De betekenis van het Glutamaat systeem in de dagelijkse praktijk
nieuwe interventie strategieën
Richard Bruggeman Universitair Centrum Psychiatrie/UMCG Rob Giel Onderzoekcentrum RijksUniversiteit Groningen
Relaties met een farmaceutisch bedrijf of sponsor
Speakerbureau BMS fase 3 onderzoek Roche
• Glutamaat als neurotransmitter • Psychose – Positieve symptomen – Negatieve symptomen, cognitie en stemming • Depressie en dementie • Stoffen met interactie met glutamaat • Conclusie voor de praktijk
Glutamaat als neurotransmitter • • • •
Pas in de ’70 erkend als neurotransmitter ‘70 Exitatory AminoAcid receptors ‘80 NMDA en non-NMDA receptor ‘90 NMDA, AMPA, kainaat en mGlu receptor
• • • •
Belangrijkste excitatoire transmitter Bij 90% van de synapsen betrokken Zeer sterke opname na afgifte (high affinity transporters) Zeer algemene functies (bv geheugen)
Glutamaat = aminozuur
Glutamaat: 2 type receptoren snel: ion kanaal receptoren (ionotropic)
neuromodulatie: G-protein gekoppelde receptoren (metabotropic)
Snel, directe activatie
Langzaam, modulatie
‘snelle’ NMDA receptor – glutamaat werkt alleen in aanwezigheid van co-agonist glycine!
Synthese, opslaan in vesicles, heropname, degradatie
Glutamaat banen: vooral tussen de cortex en de daaronder liggende gebieden
sensorimotor +
+ D2
association CORTEX + + +
+
STRIATUM D 1
Indirect pathway
Gpe
STN
limbic
Direct pathway
VTA/ SNc _
- Gpi +
SNr
-
THALA MUS 11
• Glutamaat als neurotransmitter • Psychose – Positieve symptomen – Negatieve symptomen, cognitie en stemming • Depressie en dementie • Stoffen met interactie met glutamaat • Conclusie voor de praktijk
Het MK-801 model • PCP,MK-801 en Ketamine : – NMDA receptor antagonisten • (hallucinaties, wanen, denkstoornis, negatieve sympt) terugval in mensen met schizofrenie • werken ook direct op D2 receptoren zelf • Psychomimetische effecten kunnen ook door D2 receptor effect verklaard worden • Maar dat geldt niet voor de emotionele vervlakking, anhedonie, teruggetrokkenheid
Dopamine hypothese van schizofrenie
Glutamaat hypofunctie: toename dopamine afgifte - mesolimbisch
Glutamaat hypofunctie afname dopamine -mesocorticaal
Middelengebruik en de VTA Reward system: VTA, Nucl Acc., Amygdala • PCP, Ketamine : – NMDA antagonisten – => NMDA hypoactiviteit – => disinhibitie van Dopamine • Is er dan ook een rol voor ketamine bij depressie?
WARNER BROS/THE KOBAL COLLECTION
B held my hand and we started our roller coaster out... I can't feel my body anymore except this overriding general fuzziness. The lines on the ceiling become a tunnel and I am flying down it faster than sound... Then the room does a somersault and I with it... I'm scared... this is a thrill ride and the car is the dimensions of existence.
Ketamine als antidepressivum ?
Fig. 1 Peak response rates following acute
Monoaminergic
SERT, additional 5HT targets
TGBA01AD
Reuptake blockade; Additiona l 5-HT modulatio n
Monoaminergic
MAO-A
CX157
Reversible enzyme inhibitor
CeNeRx Pharma
Phase I
Sunovion Pharmaceutica ls
Phase I
Fabre-Kramer Pharmaceutica ls
Phase II
What’s new in antidepressants?
Monoaminergic
SERT
DSP-1053
Reuptake blockade
Monoaminergic
SERT, NET, DAT
SEP-228432
Reuptake blockade
Sunovion Pharmaceutica ls
Phase I
Monoaminergic
SERT, NET, DAT
Tedatioxetine
Reuptake blockade
Lundbeck
Phase I
Cholinergic
Muscarinic M1 receptor
BCI-224
Partial agonist
BrainCells
Phase I
Glutamatergic
NMDAR
AZD6765
Antagonist
AstraZeneca
Phase II
Glutamatergic
NMDAR
GLYX-13
Glycine-site partial agonist
Naurex
Phase II
Glutamatergic
mGluR5
RG7090
Antagonist
Roche
Phase II
Glutamatergic
mGluR2/3
BCI-632
Antagonist
BrainCells
Phase I
HPA axis modulation
Glucocorticoid receptor
Mifepristone
Antagonist
Corcept Therapeutics
Phase III
HPA axis modulation
Vasopressin-1b receptor
ABT-436
Antagonist
Abbott Laboratories
Phase I
Neuropeptide
Galanin-3R
HT-2157
Antagonist
Dart NeuroScience
Phase I/II
Glutamaat en Dementie
Glutamaat overstimulering, Calciumstapeling, zuurstof radicalen en geprogrammeerde celdood
Normale neurotransmission, Nodig voor neuronale activiteit : long-term potentiation, memory formation en synaptogenesis; Excessive excitatoire neurotransmissie patiënt ervaart symptomen zoals psychose, manie, paniek Excitotoxicity Leidt tot schade van dendrieten, maar nog niet tot celdood Langzaam progressieve excitotoxiciteit Leidt tot neuronale degeneratie van veel neuronen over een langere periode; zoals bij ziekte van Alzheimer en misschien ook schizofrenie;
Acute en catastrofale excitotoxiciteit Leidt tot neurodegeneratie met verlies van groot aantal neuronen tegelijkertijd, zoals bijvoorbeeld bij een herseninfarct.
Beneficial Effects of Memantine (NMDA antagonist) on Function in AD Outpatients (I) 16 weeks drug treatment Mean change (±SEM) from baseline in ADCS-ADL19 item scores (US trial)
Get around outside of his/her home
#
Dispose of garbage or litter
*
Find his/her personal belongings Clear dishes from table after meal
*
Pay attention to conversation
* Memantine Placebo
Watch television Use a telephone
#
-0.8
-0.6
-0.4
Worsening
-0.2
0
0.2
0.4
Improvement * p < 0.05, # p < 0.10
Doody et al., Dement Geriatr Cogn Disord, in press
• Glutamaat als neurotransmitter • Psychose – Positieve symptomen – Negatieve symptomen, cognitie en stemming • Depressie, en dementie • Stoffen met interactie met glutamaat • Conclusie voor de praktijk
Als positieve of negatieve symptomen niet verdwijnen…
Rikus Knegtering, Richard Bruggeman en Johan Arends samenwerking tussen Lentis, UMCG en GGZ Drenthe i.s.m Roche en Quintiles
Glutamaat Hypothese van Schizofrenie: verstoorde prikkeloverdracht van de NMDA (glutamaat) receptor • NMDA blokkers (PCP / ketamine)
– Veroorzaken schizofrenie achtige symptomen – Verergeren symptomen bij schizofrenie
Cortical glutamate input exerts inhibitory control of sub-cortical dopamine through NMDA receptors on GABA neurons. In schizophrenia deficient inhibitory control due to NMDA hypofunction assumed to result in an abnormal dopamine system
• NMDA functie verbeterende stoffen (glycine / serine / D-cyclo-serine / sarcosine)
– Verbeteren symptoms in schizofrenia, in het bijzonder negatieve symptomen
27
Interventies op NMDA hypo-functie •
Antiepileptica (partiele antagonist) en anti Alzheimer (NMDA-antagonist) – Lamotrigine – memantine
•
M-glu2/(3) agonist (presynaptisch) – LY 2140024
•
Glutamaat co-agonisten (postsynaptisch) – Glycine – Serine – D-alanine – D-cycloserine
•
GlyT1 transporter antagonisten (presynaptisch) – Sarcosine – GSK1018921 (1e studie 2010 afgerond) – ACPPB – bitopertin
Anti-epileptica en Anti-Alzheimer •
Clozapine verbetert werking mGluR5 en NMDA receptor activiteit – (via glycine-site en glycine heropname remmer)
•
Lamotrigine – inhibitie van glutamaat release en release GABA – Add-on → 20-30% verbetering in clz resistentie
•
Memantine- NMDAR antagonist – Klinische verbetering vs placebo in mensen met Therapie Resistente-Schizofrenie
LY2140023 (Patil et al 2007)
MGlu 2/3 prodrug – Chronisch SCZ ; N=100 ; – 4 weken 33% responders – Geen EPS, gewichtstoename, hyperPRL
Interventies op NMDA hypo-functie •
Antiepileptica (partiele antagonist) en anti Alzheimer (NMDA-antagonist) – Lamotrigine, topiramaat – memantine
•
M-glu2/(3) agonist (presynaptisch) – LY 2140024
•
Glutamaat co-agonisten (postsynaptisch) – Glycine – Serine – D-alanine – D-cycloserine
•
GlyT1 transporter antagonisten (presynaptisch) – Sarcosine – GSK1018921 (1e studie 2010 afgerond) – ACPPB – bitopertin
NMDA antagonisten -initiatief verlies -hallucinaties
Direkt aangrijpen op glycine-site
Meta analyse betreffende de werkzaamheid voor negatieve symptomen Glycine ++ D-Serine + D-Alanine + D-cyloserine -? Er is veel discussie over de juiste dosis. Veel onderzoek is nog gaande Jiawan e.a. 2010 Tijdschr v Psychiatrie, Kenniscentrum Schizofrenie Reeks deel 7 (2012), Multidisciplinaire Richtlijns schizofrenie 2012 Hoenders e.a. In voorbereiding
Interventies op NMDA hypo-functie •
Antiepileptica (partiele antagonist) en anti Alzheimer (NMDA-antagonist) – Lamotrigine – memantine
•
M-glu2/(3) agonist (presynaptisch) – LY 2140024
•
Glutamaat co-agonisten (postsynaptisch) – Glycine – Serine – D-alanine – D-cycloserine
•
GlyT1 transporter antagonisten (presynaptisch) – Sarcosine – bitopertin
Sarcosine GSK1018921 ACPPB Bitopertin
Glycine Re-uptake Inhibitors (GRIs) • Glycine Re-uptake Inhibitors (GRI) functioneren door het blokkeren van glycine transport uit de synapsspleet. • Er komt netto meer glycine beschikbaar • Meer glycine naar de NMDA receptor met als netto gevolg versterking van NMDA activatie door glutamaat (ook wel Glycine transport inhibitors (GTIs))
Sarcosine
• Een natuurlijk aminozuur o.a. gevonden in spieren en andere weefsels • Type 1 glycine transporter remmer en glycine agonist • •
glycine => sarcosine ( Glycine-N-methyl transferase) sarcosine =>glycine (via sarcosine dehydrogenase)
• Verhoogt glycine concentraties in het brein en dus NMDA receptor activatie • 2 g/dag sarcosine als add-on therapie bij antipsychotica (niet clozapine??) geeft significante reductie van positieve en negatieve symptomatologie • Wordt goed verdragen
Vermindering van de PANSS negatieve symptomen factor met bitopertin 10 en 30 mg Δ PANSS negative symptom factor score
RG1678 (Bitopertin) of Placebo in combinatie met AP
10 mg vs placebo 30 mg vs placebo p<0.05
10 mg vs placebo p<0.1
10 mg vs placebo 30 mg vs placebo p<0.1 10 mg vs placebo p<0.1
MMRM analysis 40
ITT at 8 weeks: 10 mg/d vs. placebo: p=0.07; 30 mg/d vs. placebo: p=0.09
Conclusies • Glutamaat als neurotransmitter: overal en exciting! • Psychose – Positieve symptomen PCP – Negatieve symptomen, cognitie en stemming mogelijk effect • Depressie en dementie interessante ontwikkelingen • Stoffen met interactie met glutamaat komen er aan! • Conclusie voor de praktijk: GLUTAMAAT is belangrijker dan u dacht
Dank voor uw aandacht!
Met dank aan Rikus Knegtering en Therese van Amelsvoort
[email protected] www.rgoc.nl
