfde manier, te stimuleren, het borstkankerrisico zou kunnen minimaliseren. Borstkankerrisico verminderen door anders te gaan eten klinkt dus alsmaar minder utopisch. Toch blijft het een werk van lange adem dat beroep doet op ieders verantwoordelijkheidsgevoel, doorzettingsvermogen en geduld, zodat de komende jaren nog verder onderzoek kan uitgevoerd worden.

6. Referentielijst 1. Dong JY, Qin LQ. Soy isoflavones consumption and risk of breast cancer incidence or recurrence: a meta-analysis of prospective studies. Breast Cancer Res Treat, 2011;125:315- 323. 2. Lacey Jr J, Devesa SS, Brinton LA. Recent trends in Breast cancer Incidence and Mortality. Environ Mol Mutagen, 2002;39:82-88. 3. Hunter CP. Epidemiology, stage at diagnosis, and tumor biology of breast carcinoma in multiracial and multiethnic populations. Cancer Suppl, 2000;88:1193- 1202. 4. Hanf V, Gonder U. Nutrition and primary prevention of breast cancer: Foods, nutrients and breast cancer risk. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2005;123:139-149. 5. Wu AH. Diet and Breast carcinoma in multiethnic populations. Cancer, 2000;88:1239-1244. 6. Ottoy L, Bracke M, De Sutter P, Depypere H. De invloed van fysieke activiteit, BMI en insulinemetabolisme op het risico op borstkanker bij de postmenopauzale vrouw. Gunaïkeia, 2011;16:59-64. 7. Bissonauth V, Shatenstein B, Ghadirian P. Nutrition and breast cancer among sporadic cases and gene mutation carriers: an overview. Cancer Detect Prev, 2008;32:52-64. 8. Messina MJ, Wood CE. Soy isoflavones, estrogen therapy, and breast cancer risk: analysis and commentary. Nutr J, 2008;7:17. 9. Hilakivi-Clarke L, Wang C, Kalil M, Riggins R, Pestell RG. Nutritional modulation of the cell cycle and breast cancer. Endocr Relat Cancer, 2004;11:603-622. 10. Pischon T, Nöthlings U, Boeing H. Obesity and cancer. Proc Nutr Soc, 2008; 67: 128-145. 48

11. Godsland IF. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer. Clin Sci, 2009;118:315-332. 12. Di LJ, Fernandez AG, De Siervi A, Longo DL, Gardner K. Transcriptional regulation of BRCA-1 expression by a metabolic switch. Nat Struct Mol Biol, 2010;17:1406- 1414. 13. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet, 2001;357: 539-545. 14. Imai K, Matsuyama S, Miyake S, Suga K, Nakachi K. Natural cytotoxic activity of peripheralblood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet, 2000;356:1795-1799. 15. Baglietto L, English DR, Gertig DM, Hopper JL, Giles GG. Does dietary folate intake modify effect of alcohol consumption on breast cancer risk? Prospective cohort study. BMJ, 2005. doi:10.1136/bmj.38551.446470.06 16. Key TJ. Fruit and vegetables and cancer risk. Br J Cancer, 2011;104:6-11. 17. Butler LM, Wu AH, Wang R, Koh WP, Yuan JM, Yu MC. A vegetable-fruit-soy dietary pattern protects against breast cancer among postmenopausal Singapore Chinese women. Am J Clin Nutr, 2010;91:1013-1019. 18. Prentice RL, Caan B, Chlebowski RT, Patterson R, Kuller LH, Ockene JK, et al. Low-fat dietary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women’s Health Initiative randomized controlled dietary modification trail. JAMA, 2006;295:629-642. 19. Maillard V, Bougnoux P, Ferrari P, Jourdan ML, Pinault M, Lavillonnière F, et al. N-3 and N-6 fatty acids in breast adipose tissue and relative risk of breast cancer in a case-control study in Tours, France. Int J Cancer, 2002;98:78-83. 20. Fernandez-Real JM, Vendrell J, Broch M, Ricart W. Insulin resistance, inflammation, and serum fatty acid composition. Diabetes care, 2003;26:1362-1368. 21. Kang X, Zhang Q, Wang S, Huang X, Jin S. Effect of soy isoflavones on breast cancer recurrence and death for patients receiving adjuvant endocrine therapy. CMAJ, 2010;182:1857-1862. 22. Gammon MD, Fink BN, Steck SE, Wolff MS. Soy intake and breast cancer: elucidation of an unanswered question. Br J Cancer, 2008;98:2-3. 23. Gold EB, Pierce JP, Natarajan L, Stefanick ML, Laughlin GA, Caan BJ, et al. Dietary pattern influences breast cancer prognosis in women without hot flashes: the Women’s Healthy Eating and Living Trial. J Clin Oncol, 2009;27:352-359. 24. Thomson CA, Stendell-Hollis NR, Rock CL, Cussler EC, Flatt SW, Pierce JP. Plasma dietary carotenoids are associated with reduced oxidative stress in women previously treated for breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2007;16:2008-2015. 25. Fink BN, Steck SE, Wolff MS, Britton JA, Kabat GC, Schroeder JC. Dietary flavonoid intake and breast cancer risk among women on Long Island. Am J Epidemiol, 2007;165:514-523. 26. Li TS, Marban E. Physiological levels of reactive oxygen species are required to maintain genomic stability in stem cells. Stem Cells, 2010;28:1178-1185. 27. Duarte DC, Nicolau A, Teixeira JA, Rodrigues LR. The effect of bovine milk lactoferrin on human breast cancer cell lines. J Dairy Sci;94:66-76.

49

28. Ghosh-Choudhury T, Mandal CC, Woodruff K, St Clair P, Fernandes G, G. Choudhury G, et al. Fish oil targets PTEN to regulate NFκB for downregulation of anti-apoptotic genes in breast tumor growth. Breast Cancer Res Treat, 2009;118:213-228. 29. Terry P, Jain M, Miller AB, Howe GR, Rohan TE. No association among total dietary fiber, fiber fractions, and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2002;11:1507-1508. 30. Xu X, Gammon MD, Zeisel SH, Bradshaw PT, Wetmur JG, Teitelbaum SL, et al. High intake of choline and betaine reduce breast cancer mortality in a population-based study. FASEB J, 2009;23:4022-4028. 31. Alshatwi AA. Catechin hydrate suppresses MCF-7 proliferation through TP53/Caspase- mediated apoptosis. J Exp Clin Cancer Res, 2010;29:167. 32. Sharma RA, Gescher AJ, Steward WP. Curcumin: the story so far. Eu J Cancer, 2005;41:19551968. 33. Akarolo-Anthony SN, Ogundiran TO, Adebamowo C. Emerging breast cancer epidemic: evidence from Africa. Breast Cancer Res, 2010;12 Suppl 4:S8. 34. Vineis P, Schatzkin A, Potter JD. Models of carcinogenesis: an overview. Carcinogenesis, 2010;31:1703-1709. 35. Berstein LM, Kovalevskij AY, Poroshina TE, Kotov AV, Kovalenko IG, Tsyrlina EV, et al. Signs of proinflammatory/genotoxic switch (adipogenotoxicosis) in mammary fat of breast cancer patients: role of menopausal status, estrogens and hyperglycemia. Int J Cancer, 2007;121:514-519. 36. Kerlikowske K, Cook AJ, Buist DSM, Cummings SR, Vachon C, Vacek P, et al. Breast cancer risk by breast density, menopause and postmenopausal Hormone Therapy use. J Clin Oncol, 2010;28:3830-3837. 37. Writing group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA, 2002;288:321-333. 38. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Ormiston T, Salpeter EE. Mortality associated with hormone replacement therapy in younger and older women: a meta-analysis. J Gen Intern Med, 2004;19:791804. 39. Lidfeldt J, Samsioe G, Agardh CD. Obese women and the relation between cardiovascular risk profile and hormone therapy, glucose tolerance, and psychosocial conditions. Diabetes Care, 2006;29:2477-2482. 40. Cederroth CR, Vinciguerra M, Gjinovci A, Kühne F, Klein M, Cederroth M, et al. Dietary phytoestrogens activate AMP-activated protein kinase with improvement in Lipid and glucose metabolism. Diabetes, 2008;57:1176-1185. 41. Godsland IF. Oestrogens and insulin secretion. Diabetologia, 2005;48:2213-2230. 42. Nadal A, Alonso-Magdalena P, Soriano S, Ropero AB, Quesada I. The role of estrogens in the adaptation of islets to insulin resistance. J Physiol, 2009;587:5031-5037. 43. Morin-Papunen LC, Vauhkonen I, Ruokonen A, Tapanainen JS, Raudaskoski T. Effects of tibolone and cyclic hormone replacement therapy on glucose metabolism in non-diabetic obese postmenopausal women: a randomized study. Eur J Endocrinol, 2004;50:705-714. 44. Villa P, Sagnella F, Perri C, Suriano R, Costantini B, Macrì F, et al. Low- and standard-estrogen dosage in oral therapy: dose-dependent effects on insulin and lipid metabolism in healthy postmenopausal women. Climacteric, 2008;11:498-508. 50

45. Gaspard UJ, Wery OJ, Scheen AJ, Jaminet C, Lefebvre PJ. Long-term effects of oral estradiol and dydrogesterone on carbohydrate metabolism in postmenopausal women. Climacteric, 1999;2:93-100. 46. Cucinelli F, Paparella P, Soranna L, Barini A, Cinque B, Mancuso S, et al. Differential effect of transdermal estrogen plus progestagen replacement therapy on insulin metabolism in postmenopausal women: relation to their insulinemic secretion. Eur J Endocrinol, 1999;140:215-223. 47. Fineberg SE. Glycaemic Control and Hormone Replacement Therapy. Drugs Aging, 2000;17 (6):453-461. 48. Salpeter SR, Walsh JM, Ormiston TM, Greyber E, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women. Diabetes Obes Metab, 2006;8:538-554. 49. Davis SR, Stuckey BGA, Norman RJ, Papalia MA, Drillich A, Bell RJ. Effects of the route of estrogen administration on insulin-like growth factor-I, IGF binding protein-3, and insulin resistance in healthy postmenopausal women: results from a randomized, controlled study. Menopause, 2008;15:1065-1069. 50. Probst-Hensch NM, Steiner J, Schraml P, Varga Z, Zürrer-härdi U, Storz M, et al. IGFBP2 and IGFBP3 protein expressions in human breast cancer: association with hormonal factors and obesity. Clin Cancer Res, 2010;16:1025-1032. 51. Yeon JY, Suh YJ, Kim SW, Baik HW, Sung CJ, Kim HS, et al. Evaluation of dietary factors in relation to the biomarkers of oxidative stress and inflammation in breast cancer risk. Nutrition. Forthcoming 2011. doi:10.1016/j.nut.2010.10.012. 52 .Lovergrove JA, Silva K, Wright JW, Williams CM. Adiposity, insulin and lipid metabolism in post-menopausal women. Int J Obes, 2002;26:475-486. 53. Cordain L, Eaton SB, Sebastian A, Mann N, Lindeberg S, Watkins BA, et al. Origins and evolution of the Western diet: health implications for the 21st century. Am J Clin Nutr, 2005; 81:341354. 54. Lee SA, Shu XO, Li H, Yang G, Cai H, Wen W, et al. Adolescent and adult soy food intake and breast cancer risk: results from the Shangai Women’s Health Study. Am J Clin Nutr, 2009;89:19201926.

51

7. Bijlagen Bijlage 1: Overzicht van de effecten van vier hoofdrisicofactoren van borstkanker.

oestrogenen obesitas androgenen leptine adiponectine TNF-α IL-6 CyclineD1-expressie BRCA-1 expressie insulineresistentie Insuline IGF-1

normale insuline- borstkankerkankercelborstkliercel- proliferatie invasie apoptose angiogenese resistentie risico groei (+) (+) (+) ? (-) ? (+/-)

chronische inflammatie IL-1 NFκB NK-cel activiteit

(+) ? ? ? ? (+)

(+)

?

(+) (+) (-) (+) ? (+)

? ? ? (+) (+)

? ? (+) (-) ?

? (+) ? (+) ?

(+) (+) (-) ? (+)

(+) (+) (-) (+) (+) (+)

(-)

(+)

(-)

(+) (+)

(+)

(-) (-)

(+)

(+) (+)

?

?

(-)

(+)

?

(+) (+)via IL-1 en -6 (-)

Legende: (+): stimulatie/ bevordering (-): inhibitie (+/-): onduidelijk ?: niet gekend

Bijlage

Pagina 1

Bijlage 2: Verschillende voedingsmiddelen en hun borstkankerrisico. Borstkankerrisico

voedingsmiddel Alcohol Vlees vet omega-3 vetzuren omega-6 vetzuren verzadigde vetzuren soja phyto-oestrogenen groenten en fruit zuivelproducten vitamine D Calcium Lactoferrine Vis Vezels Choline en betaïne Catechines Curcumine

(+)(+) ? ? (-) (+) (+) (+/-) (+/-) ? ? (-) (-) (-) ? (+/-) (-) (-) (-)

Legende: (+)(+): sterke positieve associatie (+): positieve associatie (-): negatieve associatie (+/-): mogelijke negatieve associatie ?: onduidelijk, te veel tegenstrijdige resultaten

Bijlage 3: Voedingsbronnen van folaat [http://www.voedingscentrum.nl.] voedingsstof

Voedingsbron (*)

foliumzuur

groene groenten ( zoals spinazie en broccoli), volkoren graanproducten, aardappelen, vlees, zuivel.

(*) Door gevarieerd te eten kan iedereen voldoende foliumzuur opnemen, behalve zwangere vrouwen. Foliumzuur is oplosbaar in water. Bij verhitting kan 30 tot 80% van het foliumzuur verloren gaan. Onnodig verlies van foliumzuur is te voorkomen door het eten in zo min mogelijk water te koken en niet langer te verhitten dan nodig.

Bijlage

Pagina 2

Bijlage 4: Voedingsbronnen van omega-3 en omega-6 vetzuren [4]. voedingsstof

Voedingsbron

omega-3 vetzuren

olijfolie, canola-olie, lijnzaadolie, vette vis

omega-6 vetzuren

maïsolie en zonnebloemolie

Bijlage 5: Voedingsbronnen van phyto-oestrogenen [7]. voedingsstof isoflavones lignanen

voedingsbron klaver, luzernemeel, sojaproducten, andere groenten rogge, lijnzaad, sesamzaad, het houtrijke gedeelte van planten, bessen (in mindere mate), andere groenten

Bijlage 6: Verschillende componenten van groenten en fruit en hun voedingsbronnen [4,17,24,25] voedingsstof

voedingsbron

flavonoïden

tomaten, groene pepers, bessen ( o.m. bosbessen en frambozen), citrusvruchten rode, oranje en gele groenten en fruit Bloemkool, broccoli, kool

carotenoïden isothiocyanaten

Bijlage 7:Voedselbronnen van choline en betaïne [30].

voedingsstof Betaïne Choline Fosfocholine Vrij choline

voedingsbron (*) gekookte spinazie, spaghetti, brood, graanproducten eieren, magere melk, spaghetti, koffie magere melk, sla, broccoli, volle melk koffie, spaghetti, magere melk, sla (* ) van links naar rechts volgens afnemende bijdrage in de inname van de voedingsstof

Bijlage

Pagina 3