Een dodelijke trend in de (op)voeding van onze kinderen: de werkingsmechanismen achter de beschermende invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas
Rianne Visser 5957567 Bachelorthese 2013 Universiteit van Amsterdam Mevr. L. Vervoort 13/06/2013
1
Inhoudsopgave
Abstract
3
De werkingsmechanismen achter de beschermende invloed van borstvoeding op de
4-8
ontwikkeling van obesitas
Gedragsmatige mechanismen die de beschermende invloed van borstvoeding op de
8-13
ontwikkeling van obesitas verklaren
Fysiologische mechanismen die de beschermende invloed van borstvoeding op de
13-18
ontwikkeling van obesitas verklaren
Discussie
18-25
Literatuur
26-29
2
Abstract Studies hebben consistent aangetoond dat het geven van borstvoeding geassocieerd is met een lager obesitasrisico. Recentelijk is er ondersteuning gekomen voor een gedragsmatig mechanisme dat via de ontwikkeling van zelfregulatievaardigheden het obesitasrisico beïnvloedt. Kinderen die borstvoeding krijgen ontwikkelen betere zelfregulatievaardigheden voor voedselinname, omdat zij door de manier waarop borstmelk wordt toegediend in de kritieke periode leren honger- en verzadigingssignalen te herkennen. Daarnaast is er ondersteuning voor een fysiologisch mechanisme, namelijk de invloed van leptine op de bescherming tegen obesitas. Blootstelling aan leptine in de kritieke periode lijkt direct invloed uit te oefenen op metabole programmering van hersencircuits en daarmee gezondheidsrisico’s op lange termijn te moduleren. Implicaties zijn dat toekomstige preventiestrategieën voor obesitas al in de kritieke periode kunnen worden geïmplementeerd.
Key words: breastfeeding, formula, bottle-feeding, human milk, obesity, overweight, growth, leptin, behavioral mechanisms, physiological mechanisms, self-regulation, critical period, developmental programming
3
De werkingsmechanismen achter de beschermende invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas In de laatste decennia is de prevalentie van overgewicht en obesitas wereldwijd drastisch toegenomen in alle leeftijdsgroepen. Zo nam de prevalentie van overgewicht onder volwassen Nederlandse mannen toe van 37% in 1981 naar 51% in 2004. Bij Nederlandse vrouwen nam de prevalentie toe van 30% naar 42% in dezelfde periode (Schokker, Visscher, Nooyens, Van Baak, & Seidell, 2006). Ook onder kinderen en adolescenten blijkt de ontwikkeling van overgewicht in de laatste jaren sterk te zijn toegenomen. Bij Nederlandse jongens van 4-16 jaar nam de prevalentie van overgewicht toe van 9,7% in 1997 naar 14,5% in 2003 en bij Nederlandse meisjes van 13% naar 17,5% in dezelfde periode (Van den Hurk, Van Dommelen, Van Buuren, Verkerk, & HiraSing, 2007). De snelle toename van de prevalentie van obesitas en overgewicht onder kinderen en adolescenten is problematisch omdat obesitas geassocieerd is met een groter risico voor het ontwikkelen van gezondheidsproblemen, zowel op korte termijn als in volwassenheid, zoals cardiovasculaire problemen, hypertensie, metabole aandoeningen, diabetes en velerlei andere lichamelijke en psychosociale problemen waaronder een afname in de kwaliteit van leven (Metzger & McDade, 2010). Vanwege hoge maatschappelijke en werkgerelateerde ziektekosten die dit met zich meebrengt (Geddes & Prescott, 2013), onvoldoende effectiviteit van obesitasbehandeling bij kinderen (Bartok & Ventura, 2009) en een groot risico dat obesitas in de kindertijd doorzet tot in volwassenheid (Metzger & McDade, 2010), ligt de focus van onderzoek op factoren die preventief zijn voor de ontwikkeling van obesitas (Bartok & Ventura, 2009; Geddes & Prescott, 2013). De theory of developmental programming stelt dat de eerste levensjaren een kritieke periode vormen waarin de gezondheid op lange termijn geprogrammeerd wordt via omgevingsfactoren, welke onafhankelijk van genetische kwetsbaarheid invloed heeft op het ontwikkelen van bepaalde aandoeningen (Bouret, 2009; Bouret, 2010). Dit is een periode van verhoogde plasticiteit waarin 4
organen groeien en neurale circuits worden gevormd (Vickers & Sloboda, 2012). Recent onderzoek toont aan dat ook het risico op de ontwikkeling van obesitas in deze kritieke periode beïnvloed kan worden via het proces van metabole programmering (Savino et al., 2012; Bouret, 2010). Metabole programmering houdt in dat cruciale hersencircuits gerelateerd aan eetgedrag en voeding gevormd worden door perinatale voedingsfactoren die een rol spelen in de regulatie van voedselinname en lichaamsgewicht, handhaving van de energiebalans en glucosehomeostase (Savino et al., 2012). Één van de factoren in die kritieke periode die een beschermende invloed op de ontwikkeling van obesitas lijkt uit te oefenen is het geven van borstvoeding. Zo bleek bij 9-jarige kinderen dat het risico op obesitas met 38% afnam wanneer zij tussen 13 en 25 weken borstvoeding ontvingen en met 51% wanneer zij meer dan 26 weken borstvoeding ontvingen (McCrory & Layte, 2012). Bij tweelingparen waarbij één van de twee wel en de ander geen borstvoeding had ontvangen, werd aangetoond dat borstvoeding was geassocieerd met een lager gewicht tijdens adolescentie (Metzger & McDade 2010). Bovendien wordt de associatie tussen borstvoeding en ontwikkeling van obesitas sterker naarmate de duur van exclusieve borstvoeding, dat wil zeggen zonder complementaire voeding, toeneemt (Bartok & Ventura, 2009). Op basis van deze kennis adviseert de World Health Organization om zes maanden exclusief borstvoeding te geven. De realiteit is echter dat vrouwen steeds minder lang exclusief borstvoeding geven (Ballard & Morrow, 2013). Dit in ogenschouw nemend zou de trend in de afname van de duur van borstvoeding een verklaring kunnen bieden voor de toename in prevalentie van obesitas. Om echter een beschermende rol voor borstvoeding vast te stellen en op basis daarvan preventieve interventies in te kunnen zetten tegen de wereldwijd groeiende ontwikkeling van obesitas, is het noodzakelijk om te weten via welke mechanismen borstvoeding in de kritieke periode invloed uitoefent op het obesitasrisico. Daarom bespreekt dit literatuuroverzicht welke mechanismen mogelijk ten grondslag liggen aan het verminderde risico op de ontwikkeling van obesitas wanneer men borstvoeding heeft ontvangen in 5
de kritieke periode. In de databases van PubMed, Google Scholar en UvA Catalogus Plus is gezocht naar geschikte literatuur, gebruik makend van combinaties van de sleutelwoorden breastfeeding / obesity / mechanism / taste development / taste preference / human milk / protective effects / nutritional / behavioral / intake regulation / overfeeding / growth acceleration / early growth, waarbij uitsluitend is gekeken naar publicaties vanaf 2006. Snellere gewichtstoename in de kindertijd is geassocieerd met een hoger risico voor het ontwikkelen van obesitas (Koletzko et al., 2009; Van Rossem et al., 2011). Bovendien blijkt dat kinderen die borstvoeding ontvangen een minder snelle gewichtstoename hebben dan kinderen die geen borstvoeding ontvangen. Sommige onderzoekers concludeerden daarom dat de snelheid van gewichtstoename in de kindertijd een van de verklarende factoren is voor het beschermende effect van borstvoeding op het ontwikkelen van obesitas (Van Rossem et al., 2011). Deze uitleg is echter onbevredigend, omdat het hiermee nog steeds onduidelijk is op welke manier het al dan niet ontvangen van borstvoeding leidt tot differentiële effecten op de groeisnelheid van kinderen. Een snellere gewichtstoename in de kindertijd kan daarom hooguit als beste predictor voor het ontwikkelen van obesitas worden aangemerkt en wordt tegenwoordig dan ook veel gebruikt als uitkomstmaat die het obesitasrisico representeert (Koletzko et al., 2009). De snellere gewichtstoename bij kinderen die geen borstvoeding ontvangen geeft echter wel inzicht in andere plausibele mechanismen die de beschermende werking van borstvoeding kunnen verklaren. Zo is het voor de hand liggend dat kinderen die formulevoeding krijgen simpelweg meer eten en daarom sneller groeien dan kinderen die borstvoeding krijgen. Taveras et al. (2006) toonden aan dat het ontvangen van formulevoeding leidde tot meer overgewicht op 3-jarige leeftijd, ten opzichte van kinderen die borstvoeding kregen en dat dit geassocieerd was met meer ouderlijke bezorgdheid over voldoende voedselinname van hun kinderen (Taveras et al., 2006). Mogelijk leidt deze bezorgdheid tot het toedienen van meer voeding en heeft dit gevolgen voor de voedselinname op lange termijn. 6
Een andere opvatting van aangeleerd gedrag dat tot overgewicht kan leiden komt van bevindingen dat smaakvoorkeur nog voor de introductie van vast voedsel wordt gevormd door blootstelling aan bepaalde en verschillende smaken (Mennella, Forestell, Morgan & Beauchamp, 2009). Zo blijkt dat kinderen die borstvoeding ontvangen blootsgesteld worden aan een grote variatie smaken en geuren die via het dieet van de moeder in borstmelk terecht komen en die verder variëren gedurende de dag, het stadium van borstvoeding en tussen moeders en populaties (Ballard & Morrow, 2013). Daarentegen is formulemelk constant qua smaak en samenstelling, waardoor kinderen slechts blootgesteld worden aan één of enkele smaken en geuren (Mennella et al., 2009). Mogelijk heeft blootstelling aan de compositie van een dieet in de kritieke periode indirect effect op het obesitas- en andere gezondheidsrisico’s via aangeleerde smaakvoorkeuren die latere voedselkeuzes bepalen. Uit de bovenstaande studies wordt aannemelijk gemaakt dat het obesitasrisico mogelijk via aangeleerd gedrag tijdens de vroege voeding kan worden beïnvloed. Daarom wordt in eerste instantie ingegaan op gedragsmatige mechanismen die mogelijk ten grondslag liggen aan de beschermende invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas. Een andere invalshoek wordt gevormd door het idee dat de verschillende compositie van borstmelk en formulemelk directe invloed hebben op het obesitasrisico via de werking van bioactieve factoren. Bioactieve factoren zijn voedingscomponenten die biologische processen of substraten beïnvloeden en daarmee impact hebben op lichamelijk functioneren en lichamelijke gesteldheid (Ballard & Morrow, 2013). Daarnaast zou ook de verschillende compositie aan macro- en/of micronutriënten in borstmelk en formulemelk een rol kunnen spelen bij het bepalen van het obesitasrisico. Cruciaal hierbij is het aantonen dat bepaalde componenten in borstmelk voorkomen, maar niet in formulemelk of vice versa. Daartoe zal worden ingegaan op studies die ondersteuning bieden voor mogelijke fysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de beschermende invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas. 7
Gedragsmatige mechanismen die de beschermende invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas verklaren Eerder werd besproken dat het risico op obesitas in een kritieke periode bepaald wordt via metabole programmering. Het krijgen van borstvoeding is een van de factoren in die kritieke periode die het risico op het ontwikkelen van obesitas vermindert. Metabole programmering zou kunnen plaatsvinden via aangeleerd eetgedrag in de kritieke periode, waarmee de norm voor voedselinname, energiebalans en lichaamsgewicht wordt vastgesteld. Één van dergelijke gedragsmatige mechanismen die de associatie tussen borstvoeding en obesitas zou kunnen verklaren, heeft betrekking op de ontwikkeling van zelfregulatievaardigheden voor voedselinname. Zo zouden ouders die flessenvoeding geven meer gebruik maken van visuele informatie om de frequentie en het volume van voeding te bepalen, waarmee ze een hoge mate van controle hebben over de voedselinname van hun kinderen. Deze ouders gebruiken namelijk het volume in de fles als stopsignaal voor voeden in plaats van verzadigingssignalen van hun kinderen, waardoor zij hun kinderen structureel teveel voeding toedienen. Door deze hoge mate van ouderlijke controle leren kinderen niet goed hun voedselinname te reguleren op basis van signalen voor honger en verzadiging (Taveras et al., 2006; Bartok & Ventura, 2009). Op deze manier zouden kinderen die formulevoeding krijgen dus aanleren meer te eten dan nodig is. Daarentegen stemmen moeders die borstvoeding geven, en daarom geen gebruik kunnen maken van visuele informatie, het volume en de frequentie van voeding mogelijk meer af op basis van honger- en verzadigingssignalen van hun kinderen. Hierdoor leren kinderen die borstvoeding krijgen te vertrouwen op interne signalen voor voedselinname, waardoor ze adequate zelfregulatievaardigheden ontwikkelen (Taveras et al., 2006; Bartok & Ventura, 2009). Om echter geldigheid te hebben als verklarende factor voor de associatie tussen borstvoeding en obesitas, moet worden aangetoond dat kinderen die borstvoeding kregen inderdaad over betere zelfregulatievaardigheden bezitten dan kinderen die formulevoeding kregen. Wanneer men zelfregulatie 8
meet door bij te houden hoe vaak kinderen hun fles leegeten, geldt dat het vaker leegeten van de fles wordt gezien als veel ouderlijke controle over voedselinname en minder goede zelfregulatievaardigheden van het kind (Li, Fein, & Grummer-Strawn, 2010). Van de kinderen die het eerste halfjaar uitsluitend borstvoeding kregen, bleek 27% in het tweede halfjaar hun fles leeg te eten, tegenover respectievelijk 54% en 68% voor kinderen die borstvoeding en flessenvoeding kregen en voor kinderen die uitsluitend flessenvoeding kregen. Daarnaast bleek dat meer flessenvoeding in het eerste halfjaar, ten opzichte van borstvoeding, leidde tot het vaker leegeten van de fles in het tweede halfjaar, onafhankelijk van het soort melk in de fles (Li et al., 2010). Borstvoeding blijkt dus geassocieerd met een beter vermogen tot zelfregulatie van voedselinname en dit wordt ontwikkeld door de manier waarop de melk wordt toegediend. Hiermee zouden aangeleerde zelfregulatievaardigheden dus een verklaring kunnen bieden voor de link tussen borstvoeding en een lager obesitasrisico. Echter, in de studie van Li et al. (2010) is niet gekeken naar maten voor overgewicht, obesitas of andere lange termijn gevolgen die geassocieerd zijn met obesitas. Er kan daarom niks gezegd worden over de invloed van zelfregulatievaardigheden op de ontwikkeling van obesitas. Bij kinderen van drie tot zes jaar werd wel gekeken naar de invloed van borstvoeding en flessenvoeding op de ontwikkeling van zelfregulatievaardigheden in samenhang met hun gewichtstoename (DiSantis, Collins, Fisher, & Davey, 2011). Hiertoe werd retrospectief vastgesteld of kinderen de eerste drie maanden borstvoeding of borst- of formulemelk uit fles hadden gekregen. Zelfregulatievaardigheden werden vastgesteld door verzadigingsrespons en voedselresponsiviteit te meten met de Child Eating Behavior Questionnaire. Op basis van herhaaldelijke metingen van lengte en gewicht werd het obesitasrisico gecalculeerd. Kinderen die borstmelk in fles kregen bleken 67% minder kans te hebben op een hoge verzadigingsrespons dan kinderen die borstvoeding kregen. Een snellere gewichtstoename bleek geassocieerd met een lagere verzadigingsrespons en hogere voedselresponsiviteit. Betere zelfregulatievaardigheden, zoals een hoge verzadigingsrespons en een lage 9
voedselresponsiviteit, zijn dus op lange termijn gerelateerd aan minder snelle gewichtstoename en dus een lager obesitasrisico (DiSantis et al., 2011). Bovendien zijn betere zelfregulatievaardigheden geassocieerd met borstvoeding. Het is echter problematisch dat niet kon worden aangetoond dat er verschillen waren in het obesitasrisico tussen de verschillende voedingsgroepen. Hiermee is het namelijk onduidelijk of de betere zelfregulatievaardigheden die zijn geconstateerd bij kinderen die borstvoeding kregen op lange termijn leiden tot lagere voedselinname en bescherming tegen het ontwikkelen van obesitas in de vorm van minder snelle gewichtstoename of een lager gewicht. Het is dus noodzakelijk dat wordt aangetoond dat kinderen die borstvoeding krijgen betere zelfregulatievaardigheden ontwikkelen en een lager obesitasrisico hebben op lange termijn. Er zijn echter enkele methodologische problemen in de studie van DiSantis et al. (2011) die de resultaten kunnen vertekenen. Hoewel gegevens ontbreken voor controle, zou het kunnen dat zeer kleine steekproeven de power van het onderzoek dusdanig hebben verlaagd dat het onmogelijk was om effecten op gewichtstoename of gewicht te detecteren. Daarnaast is een afkappunt van drie maanden exclusieve borstvoeding gehanteerd, waar de richtlijn zes maanden is. Omdat de associatie tussen borstvoeding en obesitas sterker wordt naarmate de duur van exclusieve borstvoeding toeneemt (Bartok & Ventura, 2009), is het mogelijk dat het gehanteerde afkappunt te laag was om verschillen te detecteren in het obesitasrisico. Gezien deze beperkingen, zou de ontwikkeling van zelfregulatievaardigheden onder invloed van de manier waarop melk wordt toegediend in de kritieke periode alsnog een gedragsmatige verklarende factor kunnen zijn voor de associatie tussen borstvoeding en obesitas, aangezien betere zelfregulatievaardigheden en het ontvangen van borstvoeding aan elkaar waren gerelateerd en onafhankelijk van elkaar gerelateerd waren aan een lager obesitasrisico. Verder ondersteuning hiervoor komt van de bevinding dat kinderen die exclusief borstmelk of formulemelk in fles kregen maandelijks meer toenamen in gewicht dan kinderen die borstvoeding kregen (Li, Magadia, Fein, & GrummerStrawn, 2012). Kinderen die zowel borstvoeding als borstmelk in fles kregen hadden vergelijkbare 10
gewichtstoename als kinderen die exclusief borstvoeding kregen, terwijl kinderen die zowel borstvoeding als formulemelk in fles kregen maandelijks 45 gram meer toenamen in gewicht dan kinderen die exclusief borstvoeding kregen. Bovendien bleek bij kinderen die flessenvoeding kregen dat de snelheid van gewichtstoename afremt wanneer de proportie borstmelk ten opzichte van alle melkvoeding in fles toeneemt, terwijl de gewichtstoename sneller wordt wanneer de proportie formulemelk toeneemt. De onderzoekers concludeerden dat er zowel een effect van type melk als manier van toediening is op de snelheid van gewichtstoename in het eerste levensjaar (Li et al., 2012). Ondanks dat zelfregulatievaardigheden niet direct worden gemeten, is duidelijk dat de manier waarop melk wordt toegediend van invloed is op het obesitasrisico. Namelijk, onafhankelijk van het type melk in de fles is de gewichtstoename bij flessenvoeding sneller dan bij borstvoeding. Alle besproken resultaten in beschouwing nemend, is het zeer aannemelijk dat de associatie tussen borstvoeding en obesitas deels gedragsmatig kan worden verklaard doordat de manier waarop melk wordt toegediend in de kritieke periode het kind in staat stelt adequate zelfregulatievaardigheden te ontwikkelen. Voor toekomstig onderzoek is het echter cruciaal om zelfregulatievaardigheden te meten en te koppelen aan maten voor het obesitasrisico en deze te vergelijken tussen kinderen die borstvoeding en flessenvoeding ontvangen. Naast gedragsmatige aangeleerde zelfregulatievaardigheden wordt inzichtelijk dat er mogelijk alternatieve mechanismen bestaan die de associatie tussen borstvoeding en obesitas kunnen verklaren (Li et al., 2012). Zo blijkt dat het drinken van borstmelk in fles geassocieerd is met langzamere gewichtstoename dan het drinken van formulemelk in fles. Borstmelk en formulemelk lijken dus ook inhoudelijk van elkaar te verschillen en daarmee effect uit te oefenen op het obesitasrisico. Zoals eerder besproken is één van de opvattingen hierover dat aangeleerde smaakvoorkeuren die onder invloed van blootstelling aan voedsel in de kritieke periode worden gevormd de associatie tussen borstvoeding en obesitas mogelijk kunnen verklaren (Mennella et al., 2009). Bij een groep 59- tot 73-jarigen waarvan bij geboorte werd bijgehouden of zij borstvoeding of flessenvoeding ontvingen in het eerste levensjaar, 11
werd met de Food Frequency Questionnaire vastgesteld of zij een verstandig of onverstandig dieet hadden (Robinson et al., 2012). Bij hen bleek dat mensen die als kind borstvoeding hadden gekregen, als volwassene vaker een verstandig dieet kozen dan mensen die flessenvoeding hadden gekregen. Bovendien was borstvoeding niet geassocieerd met andere gezonde gedragingen. Blootstelling aan bepaalde typen voeding in de kritieke periode kan de smaakvoorkeur en daarmee voedselkeuzes op lange termijn dus beïnvloeden. Dit is zeer relevant in het onderzoek naar mechanistische factoren die onderliggend zijn voor de relatie tussen borstvoeding en obesitas, omdat een dergelijke factor een brug moet kunnen slaan tussen voedingspraktijken in de kindertijd en de uitkomst daarvan in volwassenheid. Echter, Robinson et al. (2012) hebben borstvoeding en een verstandig dieet niet gerelateerd aan gewicht. Het is dus onduidelijk of mensen die borstvoeding hadden gekregen en een verstandig dieet hadden ook minder vaak obesitas hadden ten opzichte van mensen die formulevoeding hadden gekregen en een onverstandig dieet hadden. Wel is het bekend dat een gevarieerder, kwalitatief beter dieet en een hogere consumptie groente en fruit geassocieerd zijn met een lager obesitasrisico (Robinson et al., 2012), waarmee inzichtelijk wordt hoe via borstvoeding aangeleerde smaakvoorkeuren kunnen leiden tot een verminderd risico op de ontwikkeling van obesitas. Dergelijke relaties tussen het krijgen van borstvoeding en een gezonder dieet op een later tijdstip zijn in meerdere studies aangetoond. Zo blijkt de duur van exclusieve borstvoeding gerelateerd te zijn aan gevarieerd eten en hoge consumptie van fruit en groenten bij 2-jarige kinderen (Scott, Chih, & Oddy, 2012). Daarnaast is exclusieve borstvoeding voor tenminste drie maanden gerelateerd aan hogere consumpties van groenten en fruit bij 4-jarige kinderen ten opzichte van kinderen die formulevoeding kregen (Burnier et al., 2011). Hoewel duidelijk is dat het krijgen van borstvoeding leidt tot gezondere voedselkeuzes en deze gezondere keuzes geassocieerd zijn met een lager risico voor het ontwikkelen van obesitas, is er tot op heden geen onderzoek verricht waarbij gewicht wordt gekoppeld aan voedselkeuzes en vergeleken 12
tussen mensen die wel en geen borstvoeding kregen. Daarnaast is het zo dat voedsel- en dieetkeuzes beïnvloed worden door velerlei genetische-, socioeconomische-, psychosociale- en andere omgevingsfactoren. Zelfs al wordt een hoger gewicht gekoppeld aan ongezondere voedselkeuzes, dan kan niet zonder meer worden gesteld dat deze ongezondere voedselkeuzes het gevolg zijn van het al dan niet krijgen van borstvoeding. Met betrekking tot de relatie tussen borstvoeding en obesitas kan worden geconcludeerd dat een deel van de associatie verklaard wordt door gedragsmatig aangeleerde zelfregulatievaardigheden die het gevolg zijn van de manier van toediening van de melk in de kritieke periode. Er werd geopperd dat daarnaast de verschillende compositie van borstmelk en formulemelk een indirect effect zou hebben op het obesitasrisico via door blootstelling aangeleerde smaakvoorkeuren. Hoewel dit mechanisme waarschijnlijk wel een rol speelt, zal het slechts een klein deel van de associatie kunnen verklaren, omdat smaakvoorkeur onder de controle van velerlei factoren staat en een ongezond dieet daardoor op meerdere manieren tot stand kan komen. Een plausibel alternatief is dat de verschillende compositie van borstmelk en formulemelk directe invloed hebben op metabole programmering en daarmee het obesitasrisico. Daarom wordt ingegaan op fysiologische mechanismen die de associatie tussen borstvoeding en obesitas kunnen verklaren.
Fysiologische mechanismen die de beschermende invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas verklaren Recentelijk zijn een aantal bioactieve factoren ontdekt die in borstmelk voorkomen en die een rol hebben in regulatie van de energiebalans en groei en daarom een belangrijke factor kunnen zijn in metabole programmering (Savino, Fissore, Liguori, & Oggero, 2009). Een daarvan is adiponectin, een proteïne die een rol heeft in glucose- en vetmetabolisme (Dündar, Dündar, Cesur, Yilmaz, Sütҫu, & Özgüner, 2010). Ook ghreline is vastgesteld in borstmelk en heeft een rol in de regulatie van voedselinname op korte termijn en regulatie van de energiebalans en lichaamsgewicht op lange termijn 13
(Dündar et al., 2010). Bovendien blijken zowel adiponectin- als ghrelineniveaus te correleren met het gewicht van kinderen (Dündar et al., 2010; Woo et al., 2012). Daarom is onderzocht of deze bioactieve factoren mogelijk het beschermende effect van borstvoeding op het obesitasrisico kunnen verklaren. Dündar et al. (2010) vonden een negatieve associatie tussen ghrelineniveaus in de eerste moedermelk en het geboortegewicht van kinderen, maar geen associatie met adiponectinniveaus. Cesur, Özgüner, Yilmaz, en Dündar (2012) repliceerden de associatie tussen ghrelineniveaus en gewichtstoename in de eerste vier maanden, maar vonden daarentegen ook een positieve associatie tussen adiponectinniveaus en gewichtstoename. Vanwege tegenstrijdige onderzoeksresultaten met betrekking tot de rol van adiponectin en onduidelijkheid over de rol van ghreline in verschillende stadia van borstvoeding en de ontwikkeling van kinderen, is er voor beide factoren onvoldoende ondersteuning voor een mechanistische rol in de ontwikkeling van obesitas. Voor een rol voor leptine als verklarende factor voor de beschermende werking van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas is meer evidentie. Leptine is een bioactief hormoon en heeft een rol in regulatie van de energiebalans, neuroendocriene functies, immuniteit en vet- en glucosemetabolisme (Vickers & Sloboda, 2012). Op korte termijn reguleert leptine voedselinname en is het werkzaam als verzadigingssignaal (Pico et al., 2007). Uit onderzoek blijkt dat leptineniveaus in het serum hoger zijn bij kinderen die borstvoeding kregen dan bij kinderen die formulevoeding kregen (Savino et al., 2012). Verder hebben de meeste mensen met obesitas systematisch verhoogde leptineniveaus (Pico et al., 2007). Dit duidt op leptineresistentie, wat wil zeggen dat men ongevoelig is voor de regulerende werking van leptine (Pico et al., 2007). Hierdoor wordt overtollig leptine geproduceerd, maar wordt dit niet adequaat geconsumeerd door het lichaam. Het feit dat leptine aanwezig is in borstmelk, maar niet in formulemelk, suggereert dat leptine een cruciale factor kan zijn voor metabole programmering in de kritieke periode (Pico et al., 2007). Ook het plaatsvinden van een zogenaamde leptinegolf in de periode na geboorte, een drastische toename in leptineniveaus, wijst op 14
een belangrijke rol voor leptine in de ontwikkeling van kinderen (Attig et al., 2008). Om echter causale uitspraken te doen over de rol van leptine in modulatie van het obesitasrisico moet experimenteel onderzoek worden verricht. Bij zes maanden oude ratten die borstvoeding kregen, werd experimenteel onderzocht wat het effect is van dagelijkse toediening van leptine op het gewicht en de voedselinname, in vergelijking met ratten die geen leptine kregen toegediend (Pico et al., 2007). Ratten die tijdens de borstvoedingsperiode werden behandeld met leptine hadden vanaf de derde maand een lager gewicht dan ratten die geen leptinebehandeling kregen. De verschillen bleven bestaan tot de zesde maand en kwamen tot uiting in een lagere vetopslag bij ratten die leptinebehandeling hadden ondergaan. Bovendien bleken met leptine behandelde ratten een lagere voedselinname te hebben vergeleken onbehandelde ratten. De onderzoekers concludeerden dat inname van leptine tijdens de borstvoedingsperiode lange termijn effecten heeft op de controle over lichaamsgewicht door bescherming te bieden tegen leeftijdsgebonden en dieet-geïnduceerde ontwikkeling van overgewicht. Deze resultaten bieden goede ondersteuning voor een mechanistische rol voor leptine in de ontwikkeling van obesitas. Van leptine is bekend dat het ingrijpt op de hypothalamus en gerelateerde circuits, die gemoeid zijn met metabole homeostase en de energiebalans (Pico et al., 2007; Frank et al., 2011). Mogelijk zorgt inname van leptine tijdens de kritieke periode voor metabole programmering via het afstellen van deze hersencircuits. Echter, resultaten uit dierexperimenteel onderzoek zijn niet zonder meer generaliseerbaar en daarom zullen deze resultaten gerepliceerd moeten worden bij mensen. Replicatie van het beschermende effect van leptine bij mensen komt uit onderzoek naar de relatie tussen leptineniveaus in borstmelk van moeders die borstvoeding gaven en het gewicht van hun kinderen gedurende de eerste twee levensjaren (Miralles, Sanchez, Palou, & Pico, 2006). Het leptineniveau in de eerste maand van borstvoeding geven, bleek negatief geassocieerd te zijn met het gewicht van kinderen na 12 en 24 maanden. Dus, ook bij mensen lijkt leptine het obesitasrisico te verminderen. 15
Zoals eerder gesteld is het noodzakelijk om experimenteel onderzoek te verrichten. Omdat dit niet altijd ethisch verantwoord is, kan het nuttig zijn naar case studies te kijken van mensen met aangeboren leptinedeficiëntie. Gebruikmakend van fMRI werd gekeken naar hersenveranderingen als gevolg van leptinebehandeling bij iemand met aangeboren leptinedeficiëntie, terwijl foto’s van voedsel met hoge en lage calorische waarden werden gepresenteerd en niet-voedselgerelateerde foto’s (Frank et al., 2011). Er werd een fMRI-scan opgenomen voor de start van leptinebehandeling, net erna en zes maanden erna om te kijken naar korte en lange termijn effecten. Het verschil in hersenactiviteit tussen voedselgerelateerde en niet-voedselgerelateerde foto’s was groter voor leptinebehandeling dan erna. Na leptinebehandeling was er verminderde activatie in de hypothalamus bij het zien van voedsel met hoge calorische waarde, maar toegenomen activatie in de hypothalamus bij het zien van voedsel met lage calorische waarde. Leptinebehandeling resulteert onafhankelijk van gewichtsverlies in veranderingen in hersengebieden gerelateerd aan homeostase. De inname van leptine kan dus grote effecten teweegbrengen in hersengebieden die een rol spelen in de energiebalans en daarmee zou leptine een belangrijke rol kunnen spelen in metabole programmering. In de studie van Frank et al. (2011) is niet gekeken naar gewichtsveranderingen ten gevolge van leptinebehandeling, mogelijk omdat de betreffende patiënt een zeldzame vorm van leptinedeficiëntie had. In een vergelijkbare studie van Baicy et al. (2007) bij drie patiënten met leptinedeficiëntie bleek leptinebehandeling te leiden tot gewichtsafname en werd minder honger gerapporteerd. Hoewel in beide studies de toediening van leptine niet plaatsvond in de kritieke periode en de effecten van leptine in de kritieke periode drastisch kunnen verschillen, leveren deze resultaten inzicht in het soort hersenveranderingen die onder invloed van leptine kunnen optreden tijdens metabole programmering. Behalve te kijken naar de effecten van inname van leptine en de samenhang van leptineniveaus met het obesitasrisico, is het interessant om te kijken naar de effecten van het blokkeren van leptine in de kritieke periode, waarmee het effect van formulevoeding wordt nagebootst. Dit is onderzocht bij 16
ratten die in de eerste twee weken na geboorte subcutane injecties met een leptine-antagonist, of ter controle met saline kregen toegediend, om te kijken wat het effect is van het blokkeren van de leptinegolf in de kritieke periode op lichaamsgewicht, voedselinname en leptineresistentie na vier maanden (Attig et al., 2008). Na vier maanden kregen de ratten leptinebehandeling, waarmee werd gekeken naar de responsiviteit voor leptine in termen van voedselinname en gewichtsafname. Vervolgens kregen de ratten drie maanden een dieet met hoge energiewaarde om lange termijn effecten van leptineblokkade op het gewicht te bepalen. Bij de controlegroep bleek de leptinebehandeling na vier maanden te resulteren in sterk verminderde voedselinname en gewichtsafname, terwijl ratten die leptine-antagonist hadden gekregen dezelfde hoeveelheid voedsel bleven innemen en geen afname in gewicht hadden. Bovendien bleek dat ratten die leptine-antagonist kregen na het volgen van het dieet een hoger lichaamsgewicht hadden dan de controlegroep en dat dit verschil zich uitte in hogere buikvetpercentages. De onderzoekers concludeerden dat blokkade van de leptinegolf in de kritieke periode lange termijn effecten heeft op metabole regulatie en daarmee het obesitasrisico. Zo is er sprake van leptineresistentie na vier maanden en een hoger risico op dieetgeïnduceerde obesitas na acht maanden. De besproken studies laten zien dat leptine in de kritieke periode een bepalende factor is voor de energiebalans en gewichtscontrole op langere termijn. Zo bleek dat ontwrichting van de leptinetoevoer bij gezonde ratten in de kritieke periode een permanent effect kan hebben op metabole regulatie en daarmee het obesitasrisico (Attig et al., 2008). Het feit dat leptine aanwezig is in borstmelk en niet in formulemelk en de bevindingen dat de aanwezigheid van leptine in de kritieke periode langdurige effecten heeft op het obesitasrisico, maken leptine een belangrijke potentiële verklarende factor voor de beschermende werking van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas. Zo zou de leptinegolf in de eerste weken cruciaal kunnen zijn voor adequate metabole programmering van neurale circuits die betrokken zijn bij de energiebalans en andere voedselgerelateerde processen. Dit wordt 17
ondersteund door het feit dat wanneer deze leptinegolf niet plaatsvindt door onderdrukking of aangeboren deficiëntie, leptineresistentie wordt ontwikkeld. De neurale circuits zijn dan niet meer in staat adequaat te reageren op huidige leptineniveaus en daarop actie te ondernemen. Één van de neurale circuits die waarschijnlijk door de leptinegolf wordt afgesteld betreft de hypothalamus, welke een grote rol speelt in de handhaving van de energiebalans (Frank et al. 2011). Dit wordt ondersteund door de studie van Frank et al. (2011) waarbij de activatie in de hypothalamus bij het zien van voedselgerelateerde foto’s verschilt voor en na leptinebehandeling bij een leptinedeficiënte patiënt. Ook zijn er aanwijzingen dat leptine de beloningswaarde van voedsel via de veranderde activatie van de hypothalamus of gerelateerde circuits beïnvloedt (Frank et al., 2011). Deze invalshoek in het obesitasonderzoek kan in de toekomst nader worden onderzocht, mogelijk in samenhang met inhibitiecontrole. Hoe de leptinegolf precies ingrijpt op neurale circuits, welke neurale circuits hierbij betrokken zijn en de manier waarop deze circuits leptineresistent worden wanneer er geen leptinegolf plaatsvindt is onduidelijk en moet worden uitgewezen door vervolgonderzoek.
Discussie De prevalentie van obesitas en overgewicht is de laatste jaren zowel in ontwikkelde als ontwikkelingslanden drastisch toegenomen, ook onder kinderen en adolescenten. Dit is problematisch, omdat kinderen met overgewicht vaak als volwassene ook overgewicht en/of obesitas ontwikkelen, wat leidt tot allerlei negatieve gevolgen voor de mentale en fysieke gezondheid (Miralles et al., 2006). Bovendien is gebleken dat de behandeling van obesitas moeizaam is en gepaard gaat met hoge kosten (Attig et al., 2008), waardoor de focus is komen te liggen op preventiestrategieën die de ontwikkeling van obesitas moeten tegengaan. Één van de beschermende factoren voor de ontwikkeling van obesitas betreft het geven van borstvoeding. Zo wordt consistent aangetoond dat kinderen die borstvoeding krijgen een lager 18
obesitasrisico hebben dan kinderen die formulevoeding krijgen (Metzger & McDade, 2010; McCrory & Layte, 2012). Hieruit blijkt tevens dat gezondheidsrisico’s voor de lange termijn al in de vroege ontwikkeling worden gemoduleerd. In het geval van borstvoeding wordt via het proces van metabole programmering in de kritieke periode het risico voor de ontwikkeling van obesitas beïnvloed. Het is echter onduidelijk op welke manier borstvoeding beschermt tegen het ontwikkelen van obesitas. Daarom is hier ingegaan op de evidentie voor mechanismen die de associatie tussen borstvoeding en overgewicht mogelijk kunnen verklaren. Ten eerste is de evidentie besproken met betrekking tot gedragsmatige mechanismen in de kritieke periode die de beschermende werking van borstvoeding kunnen verklaren. Hierbij is in eerste instantie gekeken naar verschillen in de ontwikkeling van zelfregulatievaardigheden voor voedselinname tussen kinderen die borstvoeding en flessenvoeding kregen. Hieruit blijkt dat het krijgen van borstvoeding geassocieerd is met een lagere voedselinname en een hogere verzadigingsrespons. Bovendien is een hogere verzadigingsrespons gerelateerd aan minder snelle gewichtstoename en daarmee dus een lager obesitasrisico. Kinderen die borstvoeding krijgen ontwikkelen dus betere zelfregulatievaardigheden voor voedselinname en dit leidt ertoe dat zij een lager risico voor het ontwikkelen van obesitas hebben dan kinderen die flessenvoeding krijgen (Li et al., 2010; DiSantis et al., 2011). Waarschijnlijk ontwikkelen kinderen die borstvoeding krijgen betere zelfregulatievaardigheden doordat voedselinname in de kritieke periode onder controle staat van honger- en verzadigingssignalen. Zij leren daarmee op lange termijn te vertrouwen op interne signalen die voedselinname reguleren. Daarentegen wordt voedselinname bij kinderen die flessenvoeding krijgen in de kritieke periode vooral bepaald door het voedingsgedrag van ouders. Kinderen leren niet om honger- en verzadigingssignalen te herkennen en ontwikkelen zo geen adequate zelfregulatievaardigheden op lange termijn. Deze opvatting wordt ondersteund door de studie van Li et al. (2012) waarin wordt aangetoond dat kinderen die flessenvoeding krijgen sneller groeien dan kinderen die borstvoeding krijgen. Echter, deze studie 19
toonde ook aan dat borstmelk in fles in combinatie met borstvoeding geassocieerd was met minder snelle gewichtstoename dan formulemelk in fles in combinatie met borstvoeding, en dat deze associatie wordt versterkt naarmate de proportie borstmelk ten opzichte van alle flessenvoeding toeneemt. Dit wijst op unieke kwaliteiten voor borstmelk in de ontwikkeling van obesitas. Een van de mogelijke gedragsmatige mechanismen waarmee dit verklaard kan worden, is dat de verschillende compositie van borstmelk en formulemelk een indirect effect uitoefent op het obesitasrisico via in de kritieke periode aangeleerde smaakvoorkeuren die het dieet op latere leeftijd bepalen (Burnier et al., 2011; Scott et al., 2012; Robinson et al., 2012). Hoewel dit een plausibel mechanisme is en het waarschijnlijk een kleine rol speelt, is het onvoldoende om de associatie tussen borstvoeding en obesitas volledig te verklaren, aangezien smaakvoorkeuren en dieetkeuzes door velerlei factoren worden beïnvloed. Ten tweede is de evidentie besproken voor fysiologische mechanismen in de kritieke periode die het beschermende effect van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas kunnen verklaren. Het idee hierachter is dat verschillen in compositie tussen borstmelk en formulemelk een directe invloed hebben op metabole programmering van voedselgerelateerde hersencircuits. Hiertoe is gekeken naar de effecten van bioactieve factoren die uniek zijn voor borstmelk op het obesitasrisico. Voor adiponectin bleken de onderzoeksresultaten tegenstrijdig en voor ghreline bleek onvoldoende empirische ondersteuning, waardoor momenteel nog niks kan worden gezegd over hun rol in de ontwikkeling van obesitas (Dündar et al., 2010; Cesur et al., 2012). Leptine blijkt daarentegen een belangrijke, misschien wel cruciale, rol te spelen in metabole programmering. Zo is bij mensen aangetoond dat leptineniveaus in borstmelk geassocieerd zijn met het gewicht van kinderen op 1- en 2-jarige leeftijd (Miralles et al., 2006). De toediening van leptine bij ratten die borstvoeding kregen bleek te resulteren in een lagere voedselinname en een lager gewicht na drie maanden (Pico et al., 2007). Vergelijkbare effecten werden gevonden bij toediening van leptine aan leptinedeficiënte patiënten (Baicy et al., 2007) en werd daarnaast ontdekt dat de toediening van leptine bij deze patiënten resulteert in veranderde 20
activatiepatronen in de hypothalamus (Frank et al., 2011). Tot slot bleek bij ratten dat onderdrukking van de leptinegolf permanente gevolgen kan hebben voor het obesitasrisico op langere termijn (Attig et al., 2008). Op basis van deze onderzoeken lijkt het zeer aannemelijk dat het plaatsvinden van de leptinegolf in de kritieke periode noodzakelijk is voor succesvolle metabole programmering van voedingsgerelateerde hersencircuits. Op het moment dat er geen leptinegolf plaatsvindt, lijkt het erop dat de betreffende neurale circuits niet goed worden afgesteld en daarmee niet in staat zijn in de toekomst adequaat te reageren op circulerende leptine, blijkend uit leptineresistentie, waarmee het risico op obesitas en gerelateerde klachten toeneemt. Omdat leptine invloed uitoefent op de hypothalamus en op basis van de studie van Frank et al. (2011), lijkt het er op dat de hypothalamus een sleutelstructuur is voor metabole programmering. Bovendien heeft de hypothalamus veel connecties met de amygdala, welke emotionele aspecten van eten verwerkt. Omdat uit de studie van Frank et al. (2011) tevens blijkt dat de beloningswaarde van voedsel kan veranderen onder invloed van leptine, is het in de toekomst interessant om te kijken naar zowel de betrokkenheid van de hypothalamus als de amygdala in ontwikkeling van obesitas. Met betrekking tot de onderliggende mechanismen die de beschermende werking van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas kunnen verklaren, kan gesteld worden dat er goede ondersteuning is voor zowel een gedragsmatig als een fysiologisch mechanisme. Zo kan een deel van de associatie verklaard worden door de manier van toediening van de melk in de kritieke periode, op basis waarvan zelfregulatievaardigheden voor voedselinname worden ontwikkeld, waarmee het obesitasrisico wordt beperkt. Anderzijds blijkt er ook een fysiologische invloed te zijn van de leptinegolf in de kritieke periode die directe invloed uitoefent op metabole programmering, waarschijnlijk via de hypothalamus en gerelateerde circuits. Bovendien wordt het obesitasrisico waarschijnlijk bepaald door complexe interacties tussen deze gedragsmatige en fysiologische mechanismen, in die zin dat ze onlosmakelijk aan elkaar verbonden zijn en dynamische wederzijdse invloeden op elkaar uitoefenen. Ook vanuit 21
evolutionair perspectief zou het onlogisch zijn als slechts één of enkele mechanismen bepalend zijn voor de gezondheid op lange termijn. Daarom is het bijvoorbeeld mogelijk dat iemand die een hoge leptinesensitiviteit heeft minder belang heeft bij goede zelfregulatievaardigheden en vice versa. Of juist dat iemand die een hoge leptinesensitiviteit heeft en goede zelfregulatievaardigheden een lagere kans heeft op de ontwikkeling van obesitas dan iemand die enkel goede zelfregulatievaardigheden heeft of enkel een hoge leptinesensitiviteit. De samenhang en onderlinge invloed van deze mechanismen moet in de toekomst verder worden onderzocht. Er zijn een aantal kanttekeningen te plaatsen bij onderzoek naar de invloed van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas. Ten eerste is het zeer lastig om causaliteit vast te stellen met betrekking tot dit onderwerp, gezien de ethische bezwaren. Er kunnen namelijk vrijwel geen experimentele studies worden gedaan bij gezonde kinderen die hun gezondheid in gevaar zouden kunnen brengen. Daarnaast is het onethisch om ouders in hun keuzevrijheid te beperken met betrekking tot het type voeding dat zij hun kinderen geven en de manier waarop dit wordt toegediend. Een alternatief hiervoor om toch experimenteel onderzoek uit te kunnen voeren bij mensen, is het gebruik maken van case studies, zoals in dit geval bij leptinedeficiënte patiënten is gedaan. Het probleem hierbij is echter dat de steekproeven mogelijk niet voldoende representatief zijn om zinvolle uitspraken te kunnen doen en te kunnen generaliseren. Zo had de patiënt in de studie van Frank et al. (2011) een zeldzame vorm van leptinedeficiëntie en het is onbekend of leptine dezelfde werking heeft bij een dergelijke patiënt als bij gezonde mensen. Wel leveren case studies soms unieke inzichten in werkingsmechanismen die in vervolgonderzoek verder kunnen worden bestudeerd. Om toch zoveel mogelijk causaliteit te insinueren, moet in de toekomst meer dierexperimenteel onderzoek worden verricht. Een tweede kritiekpunt met betrekking tot onderzoek naar obesitasrisico’s, is dat het genetische risico voor de ontwikkeling van obesitas vaak of niet is opgenomen in het onderzoek, of wordt afgeleid uit andere maten. Hiertoe wordt vaak het BMI van moeders bepaald en wordt hiervoor gecontroleerd. 22
Echter, het gewicht van moeders wordt behalve door genetische invloeden, door velerlei andere factoren bepaald. Door simpelweg te controleren voor het gewicht van moeders is het onduidelijk welk deel daarvan genetisch bepaald was en welk deel door andere invloeden tot stand komt. Daarom kan voor toekomstig onderzoek een voorbeeld worden genomen aan de studie van Metzger en McDade (2010) die tussen tweelingenparen vergeleken werd en de genetische invloed niet meer van belang is. Gerelateerd aan het bovenstaande is het feit dat zowel de keus om borstvoeding te geven als de ontwikkeling van obesitas en ook dieetkeuzes door allerlei socioeconomische, psychosociale, culturele en biologische factoren wordt beïnvloed. Zo stellen Kwok, Schooling, Lam, en Leung (2010) begrijpelijkerwijs dat deze hoofdzakelijk sociale factoren een alternatieve verklaring zijn voor de associatie tussen borstvoeding en obesitas. Echter, in de meeste van de besproken studies is gecontroleerd voor socioeconomische status, roken en alcoholgebruik, BMI van moeder, dieet van moeder, activiteitenniveau van kind en/of moeder, opleidingsniveau, snelheid van gewichtstoename, leeftijd, sekse, overige sociodemografische karakteristieken, BMI tijdens zwangerschap, leeftijd bij introductie van vast voedsel, diagnose van eetstoornis, burgerlijke staat en geboorterang. Het is daarmee vrijwel uit te sluiten dat de besproken bevindingen berusten op een van deze factoren, in plaats van de onderzochte factoren. Wel laten Kwok et al. (2010) hiermee zien dat het gezien de vele sociaal getinte invloeden in dit onderzoeksveld uiterst noodzakelijk is onderzoek te doen bij nietWesterse populaties. Namelijk, op het moment dat een bepaald effect in niet-Westerse populaties kan worden aangetoond, waar de hiervoor besproken invloeden tot andere keuzes met betrekking tot dieet en borstvoeding leiden, draagt dit bij aan de evidentie voor een bepaald mechanisme. Verder is naar voren gekomen dat de leptinegolf van cruciaal belang is voor adequate metabole programmering (Attig et al., 2008). Dit is vastgesteld door bij ratten de leptinegolf te blokkeren door middel van injecties met een leptine-antagonist. Hierbij wordt echter zowel exogeen als endogeen leptine geblokkeerd. Dit is dus niet geheel overeenkomstig met de effecten van formulevoeding, 23
aangezien bij kinderen die formulevoeding kregen wel leptine in het serum wordt gemeten (Savino et al., 2012). Verder wordt gevonden dat ratten die geen leptinegolf hadden in de kritieke periode leptineresistentie ontwikkelden, zoals vaak ook gevonden wordt bij mensen met obesitas. Het is echter onwaarschijnlijk dat mensen met obesitas allen geen of een verminderde leptinegolf ervaren. Daarom moet toekomstig onderzoek zich richten op de lange termijn invloed van de leptinegolf op het obesitasrisico. Tot slot zijn er alternatieve verklaringen voor de associatie tussen borstvoeding en obesitas. Zo is er nu gekeken naar een gedragsmatig mechanisme en een component in borstmelk die het obesitasrisico beïnvloeden, waarvoor de meeste evidentie is. Het is echter uiterst onwaarschijnlijk dat dit de enige twee wegen zijn waarop latere gezondheidsrisico’s berusten. Aannemelijker is dat er vele componenten zijn, al dan niet afkomstig van borstmelk, die allen apart en ook via onderlinge interacties het uiteindelijke risico op de ontwikkeling van obesitas bepalen. Zo is eerder al besproken dat er enige ondersteuning is voor een rol voor ghreline en adiponectin (Dündar et al., 2010; Cesur et al., 2012). Verder blijkt uit onderzoek dat vet, proteïnen en koolhydraten, welke in borstmelk aanwezig zijn, allen geassocieerd zijn met het risico op het ontwikkelen van metabole aandoeningen (Geddes & Prescott, 2013). Formulevoeding bevat meer proteïnen dan borstmelk en een hogere inname van proteïnen in de eerste jaren is geassocieerd met snellere gewichtstoename, hoger gewicht en daarmee een hoger obesitasrisico (Koletzko et al., 2009; Escribano et al., 2012). Daarmee zou de associatie tussen borstvoeding en obesitas dus ook verklaard kunnen worden door verschillen in proteïnedichtheid tussen borstmelk en formulemelk. Echter, de besproken bioactieve factoren behoren tot de groep proteïnen. Dus ook als deze verklaring geldig is, moet worden gekeken naar specifieke proteïnen die het effect op het obesitasrisico veroorzaken. Tot slot zijn er aanwijzingen voor een mogelijk rol voor insuline in de relatie tussen borstvoeding en de ontwikkeling van obesitas, echter onderzoek levert tegenstrijdige
24
resultaten op (Madsen, Larnkjaer, Molgaard, & Michaelson, 2011; Sanchez, Priego, Palou, Tobaruela, Palou, & Pico, 2008). Met betrekking tot de associatie tussen borstvoeding en obesitas is er evidentie voor een gedragsmatig mechanisme waarbij zelfregulatievaardigheden worden ontwikkeld door de manier waarop melk wordt toegediend in de kritieke periode en wat leidt tot een lager obesitasrisico. Daarnaast is er evidentie voor een fysiologisch mechanisme, namelijk de directe invloed van leptine in de kritieke periode waardoor adequate metabole programmering van voedselgerelateerde hersencircuits plaatsvindt. Het relatieve belang van de leptinegolf in metabole programmering en leptineresistentie en de betrokken hersencircuits zijn doelwit voor toekomstig onderzoek. De resultaten bieden tevens hoop voor preventieve interventies voor obesitas die al in de kritieke periode kunnen worden toegepast.
25
Literatuur -
Attig, L., Solomon, G., Ferezou, J., Abdennebi-Najar, L., Taouis, M., Gertler, A., & Djiane, J. (2008). Early postnatal leptin blockage leads to a long-term leptin resistance and susceptibility to diet-induced obesity in rats. International Journal of Obesity, 32, 1153-1160.
-
Baicy, K., London, E. D., Monterosso, J., Wong, M., Delibasi, T., Sharma, A., & Licinio, J. (2007). Leptin replacement alters brain response to food cues in genetically leptin-deficient adults. PNAS, 104(46), 18276-18279.
-
Ballard, O., & Morrow, A. L. (2013). Human milk composition: nutrients and bioactive factors. Pediatric Clinics of North America, 60, 49-74.
-
Bartok, C. J., & Ventura, A. K. (2009). Mechanisms underlying the association between breastfeeding and obesity. International Journal of Pediatric Obesity, 4, 196-204.
-
Bouret, S. G. (2009). Early life origins of obesity: role of hypothalamic programming. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 48, 31-38.
-
Bouret, S. G. (2010). Role of early hormonal and nutritional experiences in shaping feeding behavior and hypothalamic development. The Journal of Nutrition, 140, 653-657.
-
Burnier, D., Dubois, L., & Girard, M. (2011). Exclusive breastfeeding duration and later intake of vegetables in preschool children. European Journal of Clinical Nutrition, 65, 196-202.
-
Cesur, G., Özgüner, F., Yilmaz, N., & Dündar, B. (2012). The relationship between ghrelin and adiponectin levels in breast milk and infant serum and growth of infants during early postnatal life. Journal of Physiological Sciences, 62, 185-190.
-
DiSantis, K. I., Collins, B. N., Fisher, J. O., & Davey, A. (2011).Do infants fed directly from the breast have improved appetite regulation and slower growthduring early childhood compared with infants fedfrom a bottle? International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity, 8(89), 1-11. 26
-
Dündar, N., Dündar, B., Cesur, G., Yilmaz, N., Sütҫu, R., & Özgüner, F. (2010). Ghrelin and adiponectin levels in colostrum, cord blood and maternal serum. Pediatrics International, 52, 622-625.
-
Escribano, J., Luque, V., Ferre, N., Mendez-Riera, G., Koletzko, B., Grote, V., Demmelmair, H., Bluck, L., Wright, A., & Closa-Monasterolo, R. (2012). Effect of protein intake and weight gain velocity on body fat mass at 6 months of age: the EU Childhood Obesity Programme. International Journal of Obesity, 36, 548-553.
-
Frank, S., Heni, M., Moss, A., Schnurbein, von, J., Fritsche, A., Haring, H. U., Farooqi, S., Preissl, H., & Wabitsch, M. (2011). Leptin therapy in a congenital leptin-deficient patient leads to acute and long-term changes in homeostatic, reward, and food-related brain areas. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 96(8), 1283-1287.
-
Geddes, D. T., & Prescott, S. L. (2013). Developmental origins of health and disease: the role of human milk in preventing disease in the 21st century. Journal of Human Lactation, 29(2), 123127.
-
Hurk, Van den, K., Dommelen, Van, P., Buuren, Van, S., Verkerk, P. H., & HiraSing, R. A. (2007). Prevalence of overweight and obesity in the Netherlands in 2003 compared to 1980 and 1997. Archives of Disease in Childhood, 92, 992-995.
-
Koletzko, B., Kries, Von, R., Closa, R., Escribano, J., Scaglioni, S., Giovannini, M., Beyer, J., Demmelmair, H., Gruszfeld, D., Dobrzanska, A., Sengier, A., Langhendries, J., Cachera, M. R., & Grote, V. (2009). Lower protein in infant formula is associated with lower weight up to age 2 y: a randomized clinical trial. American Journal of Clinical Nutrition, 89, 1836-1845.
-
Kwok, M. C., Schooling, C. M., Lam, T. H., & Leung, G. M. (2010). Does breastfeeding protect against childhood overweight? Hong Kong’s ‘Children of 1997’ birth cohort. International Journal of Epidemiology, 39, 297-305. 27
-
Li, R., Fein, S. B., &Grummer-Strawn, L. M. (2010). Do infants fed from bottles lack selfregulation of milk intake compared with directly breastfed infants?Pediatrics, 125(6), 13861393.
-
Li, R., Magadia, J., Fein, S. B., &Grummer-Strawn, L. M. (2012). Risk of bottle-feeding for rapid weight gain during the first year of life. Archives of Pediatric and Adolescent Medicine, 166(5), 431-436.
-
Madsen, A. L., Larnkjær, A., Mølgaard, C., & Michaelsen, K. F. (2011). IGF-I and IGFBP-3 in healthy 9 month old infants from the SKOT cohort: breastfeeding, diet, and later obesity. Growth Hormone & IGF Research, 21, 199-204.
-
McCrory, C., &Layte, R. (2012). Breastfeeding and risk of overweight and obesity at nine-years of age. Social Science & Medicine, 75, 323-330.
-
Mennella, J. A., Forestell, C. A., Morgan, L. K., & Beauchamp, G. K. (2009). Early milk feeding influences taste acceptance and liking during infancy. American Journal of Clinical Nutrition, 90, 780-788.
-
Metzger, M. W., &McDade, T. W. (2010). Breastfeeding as obesity prevention in the United States: a sibling difference model. American Journal of Human Biology, 22, 291-296.
-
Miralles, O., Sanchez, J., Palou, A., & Pico, C. (2006). A physiological role of breast milk leptin in body weight control in developing infants. Obesity, 14(8), 1371-1377.
-
Pico, C., Oliver, P., Sanchez, J., Miralles, O., Caimari, A., Priego, T., & Palou, A. (2007). The intake of physiological doses of leptin during lactation in rats prevents obesity in later life. Journal of Obesity, 31, 1199-1209.
-
Robinson, S., Ntani, G., Simmonds, S., Syddall, H., Dennison, E., Sayer, A. A., Barker, D., &Cooper, C. (2013). Type of milk feeding in infancy and health behaviours in adult life: findingsfrom the Hertfordshire Cohort Study. British Journal of Nutrition, 109, 1114-1122. 28
-
Rossem, Van, L., Taveras, E. M., Gillan, M. W., Kleinman, K. P., Rifas-Shiman, S. L., Raat, H., & Oken, E. (2011). Is the association of breastfeeding with child obesity explained by infant weight change? International Journal of Pediatric Obesity, 6, 415-422.
-
Sanchez, J., Priego, T., Palou, M., Tobaruela, A., Palou, A., & Pico, C. (2008). Oral supplementation with physiological doses of leptin during lactation in rats improves insulin sensitivity and affects food preferences later in life. Endocrinology, 149, 733-740.
-
Savino, F., Fissore, M. F., Liguori, S. A., & Oggero, R. (2009). Can hormones contained in mothers’milk account for the beneficial effect of breast-feeding on obesity in children? Clinical Endocrinology, 71, 757-765.
-
Savino, F., Sorrenti, M., Benetti, S., Lupica, M. M., Liguori, S. A., & Oggero, R. (2012). Resistin and leptin in breast milk and infants in early life. Early Human Development, 88, 779-782.
-
Schokker, D. F., Visscher, T. L. S., Nooyens, A. C. J., Baak, Van, M. A., & Seidell, J. C. (2006). Prevalence of overweight and obesity in the Netherlands. Obesity Reviews, 8, 101-107.
-
Scott, J. A., Tsz Ying, C., & Oddy, W. H. (2012). Food variety at 2 years of age is related to duration of breastfeeding. Nutrients, 4, 1464-1474.
-
Taveras, E. M., Rifas-Shiman, S. L., Scanlon, K. S., Grummer-Strawn, L. M., Sherry, B., & Gillman, M. W. (2006). To what extent is the protective effect of breastfeeding on future overweight explained by decreased maternal feeding restriction? Pediatrics, 118(6), 2341-2348.
-
Vickers, M. H., & Sloboda, D. M. (2012). Leptin as mediator of the effects of developmental programming. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 26, 677-687.
-
Woo, J. G., Guerrero, M. L., Guo, F., Martin, L. J., Davidson, B. S., Ortega, H., Ruiz-Palacios, G. M., & Morrow, A. L. (2012). Human milk adiponectin affects infant weight trajectory during the second year of life. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 54, 532-539.
29
Zelfregulatievaardigheden en leptine als mediators voor de beschermende werking van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas
Rianne Visser 5957567 Onderzoeksvoorstel bachelorthese 2013 Universiteit van Amsterdam Mevr. L. Vervoort 13/06/2013
30
Titel Zelfregulatievaardigheden en leptine als mediators voor de beschermende werking van borstvoeding op de ontwikkeling van obesitas. Samenvatting Vanwege de hoge prevalentie van obesitas en overgewicht onder kinderen (Van den Hurk, Van Dommelen, Van Buuren, Verkerk, & HiraSing, 2007), het risico dat obesitas doorzet tot in de volwassenheid en de hoge kosten die hieraan verbonden zijn in termen van een verhoogd risico op andere gezondheidsproblemen en een sterk verminderde levenskwaliteit (Metzger & McDade, 2010), is het relevant om onderzoek te doen naar preventieve factoren voor de ontwikkeling van obesitas. Studies hebben consistent aangetoond dat het geven van borstvoeding geassocieerd is met een lager risico op de ontwikkeling van obesitas. Borstvoeding lijkt daarmee een preventieve factor te zijn en dit kan grote implicaties hebben voor obesitasbestrijding in de toekomst. Tot voor kort was het onduidelijk via welke mechanismen borstvoeding het obesitasrisico moduleert. Recentelijk is er echter ondersteuning gekomen voor een gedragsmatig mechanisme dat via de ontwikkeling van zelfregulatievaardigheden het obesitasrisico beïnvloedt (Li, Fein, & Grummer-Strawn, 2010). Ook is er ondersteuning voor een fysiologisch mechanisme, namelijk de invloed van leptine, welke in borstmelk aanwezig is, op de ontwikkeling van obesitas (Attig et al., 2008; Pico et al., 2007; Miralles, Sanchez, Palou, & Pico, 2006). Tot op heden is er echter vrijwel geen experimenteel onderzoek gedaan, zeker met betrekking tot zelfregulatievaardigheden, waardoor er geen causale uitspraken kunnen worden gedaan over mogelijke mechanismen die de associatie tussen borstvoeding en obesitas verklaren. Daarnaast is er tot nog toe onderzoek gedaan naar afzonderlijke mechanismen, terwijl het juist interessant is om te kijken naar nuanceverschillen in de geobserveerde effecten die het gevolg zijn van verschillende wegen die het obesitasrisico bepalen. Daarom zal dit experimentele onderzoek bij ratten ingaan op de rol van leptine in borstmelk en formulemelk en zal gekeken worden of zelfregulatievaardigheden een onafhankelijke bijdrage leveren aan het effect op het obesitasrisico, naast het effect van leptine. Vraagstelling Wat is de invloed van type melk met en zonder toegevoegde leptine en de manier waarop melk wordt toegediend op het obesitasrisico bij ratten? Methode Veertig Wistar ratten van het vrouwelijk geslacht worden zo gekweekt dat ze genetisch identiek zijn. Na geboorte worden de ratten individueel in een kooi geplaatst met toegang tot water en voedsel. De temperatuur was constant, tussen 20-22 graden Celsius, en een 12-uurlijks dag/nachtritme werd aangehouden. Na geboorte werden de ratten gewogen, werden de skinfold thickness en het vetpercentage bepaald. De veertig ratten werden willekeurig over vier groepen verdeeld: 1 groep die borstvoeding ontving, 1 groep die borstmelk in fles kreeg, 1 groep die formulemelk in fles kreeg en 1 groep die formulemelk met toegevoegde leptine in fles kreeg. Vanaf dag 1 tot aan de introductie van vast voedsel (zo rond de derde week) kregen de ratten dus verschillende typen melk, afhankelijk van de 31
groep waarin ze geplaatst waren. Bovendien werd voor elke maaltijd gemeten wat het leptineniveau was in de verschillende melktypen, dit ter manipulatiecontrole en als confound. Tevens werd dagelijks bijgehouden hoeveel voedsel de ratten innamen, in dit stadium van het onderzoek werd dit gemeten in het aantal milliliter melk dat werd gedronken, ter manipulatiecontrole en als confound. Na de introductie van vast voedsel werd voedselinname gemeten in het aantal gram dat was gegeten. Het obesitasrisico werd bepaald door vanaf dag 1 tot de 3e maand dagelijks het gewicht opgenomen (aan de hand waarvan groeisnelheid kon worden bepaald) en het BMI, vetpercentage en skinfold thickness gemeten. Van 3 tot 6 maanden werden deze metingen 2 keer per week verricht en van de 6e tot 12e maand om de 2 weken. Data analyse Voorafgaand aan elke analyse zal worden getoetst of aan de parametrische assumpties is voldaan. Verder wordt voor alle analyses tweezijdig getoetst, waarbij een significantieniveau van α = .05 wordt gehanteerd. Een ANCOVA zal worden uitgevoerd om het effect van de OV’s (manier van toediening en type melk) op de AV’s (skinfold thickness, snelheid van gewichtstoename, BMI (Novelli et al., 2007) en buikvetpercentage) te analyseren. Wanneer wordt gekeken naar de invloed van leptine op het obesitasrisico, wordt de hoeveelheid voedselinname voor alle groepen als covariaat ingevoerd in de ANCOVA om te controleren voor verschillen in energie-inname, zodat dit de uitkomsten op obesitasrisico niet vertekent. Wanneer wordt gekeken naar de invloed van zelfregulatievaardigheden op het obesitasrisico, worden de leptineniveaus als covariaat ingevoerd in ANCOVA. Voor de manipulatiecontrole m.b.t. leptineniveaus en voedselinname, kan gebruik worden gemaakt voor onafhankelijke t-toetsen over het verschil in gemiddelden tussen groepen. Interpretatie mogelijke resultaten De verwachte resultaten zien er als volgt uit: -
Van alle groepen zullen de ratten die borstvoeding krijgen de beste uitkomst hebben op maten voor het obesitasrisico Van alle groepen zullen ratten die standaard formulevoeding krijgen de slechtste uitkomst hebben op maten voor het obesitasrisico. Het is nog onbekend hoe de resultaten met betrekking tot het obesitasrisico zullen verschillen tussen de groep die borstmelk in fles krijg en formulemelk + leptine in fles. Afhankelijk van welke groep een beter resultaat heeft qua obesitasrisico, zijn een aantal verklaringen mogelijk: er is een verschil van sterkte van invloed van gedragsmatige en fysiologische mechanismen; als de borstmelkgroep het beter doet kan het zijn dat andere stoffen dan leptine ook een positief effect hebben op het obesitasrisico; als de formulemelkgroep het beter doet kan het zijn dat significant meer leptine is toegevoegd dan natuurlijk in borstmelk voorkomt en dat er een doserespons effect is van leptine op het obesitasrisico.
32
Literatuur -
-
-
-
-
Attig, L., Solomon, G., Ferezou, J., Abdennebi-Najar, L., Taouis, M., Gertler, A., & Djiane, J. (2008). Early postnatal leptin blockage leads to a long-term leptin resistance and susceptibility to diet-induced obesity in rats. International Journal of Obesity, 32, 1153-1160. Li, R., Fein, S. B., &Grummer-Strawn, L. M. (2010). Do infants fed from bottles lack self-regulation of milk intake compared with directly breastfed infants?Pediatrics, 125(6), 1386-1393. Pico, C., Oliver, P., Sanchez, J., Miralles, O., Caimari, A., Priego, T., & Palou, A. (2007). The intake of physiological doses of leptin during lactation in rats prevents obesity in later life. Journal of Obesity, 31, 1199-1209. Novelli, E. L. B., Diniz, Y. S., Galhardi, C. M., Ebaid, G. M. X., Rodrigues, H. G., Mani, F., Fernandes, A. A. H., Cicogna, A. C., & Novelli Filho, J. L. V. B. (2007). Anthropometrical parameters and markers of obesity in rats. Laboratory Animals, 41, 111-119. Hurk, Van den, K., Dommelen, Van, P., Buuren, Van, S., Verkerk, P. H., & HiraSing, R. A. (2007). Prevalence of overweight and obesity in the Netherlands in 2003 compared to 1980 and 1997. Archives of Disease in Childhood, 92, 992-995. Miralles, O., Sanchez, J., Palou, A., & Pico, C. (2006). A physiological role of breast milk leptin in body weight control in developing infants. Obesity, 14(8), 1371-1377. Metzger, M. W., &McDade, T. W. (2010). Breastfeeding as obesity prevention in the United States: a sibling difference model. American Journal of Human Biology, 22, 291-296.
33
