FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2012 - 2013
Colonkanker: to screen or not to screen? Een literatuurstudie naar mogelijke screeningstesten.
Chiel BOGAERT
Promotor: Prof. Dr. Koen Van Herck
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord “The same man cannot be both Friend and Flatterer.” - Benjamin Franklin Bij het tot stand komen van deze thesis kon ik altijd terecht bij Bram Bruggeman, Aaron Brusseel, doctorandus Jan De Pue en Pieter-Jan Quinteyn die me altijd met hoongelach en een cynisch woord konden aansporen om mezelf te overstijgen. Een extra dankbetuiging gaat uit naar Aaron Brusseel voor zijn inzet in het helpen verbeteren van deze thesis als proofreader. Deze thesis is grotendeels mogelijk gemaakt door het vlotte en aangename contact met mijn promotor: prof. dr. Koen Van Herck. Bij hem kon ik altijd terecht voor vragen in verband met deze thesis en was er telkens een gevoel van een nuttige communicatie achteraf. Ook de discussies buiten het kader van deze thesis werden ten zeerste geapprecieerd. Tot slot wil ik mijn mama bedanken die me op de moeilijke momenten toch kon motiveren om door te bijten.
In nagedachtenis van Agnes De Jonckheere, moeder, grootmoeder, vrouw, voorbeeld voor ons allen.
Inhoudstabel 0
Abstract ............................................................................................................................... 1
1
Inleiding .............................................................................................................................. 2
2
Methodologie ...................................................................................................................... 4 2.1
Datacollectie ................................................................................................................ 4
2.2
Vormgeving ................................................................................................................. 5
3
De ziekte ............................................................................................................................. 7
4
De beschikbare testen.......................................................................................................... 8 4.1
FOBT ........................................................................................................................... 9
4.1.1
Situatie anno 2003 ................................................................................................ 9
4.1.2
Situatie anno 2013 .............................................................................................. 10
4.1.3
Conclusies voor FOBT ....................................................................................... 22
4.2
Flexibele Sigmoïdoscopie.......................................................................................... 23
4.2.1
Situatie anno 2003 .............................................................................................. 23
4.2.2
Situatie anno 2013 .............................................................................................. 24
4.2.3
Conclusies voor FS............................................................................................. 28
4.3
FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie ........................................................................... 30
4.3.1
Situatie anno 2003 .............................................................................................. 30
4.3.2
Situatie anno 2013 .............................................................................................. 30
4.3.3
Conclusies voor FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie ......................................... 31
4.4
Double Contrast Barium Enema ................................................................................ 32
4.4.1 4.5
5
Situatie anno 2003 .............................................................................................. 32
Colonoscopie ............................................................................................................. 33
4.5.1
Situatie anno 2003 .............................................................................................. 33
4.5.2
Situatie anno 2013 .............................................................................................. 34
4.5.3
Conclusies voor colonoscopie ............................................................................ 40
De voorzieningen/maatschappij ........................................................................................ 42 5.1
Faciliteiten ................................................................................................................. 42
5.2
Betaalbaar .................................................................................................................. 42
5.3
Aanvaardbaarheid ...................................................................................................... 43
6
Beknopt overzicht ............................................................................................................. 45
7
Discussie ........................................................................................................................... 45
7.1
Algemene twijfels en vragen die moeten rijzen ........................................................ 45
7.2
Overwegingen in de keuze ........................................................................................ 46
8
Conclusie en voorstellen tot screeningsprogramma ......................................................... 50
9
Referenties ........................................................................................................................ 53
0 Abstract Inleiding Colonkanker of ColoRectaal Carcinoom (CRC) behoort wereldwijd tot de top 3 van meest voorkomende kankers en bij de top 5 van kanker-gerelateerde overlijdens, zowel bij mannen als bij vrouwen. Aangezien we spreken over zo’n kleine 2% van de populatie in geïndustrialiseerde landen die er aan overlijdt, zou een vorm van screening die dit percentage doet dalen een aanzienlijk aantal levens kunnen redden. Er verschijnt een massa informatie over dit onderwerp en er zijn veel verschillende testen mogelijk. Het opzet van deze thesis is om deze informatie over de belangrijkste testmodaliteiten (bestaande uit fecaal occult bloedverliestest of FOBT, flexibele sigmoïdoscopie of FS en colonoscopie) op een overzichtelijke manier weer te geven en een kritische beoordeling te maken of screening in Vlaanderen/België opportuun is. De Wilson & Jungner-screeningscriteria werden gebruikt als houvast om dit besluit te kunnen trekken. Indien screening opportuun bleek, zouden ook voorstellen geformuleerd worden qua screeningstest en hoe dit best aangepakt zou worden in het Vlaamse/Belgische systeem. Methodologie Er is een ruime, gestructureerde datacollectie van de hierboven opgesomde testmodaliteiten uit de periode 2003-2012 gedaan via Pubmed. De aldus verkregen artikels moesten enkele filters doorlopen om in de uiteindelijke database te raken handelend over deze 3 screeningstests. Deze filters waren onder andere vooropgestelde relevantiecriteria en bereikbaarheid via het UGent-netwerk voor studenten. Hier werden 88 artikels mee verzameld wat na een grondige lezing 78 bruikbare artikels werd. Resultaten De basiskenmerken van deze 3 testen bleven de laatste 10 jaar grotendeels onveranderd. FOBT is een eenvoudige test, maar heeft een lage gevoeligheid en specificiteit. Colonoscopie is een gespecialiseerd onderzoek, maar heeft een hoge gevoeligheid en specificiteit en moet hierdoor minder vaak herhaald worden. FS schommelt wat tussen deze 2 uitersten voor bijna alle kenmerken. De guaiac-gebaseerde FOBT (gFOBT) lijkt ondertussen achterhaald te zijn en inferieur aan de immunochemische FOBT (iFOBT). Deze iFOBT heeft wel (net als gFOBT en FS) slechts een beperkte invloed op proximaal gelegen CRC. Conclusie Snel werd duidelijk dat er niet 1 test significant superieur was aan de andere, hierom werd voornamelijk gekeken naar de voor deze auteur belangrijkste parameters: preventie van CRC-mortaliteit in klinische trials en de aanvaardbaarheid. Hierom werd voorgesteld om colonoscopie als de te verkiezen test te gebruiken, maar vanwege de relatief lage aanvaardbaarheid ervan wel nog de mogelijkheid open te laten voor FOBT en Flexibele sigmoïdoscopie.
-1-
1 Inleiding ColoRectaal Carcinoom (CRC) behoort wereldwijd tot de meest voorkomende kankers (top 3) en tot de kankers die de meeste levens opeist (top 5). Het is vooral binnen de geïndustrialiseerde landen dat het een groot deel van de kankersterfte opeist. Het cumulatief lifetime risico is 4,4% in sterker ontwikkelde landen en slechts 1,4% in ontwikkelingslanden. Het cumulatieve risico om er aan te overlijden blijft ondanks een betere toegang tot de gezondheidszorg ook hoger in sterker ontwikkelde landen, met name 1,7% vs. 0,8%.[1-3] Poliepen komen vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en er is een toenemend risico met de leeftijd op CRC. Survival is beter bij mannen dan bij vrouwen en ook beter bij blanken dan bij zwarten. Het is niet geweten of dit enkel gebonden is aan etniciteit of ook aan sociale factoren zoals het minder gebruiken van de gezondheidszorg. [1-3] CRC ontstaat in 75% van de gevallen bij mensen zonder gekende voorbeschikkende factoren. Colonoscopie toonde aan dat CRC zeldzaam is tussen 40 jaar en 49 jaar. [1-3] Bijna alle CRC’s ontstaan uit poliepen, meer bepaald uit de adenomateuze poliepen (welke 2/3 van alle poliepen uitmaken), echter is de directe evidentie hiervoor beperkt. Een andere variant, genaamd hyperplastische poliepen, lijkt geen klinische relevantie te hebben en andere vormen zijn zeldzaam. [1, 2, 4]
Figuur 1 - Adenoma-carcinoma evolutie [5]
Figuur 2 – Locatiegebonden voorkomen van CRC (A) en Adenomateuze poliepen (B) [1, 2]
-2-
Een belangrijk begrip bij het natuurlijk verloop van CRC is Poliep Dwell Time (gemiddelde tijd tot ontaarding van poliep). Deze is in werkelijkheid ongekend, maar wordt geschat op minstens 10 jaar bij poliepen <1,0 cm. Er is een transformatie naar cancereuze eigenschappen van de poliepen aan een ratio van 2.5/1000/jaar. [1, 2, 4] Hoe groter de poliep, hoe groter de kans op ontaarding. [1, 2, 4] CRC-mortaliteit kan dalen door enerzijds het vroegtijdig detecteren en behandelen van CRC (5-jaarsoverleving van 10% wanneer reeds metastasen aanwezig tegen 82-93% bij zuiver focale kanker) en anderzijds door het opsporen en verwijderen van adenomateuze poliepen (precursor-stadium met in principe 99-100% overleving eens weggehaald). [1, 2, 4, 6] Tabel 1- Overlevingsverwachtingen afhankelijk van Dukes’-stadium. [6]
Jammer genoeg is CRC vaak asymptomatisch tot in een vergevorderd stadium, dus voor een persoon symptomen opmerkt, is de mogelijkheid tot genezing reeds sterk verminderd. [1, 2, 4] CRC is een uiterst behandelbare en vaak geneesbare kanker op voorwaarde dat deze nog enkel lokaal gesitueerd is zonder verspreiding. Operatieve verwijdering is dan de behandeling bij voorkeur en zal reeds curatief zijn bij ongeveer 50% van de patiënten. Het grootste probleem zit hem in het terugkomen van de kanker na de operatie en is de grootste oorzaak van het alsnog overlijden van de patiënt. Hoe minder diep de kanker door de darmwand is gegroeid en hoe minder lokale noduli geïnvadeerd zijn, hoe beter de prognose. [7] De eenvoudigste manier om over de evolutie van CRC-stadia te spreken is door gebruik te maken van Dukes’ stadia. Bij Dukes’ A is de tumor nog gelokaliseerd binnen de darmwand. Bij Dukes’ B is er lokale spreiding in de aanliggende weefsels. Bij Dukes’ C zijn de lokale lymfenoduli ook betrokken en bij Dukes’ D is er sprake van distale metastasen. [7] Wanneer er sprake is van Dukes’ stadium D, is de prognose zeer gereserveerd te noemen waarbij er maar sprake is van <5% van de patiënten met een totale respons op de therapie en bij wie genezing mogelijk is. Met de huidige therapieën kan CRC tot een min of meer chronische aandoening gemaakt worden, maar jammer genoeg meestal nog niet genezen worden eens die reeds tot dit stadium is geëvolueerd. [7] Het spreekt dus voor zichzelf dat hoe vroeger CRC gediagnosticeerd wordt, hoe beter voor de patiënt. Een goede screeningstest zal dus moeten CRC vroeg kunnen detecteren of voorkomen. [7] Deze thesis is vertrokken vanuit dit probleem en er werd dan ook geprobeerd om uit te zoeken of het opportuun is om te screenen naar CRC en op welke manier dit het best zou gebeuren. -3-
2 Methodologie 2.1 Datacollectie In deze literatuurstudie is geprobeerd de vraag te beantwoorden: “Colonkanker: to screen or not to screen?”. Hiervoor is het noodzakelijk niet enkel colonkanker en de eigenschappen ervan te bespreken, maar evenzo de beschikbare screeningstesten en de hieraan gekoppelde eigenschappen die zekere voor- en/of nadelen opleveren. In de context van een thesis was het niet realistisch om alle voorhanden zijnde informatie rond CRC-screening door te nemen. Er werden verschillende strategieën uitgeprobeerd om dit probleem te omzeilen, zonder het nut van deze thesis daarbij te laten inboeten. Zo werd besloten om ons te baseren op een vroegere, goed uitgewerkte review als baselineinformatie. Deze review werd gevonden via een zoektocht via ISI-web of science met volgende zoekstring: Topic=((colorectal (can* OR car*) OR colon (can* OR car*)) AND screening) Dit werd vernauwd tot uitsluitend REVIEW-artikels en dan geordend volgens citation-index. Dit leverde direct 2 artikels op waarvan het tweede eigenlijk een update was voor 2003 van een eerste artikel uit 1997. [1, 2] Deze werden dan ook zeer uitgebreid doorgenomen en gebruikt als feitelijke kapstok waar alles aan vastgehangen werd. Er werd besloten om ons te focussen op de 3 belangrijkste screeningstesten na het doornemen van deze artikels en de eerste ongedocumenteerde zoekactie. De andere modaliteiten werden weggelaten om de hoeveelheid door te nemen literatuur zo ook in te perken. Er was niet het gevoel dat deze de conclusie zouden beïnvloed hebben. De 3 belangrijkste screeningsmodaliteiten waren in 2003: FOBT (Fecal Occult BloodTest) – Flexibele Sigmoïdoscopie – Colonoscopie. Deze werden in 1 zoekstring verwerkt om te gebruiken in Pubmed. (("Colonic Neoplasms"[MeSH] OR "Colorectal Neoplasms"[MeSH]) AND flexible sigmoidoscopy [ti] AND screening AND population) OR (("Colonic Neoplasms"[MeSH] OR "Colorectal Neoplasms"[MeSH]) AND colonoscopy [ti] AND screening[ti] AND population) OR (("FOBT"[Ti] OR "fecal occult blood test"[Ti] OR "fecal occult blood testing"[Ti]) AND screening AND population)
Voor het corpus van het zoekwerk voor de thesis werd enkel Pubmed gebruikt. Die databank werd verwacht zo compleet mogelijk te zijn. Bovendien laten databanken zich moeilijk combineren in gestructureerd zoekwerk naar artikels. De zoekstring leverde 264 resultaten op. Na een verdere selectie door middel van het doornemen van de titels en abstracts met vooropgestelde selectiecriteria (zie tabel) werd dit vernauwd naar 165 artikels. Dit aantal werd verder verlaagd naar 112 artikels d.m.v. enkel het weerhouden van de artikels sinds 2003. Vooropgestelde selectiecriteria:
Een diagnostische test werd niet aanvaard als screeningstest.
-4-
De onderzochte populatie (indien aanwezig) mocht geen algemeen verhoogd risico hebben omdat dit dan niet handelt over populatiescreening (low-risk). Artikels handelend over bepaalde populatiegroepen die in een Vlaamse setting eigenlijk slechts zeer beperkt zijn (vb.: Hispanics), werden als irrelevant bestempeld. Artikels moesten voornamelijk handelen over de test zelf en minder over nevenfenomenen zoals “Wie doet de test: dokter/verpleegster?” of de terugbetaling e.d. Wanneer de titel twijfelachtig was en er geen abstract noch een full-tekst beschikbaar was, werd het artikel niet aanvaard
Alle artikels verkregen via het netwerk van UGent en beschikbaar voor studenten werden doorgenomen. Het beschikbare aantal bleek 88. Ze werden samengevat, los van de reeds opgestelde kapstok van de review-artikels. Hierna werd het corpus van deze thesis samengesteld door deze artikels te integreren in wat al voorhanden was via deze reviewartikels. Er werden tijdens het schrijven er nog eens 10 artikels als onbruikbaar bestempeld zodat het uiteindelijke aantal op 78 kwam.
Ruwe zoekcriteria in Pubmed [264 artikels]
Toepassing selectiecriteria [165 artikels]
Vernauwen tijdsvenster [112 artikels]
Beschikbaar [88 artikels] Uiteindelijk bruikbaar [78 artikels]
Figuur 3 - werkproces artikelselectie
Voor de andere onderdelen van deze thesis werd met meer specifieke zoektermen gericht gezocht in Mesh-terms in Pubmed of via Web of Science en dan de resultaten laten sorteren op het aantal citaties. Hiervoor werden vooral reviews gebruikt.
2.2 Vormgeving Er werd besloten om de onderzoeksvraag “Colonkanker: to screen or not to screen?” te proberen beantwoorden via de Wilson & Jungner-criteria[8] die als basis zouden moeten dienen voor elke screeningstest of –strategie die overwogen wordt. Wilson en Jungner-screeningscriteria: (1) The condition sought should be an important health problem. (2) There should be an accepted treatment for patients with recognized disease. (3) Facilities for diagnosis and treatment should be available. -5-
(4) There should be a recognizable latent or early symptomatic stage. (5) There should be a suitable test or examination. (6) The test should be acceptable to the population. (7) The natural history of the condition, including development from latent to declared disease, should be adequately understood. (8) There should be an agreed policy on whom to treat as patients. (9) The cost of case-finding (including diagnosis and treatment of patients diagnosed) should be economically balanced in relation to possible expenditure on medical care as a whole. (10) Case-finding should be a continuing process and not a "once and for all" project. In deze 10 criteria vonden we 3 hoofdbrokken van criteria waar een test of strategie aan moet voldoen. Deze waren: de ziekte – de mogelijke testen – de voorzieningen. Tabel 2 - Wilson & Junger-criteria onderverdeeld naar een vatbare en te volgen logica
Criteria
Epidemiologie
De ziekte
Natuurlijk verloop Behandelbaar Geschiktheid
De beschikbare testen
Zuivere screeningstest Testparameters
Cut-off waarden Betaalbaar Continu proces mogelijk Aanvaardbaarheid
De voorzieningen /maatschappij
Faciliteiten
Betaalbaar
De opbouw van deze thesis probeert in grote lijnen deze criteria en onderverdeling te volgen. Wanneer deze criteria besproken zijn, op het einde van deze thesis, zullen we proberen een antwoord te formuleren op de vraag of screening naar CRC opportuun is en welke test of welk programma het meest geschikt is om te gebruiken binnen de context van de huidige gezondheidszorg in Vlaanderen/België. Het is dan ook de bedoeling van deze thesis om meer te doen dan louter informatie vergaren en die gecomprimeerd te verwerken tot iets overschouwend en leesbaar. Het idee van een thesis is ook om zelf conclusies te kunnen trekken op basis van de eigen verzamelde data.
-6-
3 De ziekte De screeningscriteria die te maken met de ziekte zijn reeds besproken in de inleiding, maar herhalen we hier nog eens bondig. In het kader van deze thesis is het dan ook niet nodig om hier zeer uitgebreid op in te gaan. Epidemiologie: Gaat het over een relevant medisch probleem? Het antwoord hierop kan kort en bondig op ‘ja’ gehouden worden. Aangezien deze ziekte tot bijna 2% van alle overlijdens kan uitmaken, lijkt het niet onlogisch om een screening ernaar te overwegen als die voorhanden en performant is. Dit zowel bij mannen als bij vrouwen en vanaf een leeftijd van 50 jaar vanwege de epidemiologische gegevens ervan. Natuurlijk verloop: Is de evolutie van de ziekte goed gekend en kan er op een latent moment van de ziekte opgespoord worden? Er is geweten dat bijna alle gevallen van CRC ontstaat uit adenomateuze poliepen en dat deze overgangstijd makkelijk tot 10 jaar kan duren. Ook is het geweten dat deze kanker vaak pas in een laat stadium symptomen geeft. Behandelbaar: Is er een behandeling voor de ziekte eens de diagnose gesteld is? Er is een behandeling en bovenal is de kans op overleving grotendeels afhankelijk van hoe vroeg de ziekte ontdekt wordt in de ontwikkeling. Dit gecombineerd met het natuurlijk verloop waarin een vroeg stadium zeer lang aanwezig kan zijn, maar dat symptomen vaak pas laat optreden laat ons eenvoudig besluiten dat een screening om de ziekte in een vroegtijdig stadium op te sporen positief is. Screening in het kader van CRC is op het vlak van deze vooropgestelde criteria verbonden aan de ziekte zeker te verantwoorden.
-7-
4 De beschikbare testen Het lijkt nodig dat er onderling overleg is tussen arts en patiënt over zowel screening als over de mogelijke screeningstesten. Het eerste zorgt voor een informed consent en het tweede voor een hogere uptake als er screeningstesten zijn die eigenschappen hebben die mensen juist onaanvaardbaar vinden. Voor een populatie zonder verhoogd risico wordt aanvaard dat iedereen ouder dan 50 zou moeten gescreend worden op regelmatige basis omdat CRC op jongere leeftijd zeldzaam is. Bij een positief testresultaat moet er een verdere diagnostische uitwerking gebeuren, zij het met colonoscopie of Dubbel Contrast Barium Enema (DCBE), echter krijgt uitwerking met colonoscopie de voorkeur vanwege de mogelijkheid tot directe behandeling en een grotere gevoeligheid. [1] Er is altijd een verschil tussen efficacy (ideaalbeeld in klinische omstandigheden) en effectiveness (normale omstandigheden), onder andere de uptake is hierin zeer belangrijk. [1, 2] Hoe vaak er moet gescreend worden is eigenlijk niet geweten, maar dit is grotendeels afhankelijk van de sensitiviteit en specificiteit van de test. Wanneer de sensitiviteit laag is, moet er frequent opnieuw gescreend worden en wanneer de specificiteit laag is, is men beter van niet te vaak te screenen om het aantal vals positieven niet te hoog te laten oplopen. Andere factoren in deze beslissing zijn ‘poliep dwell time’, risico en kosten. Hiervoor bestaat eigenlijk geen directe evidentie. [1, 2] Complicaties zijn bij sommige testen niet uit te sluiten en hierbij moet ook de mentale stress van voorbarige diagnoses en het mentale/fysieke ongemak van de testen bijgerekend worden, alsook het risico dat een negatieve test zorgt voor een vals veiligheidsgevoel en ervoor kan zorgen dat screenen achterwege wordt gelaten erna. [1, 2] Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat niet alle evidentie direct is of kan zijn. Ook wordt door de auteurs het idee opgeworpen dat niet alle nieuwe testen in de toekomst alle soorten trials zouden moeten doorlopen vanwege de redenering dat als: 1) De nieuwe test vergelijkbare sensitiviteit en specificiteit heeft dan de bestaande testen voor dat stadium van de kanker/adenomateuze poliepen. 2) De nieuwe test even aanvaardbaar is voor patiënten en 3) De nieuwe test vergelijkbare of lagere complicatievoorvallen en kosten heeft. Hieruit wordt besloten dat de nieuwe test beter is dan de voorgaande en deze dus aangeraden moet worden. Dit principe wordt ook vaak toegepast bij nieuw-ontwikkelde medicatie: geen vergelijking met een placebo, maar een vergelijking met een op dat moment gangbare therapie. [1, 2]
-8-
4.1 FOBT 4.1.1 Situatie anno 2003 Fecaal Occult BloedTest (FOBT) zoekt naar bloed in de stoelgang, dit bloed is echter niet overal in de stoelgang gelijk verdeeld aanwezig, hierom is er nood aan een multipele afname van stalen. [1, 2] Bij een guaiac-based FOBT (gFOBT) zoekt men naar de peroxidase-activiteit van hemoglobine, dit is echter niet specifiek en kan interactie geven met sommige voedingsmiddelen, hiervoor wordt dan ook een specifiek dieet aangeraden bij gFOBT (geen rood vlees 3 dagen vooraf en tijdens). Rehydratatie van een gFOBT-test is mogelijk en zorgt voor een hogere sensitiviteit, maar een lagere specificiteit, dit wordt niet aangeraden als standaardpraktijk. [1, 2] De test bij gFOBT bestaat uit een collectie van 2 stalen uit 3 opeenvolgende darmledigingen (6 totaal) die het water niet mogen raken waarbij men de resultaten opstuurt naar een labo en daar wordt gekeken of er sporen van bloed in de stoelgang zitten. Dit is gebaseerd op de observatie dat kankers vaker bloeden dan normale mucosa, afhankelijk van de grootte en het stadium van de poliep/tumor/kanker. Dit bloeden is echter intermittent, zodoende is er een bovengrens aan het succes van deze test. [1, 2] Immunochemische FOBT’s (iFOBT) reageren specifiek op hemoglobine en behoeven dus geen dieet. Een ander voordeel is dat deze test niet/minder reageert met bloedingen van hogerop in de GI-tractus (b.v.: een bloedend maagulcus) en dus minder vals positieve resultaten zal geven. [1, 2] De afname bij iFOBT’s is vaak ook op een gemakkelijkere manier waarbij er niet altijd nood is om de stoelgang op te vangen voor die het water raakt. Bij sommige tests is het zelfs zo eenvoudig gemaakt dat men gewoon eens met een borsteltje in het stoelgangswater langs de stoelgang moet wrijven. [9] Resultaten tussen deze 2 testen zijn vergelijkbaar op voorwaarde dat er sprake is van een dieet bij een gFOBT. Anders zou de iFOBT superieur zijn op vlak van sensitiviteit en specificiteit, echter was hier geen direct over te nemen data voor voorradig. [1, 2] Een positieve screeningstest moet gevolgd worden door een diagnostische test. Hiervoor wordt enkel colonoscopie nog als gangbaar beschouwd vanwege de reële en relevante tekortkomingen van DCBE zoals de onmogelijkheid gevonden poliepen direct te verwijderen en dit wel mogelijk is met colonoscopie. [1, 2] Het grootste deel van de complicaties behorend bij FOBT is gebonden aan de diagnostische uitwerking met colonoscopie. [1, 2] Eén van de grote sterktes van deze test is dat ze al een bewezen daling op het risico voor sterfte door CRC heeft aangetoond, tot >20% na 18 jaar. Screening leidde tot een betere prognose bij diagnose vanwege de detectie in een vroeger stadium (Dukes’-stadia) van de evolutie. Tegen een mogelijke lead-time bias werden er ook specifieke trials naar mortaliteit gestart welke het effect van de mortaliteitsdaling door FOBT en opvolging ondersteunen. Eén van de grote nadelen verbonden aan deze test is dat het eigenlijk enkel voor kanker screent en
-9-
niet voor het voorstadium van poliepen. Dit wil zeggen dat er dus veel poliepen en sommige kankers niet zullen opgemerkt worden en dat een relatief korte periode nodig is tussen verschillende screeningsrondes door. [1, 2] Zowel 1-jaarlijkse als 2-jaarlijkse screening hebben een bewezen effect op de mortaliteit en logischerwijs is dit effect groter bij de jaarlijkse screening. Het is ook noodzakelijk om deze periodische screening nauwgezet te volgen want alle relevante performantieparameters die berekend zijn, zijn allemaal gebaseerd op een periodieke screening. De waarde van een enkele test mag niet overschat worden. [1, 2] Over het algemeen is ook de specificiteit van deze test niet zo hoog (gaande van 90% tot 98%), dus zijn er vrij veel vals positieven, wat veel stress en ongemak kan veroorzaken door de nood aan diagnostische uitwerking met colonoscopie. Dit lijken relatief goede cijfers, maar wetende dat dit betekent dat tot 10% van de participanten aan FOBT-screening wordt doorgestuurd voor colonoscopie zonder de nood hiertoe, is dit misschien minder aanvaardbaar. Zelfs als dit ‘slechts’ 3% is, blijft dit een hoog aantal in vergelijking met de kans op de aanwezigheid van CRC. [1, 2] Het belang van de uptake kan niet genoeg onderstreept worden. In eender welke screeningsstrategie is het noodzakelijk dat een zo groot mogelijk deel van de populatie die beoogd wordt, deelneemt. Voorlopig zijn er nog grote hiaten tussen de theoretische modellen en de werkelijke resultaten, vaak door een suboptimale deelname. Redenen die patiënten hiervoor aangaven waren: geen symptomen, beschamende/onaangename test, niet willen weten, technische moeilijkheden. Factoren die de deelname positief beïnvloeden waren: kennis hebben over CRC, een hogere scholingsgraad, geloven in het belang van de test, vrienden of familie met CRC, vrouw zijn.[10-15] Enkel de kennis hebben over CRC en het geloven in het belang van de test kan actief beïnvloed worden door beleidsmakers en zou moeten overwogen worden om op in te zetten. [1, 2] Uit onderzoek blijkt dat een zeer streng dieet de compliance kan verlagen, dit moet zeker ook worden meegenomen in keuze tussen FOBT’s onderling. [1, 2] 4.1.2 Situatie anno 2013 4.1.2.1 Testparameters Ondanks eerdere besluiten, bleek uit een Cochrane review dat er eigenlijk geen aantoonbaar verschil was tussen het jaarlijks of 2-jaarlijks screenen met gFOBT in reductie van de CRCmortaliteit (16% ; 95CI: 10%-22% vs. 15% ; 95CI: 8%-22%). De daling was wel groter (namelijk tot 25%) bij de groep van patiënten die minstens 1 keer deelnam aan een screeningsronde. Er werd ook gekeken naar de algemene mortaliteit; deze daalde niet, maar steeg ook niet door eventuele nadelige effecten van screening. Er wordt verondersteld dat het gebrek aan daling van algemene mortaliteit gewoonweg te klein is om aan te tonen omdat het gaat over slechts een beperkte proportie van de populatie die anders al aan CRC zou overlijden. [16] Bij screening is er een daling van het gemiddelde stadium van CRC te vinden, een stijging van Dukes’ stadium A & B (beperkt) en een daling van Dukes’ stadium C & D (vergevorderd).[16]
- 10 -
De sensitiviteit ging van 55% tot 57% voor niet-gerehydrateerde stalen tot tussen 82% en 92% bij gerehydrateerde stalen.[16] In een prospectieve cohorte studie in Japan met iFOBT-screening naar CRC-mortaliteit zou er een daling van het risico voor CRC-mortaliteit met 72% zijn bij patiënten die gescreend werden ‘at baseline’ over een periode van 13 jaar. (RR: 0,28 ; 95%CI: 0,13-0,61)[17] We houden er wel best rekening mee dat deze studie op verschillende manieren een bias kan geïntroduceerd hebben en deze resultaten daarom mogelijks een overschatting zijn. Veel van deze resultaten zijn zeer sterk afhankelijk van de uptake in het screeningsprogramma. Het voorkomen van CRC verschilt niet echt tussen de gescreende en niet-gescreende groep, maar er was wel een significante daling van het aantal gevorderde CRC-gevallen bij de gescreende patiënten. (RR: 0,44 ; 95%CI: 0,27-0,63)[17] Na 3 rondes in een pilootstudie naar CRC-screening met 2-jaarlijkse gFOBT opgevolgd door colonoscopie indien positief in Groot-Brittannië kon men enkele conclusies trekken. De deelname bleef constant rond de 55% gedurende die 3 rondes met een wisselend deel van de populatie dat deelnam ondanks het ontbreken van grote publieke gezondheidscampagnes. Het aandeel positieve resultaten in de testen nam af van 2,07% over 1,90% naar 1,16%. De deelname aan de colonoscopie na een positieve FOBT was niet optimaal te noemen, het percentage schommelde tussen de 80% en de 90%. Het aantal gevonden neoplasieën nam wel af van ronde tot ronde. Dit had dan ook tot gevolg dat de Positief Voorspellende Waarde (PPV) achteruit ging: minder terecht positieve resultaten en eenzelfde aantal vals positieve resultaten; dit ging van 12,0% naar 7,0% naar 7,5%. Het tijdig diagnosticeren en behandelen van FOBT-gescreende patiënten met kanker/poliepen zorgde er wel voor dat het aandeel van de kankers na een negatieve screening in de gediagnosticeerde kankers toenam. Hierbij valt niet te zeggen of het gaat over vals-negatieve resultaten of over snel ontwikkelende kankers. Opvallend was ook de afname van het aantal (absolute cijfers!) laaggradige kankers (Dukes’ A), maar tegelijk ook de zeer ernstige, gemetastaseerde kankers (Dukes’ D). [18] Als er gekeken werd naar het aandeel van de kankers opgetreden tussen 2 screeningsrondes na een negatief gFOBT-resultaat in voorgaande ronde, blijkt dat deze toenemen (31,2% ; 47,7% ; 58,9%). Dit is door een daling van het aantal gediagnosticeerde kankers ten gevolge van screening OF het gevolg van zogenaamde “screeningresistente CRC’s”. De hypothese bestaat dat dit kankers zijn die snel opkomen en zeer agressief zijn, echter is het volgens de auteurs aannemelijker dat dit het gevolg is van vals-negatieve testresultaten wegens de betere overleving bij deze CRC’s die optreden tussen 2 screeningsrondes door. De mogelijkheid dat er een ander soort tumoren is dat niet bloedt is er ook nog. Wanneer de kankers die gevonden werden tussen 2 screeningsrondes door vergeleken werden met de CRC’s bij een ongescreende populatie blijkt dat de distributie van Dukes’ stadia gelijkaardig is na de eerste ronde, minder voordelig na de tweede ronde, maar terug voordeliger wordt na de derde ronde, echter was de CRC-survival langer bij de CRC’s die ontstonden tussen 2 screeningsrondes. [19] De algemene ratio van positieve screeningsuitslagen van de gFOBT was 2,6%. De PPV voor CRC was 10,4% en voor significante poliepen (poliepen > 1,0cm, dysplastisch of meerdere) 21,6%. Door de lage ratio van positieve testuitslagen herbevestigt dit de rol van FOBT in de - 11 -
triage van personen die diagnostische uitwerking nodig hebben en niet om een diagnose te stellen. Er worden maar CRC’s en significante poliepen gevonden bij 0,26% en 0,54% van de patiënten die een FOBT ondergingen. Deze lage waarden zouden dan ook wijzen op een lage sensitiviteit van de FOBT, wat zou verklaren waarom er eigenlijk geen studie is die aantoont dat de CRC-incidentie zakt door FOBT-screening op een gecontroleerde wijze ondanks dat dit wel al gespeculeerd werd.[20] Bij sommige iFOBT’s is er een mogelijks groot voordeel in de het kwantitatieve resultaat van de test. Dit omdat hierdoor gradaties in risico kunnen gelegd worden afhankelijk van het resultaat. Alsook geeft dit de mogelijkheid onderzoek te doen naar de meest geschikte cut-off waarden i.b.t. sensitiviteit en specificiteit. Zo zou een cut-off van >20ng/ml bij 2-jaarlijks screenen in 5,8% van de afgenomen testen een positief resultaat geven, terwijl dit bij >50ng/ml slechts 3,1% en >75ng/ml zelfs maar 2,0%. De sensitiviteit zou zakken van 0,85 naar respectievelijk 0,68-0,83 en 0,61-0,81. De specificiteit zou stijgen van 0,94 tot respectievelijk 0,97 en 0,98. Dit lijkt niet veel maar komt neer op een sterke stijging van de PPV: 0,06 tot 0,09 tot 0,13 voor kanker en 0,28 tot 0,40 tot 0,41 voor een groot adenoom (>1,0cm). De negatief voorspellende waarde was in deze studie niet mogelijk te berekenen. De meest geschikte cut-off waarde zou zelfs van land tot land kunnen verschillen afhankelijk van de demografische samenstelling en de geneeskundige voorzieningen en -mogelijkheden. Als hiermee rekening gehouden wordt, kan dit een groot verschil betekenen in de kosten en complicaties van verder onderzoek.[21] Tabel 3 - iFOBT alternatieve cut-off waarden [21]
In een prospectief onderzoek waarin iFOBT werd vergeleken met gFOBT op het vlak van specificiteit en sensitiviteit en positieve en negatieve voorspellende waarde voor CRC werd geconcludeerd dat iFOBT gevoeliger is dan gFOBT wegens het uitblijven van CRC-diagnoses in de 2 jaar follow-up na een negatieve screening. Ook leek het dat de gevoeligheid voor gevorderde adenomateuze poliepen hoger was bij iFOBT (cut-off > 70ng/ml). Er werden bij deze cut-off 49 CRC’s gevonden/10.000 uitgevoerde tests, dit ligt vlakbij de WHOaanbeveling van 50 gediagnosticeerde CRC’s per 10.000 uitgevoerde tests. [22] In een meta-analyse die gFOBT en iFOBT wou vergelijken op vlak van sensitiviteit, specificiteit en positief voorspellende waarde werd besloten dat in elke screeningsopzet iFOBT superieur is aan elke vorm van gFOBT in vorm van detectie en opsporing CRC en premaligne poliepen. Er wordt zelfs geopperd dat de oorspronkelijke hogere kost van deze iFOBT teniet zou worden gedaan door een dalend aantal colonoscopieën dat noodzakelijk zou - 12 -
zijn, dit kon echter nog niet gestaafd worden. [23] iFOBT is superieur aan de nieuwere gFOBT (Hemocult II Sensa). De iFOBT was gevoeliger in het geven van een positief resultaat bij patiënten bij wie kanker en significante poliepen werden vastgesteld, niet voor de kleinere poliepen.[24] Kwantitatieve iFOBT’s hebben op elke cut-off waarde een hogere sensitiviteit dan gFOBT voor kanker en gevorderde poliepen en bij een cut-off >=125 ng/ml een gelijkaardige specificiteit. Dit was voor 3 opeenvolgende stalen die afgenomen werden bij iFOBT en 6 (3x2) bij gFOBT. Dit zou een significante daling kunnen geven van het aantal colonoscopieën dat gedaan wordt bij de uitwerking.[25] Tabel 4 - Sensitiviteit en specificiteit gFOBT vs iFOBT [25]
Vanwege de mogelijkheid om de test te kwantificeren kan er worden voorgesteld dat 118 ng/ml de beste cut-off zou zijn voor asymptomatische Koreaanse patiënten wanneer er geopteerd wordt voor een programma met 3 opeenvolgende staalafnames met iFOBT.[25]
- 13 -
Figuur 4 - ROC-curve iFOBT [25]
gFOBT wordt toenemend vervangen door iFOBT omdat deze laatste naast andere voordelen zoals gebruiksgemak en kwantitatieve metingen ook specifieker is voor bloedingen in het lage GI-systeem. Dit is omdat de globines, waarop getest wordt, worden afgebroken door enzymen in het hoge GI-systeem. Dit werd bevestigd in een prospectieve cohorte studie in Taiwan waarbij mensen een iFOBT en direct erna een colonoscopie en een gastroscopie ondergingen. De sensitiviteit en specificiteit voor eender welk belangrijk letsel in het lagere GI-systeem waren respectievelijk 24,3% (21,1 - 27,5) en 89% (87,7 – 90,3). De aanwezigheid van een letsel in de hogere GI-tractus was niet positief gecorreleerd aan een positieve iFOBT (OR 1,14 ; 95%CI 0,87-1,49), de prevalentie lag zowel bij een positieve als een negatieve iFOBT rond de 20%. Dit zou betekenen dat een iFOBT zeer specifiek is en letsels van de hogere GItractus niet kan voorspellen.[26] Tabel 5 - iFOBT performantie [26]
In Japan keek men hoe iFOBT vergeleek met colonoscopie door deze beide kort na elkaar te doen bij iedere patiënt. De sensitiviteit van iFOBT was afhankelijk van het stadium van de evolutie van de adenomateuze poliep-CRC-pathway. Zo was de gevoeligheid voor een nietsignificante poliep, een significante poliep en CRC respectievelijk 10,4%, 27,1% en 65,8%. - 14 -
Bij CRC nam de sensitiviteit ook nog eens toe naarmate het om een meer gevorderd [Dukes’] stadium ging. Colonoscopie werd gebruikt als gouden standaard om een referentie te hebben qua vergelijkingspunt, ondanks die aanpak werd er wel rekening gehouden met de studies die aangaven dat er ook een belangrijke miss-rate was voor colonoscopie (tot 25% voor poliepen <0,5 cm [1, 2]). Wat wil zeggen dat iFOBT het nog niet zo slecht deed en wel degelijk een nuttige screeningstool is. Patiënten met een positieve iFOBT hadden veel meer kans om CRC te hebben dan met een negatieve iFOBT (4,2% vs 0,1%) wat zonder een iFOBT ergens tussenin ligt (0,4%).[27] Het is belangrijk op te merken dat er een groot verschil was in detectie van proximale en distale laesies via iFOBT. De sensibiliteit was een stuk lager voor proximale laesies.[27] In een studie waarin verschillende soorten kwantitatieve iFOBT vergeleken werden bleek dat de hemoglobine metende iFOBT’s superieur waren aan de hemoglobine-haptoglobine metende iFOBT’s. Voor elke cutoff-waarde met een bepaalde specificiteit, was de sensitiviteit hoger voor eenzelfde specificiteit. [28] Ook werd de superioriteit van iFOBT tegenover gFOBT opnieuw bevestigd. Kwalitatieve testen zouden nog steeds een waarde behouden in de huisartsenpraktijk als er direct een antwoord gewenst is, maar kwantitatieve zouden te verkiezen zijn vanwege de mogelijkheid om daarbij de cut-off waarde te kiezen en hierop voort te gaan. [28]
- 15 -
Figuur 5 (links) - ROC-curves voor 2 soorten kwantitatieve iFOBT [28] Figuur 6 (rechts) - ROC-curves voor kwalitatieve en kwantitatieve iFOBT en gFOBT [28]
Hoe hoger de sensitiviteit van toekomstige FOBT-testen, hoe hoger de winst zal zijn als deze correct worden opgevolgd door colonoscopie. Voor specificiteit is dit iets anders: bij een lagere specificiteit zal er een hoger aantal mensen onterecht colonoscopie ondergaan, maar ondertussen worden hiermee toch weer vals negatieven opgepikt. Wanneer de specificiteit laag wordt, wordt het aandeel van de colonoscopie des te belangrijker. In een model zou blijken dat de voorafgaande selectie met FOBT betere mortaliteitsreductie zal geven dan met enkel colonoscopie omdat het moeilijk is om hoge deelname te bereiken hierbij. [29] Bij iFOBT is het ook zo dat de sensitiviteit toeneemt bij het aantal testen per deelname (zoals 3 opeenvolgende stoelgangen per jaar). Zo is uit een Markov-model gebleken dat de hoogste kosten-effectiviteit eigenlijk bereikt wordt bij een drievoudige iFOBT met een cut-off van 50ng/ml.[30] Deze opzet hield geen rekening met de uptake en er is al gebleken dat hoe omslachtiger een procedure is, hoe lager de deelname zal zijn. 4.1.2.2 Uptake Volgens een kwalitatieve studie naar drempels om deel te nemen aan FOBT-screening bij culturele minderheden in USA valt er een wijde waaier aan drempels aan te geven. Zo waren - 16 -
‘gebrek aan kennis van CRC’, ‘gebrek aan communicatieve vaardigheden’ van zowel de patiënt als zorgverlener, ‘moeilijkheden om aan de FOBT-testen te komen’, ‘een gevoel van gebrekkige steun van de omgeving’ en ‘angst en ontkenning tegenover de mogelijkheid van de ziekte’ op te noemen als drempels voor de patiënten. In de meeste gevallen konden deze drempels overwonnen worden door een welgeplaatste interventie van gespecialiseerde welzijnswerkers. Deze studie ging niet na wat mogelijke drempels zijn voor de artsen.[31] Een andere kwalitatieve studie in Australië vond dat het opsturen van een FOBT-pakket samen met een informatieve brief van de huisarts zowel motiveerde als demotiveerde. Het motiveerde want alles is al direct bij de hand. Het demotiveerde omdat het krijgen van informatie, zonder verduidelijking waar nodig, angst en weigering kan opwekken bij de patiënten. De redenen om niet deel te nemen waren grotendeels ontkenning/onwetendheid van risico, problemen van praktische aard zoals het diëten, angst en een banalisering van het belang van de eigen gezondheid. [32] Ook voor de diagnostische uitwerking bij een positief FOBT-resultaat zijn er drempels. Zo zal de patiënt niet geneigd zijn om zelf contact op te nemen met een gastro-enteroloog wanneer er niet in geslaagd wordt om de patiënt op een correcte manier te verwijzen bij een positief resultaat. Wanneer de patiënt zijn oorspronkelijke afspraak afbelde of gewoon niet kwam opdagen, was de kans klein dat hij alsnog een diagnostische uitwerking onderging. [33] In een longitudinale studie naar de trouw tot follow-up in een Koreaans screeningsprogramma na FOBT blijkt dat er een sterk verband is met eerdere screeningsrondes en leeftijd. Wanneer men in een voorgaande ronde een uitwerking onderging voor een positief FOBT-resultaat, was men meer geneigd dit opnieuw te doen bij een volgende ronde. Tegenovergesteld was de kans dat de patiënt een uitwerkend onderzoek onderging gering wanneer hij bij een voorafgaand positief FOBT resultaat al geen uitwerking onderging. Ook bleek de kans kleiner dat de patiënt een uitwerkend onderzoek onderging wanneer hij voorafgaand een negatief FOBT-resultaat kreeg dan wanneer hij nog geen FOBT-onderzoek ondergaan had. Dit suggereert dat patiënten die geen uitwerking ondergaan algemeen minder bezorgd zijn om hun gezondheid en dat een actieve interventie bij deze patiënten kan helpen in het aantal patiënten die een volledige uitwerking ondergaan (en dus baat hebben bij de screening) te verhogen. [34] Het suggereert ook dat een voorafgaand negatief FOBT resultaat een ‘vals’ veiligheidsgevoel geeft voor de hierop volgende testresultaten. Het aantal patiënten dat een diagnostische uitwerking onderging nam af met de leeftijd. Het aantal patiënten met een positieve FOBT dat een diagnostische uitwerking onderging nam zelfs af van 61,3% tot 38,6% tussen 2004 en 2008. Een mogelijke verklaring is dat in de Koreaanse setting de oorspronkelijke FOBT-test niet via de huisarts gebeurt waarmee de patiënten een band hebben opgebouwd, maar via ‘onpersoonlijke’ centra. Dit lage percentage van patiënten die diagnostische uitwerking ondergaan suggereert dat dergelijk screeningsprogramma in werkelijkheid minder effectief kan zijn dan in een gecontroleerde opzet.[34] In een cohorte studie naar redenen tot weigering om mee te werken aan herscreening in een FOBT-screeningsprogramma na een periode van 2 jaar bleek dat de voornaamste factor het vorige resultaat was (pos/inconclusive/neg). Personen met een negatief resultaat bleken een - 17 -
stuk gemotiveerder om deel te nemen aan een volgende screening dan personen bij wie geen resultaat kon bepaald worden omdat ze de test niet wilden herdoen vanwege een slecht staal of als deel van het protocol. Er werd geïnsinueerd dat dit minder problemen zou geven bij een iFOBT omdat daar minder stalen moeten genomen worden en het resultaat automatisch kan uitgelezen worden en niet afhankelijk is van de laborant.[35] Ook personen die bij de eerste screening spontaan deelnamen zonder dat een herinneringsbrief nodig was, namen makkelijker deel aan een volgende screening. Er was ook enige factor toe te schrijven aan de gemiddelde scholing van de buurt waarin de personen woonden.[35] In een cohorte studie werd gekeken naar het longitudinaal gebruik van een 2-jaarlijks screeningsprogramma met FOBT en wat de voorspellers hiervan waren. Na een eerste screening onderging slechts 44,4% een volgende screening binnen de 2 jaar. Een conclusie van de studie is dat de deelname aan een langdurige screening met jaarlijks FOBT eerder laag zou zijn en dus de effectiviteit zou verminderen. Een zeer grote motivator om tijdig een volgende FOBT te ondergaan was een preventief gezondheidsonderzoek (PHE) gedurende die 2 jaar. Dit past in het geschetste kader van een gebrek aan een systematisch programma dat patiënten en zorgverleners herinnert aan de noodzaak tot periodische herhaling van de screening.[36] Deze studie slaagde er echter niet in een beeld te geven of er nog patiënten waren die wel al een herscreening gepland hadden, maar bij wie dit niet binnen de strikte tijdsgrenzen van 2 jaar lag. Ook in een Australische cohorte studie naar deelname in opeenvolgende rondes van een screeningsprogramma met FOBT bleek dat de grootste voorspeller om deel te nemen aan de tweede ronde, de deelname aan de eerste ronde was (OR: 16,23 ; 13,54-19,46). Dit wijst er op dat men al vanaf de eerste ronde zo veel mogelijk mensen zou moeten kunnen motiveren om deel te nemen. Ook was men meer gemotiveerd om deel te nemen aan de tweede ronde wanneer men in de eerste ronde een iFOBT toegestuurd kreeg. Dit kan er op wijzen dat mensen de manier van staal afnemen aangenamer/minder onaangenaam vinden bij iFOBT dan bij gFOBT.[37] De voornaamste redenen waarom mensen deelnamen bij ronde 2 en niet bij ronde 1 waren het voorkomen van CRC in de eigen leefomgeving van de patiënt en de invloed van de omgeving die een positieve motivator was. [37] 4.1.2.3 Demografische verschillen CRC’s die ontstaan tussen twee gFOBT-screeningsrondes komen in vergelijking met nietgescreende CRC’s frequenter voor bij vrouwen dan mannen (ondanks het vaker voorkomen van CRC bij mannen) en zijn vaker gelokaliseerd in het rechtercolon en het rectum. Het verschil tussen mannen en vrouwen kan niet duidelijk verklaard worden, mogelijks bestaat er een verschil tussen de soorten CRC, maar dit zou ook kunnen te wijten zijn aan een verschillend eetpatroon. Het verschil tussen het rechtercolon en het linkercolon met inbegrip van het rectum wordt verondersteld het gevolg te zijn van meer afbraak van het bloed uit het rechtercolon en te weinig uit het rectum waardoor de rode bloedcellen hun peroxidaseactiviteit niet kunnen toevoegen.[19]
- 18 -
De deelname aan een gFOBT-screening neemt toe met de leeftijd en socio-economische klasse en is hoger bij vrouwen. In 1 ronde was er bij vrouwen een gebrek aan diagnostische uitwerking na een positieve FOBT. In 2 rondes was er bij mannen een correlatie tussen socioeconomische status en de deelname aan diagnostische uitwerking na een positieve FOBT. [38] Mannen hadden altijd meer kans op een positief testresultaat met gFOBT, echter nam dit ook toe met de leeftijd en was dit omgekeerd gecorreleerd met socio-economische status. Hierbij aansluitend waren de CRC-detectie cijfers hoger bij mannen en evenredig met de leeftijd. Er was geen correlatie tussen socio-economische status en de detectie van CRC. Dit zou kunnen wijzen op een verschil in dieet tussen de socio-economische klassen omdat er geen dieetrestricties waren of een kleiner aantal patiënten die zich diagnostisch liet uitwerken bij een lage SES. De PPV steeg evenredig met de leeftijd en de socio-economische status, dit is in lijn met de toename van de detectiegraad van CRC met de leeftijd en de toename van positieve gFOBT-testen zonder toename van het aantal CRC-detecties bij lagere SES. [38] In een studie die de colonoscopie-resultaten bekeek na 1 ronde in een gFOBT (Hemocult II)screeningsprogramma (zonder dieetrestricties en zonder rehydratatie) bleek dat elke vorm van klinisch relevante bevindingen (poliepen, gevorderde poliepen en CRC) hoger was bij mannen dan bij vrouwen en ook hoger bij 60-75-jarigen dan bij 50-59-jarigen. Dit had ook tot gevolg dat voor deze groepen de PPV hoger was. [20] Er was een relevant verschil in de gevonden waarden voor de iFOBT tussen mannen en vrouwen, zo was er een lagere sensitiviteit voor significante poliepen bij vrouwen en de gemiddelde waarde van het iFOBT-resultaat was lager bij vrouwen. Dit is deels door een lagere incidentie van CRC bij vrouwen, maar ook door een algemeen lagere testperformantie bij vrouwen door een lagere concentratie aan Hb in de stoelgang bij poliepen.[39] 4.1.2.4 Neveneffecten Psychologisch leed [distress], in een prospectieve gerandomiseerde studie in Denemarken naar angst, depressie en somatisatie (het ontstaan van somatische klachten door de psychologische stress) in een tijdsperiode van 12 maanden na een FOBT-screeningstest bleek na die 12 maanden niet blijvend.[40] Mannen bleken minder angstig te zijn dan vrouwen. De psychologische invloed van een eerste positief resultaat voor de diagnostische uitwerking bleek groot. Deze invloed werd na 3 en 12 maanden statistisch niet meer significant (mogelijks mede door een beperkte studiegroep met relatief wijde betrouwbaarheidsintervallen tot gevolg). Hoe dan ook was er een daling van angst, minder van somatisatie en depressie bij de terecht en vals positieve testen. Volgens de auteurs kan dit wijzen op het niet aanwezig zijn van psychologisch leed ten gevolge van de screeningstest bij een positief resultaat. [40] Het aantal vals positieve resultaten lag 10% hoger bij het nemen van antistollingsmedicatie (Aspirine, COX-2 inhibitoren, andere NSAID of warfarine) ten tijde van de screening met een gFOBT bij een gerandomiseerde prospectieve studie in UK. Er werd verondersteld dat deze een invloed zouden kunnen hebben op de positiviteit van de FOBT-resultaten vanwege de antistollingseffecten en het veroorzaken van GI-bloedingen door NSAID’s. Er wordt hierom aangeraden deze medicatie (indien mogelijk) tijdelijk te stoppen alvorens de screeningstest - 19 -
toe te passen om het aantal onnodige colonoscopieën terug te dringen. [41] Volgens de auteurs zou dit effect nog groter kunnen zijn bij immunologische FOBT-screening vanwege de hogere sensitiviteit wat inhoudt dat er een hogere vals positieve ratio zou zijn. [41] (Ondanks dat deze laatste conclusie foutief is, blijven deze resultaten wel staan voor gFOBT in dit onderzoek.) Alsook zouden immunologische testen net minder gevoelig zijn voor hogere GI-bloedingen volgens andere onderzoeken. Dit blijft echter wel een specifieke confounder die in sommige gevallen kan zorgen voor een positieve iFOBT en een negatieve colonoscopie (OR 2,46 ; 95% CI 1,21 – 4,98). [26] In een andere studie naar het gebruik van warfarine ten tijde van een gFOBT screeningstest bleek dat hoewel er een toename was van het aantal positieve resultaten bij warfarinegebruik, dit niet betekende dat deze waren toe te schrijven aan de medicatie alleen. Er werden bij de warfarine-patiënten meer significante poliepen (>1,0cm) gevonden en meer klinisch insignificante bevindingen, maar niet meer carcinoma’s. Hieruit werd dan ook geconcludeerd dat patiënten niet zouden moeten stoppen met het nemen van hun warfarine alvorens de FOBT-test en dat artsen elk positief resultaat moeten uitwerken door diagnostische tests. [42] In een studie naar het gebruik van FOBT bij artsen in de eerste lijn de VS bleken de resultaten te duiden op een opvallend tekort aan voldoende kennis over FOBT-screening bij deze artsen. Tot 75% van de artsen nemen soms een enkel staal af in de praktijk en gebruiken dit als screeningsmaatregel, echter zou tot 95% van de significante poliepen zo gemist worden. Er wordt zelfs gespeculeerd dat dit slechter zou zijn dan geen screening omdat dit een vals gevoel van veiligheid zou geven. [9] Ook blijkt nog een groot deel van de artsen vast te houden aan de oudere gFOBT (Hemocult II) en geeft 38,4% aan niet bekend te zijn met de effectiviteit van iFOBT. iFOBT is al als sensitiever aangetoond voor CRC en gevorderde poliepen. De huidige Amerikaanse richtlijnen raden aan een test te gebruiken die een sensitiviteit >50% heeft bij enkelvoudig gebruik dus zouden de oudere gFOBT’s uit de boot vallen. Het zou nuttig kunnen zijn om de huidige artsen actiever in te lichten over de effectiviteit van de nieuwere testen. Ook zou iFOBT aanvaardbaarder kunnen zijn omdat die geen dieetmaatregelen vragen en verschillende soorten zouden een eenvoudigere staalafname hebben die minder verplicht direct met de stoelgang om te gaan. Het voordeel in gebruiksgemak van sommige iFOBT’s is dat het eenvoudiger is een staal af te nemen. Dit kan door met een borsteltje langs de stoelgang te gaan in het toiletwater of via een probe, beide zijn aangenamer dan te moeten voorkomen dat de stoelgang in het toiletwater terechtkomt voor de staalafname bij gFOBT. [9] Van de artsen doet17,8% na een positieve FOBT direct een nieuwe FOBT in plaats van deze direct diagnostisch uit te werken. Dit gaat ook in tegen de richtlijnen van elk positief resultaat diagnostisch uit te laten werken. [9] In een Australische studie werden artsen ondervraagd over hun bemerkingen in het geheel van FOBT-screening. Huisartsen lieten verstaan dat de toename aan extra werk minimaal was (<15u in 8 maanden tijd), maar de gastro-enterologen lieten verstaan dat ze hun twijfels hadden aan de mogelijkheden van het openbare (goedkope) systeem om het extra aantal colonoscopieën aan te kunnen.[32] - 20 -
In een onderzoek naar de voornaamste barrières bij artsen bij FOBT-screening in Canada werd de vrees geopperd dat de capaciteit voor diagnostische uitwerking door middel van een colonoscopie bij een positief resultaat ontoereikend zou zijn. Hierbij werd ook het algemene gebrek aan kennis over CRC bij patiënten aangekaart. Ook een hoge kans op vals positieve en vals negatieve resultaten werd als zeer negatief ervaren. [43] In een Brits onderzoek naar huisartsen, hun gebruik van FOBT’s en hun houding tegenover CRC-screening bleek dat slechts 11% van de respondenten ‘bijna altijd’ een FOBTscreeningstest aanbiedt bij patiënten die geschikt zijn volgens de richtlijnen. Dit staat tegenover 96,5% voor uitstrijkjes en 87,2% voor mammografie. De factoren die bepalen hoe de artsen tegenover CRC-screening staan en waarom ze FOBT wel of niet aanraden blijven hier ongekend. Het zouden factoren kunnen zijn die niet onder te brengen vallen in vakjes als “socio-economische status”.[44] Ondanks dat slechts 50% van de artsen FOBT als een zeer geschikte screeningstest bestempelden, was dit percentage veel lager voor flexibele sigmoïdoscopie, DCBE en colonoscopie. Omgekeerd bestempelden slechts 8,2% het als een helemaal ongeschikte screeningstest en lagen deze percentages veel hoger voor flexibele sigmoïdoscopie, DCBE en colonoscopie.[44] Bij FOBT is de diagnostische uitwerking met colonoscopie zeer belangrijk en het blijkt dat hierin wel degelijk verschillen zijn tussen endoscopisten onderling in het vinden van adenomateuze poliepen na een positieve FOBT. Dit is een stuk minder voor het vinden van CRC. Het kansverschil om iets te vinden afhankelijk van de endoscopist is kleiner dan het geslacht van de patiënt, maar wel groter dan de leeftijd van de patiënt. [4%; 4-7,5%; 2%] [45] 4.1.2.5 Discussiepunten In een geschreven reactie en wederwoord werden enkele bedenkingen naar voor geschoven. Er werd gedacht dat het belangrijk was om de patiënt zelf te laten kiezen of ze wilden deelnemen, dit was al het geval, maar volgens de auteurs was er een te positieve voorstelling van de feiten tegenover de patiënten. Zo was de daling van 16% in CRC-mortaliteit volgens de auteurs aan de lage kant tegenover de risico’s, waartoe zowel de iatrogene complicaties behoren als de onzekerheid die vast hangt aan een positief FOBT-resultaat. Volgens de auteurs moet duidelijk gemaakt worden dat slechts 1á2 personen per 10.000 gescreende personen hier voordeel bij hebben tegen 8á9 per 10.000 gescreende personen die nog steeds zullen sterven aan CRC. Hierbij aansluitend vallen de risico’s van colonoscopieën ook zeker niet te onderschatten. In het wederwoord werd er op gewezen dat de 16% daling in CRCmortaliteit bewezen was in een reële setting waarbij niet iedereen gescreend werd, maar wel uitgenodigd. Zo was er reeds een daling van 25% in CRC-mortaliteit indien er minstens 1x werd deelgenomen aan een screeningsronde. Volgens hen is het belangrijker om zoveel mogelijk mensen te proberen aanzetten tot deelname aan de screening dan de screening af te raden wegens de risico’s. Want ook de risico’s van de diagnostische uitwerking door colonoscopieën zijn klein vergeleken met het voordeel: ongeveer 1 complicatie per 1000 colonoscopieën en 100 gediagnosticeerde CRC’s per 1000 colonoscopieën na FOBT. [46]
- 21 -
4.1.3 Conclusies voor FOBT iFOBT is in bijna alle opzichten superieur of minstens evenwaardig aan gFOBT, zowel de meeste testparameters als de mogelijkheden die de test biedt door kwantitatief te kunnen zijn. Dit verhoogt de toepasbaarheid omdat er voor elk land of elke soort patiënt eigenlijk een andere optimale grens kan gekozen worden. De manier waarop het staal moet worden afgenomen is vaak ook aangenamer voor patiënten, wat de uptake verhoogt, wat zeer belangrijk is bij élke screeningstest. Hieruit zouden we de hypothese kunnen opwerpen dat de risicovermindering van 16% bij een screeningsprogramma met gFOBT wel eens een grove onderschatting zou kunnen zijn wanneer we iFOBT zouden gebruiken. De voornaamste barrières waar aan moet gewerkt worden zijn: ‘gebrek aan kennis van CRC’, ‘gebrek aan communicatieve vaardigheden’ van zowel de patiënt als zorgverlener, ‘moeilijkheden om aan de FOBT-testen te komen’, ‘een idee van gebrekkige steun van de omgeving’ en ‘angst en ontkenning tegenover de mogelijkheid van de ziekte’. Deze vallen eigenlijk grotendeels op te vangen met behulp van een correcte interventie. De barrière tussen deelname aan FOBT en een colonoscopie als diagnostische uitwerking is ook relevant. Om deze zo klein mogelijk te maken zou het best zijn dat de huisarts (of een ander coördinerend vertrouwenspersoon) hierin de regeling en begeleiding voor zijn rekening neemt zonder dat de patiënt zelf de specialist hoeft te contacteren. Bij iedere ronde moeten de patiënten opnieuw gemotiveerd worden om deel te nemen. Patiënten kunnen geneigd zijn om zich tevreden te stellen met een eenmalig negatief resultaat. Er is echter ook evidentie dat patiënten makkelijker aan een volgende screeningsronde zullen deelnemen als ze de ronde ervoor hebben deelgenomen. Hierom is het prioritair om patiënten al vanaf de eerste screeningsronde mee te krijgen in het hele plan en idee. CRC’s tussen 2 screeningsrondes door kwamen vaker voor bij vrouwen en ook vaker in het rechtercolon (= proximale colon). Voor het verschil tussen mannen en vrouwen is niet echt een reden voorhanden, behalve dan misschien dat er resultaten zijn die wijzen op een minder goede gevoeligheid voor significante poliepen bij vrouwen. Voor het verschil tussen proximaal en distaal is de reden dat FOBT minder gevoelig is voor bloed uit het proximale colon omdat dit al deels verteerd wordt en dus minder kan reageren met de testprobe. FOBT is dus voornamelijk effectief voor tumoren en poliepen van het distale colon. Dit lijkt te gelden voor zowel gFOBT en iFOBT. Vrouwen en patiënten met een lagere socio-economische status (SES) lijken geneigd makkelijker de diagnostische uitwerking aan zich te laten voorbijgaan. [38] Dit zou ernstige zorgen moeten baren omdat FOBT op zich geen waarde heeft zonder verdere uitwerking. Omdat CRC vaker voorkomt bij mannen en bij oudere patiënten, wordt de PPV van een positieve FOBT-test ook hoger bij deze groepen. De kennis over FOBT en bijhorende richtlijnen is slecht bij artsen in USA en de ideeën over FOBT zijn zeer negatief bij artsen in Groot-Brittannië. Het is mogelijk dat er in België ook nood is aan (re-)ëducatie van artsen in verband met FOBT of CRC-screening in het algemeen. Huisartsen spelen best een centrale rol in het screeningsproces om de uptake zo hoog mogelijk te krijgen, vooral zij moeten goed op de hoogte zijn van de huidige stand van zaken. - 22 -
4.2 Flexibele Sigmoïdoscopie 4.2.1 Situatie anno 2003 Het idee voor Flexibele Sigmoïdoscopie (FS) is ontstaan na de waarneming dat de meeste CRC’s distaal voorkomen en dat proximale CRC of poliepen vaak een distale component hebben. In plaats van bij colonoscopie het hele colon te bekijken, gaat men bij FS enkel het colon bekijken tot aan de flexura splenica. Men onderzoekt alle poliepen die men vindt en als er significante poliepen (>1,0cm) of CRC gevonden wordt, doet men hierna toch nog een colonoscopie om ook het proximale colon te kunnen onderzoeken. Een negatief resultaat bestaat uit geen of een kleine enkelvoudige tubulaire poliep zonder hooggradige dysplasie want deze hebben slechts een zeer lage (tot geen) voorspellende waarde voor een proximale component. Hiertussen is een grijze zone voor verder onderzoek en dit gebeurt best in samenspraak tussen arts en patiënt, rekening houdende met het risico van de colonoscopie, het reële risico voor CRC en de kostprijs. [1, 2] Voordelen tegenover FOBT zijn: (1) de mogelijkheid om een deel van het colon direct te bekijken, (2) direct aansluitende biopsie is mogelijk, (3) zeer hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit in het onderzochte deel van de darm. Om deze redenen hoeft er maar 1x/5 jaar hoeft gescreend te worden bij een negatief resultaat. [1, 2] 1x/5 jaar is meer dan de frequentie vooropgesteld voor colonoscopie (1x/10 jaar), dit omdat FS minder gevoelig is, zelfs in de onderzochte regio vanwege een minder strenge darmvoorbereiding, wisselende ervaring met de techniek van de artsen en het bewustzijn van de patiënt die spasmen kan vertonen waardoor het onderzoek niet altijd tot aan de flexura splenica kan doorgaan. [1, 2] De verdoving is niet volledig bij patiënten, dit kan leiden tot ongemak en schaamte bij de patiënt als deze hier niet goed op voorbereid wordt. [1, 2] Er zijn nog geen onderzoeken gebeurd naar effectiveness (=doeltreffendheid), alle data is afgeleid van case-control studies. In de case-control studies gaat het ideale screeningsinterval van 9-10 jaar over 6 jaar tot 3,5 jaar. Het is niet makkelijk hier een goede uit te kiezen want elke studie had zijn zwaktes. Zo had de 9-10-jaar studie slechts een beperkt aantal patiënten en was deze retrospectief en de 3,5-jaar-studie keek enkel naar significante poliepen, maar niet naar CRC op zich. [1, 2] Er wordt geschat dat de sensitiviteit voor poliepen en CRC’s >1,0cm tegen de 100% aanleunt en voor <1,0cm, rond de 70-85%. Participatie was zeer uiteenlopend in de verschillende studies door verschillende studieopzetten. In 1 studie zou deze screening geassocieerd zijn met een daling van 80% CRC incidentie als ze perfect gevolgd wordt. Verscheidene studies tonen ook aan dat het aantal gevorderde proximale poliepen (niet zichtbaar via sigmoïdoscopie) zonder een distale component slechts 2-5% uitmaakt. [1, 2] De risico’s waar rekening mee moet gehouden worden zijn voornamelijk perforaties bij 1à2/10.000 onderzoeken en een minimale kans op transmissie van ziektes door de onmogelijkheid om 100% te desinfecteren. [1, 2] Zwarte Amerikanen bleken een meer proximale verdeling van poliepen te hebben, we moeten
- 23 -
ons dus realiseren dat het goed mogelijk is dat niet elke screeningsstrategie voor iedereen gelijk is in mogelijke te boeken gezondheidswinst. [1, 2] 4.2.2 Situatie anno 2013 4.2.2.1 Screeningsparameters Er is slechts een beperkte directe evidentie voor flexibele sigmoïdoscopie, hierom is het interessant om de mogelijke surrogaat eindpunten te bespreken bij onder andere een pilootstudie voor FS. Dit heeft voordelen omdat deze, wanneer ze goed zijn uitgekozen, reeds vroeg een idee kunnen geven van de effectiviteit van de screeningsstrategie in tegenstelling tot 10-tallen jaren wachten voor het effect op de mortaliteit duidelijk zichtbaar en gestabiliseerd is. Deze zouden in geen geval een lange-termijn onderzoek mogen vervangen, maar kunnen wel een vroege indicator zijn of een bepaalde strategie zinvol is om dieper uit te spitten.[6] Een idee is om stadium-specifieke incidentiecijfers te vergelijken, echter is gebleken dat het interessanter is om de stadium-specifieke incidentie met exclusie van Dukes’ stadium A te vergelijken. Dit heeft als voordeel dat men er rekening mee houdt dat men in het begin van een screeningsprogramma eerst een stijging heeft van het aantal gediagnosticeerde kankers waaronder voornamelijk het nog vroege Dukes’ A-stadium en dat deze nauwelijks bijdragen tot de 10-jaarsoverlevingsverwachtingen die gebaseerd zijn op de Dukes’-classificatie. Wanneer we dit stadium niet meenemen in de analyse, kunnen we veel vroeger een effect zien op de CRC-incidentie en distributie die relevant is voor de mortaliteit. Het is echter noodzakelijk dat de gediagnosticeerde kankers allemaal gestandaardiseerd onderverdeeld worden in het stadium, wat belangrijke consequenties kan hebben voor de controlepopulatie die zijn diagnose vaak in externe ziekenhuizen kan krijgen. [6]
Figuur 7 - Verwachte incidentiecurves bij surrogaat eindpunten.[6]
- 24 -
In de voorlopige resultaten van een grootschalige pilootstudie naar de effecten van een enkele flexibele sigmoïdoscopie op de mortaliteit en CRC-incidentie vs. een ongecontacteerde controlepopulatie, die opgevolgd werd via het Noorse nationale kankerregister, moet men bekennen na 7 jaar follow-up dat de vooruitzichten minder rooskleurig zijn dan oorspronkelijk werd gedacht. Na 7 jaar ziet men nog geen vermindering van CRC-incidentie en geen statistisch significante vermindering van CRC-mortaliteit tussen de uitgenodigde screeninggroep en niet-screeninggroep [intention-to-screen-analyse die de werkelijkheid benadert en de combinatie van werkzaamheid van de test en uptake combineert]. Als mogelijke verklaringen werden opgeworpen dat FS geen effect heeft op de CRC-mortaliteit bij de algemene populatie of dat de lag-fase tussen poliep en kanker mogelijks langer is dan tot nu toe werd aanvaard. Er werd verwezen naar een ander artikel (dat hierboven al aangehaald is[6]) om te besluiten dat de lange lag-fase waarschijnlijker is.[47] Er is wel een duidelijk verschil tussen de gescreenden en de niet-gescreenden [per protocolanalyse, wat gevoeliger is voor self-selection bias door healthy worried] in de CRC-mortaliteit: 59% lagere mortaliteit voor CRC van eender welke oorsprong en een 76% lagere mortaliteit voor rectosigmoïdale kanker (het meest distale stuk waar eigenlijk naar gekeken wordt bij FS; distale CRC). Dit toont nog maar eens het belang van een sterke campagne die zoveel mogelijk patiënten aanzet zich ook daadwerkelijk te laten screenen in plaats van het enkel aan te bieden voor de geïnteresseerden. [47] 4.2.2.2 Uptake Vergeleken met FOBT is screening met FS een stuk veeleisender en invasiever. Het vraagt inzet en tijd voor een goede darmvoorbereiding, het kan als onaangenaam ervaren worden en vereist geregeld tijd tijdens de werkuren. Dit kan allemaal de compliance tegengaan, wat juist de eerste noodzaak is van een goede screeningsstrategie.[48] Qua uptake is het belangrijk dat er informatie gebonden wordt aan de uitnodiging tot deelname aan het screeningsprogramma omdat een gebrek aan kennis van de ziekte CRC als 1 van de belangrijkste belemmeringen wordt gevoeld om deel te nemen naast de angst voor een kankerdiagnose en schaamte. Bij FS was er ook enige afkeer voor de invasiviteit en de darmvoorbereiding. [49] Uit ervaring blijkt dat vrouwen meer moeite hebben met het aanvaarden van een endoscopie als screeningstest en dat de percentages van deelname na een uitnodiging normaal hoger liggen bij mannen dan bij vrouwen. Het lijkt er echter op dat wanneer de FS gedaan wordt door getrainde verpleegsters, dit verschil wegvalt, wat er op kan wijzen dat het probleem hem voornamelijk bij schaamte tegenover mannelijke artsen zit.[4] In een pilootstudie naar de aanvaardbaarheid van een screeningsprogramma met FS in GrootBrittannië ging 67% van de gecontacteerde patiënten in op de uitnodiging voor screening d.m.v. FS. Wanneer de exclusiecriteria toegepast werden, werden uiteindelijk nog 55% van de patiënten gescreend. Dit was vóór een specifiek landelijk verspreid kader hierrond en dus met slechts beperkte kennisneming van de mogelijkheden. Dit was echter ná een landelijk FOBTprogramma, dus er was waarschijnlijk wel al kennis van het probleem genaamd CRC. [4] Ook opvallend was het dat mensen uit achtergestelde buurten sneller weigerden of gewoonweg niet reageerden.[4] - 25 -
In Groot-Brittannië, bij etnische minderheden om meer specifiek te zijn, werden ook ‘taalproblemen’ en ‘het gebrek aan rekening houden met de culturele overtuigingen’ zoals de voorkeur voor een vrouwelijke endoscopiste als hinderpalen bestempeld. Er was ook een voorkeur om de actieve participatie in een medisch beslissingsproces uit handen te geven bij sommige Pakistani mannen. Het gebrek aan kennis over de ziekte was over het algemeen ook groter bij etnische minderheden, zo waren er verscheidene opmerkingen dat er vrouwen waren die dachten dat CRC enkel bij mannen voorkomt. Ook geslachtsverschillen zijn belangrijk bij sommige minderheden: zo wordt het naar de dokter gaan gezien als een teken van zwakte voor mannen van Afrikaanse en Caraïbische origine.[49] In een prospectief onderzoek naar aanvaardbaarheid van FS bij alle patiënten ouder dan 40 in een gastro-intestinale polikliniek kwam men tot de vaststelling dat er slechts een interessepercentage was 33,6% waarbij de grootste reden van de niet-deelname was dat patiënten al een FS/colonoscopie hadden gehad. Na de mogelijkheid tot bedenktijd en zelf een afspraak maken zakte het uiteindelijke percentage van patiënten die deelnamen tot 17,4%. De deelnamepercentages lopen wel sterk uiteen voor FS. Elke studie heeft zijn eigen strategie van hoe ze patiënten probeert te overtuigen om deel te nemen. Het is interessant om hier dieper op in te gaan in toekomstig onderzoek. [50] Tabel 6 – Deelnamepercentages voor FS in verschillende studies [50]
In een Belgische studie naar de haalbaarheid van een screeningsprogramma bij asymptomatische patiënten van 50 tot 75 jaar bleek er gebrek aan draagvlak te zijn voor de patiënten bij de intake omdat er de meeste patiënten nog niet bereikt waren door informatie over CRC. Slechts 22% van de gecontacteerde patiënten waren bereid deel te nemen. Hierin was de categorie van patiënten met familieleden met doorgemaakt CRC oververtegenwoordigd. Dit toont dat patiënten die al in contact gekomen zijn met (en dus kennis hebben van) de ziekte makkelijker akkoord zullen gaan met een screening.[51] Van de patiënten die deelnamen aan de studie nam slechts 42% deel aan een tweede ronde wanneer het oorspronkelijke resultaat negatief was. Dit was 83% wanneer het resultaat positief was.[51] - 26 -
In een Britse studie naar de deelname aan een FS-screeningsprogramma in een multicultureel deel van London bleek dat dankzij het gebruik te maken van een uitnodiging + herinnering (een nog latere kans om anders in te plannen had slechts een marginale bijdrage) + vrouwelijke getrainde verpleegster, toch meer dan 50% van de doelpopulatie kon overhaald worden om deel te nemen. De geslachten waren ongeveer gelijk verdeeld, maar belangrijk om op te merken is het verschil tussen de rijkste en meest achtergestelde gebieden waar de deelname respectievelijk 63% en 38% was. Dit is een aanvaardbare deelname voor een relatief onbekend onderwerp, echter is het belangrijk de verschillen in deelname aan te pakken om te vermijden dat de gezondheidsongelijkheden nog groter zouden worden. [52] 4.2.2.3 Demografische verschillen Omdat er niet zomaar mag van uitgegaan worden dat bij elke deelpopulatie het effect van screening even goed is, werd er onderzocht of er grote verschillen zijn tussen de FSscreeningen van 50-75 jarigen en de 75-plussers. Zo waren er bij de endoscopisten een groter aantal waargenomen beperkingen (slechte darmvoorbereiding, pijn/ongemak, angulatie) bij de 75-plussers (50,4% vs. 34,9%) en een groter aantal vroegtijdig onderbroken FS’en (15,6% vs. 5,4%). De voornaamste kenmerken van vroegtijdig onderbroken FS’en zijn toenemende leeftijd, vrouwelijk geslacht en slechte darmvoorbereiding. Een systeem waarin de darmvoorbereiding kan verzekerd worden zou het aantal onafgewerkte onderzoeken terug kunnen dringen. De complicatiecijfers zijn echter volledig vergelijkbaar met die van de 5075-jarigen dus de veiligheid is wel nog steeds gegarandeerd. Dus kunnen we besluiten dat dit onderzoek wel nog zeker haalbaar is voor 75-plussers zo lang er rekening gehouden wordt met een groter aantal moeilijkheden. [53] 4.2.2.4 Neveneffecten Een gepersonaliseerde intake heeft weinig effect op de mate waarin ongemak ervaren wordt bij de patiënten bij de procedure zelf. Dit is voornamelijk afhankelijk van de tijdsduur van het onderzoek en opvallend genoeg omgekeerd evenredig met anticipatoire angsten. De ongemakken die de patiënten het heftigst voelden waren angst om een tumor te vinden, pijn tijdens het onderzoek en het gevoel opgeblazen te worden tijdens het onderzoek. De resultaten van het onderzoek waren reeds aan de patiënt meegedeeld wanneer ze deze vragen beantwoordden, dus kan hier wel een recall-bias ingeslopen zijn.[48] Er is een groot verschil in het aantal gevonden poliepen tussen de verschillende endoscopisten die deze handeling uitvoeren, dit verschil was bijna een factor 2 (15,9% vs 8,6%) tussen de hoogste en de laagste. Er werd berekend dat er moest gerekend worden op een hoogst haalbaar percentage van 15% (20% bij mannen en 10% bij vrouwen). Hierbij aansluitend werden ook gemiddeld meer poliepen gevonden bij mensen met minstens 1 poliep in de hoogst rapporterende groep. [54] Opvallend is dat endoscopisten die laag rapporteerden dit constant lager deden dan de hoog rapporterenden ondanks de toename in ervaring met de procedure. De auteurs waren de mening toegedaan dat na 600 procedures reeds een verschil te zien was en te voorspellen wie laag ging rapporteren.[54]
- 27 -
4.2.2.5 Discussiepunten Het verband tussen proximale en distale poliepen en dus ook CRC staat nog steeds niet ontegensprekelijk vast. In een retrospectieve studie waarin alle patiënten met proximale CRC worden geherevalueerd naar FS-kenmerken en of ze dus zouden opgepikt zijn in het FSscreeningsprogramma concludeert men dat men slechts 8% van deze patiënten via de opvolgende colonoscopie zou hebben opgepikt. Dit is door: leeftijd <50j, patiënten zonder distale poliepen of andere kenmerken die aanzetten tot verdere uitwerking die ontbraken. Dit zou kunnen betekenen dat de winst die geboekt wordt bij een FS-screeningsprogramma bijna compleet gemaakt wordt door de distale CRC’s die het voorkomt. Laat ons ook niet vergeten dat het hier gaat over patiënten die opgepikt zijn door symptomen en niet door een screening. Misschien zit hier een relevant en groot verschil in, dit artikel laat echter wel toe te stellen dat het idee van het verband tussen distale poliepen en proximale kanker toch op zijn minst opnieuw onder de loep moet worden genomen. [55] In een andere studie wordt dit gestaafd, met name dat men tot 7 jaar na een negatief FS onderzoeksresultaat een afname had in de incidentie van distale CRC, maar niet van proximale CRC. Wanneer het voordeel van FS zich in werkelijkheid echt maar zou beperken tot het distale colon houdt dit wel belangrijke consequenties in voor een screeningsstrategie waar FS een deel van uitmaakt.[56] Het voordeel in het distale colon blijft bewaard door een daling van distale CRC. [56] In een studie waarin men onder andere de performantie van FS nagaat door een colonoscopie te doen en alle resultaten goed te documenteren van lokalisatie, kon men eigenlijk een metaFS doen. Men zou 20% van de gedetecteerde significante poliepen die men met colonoscopie vond, gemist hebben met FS alleen. Van de proximale laesies zouden 2/3 niet gevonden zijn met FS alleen. Van alle laesies had 1/3 enkel een proximale component. Hier sluit bij aan dat er geschat wordt dat colonoscopie op zich ook al tot 20% van de laesies kan missen. [39] 4.2.3 Conclusies voor FS Er is op dit moment een gigantisch verschil tussen de efficacy (=werkzaamheid) en effectiveness (=doeltreffendheid). Zo geeft een 7-jaars follow-up geen statistisch significante daling van CRC-mortaliteit in de uitgenodigde populatie tegenover een niet-uitgenodigde populatie. Bij degenen die wel deelnamen was er een 59% lagere CRC-mortaliteit vanuit eender welke oorsprong en een 76% lagere distale CRC-mortaliteit. Dit gigantische verschil valt mogelijks deels te verklaren door een self-selection bias, maar het toont ook dat het belangrijk is zo veel mogelijk mensen mee te kunnen nemen in je oorspronkelijke uptake. Deze uptake blijkt voor het grootste deel afhankelijk te zijn van kennis over CRC en daarmee samengaan het inzicht in het nut van de screening. Er waren wel verschillen te vinden tussen mannen en vrouwen en die leken grotendeels te komen door schaamte tegenover mannelijke endoscopisten. Het is niet eenvoudig hier een standaardstrategie als antwoord voor klaar te hebben en dit kan de uptake voor vrouwen enigszins belemmeren. Voor etnische minderheden is het belangrijk deze te bereiken in een taal die ze compleet begrijpen en dat men rekening houdt met de culturele gevoeligheden wanneer men iets met hen samen wil kunnen bereiken. Wanneer men verscheidene aanpassingen doet aan een standaardscreeningsprogramma om
- 28 -
aan sommige barrières tegemoet te komen, zoals herinneringsbrieven en vrouwelijke endoscopisten voor vrouwen als mogelijkheid aanbieden, kan de uptake verhoogd worden tot minstens 50%. Een topprioriteit blijft het informeren van patiënten over CRC en mogelijke screeningsmodaliteiten. Dit zeker in buurten met -, en bij mensen met een lagere SES omdat de kansen dat zij deelnemen aan een CRC-screeningsprogramma al lager zijn dan de gemiddelde populatie. Endoscopisten kunnen een groot verschil uitmaken in de mate waarin een FSscreeningsprogramma staat of valt. Omdat er grote verschillen zijn in het aantal waargenomen significante bevindingen valt er aan te nemen dat een opvolging van deze endoscopisten en bijsturing van tijd tot tijd de screening ten goede zou komen. Als we veronderstellen dat de hoogst rapporterende groep aanleunt tegen wat zou moeten gevonden worden, dan is het verschil met de laagst rapporterende groep een idee van het aantal gemiste poliepen bij de laag rapporterende groep. [54] Als laatste punt komt er een zekere twijfel over de effectiviteit van FS in de reductie van proximale CRC-mortaliteit de resultaten bedekken. Wanneer dit een feit zou zijn, dan heeft FS een gelijkaardig probleem als FOBT, welke ook minder gevoelig is voor proximale bloedingen.
- 29 -
4.3 FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie 4.3.1 Situatie anno 2003 Er is nog geen evidentie te tonen rond de combinatie van FOBT en FS, dit was nog maar een theoretische samenstelling van de voorgaande screeningsmethodes waarbij er 1x/jaar een FOBT gebeurt en 1x/5 jaar een FS. Het idee is dat 2/3 van de gemiste intervalkankers bij FOBT te vinden is in het distale deel van het colon. FOBT zou minder gevoelig zijn voor distale laesies en beiden zouden onafhankelijk van elkaar een extra reductie kunnen geven van CRC-mortaliteit. [1, 2] Niet veel studies onderzochten het additionele effect van FOBT bij FS en het effect was dat een langere overleving bij diagnose en deze diagnose ook gemiddeld in een vroeger stadium. Er werd ook geopperd dat deze beiden inderdaad dit versterkend effect hebben op de sensitiviteit, al kon dit niet met statistische significantie aangetoond worden vanwege een laag aantal patiënten. [1, 2] Als grootste nadelen noteren we het ongemak, kost en risico’s van beide testen voor een ongekende toename in effectiviteit. [1, 2] 4.3.2 Situatie anno 2013 In Frankrijk werd er in 1 kanton een pilootstudie uitgevoerd naar de haalbaarheid van het toevoegen van eenmalige FS aan 2-jaarlijkse FOBT. Wanneer er een negatief resultaat van de FOBT was of men niet deelnam, bood men een FS aan voor patiënten die meer zekerheid wilden of als alternatief voor FOBT. Enkel patiënten tussen de 55 en 64 kregen FS aangeboden en voor FOBT was dat tussen 50 en 74. De deelname was 56,7% voor FOBT (over 2 screeningsrondes), maar slechts 20,9% voor FS (waarvan het overgrote deel al een FOBT ondergaan had). Het is belangrijk hierbij op te merken dat FS een stuk minder algemeen bekend gemaakt was aangezien het nog slechts een pilootstudie was en dat er slechts 1 jaar was waarin mensen konden deelnemen aan FS terwijl dit in werkelijkheid over 10 jaar verspreid zou kunnen gebeuren. Het voordeel van de combinatie van directe screening naar CRC die acuut zaken opspoort en screening naar precursoren van CRC die het ontstaan ervan voorkomt zou wel eens reëel kunnen zijn. Het aantal gevonden gevorderde neoplasieën was bij combinatie veel groter dan bij FOBT alleen. Bij negatieve FOBT gaf FS een CRCdetectieratio van 5,2/1000 gescreenden, bij zuivere FS-screening, gaat dit van 2,9/1000 tot 5,4/1000 gescreenden. De combinatie is de meest kosten-effectieve van alle mogelijkheden volgens de auteurs van dit artikel. [57] Er is niet direct duidelijkheid hoe er tot deze conclusie gekomen wordt. De resultaatsverschillen tussen een enkele iFOBT en FS (eigenlijk een colonoscopie met enkel de statistische resultaten van FS) blijken zeer groot te zijn in een studie waarin ze achtereenvolgens gedaan werden. Bij een cut-off van 50 ng/ml voor iFOBT was er slechts een sensitiviteit van 15,8% voor significante poliepen en zouden 71,3% daarvan niet gevonden zijn. Voor FS was de sensitiviteit 73,7% voor significante poliepen vergeleken met de ‘gouden standaard’ colonoscopie. Alle significante laesies gevonden met iFOBT zouden ook gevonden zijn met FS, dus zou een toevoeging van iFOBT aan FS eigenlijk geen meerwaarde opleveren.[39]
- 30 -
In Hong-Kong deed men een gFOBT gevolgd door een grondig gedocumenteerde colonoscopie waaruit een meta-FS kon geëxtraheerd worden zonder deze test los van colonoscopie te moeten doen. Het toevoegen van gFOBT aan FS geeft slechts een marginale meerwaarde. Zo goed als alle letsels gediagnosticeerd door middel van gFOBT werden ook gevonden via FS. [58] 4.3.3 Conclusies voor FOBT + Flexibele Sigmoïdoscopie Eigenlijk wijst alle data er op dat het toevoegen van FOBT aan FS geen eigenlijke meerwaarde biedt op het vlak van het diagnosticeren van significante letsels in het colon. Dit geldt voor zowel gFOBT als iFOBT. Bij de verdere bespreking waarin gezocht wordt naar de optimale screeningsmodaliteit zal deze mogelijkheid dan ook niet meer aan bod komen.
- 31 -
4.4 Double Contrast Barium Enema 4.4.1 Situatie anno 2003 Dubbel Contrast Barium Enema (DCBE) is een relatief invasief onderzoek waarbij men 1x/5 jaar, na grondige voorbereiding van het colon met laxativa en indien nodig enema’s, barium inbrengt en hierna start met luchtinsufflatie om het volledige colon goed te kunnen beoordelen via een RX. Er wordt een IV antispasmodicum gegeven, echter is zelden sedatie nodig. Er moet zeker genoeg gedronken worden vooraf om dehydratatie en achteraf om impactie van de bariumpap te voorkomen, hiervoor kan ook een laxativum voorgeschreven worden. [1, 2] Er zijn geen studies over de performantie van DCBE qua sensitiviteit en specificiteit, er is wél onderzoek gedaan naar het verminderen van incidentie en mortaliteit van CRC in de doorsnee populatie. Een studie geeft 33% CRC-mortaliteitsreductie, maar heeft zeer wijde betrouwbaarheidsintervallen Het is moeilijk een waarde op de performantie te kleven omdat deze zou moeten vergeleken worden met een gouden standaard, welke hier colonoscopie zou zijn, ware het niet dat colonoscopie zelf ook laesies kan missen. Alsook hebben alle studies hiernaar enige verschillen in screeningsinterval en is dit onderzoek sterk afhankelijk van de variaties in de normale anatomie en de kunde/ervaring van de onderzoeker. [1, 2] DCBE heeft als voordelen dat het het hele colon kan inspecteren en grote poliepen en kankers bijna even goed kan diagnosticeren dan colonoscopie en FS, dit terwijl het veiliger is. De gevoeligheid lag lager bij een vergelijking met colonoscopie bij patiënten die al waren gediagnosticeerd met kanker (85% vs 95%). [1, 2] De nadelen zijn dat het niet gevoelig is voor kleine poliepen en deze dus makkelijk kunnen gemist worden, dat biopsie of rechtstreekse verwijdering van poliepen niet mogelijk is en dat er meer vals-positieven worden gezien dan bij colonoscopie waarbij men dus achteraf toch een colonoscopie moet doen. Een studie geeft aan dat de gevoeligheid voor poliepen maar de helft is van deze van colonoscopie. Wanneer de luchtinsufflatie te vlug gebeurt kan ongemak ontstaan, ook wanneer het antispasmodicum uitgewerkt is kan een koliekachtig gevoel ontstaan, wat kan tegengegaan worden door CO2 te gebruiken. Een andere nadeel zou zijn dat 5-10% van de onderzoeken ontoereikend zou zijn en dus een herhaling of colonoscopie vereisen. [1, 2] Er is grote onduidelijkheid over aanvaardbaarheid wegens tegensprekende resultaten van studies. Zo bestempelt 94% van de patiënten dit onderzoek als aanvaardbaar vs. de helft van de patiënten die het zorgwekkend en oncomfortabel noemt. [1, 2] Mogelijks is er meer sensitiviteit wanneer FS wordt toegevoegd, echter wordt verwacht dat de winst aan sensitiviteit laag is tegenover de toename aan ongemak, risico’s en kosten door het extra onderzoek dus wordt dit niet aangeraden. [1, 2] Hieruit wordt geconcludeerd dat DCBE inderdaad tot de mogelijke opties hoort, het lijkt echter niet dat dit de aan te raden keuze wordt.
- 32 -
4.5 Colonoscopie 4.5.1 Situatie anno 2003 Bij colonoscopie slaat men de stap van een voorselectie bij de screening over en gaat men direct iedereen na een grondige darmvoorbereiding met een colonoscopie onderzoeken. Het idee is dat dit toch steeds een vast onderdeel is van andere screeningsmodaliteiten als diagnostische uitwerking en de gevoeligheid een stuk hoger ligt dan van andere testen door een betere visualisatie en het hele colon grondig te kunnen onderzoeken. Het nadeel van het gebruik van een test met een hogere kostprijs wordt deels opgevangen met een lagere frequentie aan herscreenen, met name 1x/10 jaar. Deze intervalduur is echter nooit direct onderzocht, dit is een schatting die verband houdt met de ontwikkelingsduur van poliepen tot CRC. [1, 2] Meestal wordt de patiënt gesedeerd maar met blijvend bewustzijn, hierdoor heeft men een lage herinneringsgraad en kan men na een vlugge recuperatie snel huiswaarts keren. [1, 2] Er zijn nog geen onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van colonoscopie in het verminderen van de incidentie en mortaliteit van CRC als screeningsmethode. Het heeft wel al aangetoond de CRC incidentie te doen dalen bij mensen met adenomateuze poliepen. Dit sluit ook aan bij de redenering dat het detecteren en verwijderen van poliepen een daling geeft van CRC en vroegere detectie zorgt voor een betere overleving, waar colonoscopie bij beiden op inspeelt door een hoge detectie van letsels. [1, 2] De grootste beperking bij deze studies is dat colonoscopie wordt gebruikt als gouden standaard. De schatting door een studie met een kort screeningsinterval bij colonoscopie is dat er ongeveer 25% van de poliepen <0,5cm gemist worden en 10% > 1,0cm (misschien door anatomische blinde vlekken). Hier zijn de studies echter niet eenduidig over. [1, 2] Sigmoïdoscopie gevolgd door colonoscopie na een positief resultaat blijkt wel een dramatische terugval van CRC-incidentie tot gevolg te hebben dus valt te redeneren dat dit bij colonoscopie nog hoger zal zijn. [1, 2] Er zijn ook geen duidelijke onderzoeken naar de aanvaardbaarheid. Het lijkt alsof de initiële aanvaarding van colonoscopie door uitnodiging via brief zeer laag is (15%). Van de onderzochten was de deelname aan een volgende ronde 80%. Een andere studie stelde dat 88% van de patiënten dit wel als een aanvaardbare procedure zagen uit de mogelijke procedures wanneer ze reeds een polypectomie ondergaan hadden. [1, 2, 59] Bij deze test is er geen nood aan een verdere diagnostische uitwerking met een tweede test omdat men direct tot biopsie/resectie kan overgaan. Dit is op dit moment de enige beschikbare test die het gehele colon kan inspecteren en daarbij de biopsie/resectie direct kan uitvoeren. [1, 2] Nadelen zijn dat er een groter risico en meer ongemak is voor de patiënt dan met FS of FOBT. Er is een kans op ernstige en minder ernstige complicaties (perforatie, bloeding, respiratoire depressie door sedatie, arrythmie, overgaande abdominale pijn, ileus en nosocomiale infectie) bij deze handeling. Het is niet eenvoudig deze aantallen in te schatten omdat veel data dateert van een vroegere tijd van colonoscopie-gebruik, wanneer men nog minder ervaren was met - 33 -
deze procedures. Het is ook zo dat deze aantallen komen van studies die zelfrapportering gebruiken als data (onderrapportering), in grote centra (waar de complicatieaantallen mogelijks lager liggen dan in het ruime medische landschap) en ontbreken waarschijnlijk late complicaties. Mogelijks ligt het risico op complicaties ook hoger wanneer men een polypectomie doet tijdens het onderzoek. De aantallen worden geschat op 30/10.000 ernstige bloedingen, 10/10.000 perforatie, 13/10.000 overlijdens. [1, 2] Belangrijk om rekening mee te houden is het belang van proximale CRC. Ongeveer de helft van de patiënten met proximaal gelegen significante poliepen of CRC hadden dit niet distaal en 1 studie geeft zelfs 65% van de proximale CRC die geen distale component vertoonden. [1, 2] Vlakke en geïndenteerde adenomas zouden 22-30% uitmaken van de adenomen. Er wordt voorgesteld dat er altijd een kleurstof gebruikt wordt om deze letsels niet te missen. [1, 2] Tabel 7 - Samenvatting testen[2]
4.5.2 Situatie anno 2013 4.5.2.1 Screeningsparameters Een meta-analyse naar de resultaten van screening d.m.v. colonoscopie gaf aan dat het risico op complicaties zeer klein was, zo kwam een perforatie voor bij 1/10.000 en een bloeding bij 5/10.000. Dit terwijl er ook een verschuiving was van het ontwikkelingsstadium bij diagnose naar vroegere (en dus beter behandelbare) stadia met een betere prognose: 77% van de gediagnosticeerde CRC’s waren Dukes’ stadium A en B. [60] Dit sluit aan bij het idee dat colonoscopie een geschikte screeningstest is voor CRC, want normaal ligt dit rond de 40% [6] De resultaten van de complicaties zijn een stuk lager dan wat in 2003 gedacht werd, het is vooral bij patiënten die tijdens de colonoscopie een ingreep ondergaan dat er complicaties optreden. [60] In een gFOBT-screeningsprogramma gevolgd door colonoscopie als diagnostische uitwerking indien nodig waren er 23 complicaties uit de 2246 onderzoeken. 3 perforaties (0,13%), 18 bloedingen (0,81%) die allen gecorreleerd waren aan polypectomie en waarvan maar 1 transfusie nodig had, 1 bronchospasme met desaturatie en 1 postpolypectomie syndroom. [20]
- 34 -
Colonoscopie werd ook veilig genoemd door onderzoekers uit Hong-Kong: geen enkele patiënt uit hun 500 onderzoeken had een perforatie en er was slechts 1 ernstige bloeding. [58] Het geschatte resultaat van screening d.m.v. colonoscopie lijkt na 7 jaar nog beperkt op het eerste zicht, met slechts een daling van 12,1% tot 16,2% CRC-incidentie, afhankelijk van leeftijdsgroep en geslacht. Dit is een cijfer dat echter zal blijven stijgen omdat de resultaten van het verwijderen van poliepen een zekere lag-fase vertonen voor CRC-daling. Het is ook belangrijk rekening te houden met de aanvaardbare, doch voor beterschap vatbare uptake van 30-40%. Wanneer deze zou stijgen, kan men een veel grotere daling bereiken van CRC. [61] Binnen de 5 jaar overlijdt tegenwoordig nog 30-40% van de gediagnosticeerde patiënten met CRC, dus kan men schatten dat men ook ongeveer de helft van de voorkómen patiënten met CRC door een gedaalde incidentie ook ‘het leven gered heeft’.[61] 4.5.2.2 Uptake In de VS wordt tegenwoordig massaal ingezet op CRC-screening, onder andere d.m.v. colonoscopie. Dit enerzijds omdat dit een zeer effectieve screeningsmodaliteit is, anderzijds wordt het grootste deel van de bevolking er niet door gescreend. In het populatieonderzoek dat hierop volgde naar de kennis over, en de houdingen tegenover, CRC en colonoscopie bleek dat er nog veel werk aan de winkel is voor alle patiënten bewust en vrijwillig zullen deelnemen aan het screeningsprogramma. Ten eerste blijkt het dat er gewoon een algemeen tekort is aan kennis over CRC binnen de populatie. Dit lijkt bij te dragen tot een mindere dekking van de screening. Hierbij aansluitend was de kennis over CRC-screening dan ook eerder laag; zo wist de helft van de ondervraagden geen enkele test te noemen die een detectie kan doen. Ten tweede begrijpt de populatie het concept van de colonoscopie-screening niet, met name dat er niet gezocht wordt naar kanker, maar naar een voorstadium, zodat kanker kan voorkomen worden. Het tekort aan kennis kon vaak gelinkt worden aan een lagere studie en een lagere media-dekking. Een minder grote kennis over CRC gaf aanleiding tot een veel geringere deelname aan colonoscopieën.[62] Dit staat enigszins in contrast met Oostenrijk waar 80% kennis heeft van colonoscopie als screeningstest voor CRC, maar waar de dekking nog steeds maar 25% van de doelpopulatie is. Er was dan ook een groot angstig gevoel aanwezig bij diegenen die nog nooit deze test ondergingen wat enigszins deze lage dekking verklaart. [63] De voornaamste reden die men gaf om niet deel te nemen aan screeningscolonoscopie in de VS was: “zonder reden”(28,8%), gevolgd door “de arts heeft me niet gezegd dat ik het moest doen” (23,7%). Voornamelijk deze tweede reden moet een hint kunnen geven over hoe de deelname kan verhoogd worden.[62] Als mensen informatie willen over CRC, zoekt de helft als beginpunt informatie op het internet. Dit biedt mogelijkheden om een volgende, performante campagne op te richten.[62] 4.5.2.3 Demografische verschillen Zwarten worden al reeds langer vermoed van een natuurlijk groter risico te lopen voor CRC omdat, ondanks een herberekening in statistieken naar een minder efficiënt gebruik van de gezondheidszorg, er nog steeds een belangrijk verschil bestond tussen blanken en zwarten. In een studie naar het voorkomen van significante poliepen (>9mm) bij asymptomatische
- 35 -
zwarten bij screening, kwamen deze inderdaad bij zowel mannen als vrouwen meer voor vanaf de leeftijd van 60 jaar. Alsook werd er gevonden dat er meer proximale poliepen >9mm werden gevonden na de leeftijd van 60 jaar wat een volledig onderzoek van de darm zou bevoordelen in plaats van FS, hierin waren er geen verschillen tussen blanken en zwarten. [64]
Figuur 8 - Poliepprevalentie >9mm in zwarte en blanke mannen en vrouwen. [64]
In 2000 was het aantal gescreende mensen uit de doelgroep in de VS gelijk aan 25%. Hiervan koos slechts 29% voor colonoscopie. Mensen die hier makkelijker voor kozen waren: ouderen, mannen en mensen met een privé-verzekering. Belangrijk hier bij op te merken is dat dit vóór het gratis maken van screeningscolonoscopie is onder Medicare. [65] Tussen 2000 en 2003 was er in USA een stijging van het aantal gescreende mensen met 3%, maar voor colonoscopieën op zich was deze stijging eerder naar de 10%. Dit betekent dat colonoscopie aan het toenemen is in gebruik bij screening ten koste van andere screeningsmodaliteiten. Opvallend is wel dat ondanks het reeds bestaande verschil in gebruik van CRC-screening tussen armen en middenklassers/rijken, de toename ook het grootst was bij middenklassers/rijken, wat met zich meebrengt dat de campagnes om deze ongelijkheden weg te werken nog niet op het punt staan en moeten bijgewerkt worden. [66] 4.5.2.4 Neveneffecten Er werd bij colonoscopie in veel landen van uitgegaan dat sedatie noodzakelijk was, terwijl dit bij FS niet zo was. Het grootste deel van de sedaties wordt gedaan uit ongemak bij doorgang door het sigmoïd dus eigenlijk is dit geen rechtlijnige logica. In een studie bleek dan ook dat colonoscopie ongeveer even goed verdragen wordt als FS zonder sedatie, slechts een 10% had uiteindelijk sedatie nodig. Dit zou de kostprijs van colonoscopie als screeningsonderzoek wel degelijk voor een belangrijk deel betaalbaarder kunnen maken. [67] Dit drukt ook de risico’s van sedatie bijkomend aan de colonoscopie zelf. Dit onderzoek bevestigt dan ook de gewoonte van sommige Europese landen waaronder Noorwegen om niet standaard te sederen bij colonoscopie. De effectiviteit van colonoscopie in de dagdagelijkse setting is iets wat sommige auteurs zorgen baart, want er zijn veel hindernissen tussen deze in ‘perfecte’ experimentele setting en - 36 -
de werkelijke setting. Er zijn wel quota geplaatst voor de endoscopisten op het vlak van het percentage aan afwijkende resultaten ze moeten vinden, echter zijn deze gemaakt in een experimentele setting met vrijwillige deelnemers die over het algemeen gezonder zijn en in een vroegere tijd met ouder materiaal dat minder gevoelig is. Ondertussen zijn deze richtlijnen mogelijks al achterhaald en zouden deze quota door de vooruitgang van onder andere hoge-resolutie-colonoscopie makkelijk moeten gehaald worden. Een probleem is wel dat ondanks deze theoretisch goede algemene resultaten, de inter-observator variatie zeer groot kan zijn (tot een factor 4 tot 10). Dit gaat niet samen met de doelstelling van quota, nl. het beperken van grote variatie in kwaliteit. Want een slechte waarnemer straft zijn patiënt eigenlijk dubbel: hij mist een significante laesie en verwijdert deze niet EN zorgt ervoor dat de patiënt in de komende 10 jaar niet actief opgevolgd wordt wanneer hij het resultaat als negatief bestempelt. [68] Dit wordt ondersteund door verschillende auteurs. [69] Interventies om dit probleem aan te pakken moeten dus gericht zijn op het actief opvolgen van de quota van elke endoscopist en het bijsturen of bijscholen waar nodig. Er moet wel nog onderzocht worden hoe men best de attitudes van de arts bijstuurt omdat dit reeds eens is geprobeerd in Minnesota zonder resultaat. [68] Het is gebleken dat wanneer men voorafgaand aan de colonoscopie de darmvoorbereiding vroeg in de ochtend doet in plaats van de avond ervoor, de darmen vaak beter geleegd zijn. Wanneer men het de avond ervoor doet, is er meer tijd voor de darmsappen uit je dunne darmen op te stapelen in het caecum en het colon ascendens. Dit is belangrijk in het punt dat er juist in het proximale deel van het colon meer afgevlakte poliepen kunnen voorkomen die veel beter kunnen gezien worden als de darm goed geledigd is. [70] Tabel 8 - Verschillen in het moment van darmvoorbereiding.[70]
4.5.2.5 Discussiepunten Normaal is een screeningstest eenvoudig, louter richtinggevend (omdat er nog geen zekerheidsdiagnose kan gesteld worden), goedkoop en makkelijk toe te passen op de gehele populatie om te bepalen wie er voordeel zou hebben bij een grondigere evaluatie. - 37 -
Colonoscopie is een complexe, ietwat invasieve en dure screeningstest. Dit heeft zijn voor- en nadelen. FOBT heeft een lage sensitiviteit en specificiteit en het idee voor FS dat het distale deel het belangrijke deel is om te screenen wordt meer en meer in twijfel getrokken. Colonoscopie komt aan beide tekortkomingen tegemoet. Men moet er echter wel rekening mee houden dat de risico’s van het onderzoek vergroten tegenover FOBT en FS en dat de kostprijs ook de hoogte in gaat. Hoewel kan gezegd worden dat de complicaties het vaakst optreden wanneer een ingreep gedaan wordt en dat een deel van deze patiënten dit ook op dit punt zouden kunnen terechtgekomen zijn als ze correct opgepikt waren door middel van een andere screeningstest. Op dit moment is echter het grootste probleem de capaciteit en de aanvaardbaarheid van een onderzoek waarbij je tot 2 dagen uit je gewone routine moet stappen voor onder andere de voorbereiding voor het onderzoek. Colonoscopie kán de screeningsmodaliteit bij uitstek worden, echter is het noodzakelijk alternatieven te hebben in de tussentijd wanneer men colonoscopie weigert of het huidige gezondheidszorgsysteem gewoon nog niet klaar is om dit logistiek op te vangen. [71] Vanwege de hoge logistieke en praktische druk op het systeem wanneer men colonoscopie zou gebruiken als algemene screeningsmodaliteit, stellen sommige auteurs voor om een patiëntgerichte aanpak te gebruiken. Dit houdt in dat men rekening houdt met de risicofactoren van de patiënt: mannelijk geslacht, familiale voorgeschiedenis, negroïde ras, BMI, diabetes, ongezonde levensstijl,… Zo is niet alleen het risico voor vrouwen om CRC te hebben lager, het risico op complicaties bij colonoscopieën is ook hoger. Personen van het negroïde ras ontwikkelen vaak op een jongere leeftijd CRC. Een levensstijl met roken en drinken en een verhoogde BMI en eventueel aansluitend diabetes geven ook allemaal een groter risico op CRC. Er wordt dan ook al voorgesteld om pas met de screening van vrouwen te beginnen vanaf de leeftijd van 55-60 jaar en de andere factoren verder te onderzoeken.[69] Dit werd in grotere diepte uitgewerkt volgens de belangrijkste factoren (levensverwachting, incidentie, stagering, overleving en kosten): niet-screenen werd vergeleken in een model voor USA met: 1) het huidige basismodel van iedereen die vanaf de leeftijd van 50 om de 10 jaar wordt gescreend tot 80-jarige leeftijd 2) een alternatief gelijkaardig model waarin iedereen vanaf een 51 jarige leeftijd om de 8 jaar wordt gescreend tot 75-jarige leeftijd 3) een gepersonaliseerd model waarin negroïden vanaf 47 jaar gescreend worden om de 7 jaar tot de leeftijd van 75 en blanken vanaf 53 jaar en afhankelijk van het geslacht (mannen om de 7 jaar en vrouwen om de 8 jaar) met een vast interval gescreend worden tot een welbepaalde leeftijd (mannen tot 74, vrouwen tot 77). De conclusie van de vergelijking is dat zowel de alternatieve iedereen-gelijk en het meer gepersonaliseerde model beter zijn dan het huidige basismodel op vlak van levensjaren dat gered wordt en de kosteneffectiviteit en dat ze eigenlijk slechts weinig van elkaar afwijken in algemene resultaten. Dit hoeft ook niet zo te verbazen aangezien de oorspronkelijke richtlijnen eigenlijk nooit een dergelijke vergelijkende analyse hebben doorlopen, maar er gekomen zijn vanwege vaststellingen via colonoscopieën en gebruiksgemak. Het verschil - 38 -
tussen het iedereen-gelijk model en het gepersonaliseerde model zit hem in de meer gelijke verdeling van de gewonnen levensjaren waarin negroïden dus meer voordeel bij hebben. Dit wordt in de algemene populatie uitgemiddeld met het andere model omwille van het percentage negroïden dat in de USA slechts 20% bedraagt. [72] Een meer gepersonaliseerde aanpak kan echter wel zorgen voor meer richtlijnen uit het hoofd te leren voor de artsen, wat kan leiden tot desinteresse of een algemene moeilijkere toepasbaarheid van dit systeem. Wanneer artsen de richtlijnen minder strikt zouden volgen of deze gewoon zouden negeren, valt het voordeel van de individualisatie ook in het water. Dit model kan nog steeds een positief effect hebben wanneer de patiënt hierdoor het gevoel krijgt dat de preventie voor hem meer op maat gemaakt wordt.[72] Het is belangrijk een afweging te maken of het gevaar van CRC (lifetime prevalentie: 5%) opweegt tegen de risico’s van screening met colonoscopie. Een voorwaarde waar colonoscopie aan moet voldoen om aanvaardbaar te zijn is een zeer hoge sensitiviteit om het risico van CRC zo veel mogelijk te reduceren ondanks de risico’s.[73] Er is een belangrijk verschil tussen distale en proximale poliepen en CRC’s. Zo worden er slechts ongeveer 3% van de CRC’s gevonden in het proximale deel van het colon bij een eerste screening met colonoscopie. Bij een tweede screening binnen de 10 jaar, wordt het aandeel van de proximale CRC’s ongeveer verhoogd tot 33% van de gevonden CRC’s. Dit zou kunnen komen doordat deze poliepen over het algemeen meer afgevlakt zijn en makkelijker gemist worden door endoscopisten of dat deze anders en/of sneller ontaarden. Het is belangrijk hier rekening mee te houden bij de keuze van een screeningsmodaliteit want dit zou wel eens een goede reden kunnen zijn om deze strategie te weigeren. [73] Het screeningsinterval van 10 jaar wordt geregeld in vraag gesteld. Zo is er een studie die via een retrospectieve case-control wijze probeerde te achterhalen wat de risicodaling was na een negatieve colonoscopie bij screening in Duitsland. Zij kwamen tot de conclusie dat de Odds Ratio (OR) na matching tegen confounders rond de 0,26 (0,16 – 0,40) lag en deze sterke daling zette zich voort tot 20 jaar na de laatste negatieve colonoscopie. Colonoscopie is op zichzelf geen preventieve maatregel, maar deze sterke vermindering van het risico heeft alles te maken met het feit dat CRC inherent een laag risico heeft wanneer er geen precancereuze letsels kunnen vastgesteld worden en de lange tijd tussen deze letsels en de ontwikkeling van een klinisch manifeste kanker. Het is dan ook mogelijk dat 20 jaar ook een goed interval is tussen 2 screeningsrondes als de eerste negatief was of dat een 1-malige screening rond de leeftijd van 55 volstaat. Dit zou betekenen dat er een efficiënt screeningsprogramma kan uitgewerkt worden zonder een gigantische logistieke druk te zetten op endoscopische centra en het financiële- en risicoaspect van colonoscopieën sterk terug te dringen. [74] Specifiek voor proximale CRC was het risico minder sterk verminderd, zelfs na het wegwerken van vroegtijdig beëindigde colonoscopieën lag de OR rond 0,39 (0,18 – 0,81). Dit zou er op wijzen dat er bijkomende factoren belangrijk zijn zoals een andere biologische ontwikkelingsroute of een andere morfologie van de poliepen waardoor ze makkelijker gemist worden.[74]
- 39 -
4.5.3 Conclusies voor colonoscopie De resultaten die spreken voor colonoscopie lijken op het eerste zicht mager met slechts een daling van CRC-mortaliteit van 12-16%, wat min of meer vergelijkbaar is met de resultaten van FOBT. Er zijn wel nog steeds redenen om aan te nemen dat colonoscopie betere resultaten zal boeken in de toekomst omdat dit slechts een enkele proefstudie was gedurende nog maar 7 jaar. Het geplande resultaat van colonoscopie wordt ook voor een groot deel op lange termijn geboekt met het verwijderen van poliepen die over een periode van 10 jaar of meer zouden kunnen ontaarden, terwijl met FOBT veel korter op de bal wordt gespeeld door een vlugge diagnose van CRC te proberen verkrijgen. Na de leeftijd van 60 jaar is er een meer proximale verdeling van CRC, wat colonoscopie bevoordeelt tegenover FS. Zo maken deze bij een tweede screeningsronde (op 60-jarige leeftijd dus) 33% uit van de gevonden CRC’s. De uptake is voor eender welke test voor CRC niet optimaal te noemen, dit is niet anders bij colonoscopie. Ook hier is de uptake voor een groot stuk afhankelijk van de kennis over CRC en screening ervan. We zouden kunnen aannemen dat dit voor een groot stuk zou kunnen stijgen als deze kennis wordt doorgegeven aan de gehele populatie en niet enkel de bedoelde doelgroepen omdat familie en vrienden nog steeds een positieve doorslaggevende factor kunnen zijn in de beslissing tot deelname. Veel belangrijker is om dit vanuit de artsen zelf actief voor te stellen en aan te raden omdat nogal wat patiënten dit niet nodig achtten wanneer hun arts dit niet aanreikte. We zijn (gelukkig) nog niet in een tijd waarin patiënten alle gezondheidskeuzes naar zich toe trekken zonder dat de arts hierin een rol speelt en sommige patiënten verkiezen nog steeds om het denken over hun gezondheid uit handen te geven. Dat de kloof tussen arm en middenklasse/rijk alleen maar groter wordt op het vlak van deelname aan eender welke vorm van CRC-screening werd aangetoond in de VS, maar waarschijnlijk is dit zo ook in vele andere landen. Deze ongelijkheid moet dringend aangepakt worden omdat deze slechtst gedekte klasse juist het meest risico loopt op CRC. Zwarten blijken ook meer nood te hebben aan CRC-screening vanwege het op jongere leeftijd voorkomen van CRC bij deze groep. Er is een grote uitgavenpost bij colonoscopie waarop kan bespaard worden, met name de sedatie. Deze blijkt in sommige landen vaak onnodig gebruikt te worden uit gemakzucht. Als men sedatie slechts zou toedienen bij pijn, zou slechts 10% van de onderzochte patiënten dit nodig hebben. Een probleem dat zich stelt is dat niet elke endoscopist even grondig onderzoekt of even bedreven is in het opsporen van poliepen en CRC ondanks enige ervaring hierin. Voorlopig hebben pogingen van inspelen hierop om de verschillen te verminderen weinig effect gehad. Dit zou zeker verder moeten onderzocht worden. Hoe beter de darmvoorbereiding, hoe beter het onderzoek kan gebeuren, hoe beter de te verwachten resultaten. Om een optimaal onderzoek te kunnen doen, wordt aangeraden de laxativa slechts zeer vroeg in de ochtend van het onderzoek in te nemen in plaats van de avond ervoor. - 40 -
Op dit moment lijkt de maatschappij nog niet klaar voor colonoscopie als enige screeningsmodaliteit, zowel logistiek in capaciteit en middelen als in initiële kostprijs. Ook de patiënt lijkt er nog niet volledig klaar voor want de proportie patiënten die de test als aanvaardbaar bestempelt is nog suboptimaal. Voorlopig lijkt het dan ook best om hier al mee te starten, maar de opties voor FS en FOBT te behouden vanwege de logistieke nood en het nog niet ingeburgerd genoeg zijn van colonoscopie. De initiële kostprijs valt misschien aan te pakken met een systeem waarin er een gedeelde verantwoordelijkheid is tussen maatschappij en patiënt in de kostprijs. De vraag is of dit wel reëel kan zijn in een screeningssetting. Er zijn voorstellen tot meer gepersonaliseerde screeningsprogramma’s welke volgens een Markov-model inderdaad een groter effect zouden hebben op de mortaliteit. Hier moeten we de vraag bij stellen of dit dan nog haalbaar blijft voor de huisarts om hier een overzicht in te bewaren als iedere subpopulatie een ander optimaal screeningsplan krijgt. Alsook werd aangetoond dat een negatief colonoscopieresultaat eigenlijk een veel langere beschermende betekenis had dan verwacht, zelfs na 20 jaar was het resultaat nog aan te tonen. Misschien zouden we zelfs voor een éénmalige screening kunnen gaan als het aantal vals negatieven aanvaardbaar blijkt omdat de groep van vals negatieven wel een zeer groot nadeel krijgen dan.
- 41 -
5
De voorzieningen/maatschappij
5.1 Faciliteiten Er is nood aan een overzichtelijk beleid in doorverwijzingen, communicatie, follow-up en documentatie. Een tijdige, betrouwbare en juiste informatie over de testresultaten is noodzakelijk in het verminderen van de eventuele angst van de patiënt en zorgt dat de patiënt zal blijven deelnemen aan het vervolg van de screening, zij het onmiddellijke verdere uitwerking of periodieke herscreening. Er moet nog nagegaan worden of het huidige aantal aan artsen die vaardig is met colonoscopieën volstaat om de screeningsprogramma’s aan te kunnen. Dit kan ook zijn invloed hebben op de keuze van screeningstest aangezien het aantal colonoscopieën dat moet gedaan worden verschilt van strategie tot strategie. Voor eerstelijnsgezondheidswerkers blijft het een probleem dat er geen éénduidige standaard guidelines zijn om mensen te screenen. Dit is omdat protocols zich vaak toespitsen op 1 test die de beste zou zijn tegenover klinische guidelines die een assortiment aan testen als mogelijkheid ziet. Dit stelt de arts voor een dilemma wanneer hij zelf niet akkoord is met het beleid.[43] Al moet gezegd worden dat dit voor iedere vorm van screening geldt. In een studie maakte men een vergelijking tussen Europese landen onderling in deelname aan endoscopie en FOBT. Deelnames verschilden zeer sterk tussen landen onderling, maar leken mogelijks voor een deel gebonden aan een lang bestaande gewoonte in de screening naar CRC zoals in Duitsland en Oostenrijk. [75]
5.2 Betaalbaar
Figuur 9 – Kosteneffectiviteit verschillende testen [2]
- 42 -
1) Screening blijft met iedere strategie onder de grens van $20.000 per gewonnen levensjaar. We moeten ons wel afvragen hoe het zit met de grens van €30.000/QALY want er wordt niet gesproken over morbiditeit. 2) Screening zou een grote investering inhouden op vlak van budgetimpact. Een lifetime kost van $250-$1.200 per persoon ouder dan 50 die in het screeningsprogramma wordt opgenomen. 3) Er zouden veel levensjaren gewonnen worden met deze investering. 4) Het is niet echt mogelijk om een keuze te maken in screeningsstrategie op basis van kosteneffectiviteit alleen. Hier moet wel bij opgemerkt worden dat deze cijfers dateren van 2003 en dus ondertussen al deels kunnen achterhaald zijn.
5.3 Aanvaardbaarheid Het informeren van de patiënten waarin ze alle informatie krijgen die ze nodig kunnen hebben om hun beslissing te helpen maken is een noodzaak. Zo hebben ze informatie nodig over de screeningstest, maar ook over de ziekte zelf. Patiënten moeten weten wat het risico voor CRC is en wat de symptomen zijn. Patiënten die de ziekte kennen zouden meer beseffen dat er een risico is, minder drempels voelen bij testen en zouden makkelijker deelnemen aan een screeningsprogramma. Een goeie communicatie tussen arts en patiënt bevordert de deelname van patiënten en hun tevredenheid over het geheel. Dit maakt het ook makkelijker om de juiste en volledige informatie over CRC door te geven aan patiënten. Een screeningsprogramma staat of valt natuurlijk met de mate waarin patiënten en zorgverleners er zelf het nut en de noodzaak van inzien. Bij sommige etnische minderheden is er een idee dat kanker altijd iets ernstig en fataal is en vermijden ze daarom screening; uit angst voor kanker als diagnose. Het kan belangrijk zijn om het preventieve van screening (en dan zeker in het geval van CRC-screening) te benadrukken bij de verspreiding van informatie. Alsook gaven veel respondenten aan dat ze het belangrijk vonden dat de huisarts bij de screening betrokken was. (informatie-motivatieduidelijkheid)[49] Een grotere uptake voor eender welke test wordt gezien bij volgende invloeden: mannelijk geslacht, jongere leeftijd, toegang tot informatie van lokale opiniemakers, persoonlijke kennis rond CRC en een positieve attitude tegenover screening in het algemeen. [76] Als men peilt naar de ervaringen van gFOBT, iFOBT en FS na screening bij Nederlandse personen, merkt men op dat eigenlijk iedere test wel aanvaardbaar geacht wordt en zou aangeraden worden aan familie en vrienden en men ‘zeker’ deel zou nemen aan een volgende ronde in het grootste deel van de gevallen. iFOBT werd als minder storend ervaren dan gFOBT over de hele lijn, dus dit zou los van de hogere sensitiviteit/specificiteit nog eens kunnen zorgen voor een grotere deelname en maakt gFOBT eigenlijk geheel overbodig. FS scoorde het slechtst op de vlakken van schaamte, ongemak en pijn; toch zou nog steeds meer
- 43 -
dan 80% terug deelnemen aan een volgende ronde. Hier moet zeker rekening gehouden worden bij het kiezen van een strategie omdat dit de uptake beïnvloedt. [77] Wanneer men in Italië FOBT wou vergelijken met colonoscopie, kwam men tot de vaststelling dat de uptake voor colonoscopie véél te laag was (10%) om op dit moment praktisch te kunnen toegepast worden op grote schaal in Italië. Eerst zou er een grote campagne moeten komen om zowel de patiënten als de artsen te overtuigen van het belang van colonoscopie in de screening voor CRC. De uptake voor FOBT was ook betrekkelijk laag (27,1%), maar nog veel belangrijker was hierbij dat slechts 58% van de positieve FOBT’s werden opgevolgd met een colonoscopie. Dit is zeer negatief aangezien het juist de colonoscopie is die voor de mortaliteitsreductie zorgt bij een FOBT-screeningsprogramma, dit beïnvloedt de effectiviteit van een FOBT-programma dan ook danig! [78]
- 44 -
6 Beknopt overzicht
FOBT
FS
Colonoscopie
•Voordelen •Eenvoudig •Eerder lage sensitiviteit •Zeer laag risico •Meestal veel betere uptake •Bewezen bescheiden daling CRCmortaliteit •Nadelen •Vermoedelijk kleinste effectmogelijkheid
•Gevorderd •Intermediaire sensitiviteit •Laag risico •Meestal aanvaardbare uptake •Vermoedelijk significante effectmogelijkheid •Nog onduidelijke daling CRCmortaliteit, gaat van onbestaand tot 50%
•Voordelen •Zeer hoge sensitiviteit •Vermoedelijk grootste effectmogelijkheid •Bewezen bescheiden daling CRCmortaliteit, maar vermoedelijk nog niet het uiteindelijke effect •Nadelen •Gespecialiseerd •Laag risico, maar het hoogste van de 3 •Meestal minder goede uptake
Elk van de 3 overlopen testen heeft zijn voor- en nadelen.
7 Discussie 7.1 Algemene twijfels en vragen die moeten rijzen Bij iedere screening is er een risico op een lead time bias: deze bestaat er in dat een ziekte sneller wordt gediagnosticeerd, maar het uiteindelijke resultaat niet verandert en de patiënt dus langer met de diagnose van zijn ziekte rondliep. In de context van CRC-screening lijkt dit weinig waarschijnlijk omdat er bij FS en bij uitbreiding ook colonoscopie een daling gezien wordt van het voorkomen van de meest kwaadaardige vormen van CRC die een veel slechtere prognose hebben. [6, 7] Voor FOBT is dit minder duidelijk aangetoond, maar men kan wel vermoeden dat een gediagnosticeerde kanker via screening minder tijd heeft gekregen om verder te ontwikkelen tot een verder stadium dan wanneer men eerst symptomen zou moeten hebben gekregen. Een tweede bias waar altijd moet rekening mee gehouden worden is het gevaar voor een length time bias, hierbij worden er vooral traag groeiende tumoren gevonden die hoe dan ook een betere overlevingskans hebben en in veel mindere mate snel groeiende, agressieve tumoren. Dit is waarschijnlijk niet het geval aangezien er een bewezen daling is van de CRCmortaliteit bij FOBT en een vergelijkbaar voorlopig resultaat bij FS en colonoscopie. De snel ontwikkelende CRC’s zullen inderdaad nog steeds een belangrijke rol spelen in de sterfte ten gevolge van CRC, maar niettegenstaande neemt die sterfte af door middel van screening. Bijna alle studies over overleving houden rekening met de mortaliteit die afneemt, maar niet met de morbiditeit van de gevolgen van de kanker of zeer ingrijpende operaties of therapieën. Hier is maar weinig onderzoek naar gedaan. - 45 -
In de kosteneffectiviteitsanalyse werd rekening gehouden met de mortaliteit en was de conclusie dat elke strategie goedkoper was dan $20.000 per gewonnen levensjaar. Het is niet ondenkbaar dat wanneer men langer leeft, maar met een stoma moet leven, de arbitraire grens van €30.000/QALY mogelijks niet gehaald wordt. Het is waarschijnlijk moeilijk om specifiek morbiditeit ten gevolge van CRC bij screening te onderzoeken, maar men zou wel kunnen de morbiditeitscijfers die men wel heeft van CRC buiten een screeningsprogramma betrekken in een nieuwe kosteneffectiviteitsanalyse die kost per QALY als eindpunt heeft. Morbiditeit opwerpen in een screeningssetting is een tweesnijdend zwaard want als we kijken naar de gevolgen qua morbiditeit van de ziekte, moeten we ook kijken naar de screening geïnduceerde morbiditeit. Het kan nuttig zijn een om triage te houden bij de intake van de patiënten in screeningsprogramma’s. Patiënten met een relevant verhoogd risico door familiaal voorkomen of andere GI-afwijkingen halen misschien meer voordeel uit een meer gevoelige test dan uit een FOBT. Zo kunnen patiënten altijd een vals negatief resultaat hebben en hierdoor valselijk gerust gesteld zijn vanwege een redelijk lage sensitiviteit. Vooral in de pilootstudies die gedaan zijn, werd hier soms weinig rekening mee gehouden, niettegenstaande dat nog steeds een verlaging van CRC-mortaliteit werd aangetoond in de gehele populatie. [79] Eigenlijk komt het er op neer dat de begeleidende arts goed moet beseffen wat voor patiënt voor hem zit op het moment hij een screeningsmodaliteit aanbiedt of kiest voor de patiënt: is het een échte patiënt zonder verhoogd risico of is het een patiënt die wél meer risico heeft en dus niet thuishoort in dit schema? Het is nog niet duidelijk op welke leeftijd moet gestopt worden met screening. Het is belangrijk te beseffen dat het voorkomen van een ziekte niet heiligmakend is wanneer de nadelen niet opwegen tegen de voordelen. Hierbij denken we dan in de eerste plaats aan ontwikkelingstijd van CRC tegenover de geschatte overleving en de belasting van het onderzoek tegenover de belasting van de ziekte. Het lijkt dan ook verstandig om de levensverwachting mee te nemen in deze overweging. Sommige auteurs stellen dat een enkelvoudige screening voldoende is, dit zou dat probleem volledig oplossen, andere auteurs stellen voor om te screenen tot een leeftijd van 75 jaar, dit is echter even arbitrair als 71 jaar. Er kunnen natuurlijk wel richtlijnen opgesteld worden, maar het is aan de arts om hier actief kritisch bij te blijven en de richtlijnen van patiënt tot patiënt te evalueren. De meeste testen worden vergeleken met colonoscopie om screeningsparameters te kunnen opstellen. Het valt echter moeilijk te zeggen dat dit de absolute gouden standaard is omdat het nog steeds een aanzienlijk deel van de significante letsels kan missen. Ook is dit het onderdeel van elke screeningsstrategie dat de grootste risico’s voor deze strategie inhoudt.
7.2 Overwegingen in de keuze Als bepalende criteria voor een keuze van een screeningsstrategie zijn preventie CRCmortaliteit en kostprijs vaak de belangrijkste. Om een juiste analyse te maken moet men veel ruimer gaan met onder andere: kostprijs van diagnostische uitwerking, vals positieve testresultaten, frequentie van belangrijke complicaties en preventie van het ontstaan van CRC. Hierbij moet men ook de overweging maken dat voor de patiënt het aantal ernstige - 46 -
complicaties eventueel met de dood tot gevolg sterker doorwegen dan het aantal gewonnen levensjaren op persoonlijk vlak. Er heerst het idee dat deze keuze niet eenduidig te maken valt en de patiënt dus zelf een keuze zou mogen maken omdat geen enkele test ontegensprekelijk beter te noemen valt dan de andere testen. [1, 2] Het is mijn overtuiging dat de belangrijkste criteria in de keuze zijn: preventie van CRCmortaliteit in klinische trials en de aanvaardbaarheid. Deze 2 parameters bepalen samen het reële effect dat een screeningsstrategie kan hebben. De preventie van CRC-mortaliteit in streng opgevolgde klinische trials geeft een idee van de mogelijkheid die de strategie biedt wanneer de uptake en de werking optimaal zouden zijn. Een lage uptake kan op verschillende manieren aangepakt worden als dit nodig zou blijken, een test die slechts beperkte capaciteiten heeft in optimale omstandigheden kan moeilijk bijgestuurd worden. De aanvaardbaarheid bepaalt rechtstreeks de uptake van een specifieke strategie. Er zijn nog andere factoren die meespelen zoals kennis over CRC en de screeningstesten, schaamte bij vrouwen voor mannelijke endoscopisten enzovoorts, maar deze factoren kunnen veel eenvoudiger met specifieke interventies verminderd worden. Deze andere factoren zijn vaak ook minder gebonden aan 1 test, maar meer aan screening in het algemeen. Aanvaardbaarheid is wel iets dat tijds- en locatiegebonden is en kan veranderen door ervaringen die uitgewisseld worden, maar dit is niet iets waar lang op gewacht kan worden omdat dit de vertraging van het beschermende effect van screening voor de populatie (waar al een 10-tal jaar op moet gewacht worden) nog eens met makkelijk een 10-tal jaar kan uitstellen. In een Zwitserse pilootstudie waarin de 3 hoofdmodaliteiten (of FOBT + FS) werden voorgesteld aan een grote populatie na een intensieve mediacampagne om gratis aan CRCscreening deel te nemen nam in een jaar tijd slechts 12% deel. Verbazend genoeg koos 75% van de deelnemende populatie direct voor colonoscopie. Dit zou kunnen komen omdat bij patiënten de sensitiviteit veeleer prioritair is dan voor artsen en ook dat de mogelijke ongemakken door artsen als een grotere hinderpaal gezien worden dan door patiënten. [76] Hier zit waarschijnlijk wel een self-selection bias als reden achter. De patiënten die het makkelijkst deelnemen zijn vaak het meest bezorgd over hun gezondheid, wat zou verklaren waarom de sensitiviteit voor hen zo belangrijk bleek. In een Israëlische rondvraag bleek dan weer dat de meerderheid (70,2%) van de mogelijke patiënten zou kiezen voor een FOBT tegenover een colonoscopie (9,3%) na telefonische uitleg over beide testen. Zelfs bij de patiënten die om eender welke reden in het verleden al een colonoscopie ondergingen, koos nog steeds de meerderheid voor FOBT. [80] Het valt niet uit te sluiten dat hier onbedoeld een beïnvloeding in is geslopen tijdens de uitleg, want er was ook een vragenlijst waarin patiënten aangaven wat voor hen belangrijk was in een dergelijke test en daarin kwamen vooral de mogelijke nadelen van colonoscopie naar voor als vragen. Het is niet zo dat dit onderzoek naar de voorkeur van de patiënt belangrijker is dan de harde cijfers in verband met de testen qua sensitiviteit, specificiteit en mortaliteitsreductie, maar het kan wel belangrijk zijn hier rekening mee te houden, want dit kan de deelname aan de screening beïnvloeden en zo dus ook de resultaten. In een Amerikaanse rondvraag ging het dan weer gelijk op in voorkeur tussen FOBT en - 47 -
colonoscopie bij een verplichte keuze tussen de 2 (53% vs. 47%). Dit was nadat mogelijke patiënten en toekomstige patiënten een informatiebrochure over de 2 testen konden doornemen en erna een vragenlijst beantwoorden in de lokale supermarkt. Wanneer er een familiale voorgeschiedenis was of enige ervaring met FS, koos men makkelijker voor colonoscopie. FOBT werd dan weer eerder gelinkt aan een lagere scholing, culturele minderheden of het minder goed opnemen van de informatie uit de brochures. De redenen waarom mensen voor een bepaalde test kozen waren grotendeels (bijna 75%) dezelfde: betere sensitiviteit voor colonoscopie en gemak voor FOBT.[81] Eén derde van de mensen gaf aan overtuigd te zijn van hun keuze, zelfs al zou een arts de ander aanraden. Dit toont dat we ons als artsen moeilijk kunnen toespitsen op 1 perfecte test, maar dat patiënten vaak zelf ook een voorkeur hebben en we ze dus enkel maar kunnen helpen bij het nemen van geïnformeerde keuzes. We moeten er dan ook wel weer direct rekening mee houden dat een teveel aan informatie om te verwerken over 5 of meer testen contraproductief zal werken. [81] Bij een verplichte keuze tussen iFOBT en colonoscopie bij patiënten uit Hong-Kong was er een ongeveer gelijke verdeling van 48,7% vs. 51,3%. Factoren geassocieerd aan een keuze voor colonoscopie waren: overtuiging dat screening niet leidt tot ongemak, familie of vrienden die CRC hadden en een lage zelfinschatting van de gezondheid.[82] Er was hier waarschijnlijk sprake van een ernstige selection-bias want dit was een massa-uitnodiging via de media wat meestal voornamelijk worried-well patiënten aantrekt. In Nederland vergeleek men de deelname, en diagnostische winst voor gFOBT, iFOBT en FS. iFOBT scoorde op alle vlakken beter dan gFOBT en maakt deze dus obsoleet. De deelname voor iFOBT lag op 61,5%, terwijl dit voor FS slechts 32,4% was. Niettegenstaande leverde FS toch een groter aantal diagnosen van CRC op per testuitnodiging. Wel is het zo dat dit voor de iFOBT test na 1 ronde was en hierdoor automatisch lager lag. Het lijkt alsof een 5jaarlijkse screening met FS meer CRC’s zal oppikken dan iFOBT, echter zou dit niet meer zo zijn bij een 10-jaarlijks interval. Er wordt voorgesteld naar een dubbel programma te gaan met FS als eerste voorstel en iFOBT als alternatief. [83] In Spanje vergeleek men de patiënten door 2 armen in de studie te maken: één arm die een uitnodiging tot iFOBT 2-jaarlijks ontvangt en een andere die een uitnodiging tot een eenmalige colonoscopie ontvangt. Patiënten uit de iFOBT-arm namen makkelijker deel aan de screening dan de colonoscopie-arm (34,2% vs. 24,6%). Het deel van de patiënten dat diagnosische uitwerking onderging na een positieve iFOBT was 86,4% Dit gaf als resultaat dat er bij de eerste ronde van iFOBT en colonoscopie eigenlijk evenveel CRC’s werden gevonden in beide armen ondanks de hogere opbrengst bij colonoscopie in een per-protocolanalyse. Er werden wel een stuk meer significante poliepen gevonden en verwijderd bij colonoscopie wat een langere termijn winst zou kunnen opleveren. iFOBT daarentegen moet nog herhaald worden om de 2 jaar en zal zo dus ook nog een mortaliteitsreductie kunnen geven. Grote complicaties kwamen voor bij 0,5% van de colonoscopieën en bij 0,1% van de iFOBT’s. [84] Het is mijn opinie dat deze studie op termijn wel eens één van de belangrijkste vergelijkende studies zou kunnen worden tussen iFOBT en colonoscopie in een realistische setting. - 48 -
Een Italiaanse studie die een 2-jaarlijkse iFOBT met een éénmalige FS en met een éénmalige colonoscopie wou vergelijken besloot dat de uptake het hoogst was bij iFOBT en het laagst bij colonoscopie. De detectie was in omgekeerde richting. Opvallend was dat in 1 stad de deelnames een stuk hoger lagen dan voor de rest van Italië, het valt op dat juist in deze stad er een grotere publieke kennis was over CRC en de screeningsmodaliteiten en de nood ertoe. [85] Een screeningsmodaliteit die niet standaard bestaat uit colonoscopie zou zeker 20% van de significante laesies missen, het belang hiervan kan echter niet met zekerheid gezegd worden zonder overlevingsdata. [58] Een groot verschil tussen FS/colonoscopie en FOBT is dat men bij FS/colonoscopie op zoek gaat naar de precursor poliepen om zo kanker te voorkomen en bij FOBT op zoek gaat naar kanker wanneer het nog in een vroeg stadium is. Dit heeft als gevolg dat de lead time bij FOBT een stuk korter is en dus veel frequenter moet gebeuren (1x /1-2 jaar) en dit er bij FS/colonoscopie van een veel langere ‘bescherming’ genoten kan worden en men eigenlijk slechts 1 keer per 10 jaar, of zelfs langer, moet screenen.[6] FOBT en FS hebben vergelijkbare deelname percentages in dezelfde wijken van Londen. Dit zou er op kunnen wijzen dat de drempels tot deelname aan CRC-screening niet ligt bij de manier waarop de test plaatsvindt, maar eerder bij het gebrek aan kennis over de ziekte en de mogelijke waarde van de screening. [86] FS wordt door sommige auteurs bestempeld als een beter middel voor algemene CRCscreening dan colonoscopie want het is veiliger, goedkoper en sneller, wat resulteert in een grotere aanvaardbaarheid.[50]
- 49 -
8 Conclusie en voorstellen tot screeningsprogramma Op basis van de huidige gegevens is het moeilijk om te zeggen wat dé beste screeningsstrategie is omdat elke strategie op een manier een bewezen effectiviteit heeft en er is geen strategie die superieur is aan alle andere. Er kunnen wel bepaalde strategieën geschrapt worden van de mogelijkheden. Zo is gFOBT inferieur aan iFOBT en zou deze eigenlijk compleet moeten vervangen worden. Alsook biedt de toevoeging van FOBT aan FS geen reële meerwaarde dus is er geen reden om deze optie mee te nemen in onze overwegingen zoals we al na de review uit 2003 konden doen met DCBE. We houden over iFOBT, FS en colonoscopie die elk hun waarde hebben. Het is mijn inzicht dat de primaire testmodaliteit best colonoscopie zou zijn, indien dit logistiek haalbaar is. Dit vanwege de hogere sensibiliteit en de lage frequentie waarmee er opnieuw gescreend moet worden. Wij moeten er rekening mee houden dat dit zeker voor een populatie zonder ontwikkelde gewoonte van CRC-screening zeer moeilijk zal liggen om hier in de kinderschoenen van dit project zeer hoge uptake-cijfers mee te halen. Daarom stellen we ook voor om de andere 2 mogelijkheden ook nog als opties te behouden, tot colonoscopie een stuk meer ingeburgerd is. Deelname aan een strategie is immers nog steeds superieur aan een weigering. In België hadden we 959 werkzame algemene inwendige artsen en 605 gastro-enterologen in 2011. [87] Er zouden elk jaar 450.000 screeningen [88] moeten gebeuren om een steady-state te bereiken als we een berekening doen volgens 50-, 60-, 70-, 80-jarigen op te tellen op dit moment wanneer er om de 10 jaar een screening gepland wordt. Dat zijn er elke dag zo’n 1200, wanneer we die verdelen onder de gastro-enterologen zouden dit er elke dag 2 zijn per gastro-enteroloog. De tijdsduur van een colonoscopie is in vele gevallen beperkt tot minder dan 20 minuten. Natuurlijk is dit een oververeenvoudiging van het probleem, maar volgens mij moet dit haalbaar zijn. Natuurlijk zal dit wel uitgebreider moeten berekend worden om de haalbaarheid hiervan in de realiteit te bevestigen of ontkrachten. Ik ben ervan overtuigd dat de patiënt in zijn keuze en mogelijkheden best zo veel mogelijk begeleid wordt door een centrale arts, bij voorkeur de huisarts die vooral een motivationele en verduidelijkende rol kan spelen. De patiënten zouden via een centraal gezondheidsorgaan met een brief uitgenodigd moeten worden om kosteloos deel te nemen aan de screening zoals bij borstkankerscreening. Het verschil zit hem in de inhoud van de brief die al direct de 3 mogelijkheden opsomt en kort de voor- en nadelen uitlegt op een neutrale manier en de raad om met deze brief naar de huisarts te gaan om met hem te kunnen overleggen hoe dit zal aangepakt worden en om verdere informatie in te winnen. Wanneer de huisarts samen met de patiënt de screeningsmodaliteit heeft beslist, wordt de patiënt doorverwezen of wordt de iFOBT geregeld. Wanneer het resultaat binnen is, gaat alles terug naar de huisarts die met de patiënt de resultaten bespreekt. Achteraf stuurt de arts ook de gekozen testmodaliteit en resultaten door naar het centrale orgaan die dan bijhoudt wanneer deze patiënt moet herscreend worden. - 50 -
Hiervoor zijn een paar zaken van essentieel belang om dit te laten slagen. (1) Het bestaan van het centrale gezondheidsorgaan dat toegang heeft tot de informatie heeft die ze nodig hebben. Deze vereiste is reeds aan voldaan, met name het Centrum voor Kankeropsporing dat de Vlaamse bevolkingsonderzoeken (screeningen) naar verschillende soorten kanker en aangevoren aandoeningen leidt. (2) Het op een grondige manier onderwijzen van de huisarts in de screeningsmogelijkheden met nadruk op colonoscopie als optimale test voor de populatiegezondheid. Hier zal zeker ruimte moeten blijven voor discussie over populatievoordeel vs. patiëntenvoordeel. (3) Inrichting of optimalisering van endoscopische units die de aantallen van patiënten die gescreend zullen worden, aankunnen. (4) Het opstellen van een te verzenden brief met een neutrale uitleg in een zéér begrijpbare taal voor de patiënt. Het is bewezen dat een patiënt met minder kennis en begrip van CRC sneller zal weigeren om deel te nemen aan CRC-screening. (5) Het nagaan van de mogelijkheden voor CRC-screening door middel van colonoscopie binnen België. Een idee dat bij het schrijven van deze thesis boven kwam drijven was de aanstelling van specifieke preventieverpleegkundigen naar analogie met diabetesverpleegkundigen en reumaverpleegkundigen. Het idee is dat deze preventieverpleegkundigen een deel van het werk van de huisarts kunnen overnemen wanneer ze verbonden zijn aan verschillende huisartsenpraktijken en/of een ziekenhuis en een mandaat krijgen van patiënten om hen hierbij actief bij te staan. De patiënt zou hierin kunnen gemotiveerd worden door bijvoorbeeld gratis op consult te kunnen gaan bij de preventieverpleegkundige, maar nog steeds een betaalde second opinion kan krijgen van de huisarts. Wanneer men deze specifiek opgeleide verpleegkundigen zou inzetten, kan men tijd besparen voor de huisarts die vaak al overbelast wordt en kan men kosten besparen met infosessies voor huisartsen die in veel mindere mate plaats zouden moeten vinden. Wanneer deze verpleegkundige ook als enige taak heeft om preventierichtlijnen actief toe te passen, is het veel eenvoudiger om deze richtlijnen een stuk gepersonaliseerder te maken om aan de risico’s van deze of die specifieke patiënt tegemoet te komen. Om dieper in te gaan op de gepersonaliseerde richtlijnen is het zo dat het centrale gezondheidsorgaan voor CRC mogelijks vaak niet op de hoogte zal zijn van elke risicofactor van de patiënt: zo denken we in het bijzonder aan de huidskleur/origine. De arts/preventieverpleegkundige zou in principe al deze risicofactoren moeten kunnen ingeven in een centrale database die de uitnodigingen automatisch verstuurt wanneer nodig. Dit vereist dat de patiënt gekend is bij een vaste huisarts. Wanneer de patiënt niet met specifieke risicofactoren bestempeld is, wordt de uitnodiging nog steeds op een standaardleeftijd verzonden, maar zal de preventieverpleegkundige dit schema kunnen aanpassen naar de noden van de patiënt. Wij stellen dan ook voor om als eerste keuze het volgende schema aan te houden wanneer er geen preventieverpleegkundige is en alles via de huisarts moet verlopen: iedereen screenen met colonoscopie vanaf een 51-jarige leeftijd met een interval van 8 jaar tot een leeftijd van 75 jaar. Wanneer er wel een preventieverpleegkundige is: negroïden vanaf 47 jaar screenen, dit om de
- 51 -
7 jaar tot de leeftijd van 75 en blanken vanaf 53 jaar en afhankelijk van het geslacht (mannen om de 7 jaar en vrouwen om de 8 jaar) met een vast interval tot een welbepaalde leeftijd (mannen tot 74, vrouwen tot 77). Als tweede keuze lijken een 2-jaarlijkse iFOBT en een 5-jaarlijkse FS eigenlijk evenwaardig op voorwaarde dat deze correct gebeuren met een regelmatige interval en diagnostische uitwerking met colonoscopie indien nodig. Dit is naar voorkeur van de patiënt. Om te eindigen zou ik nog graag meegeven dat het verstandig lijkt deze problematiek meer onder de directe aandacht van mensen te brengen. Er zijn wel initiatieven, hier en daar verspreid door het land, die kennis over CRC willen doorgeven, maar deze worden vaak niet echt in de ruime media gebracht en bereiken volgens mij voornamelijk de worried-well patiënten. Ik denk spontaan terug aan de grootschalige mediacampagne voor borstkankerscreening waarin oudere, bekende Vlaamse vrouwen boegbeeld waren. Het lijkt me dat voor CRC-screening ook een duidelijke informatiestrategie moet ontwikkeld worden met hulp van medische en niet-medische partners. Dit in het belang artsen, patiënten en de maatschappij. De 3 dringendste vragen die verder of langduriger onderzoek vergen, zijn volgens mij:
Wat zijn de redenen achter de soms zeer sterk uiteen liggende uptake cijfers en hoe kunnen we dit beïnvloeden? Wat zijn de oorzaken van de soms grote inter-observer verschillen bij colonoscopie/FS en hoe wordt dit best aangepakt? Wat is de effectiveness/effectiviteit van iFOBT, FS en colonoscopie op langere termijn?
- 52 -
9 Referenties 1. 2. 3. 4. 5. 6.
7. 8. 9.
10. 11. 12.
13. 14.
15. 16. 17.
18. 19. 20. 21.
22.
Winawer, S., et al., Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology, 2003. 124(2): p. 544-60. Winawer, S.J., et al., Colorectal cancer screening: Clinical guidelines and rationale. Gastroenterology, 1997. 112(2): p. 594-642. Jemal, A., et al., Global Cancer Statistics. Ca-a Cancer Journal for Clinicians, 2011. 61(2): p. 69-90. Brotherstone, H., et al., Uptake of population-based flexible sigmoidoscopy screening for colorectal cancer: a nurse-led feasibility study. J Med Screen, 2007. 14(2): p. 76-80. Bretthauer, M., Colorectal cancer screening. J Intern Med, 2011. 270(2): p. 87-98. Cuzick, J., et al., Surrogate endpoints for cancer screening trials: general principles and an illustration using the UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial. J Med Screen, 2007. 14(4): p. 178-85. Labianca, R., et al., Colon cancer. Critical Reviews in Oncology Hematology, 2004. 51(2): p. 145-170. Wilson, J.M.G. and G. Jungner, Principles and Practice of Screening for Disease. Who Chronicle, 1968. 22(11): p. 473-&. Nadel, M.R., et al., Fecal occult blood testing beliefs and practices of U.S. primary care physicians: serious deviations from evidence-based recommendations. J Gen Intern Med, 2010. 25(8): p. 833-9. Weinrich, S.P., et al., Knowledge of colorectal cancer among older persons. Cancer Nurs, 1992. 15(5): p. 322-30. Polednak, A.P., Knowledge of colorectal cancer and use of screening tests among higher-risk persons. J Cancer Educ, 1990. 5(2): p. 115-24. Brown, M.L., et al., The knowledge and use of screening tests for colorectal and prostate cancer: data from the 1987 National Health Interview Survey. Prev Med, 1990. 19(5): p. 56274. Blalock, S.J., B.M. DeVellis, and R.S. Sandler, Participation in fecal occult blood screening: a critical review. Prev Med, 1987. 16(1): p. 9-18. Bat, L., et al., A community-based program of colorectal screening in an asymptomatic population: evaluation of screening tests and compliance. Am J Gastroenterol, 1986. 81(8): p. 647-51. Dent, O.F., et al., Participation in faecal occult blood screening for colorectal cancer. Soc Sci Med, 1983. 17(1): p. 17-23. Hewitson, P., et al., Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol, 2008. 103(6): p. 1541-9. Lee, K.J., et al., Colorectal cancer screening using fecal occult blood test and subsequent risk of colorectal cancer: a prospective cohort study in Japan. Cancer Detect Prev, 2007. 31(1): p. 3-11. Steele, R.J., et al., Results from the first three rounds of the Scottish demonstration pilot of FOBT screening for colorectal cancer. Gut, 2009. 58(4): p. 530-5. Steele, R.J., et al., Interval cancers in a FOBT-based colorectal cancer population screening programme: implications for stage, gender and tumour site. Gut, 2012. 61(4): p. 576-81. Manfredi, S., et al., Colonoscopy results of a French regional FOBT-based colorectal cancer screening program with high compliance. Endoscopy, 2008. 40(5): p. 422-7. Launoy, G.D., et al., Evaluation of an immunochemical fecal occult blood test with automated reading in screening for colorectal cancer in a general average-risk population. Int J Cancer, 2005. 115(3): p. 493-6. Levi, Z., et al., A higher detection rate for colorectal cancer and advanced adenomatous polyp for screening with immunochemical fecal occult blood test than guaiac fecal occult blood test, despite lower compliance rate. A prospective, controlled, feasibility study. Int J Cancer, 2011. 128(10): p. 2415-24.
- 53 -
23.
24.
25.
26. 27. 28.
29.
30. 31.
32.
33. 34.
35. 36. 37.
38. 39.
40. 41.
42. 43.
Zhu, M.M., et al., Comparison of immunochemical and guaiac-based fecal occult blood test in screening and surveillance for advanced colorectal neoplasms: a meta-analysis. J Dig Dis, 2010. 11(3): p. 148-60. Smith, A., et al., Comparison of a brush-sampling fecal immunochemical test for hemoglobin with a sensitive guaiac-based fecal occult blood test in detection of colorectal neoplasia. Cancer, 2006. 107(9): p. 2152-9. Park, D.I., et al., Comparison of guaiac-based and quantitative immunochemical fecal occult blood testing in a population at average risk undergoing colorectal cancer screening. Am J Gastroenterol, 2010. 105(9): p. 2017-25. Chiang, T.H., et al., Performance of the immunochemical fecal occult blood test in predicting lesions in the lower gastrointestinal tract. CMAJ, 2011. 183(13): p. 1474-81. Morikawa, T., et al., A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gastroenterology, 2005. 129(2): p. 422-8. Haug, U., S. Hundt, and H. Brenner, Quantitative immunochemical fecal occult blood testing for colorectal adenoma detection: evaluation in the target population of screening and comparison with qualitative tests. Am J Gastroenterol, 2010. 105(3): p. 682-90. Haug, U. and H. Brenner, A simulation model for colorectal cancer screening: potential of stool tests with various performance characteristics compared with screening colonoscopy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005. 14(2): p. 422-8. Sobhani, I., et al., Cost-effectiveness of mass screening for colorectal cancer: choice of fecal occult blood test and screening strategy. Dis Colon Rectum, 2011. 54(7): p. 876-86. Brouse, C.H., et al., Barriers to colorectal cancer screening with fecal occult blood testing in a predominantly minority urban population: a qualitative study. Am J Public Health, 2003. 93(8): p. 1268-71. Clavarino, A.M., et al., The view from two sides: a qualitative study of community and medical perspectives on screening for colorectal cancer using FOBT. Prev Med, 2004. 39(3): p. 482-90. Fisher, D.A., et al., Barriers to full colon evaluation for a positive fecal occult blood test. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2006. 15(6): p. 1232-5. Choi, K.S., et al., Adherence to follow-up after a positive fecal occult blood test in an organized colorectal cancer screening program in Korea, 2004-2008. J Gastroenterol Hepatol, 2011. Garcia, M., et al., Repeated screening for colorectal cancer with fecal occult blood test in Catalonia, Spain. Eur J Cancer Prev, 2012. 21(1): p. 42-5. Fenton, J.J., et al., Longitudinal adherence with fecal occult blood test screening in community practice. Ann Fam Med, 2010. 8(5): p. 397-401. Janda, M., et al., Repeat participation in colorectal cancer screening utilizing fecal occult blood testing: a community-based project in a rural setting. J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(10): p. 1661-7. Steele, R.J., et al., Effect of gender, age and deprivation on key performance indicators in a FOBT-based colorectal screening programme. J Med Screen, 2010. 17(2): p. 68-74. Khalid-de Bakker, C.A., et al., Test performance of immunologic fecal occult blood testing and sigmoidoscopy compared with primary colonoscopy screening for colorectal advanced adenomas. Cancer Prev Res (Phila), 2011. 4(10): p. 1563-71. Brasso, K., et al., Psychological distress following fecal occult blood test in colorectal cancer screening--a population-based study. Scand J Gastroenterol, 2010. 45(10): p. 1211-6. Clarke, P., et al., Medications with anticoagulant properties increase the likelihood of a negative colonoscopy in faecal occult blood test population screening. Colorectal Dis, 2006. 8(5): p. 389-92. Kershenbaum, A., et al., Fecal occult blood test performance indicators in warfarin-treated patients. Dis Colon Rectum, 2010. 53(2): p. 224-9. McGregor, S., R. Hilsden, and H. Yang, Physician barriers to population-based, fecal occult blood test-based colorectal cancer screening programs for average-risk patients. Can J Gastroenterol, 2010. 24(6): p. 359-64.
- 54 -
44.
45.
46.
47. 48. 49.
50. 51.
52. 53. 54. 55.
56.
57.
58. 59. 60. 61.
62. 63. 64. 65.
Damery, S., S. Clifford, and S. Wilson, Colorectal cancer screening using the faecal occult blood test (FOBt): a survey of GP attitudes and practices in the UK. BMC Fam Pract, 2010. 11: p. 20. Bretagne, J.F., et al., Variations between endoscopists in rates of detection of colorectal neoplasia and their impact on a regional screening program based on colonoscopy after fecal occult blood testing. Gastrointest Endosc, 2010. 71(2): p. 335-41. Watine, J.C. and P.S. Bunting, [Mass screening for colorectal cancer with the guaiac fecal occult blood test: possible population benefits, proven individual risks]. Presse Med, 2008. 37(2 Pt 2): p. 363-6. Hoff, G., et al., Risk of colorectal cancer seven years after flexible sigmoidoscopy screening: randomised controlled trial. BMJ, 2009. 338: p. b1846. Blom, J., et al., Colorectal cancer screening with flexible sigmoidoscopy-participants' experiences and technical feasibility. Eur J Surg Oncol, 2004. 30(4): p. 362-9. Austin, K.L., et al., Perceived barriers to flexible sigmoidoscopy screening for colorectal cancer among UK ethnic minority groups: a qualitative study. J Med Screen, 2009. 16(4): p. 174-9. Golder, S., et al., Acceptance of flexible sigmoidoscopy as a screening examination for colorectal cancer in an outpatient clinic. Int J Colorectal Dis, 2007. 22(4): p. 387-94. Bleiberg, H., et al., Colorectal cancer (CRC) screening using sigmoidoscopy followed by colonoscopy: a feasibility and efficacy study on a cancer institute based population. Ann Oncol, 2006. 17(8): p. 1328-32. Robb, K., et al., Flexible sigmoidoscopy screening for colorectal cancer: uptake in a population-based pilot programme. J Med Screen, 2010. 17(2): p. 75-8. Pabby, A., et al., Flexible sigmoidoscopy for colorectal cancer screening in the elderly. Dig Dis Sci, 2005. 50(11): p. 2147-52. Atkin, W., et al., Wide variation in adenoma detection rates at screening flexible sigmoidoscopy. Gastroenterology, 2004. 126(5): p. 1247-56. Peravali, R., et al., Retrospective analysis of pre- and peri-operative imaging in confirmed proximal colonic cancers--possible implications for screening flexible sigmoidoscopy. Colorectal Dis, 2009. 11(2): p. 146-9. Rabeneck, L., et al., Risk of proximal and distal colorectal cancer following flexible sigmoidoscopy: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol, 2008. 103(8): p. 207582. Denis, B., et al., Colorectal cancer screening with the addition of flexible sigmoidoscopy to guaiac-based faecal occult blood testing: a French population-based controlled study (Wintzenheim trial). Eur J Cancer, 2009. 45(18): p. 3282-90. Sung, J.J., et al., Screening for colorectal cancer in Chinese: comparison of fecal occult blood test, flexible sigmoidoscopy, and colonoscopy. Gastroenterology, 2003. 124(3): p. 608-14. Williams, C.B., F.A. Macrae, and C.I. Bartram, A prospective study of diagnostic methods in adenoma follow-up. Endoscopy, 1982. 14(3): p. 74-8. Niv, Y., et al., Screening colonoscopy for colorectal cancer in asymptomatic people: a metaanalysis. Dig Dis Sci, 2008. 53(12): p. 3049-54. Brenner, H., et al., Expected reduction of colorectal cancer incidence within 8 years after introduction of the German screening colonoscopy programme: estimates based on 1,875,708 screening colonoscopies. Eur J Cancer, 2009. 45(11): p. 2027-33. Geiger, T.M., et al., Improving rates for screening colonoscopy: Analysis of the health information national trends survey (HINTS I) data. Surg Endosc, 2008. 22(2): p. 527-33. Haidinger, G., T. Waldhoer, and C. Vutuc, Self-reported colonoscopy screening in Austria. Eur J Cancer Prev, 2008. 17(4): p. 354-7. Lieberman, D.A., et al., Prevalence of colon polyps detected by colonoscopy screening in asymptomatic black and white patients. JAMA, 2008. 300(12): p. 1417-22. Subramanian, S., M.M. Amonkar, and T.L. Hunt, Use of colonoscopy for colorectal cancer screening: evidence from the 2000 National Health Interview Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005. 14(2): p. 409-16.
- 55 -
66. 67. 68. 69. 70.
71. 72. 73. 74. 75.
76. 77.
78.
79.
80. 81. 82.
83.
84. 85.
86. 87. 88.
Phillips, K.A., et al., Trends in colonoscopy for colorectal cancer screening. Med Care, 2007. 45(2): p. 160-7. Liao, W.C., et al., A prospective evaluation of the feasibility of primary screening with unsedated colonoscopy. Gastrointest Endosc, 2009. 70(4): p. 724-31. Hewett, D.G., C.J. Kahi, and D.K. Rex, Efficacy and effectiveness of colonoscopy: how do we bridge the gap? Gastrointest Endosc Clin N Am, 2010. 20(4): p. 673-84. Kaminski, M.F. and J. Regula, Colorectal cancer screening by colonoscopy--current issues. Digestion, 2007. 76(1): p. 20-5. Chiu, H.M., et al., Different bowel preparation schedule leads to different diagnostic yield of proximal and nonpolypoid colorectal neoplasm at screening colonoscopy in average-risk population. Dis Colon Rectum, 2011. 54(12): p. 1570-7. Bond, J.H., The case for direct colonoscopy screening for colorectal cancer. Am J Gastroenterol, 2006. 101(2): p. 263-5. Lansdorp-Vogelaar, I., et al., Individualizing colonoscopy screening by sex and race. Gastrointest Endosc, 2009. 70(1): p. 96-108, 108 e1-24. Baxter, N.N. and L. Rabeneck, Is the effectiveness of colonoscopy "good enough" for population-based screening? J Natl Cancer Inst, 2010. 102(2): p. 70-1. Brenner, H., et al., Does a negative screening colonoscopy ever need to be repeated? Gut, 2006. 55(8): p. 1145-50. Stock, C. and H. Brenner, Utilization of lower gastrointestinal endoscopy and fecal occult blood test in 11 European countries: evidence from the Survey of Health, Aging and Retirement in Europe (SHARE). Endoscopy, 2010. 42(7): p. 546-56. Marbet, U.A., et al., Colonoscopy is the preferred colorectal cancer screening method in a population-based program. Endoscopy, 2008. 40(8): p. 650-5. Hol, L., et al., Screening for colorectal cancer: comparison of perceived test burden of guaiac-based faecal occult blood test, faecal immunochemical test and flexible sigmoidoscopy. Eur J Cancer, 2010. 46(11): p. 2059-66. Lisi, D., C. Hassan, and M. Crespi, Participation in colorectal cancer screening with FOBT and colonoscopy: an Italian, multicentre, randomized population study. Dig Liver Dis, 2010. 42(5): p. 371-6. Worthley, D.L., et al., Many participants in fecal occult blood test population screening have a higher-than-average risk for colorectal cancer. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2006. 18(10): p. 1079-83. Almog, R., et al., The public prefers fecal occult blood test over colonoscopy for colorectal cancer screening. Eur J Cancer Prev, 2008. 17(5): p. 430-7. DeBourcy, A.C., et al., Community-based preferences for stool cards versus colonoscopy in colorectal cancer screening. J Gen Intern Med, 2008. 23(2): p. 169-74. Wong, M.C., et al., A comparison of the acceptance of immunochemical faecal occult blood test and colonoscopy in colorectal cancer screening: a prospective study among Chinese. Aliment Pharmacol Ther, 2010. 32(1): p. 74-82. Hol, L., et al., Screening for colorectal cancer: randomised trial comparing guaiac-based and immunochemical faecal occult blood testing and flexible sigmoidoscopy. Gut, 2010. 59(1): p. 62-8. Quintero, E., et al., Colonoscopy versus fecal immunochemical testing in colorectal-cancer screening. N Engl J Med, 2012. 366(8): p. 697-706. Segnan, N., et al., Comparing attendance and detection rate of colonoscopy with sigmoidoscopy and FIT for colorectal cancer screening. Gastroenterology, 2007. 132(7): p. 2304-12. Wardle, J. and W. Atkin, Colorectal cancer prevention through screening: population acceptance of flexible sigmoidoscopy. J Med Screen, 2010. 17(2): p. 56-7. RIZIV. RIZIV Jaarverslag 2011. 08 april 2013]; Available from: http://www.riziv.be/presentation/nl/publications/annual-report/2011/pdf/ar2011all.pdf. Eurostat. Population on 1 January by age and sex. 07 maart 2013 08 april 2013]; Available from: http://appsso.eurostat.ec.europa.eu/nui/show.do?dataset=demo_pjan&lang=en.
- 56 -
