Chronische longaandoeningen die leiden tot een transplantatie Prof Dr Guy Brusselle Dienst Longziekten UZ Gent
Chronische longaandoeningen die leiden tot een longTX: overzicht Inleiding Indicaties COPD Longfibrose Conclusie
Longen en hart: macroscopisch
Luchtwegen en longen: microscopisch
Luchtwegen: luchtpijp
grote en kleine luchtwegen spirometrie
Longblaasjes: Alveolen diffusie
LONGAANDOENINGEN OBSTRUCTIEF LONGLIJDEN: (diffuse) obstructie thv de luchtwegen – ASTMA – COPD
Verlaagde Tiffeneau = ESW/VC: RESTRICTIEF LONGLIJDEN: inkrimping van alle longvolumina – Longfibrose (IPF)
Verlaagde TLC (Totale LongCapaciteit).
Chronische longaandoeningen die leiden tot een longTX: overzicht Inleiding
Indicaties COPD Longfibrose Conclusie
Patiënten selectie: indicaties voor LongTransplantatie (LTx) Patients with chronic end-stage lung disease, such as COPD, CF, PAH, Pulmonary fibrosis – Max 50-55 y for HLTx – 60-65 y for LTx
Failing medical treatment Or no medical treatment exists Need for – Information – Demonstration of adequate health behavior – Willingness to adhere to guidelines Aim of LTx: survival benefit and increase in QOL
Patiënten selectie: indicaties voor LongTransplantatie (LTx)
1) 2) 3) 4)
Patiënten met chronische eind-stadium longaandoeningen: COPD / emfyseem Longfibrose (IPF; systeemsclerose) Mucoviscidose (Cystic fibrosis: CF) Pulmonale Arteriële Hypertensie (PAH) Falende medische behandeling
Meaning of failing medical treatment? COPD: – Optimale medikatie – Rookstop – Pulmonale Revalidatie – LVRS?? – Bullectomie
Longfibrose: IPF en ILD: – Optimale medikatie? – Studie protocol?
Wanneer verwijzen? Ziekte-specifieke criteria: – Orens et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update--a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant 2006; 25: 745.
Rekening houden met verschillende TXcentra karakteristieken: – Donor beschikbaarheid – Lokale wachttijd
Aantal LONGTRANSPLANTATIES per JAAR en TYPE PROCEDURE 3000
2769 2716
2750
Bilateral/Double Lung Single Lung
2250
2071 18821932
2000
1693 1629 145214621490 1357 1336 1223 1088
1750 1500 1250 921
1000 704
750 419
500 250
2448 2384
190 5
7
36 78
0 19 8 19 5 86 19 8 19 7 8 19 8 8 19 9 90 19 91 19 92 19 93 19 94 19 9 19 5 9 19 6 9 19 7 98 19 9 20 9 0 20 0 0 20 1 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 0 20 7 08
Number of Transplants
2500
ISHLT
2010
J Heart Lung Transplant. 2010 Oct; 29 (10): 1083-1141
LONGTRANSPLANTATIE bij volwassenen: Indicaties voor Single LongTransplantatie (Transplants: January 1995 - June 2009)
Alpha-1
COPD
CF
IPF
IPAH
31% 1% 3%
2%
9%
6% 48%
ISHLT
2010
J Heart Lung Transplant. 2010 Oct; 29 (10): 1083-1141
Re-Tx
Other*
LONGTRANSPLANTATIE bij volwassenen: Indicaties voor Bilaterale/Dubbele LongTransplantatie (Transplants: January 1995 - June 2009)
Alpha-1
COPD 16%
CF
IPF
5%
IPAH
2%
17%
26%
7%
26%
ISHLT
2010
J Heart Lung Transplant. 2010 Oct; 29 (10): 1083-1141
Re-Tx
Other*
Chronische longaandoeningen die leiden tot een longTX: overzicht Indicaties COPD: – Emfyseem – Alpha1-antitrypsine deficiëntie (α1-AT)
Longfibrose Conclusie
COPD: epidemiologie
Bousquet J. et al, Eur Respir J 2010; 36: 995-1001.
COPD: epidemiologie US / Europe: smoking – cigarettes – cigars
Asia / Africa: cooking and heating – biomass fuel
Aangeboren en verworven immuniteit in COPD
Brusselle G. et al, Lancet 2011; 378: 1015-26.
Distributie van bacteriën in normale en zieke luchtwegen
M. Hilty et al, Plos One 2010; 5: e8578.
Vicieuze-cirkel hypothese van infectie en inflammatie in COPD
PAMPs DAMPs
S. Sethi and T. Murphy, NEJM 2008; 359: 2355-65.
Waarom ontwikkelen “slechts” 20% van de rokers COPD?
Nature Genetics, 2010; 42: 45-52.
____________________________
Associatie van 8 genen met FEV1/FVC HHIP AGER ADAM19 HTR4
PTCH1
Hancock D. et al, Nature Genetics 2010, 42: 45-52.
Long ontwikkeling: “branching” morfogenese
Morrisey E. and Hogan B., Developmental Cell 2010; 18: 8-23.
COPD: versneld verlies van longfunctie FEV1 (% of value at age 25) 100 Never smoked 75 Smoked regularly and susceptible to its effects
50
Stopped at 45
Disability 25
Stopped at 65 Death
0 25
50
75
Age (years) Fletcher & Peto, 1977
COPD: verminderde longgroei en/of versneld verlies van longfunctie
Guy Brusselle, New Engl J Med 2009.
Distributie van jaarlijkse verandering van FEV1 in patiënten met COPD
Vestbo J. et al, NEJM 2011; 1184-92.
Diagnose van COPD EXPOSURE TO RISK FACTORS
SYMPTOMS cough sputum dyspnea
tobacco occupation indoor/outdoor pollution
SPIROMETRY
: FEV1/FVC < 70% Na bronchodilatatie!
COPD: indeling volgens ernst Stage
Characteristics
I – IV:
FEV1/FVC < 70%
I: Mild COPD
FEV1 ≥ 80%
II: Moderate COPD
50% < FEV1 < 80%
III: Severe COPD
30 % < FEV1 < 50%
IV: Very severe COPD
FEV1 < 30% or respiratory failure
COPD patiënten: heterogeen!
Blue Bloater: chronische bronchitis
Pink Puffer: emfyseem
HRCT / Spirometry: (lack of) Correlation
FEV1 = 39% Predicted and Severe Emphysema
FEV1 = 39% Predicted And Trivial Emphysema
COPD: exacerbaties
Hurst J. et al, NEJM 2010; 363: 1128-38.
Management van COPD
COPD progression
At risk/all
Mild (I)
Avoidance of risk factors:
Smoking cessation Rapid-acting bronchodilator as needed
Regular treatment with ≥1 long-acting bronchodilator: Moderate (II)
LABA or LAAC (tiotropium) Rehabilitation
Severe (III)
Very Severe (IV)
GOLD report 2010
Corticosteroids for exacerbations ICS + LABA if frequent exacerbations Oxygen therapy Surgery ?
Verwijscriteria voor COPD Referral guidelines: – BODE index > 5
COPD: BODE Index
COPD: BODE Index (2)
quartile 1 is a score of 0 to 2, quartile 2 is a score of 3 to 4, quartile 3 a score of 5 to 6, quartile 4 a score of 7 to 10.
Celli et al. NEJM, 2004
Transplantatie criteria voor COPD Tx guidelines: – BODE index 7-10 or any of Hospitalization for exacerbation with PCO2 > 50 mm Hg Pulmonary hypertension and/or cor pulmonale despite O2 therapy FEV1 < 20% and either DLCO < 20% or homogenous emphysema
Proteinases/Antiproteinases
α1-Antitrypsin
Neutrophil Elastase
TIMPs
MMPs
Inhibition of protein destruction
Protein destruction
Lung remodeling and Fibrosis
ECM breakdown
Proteinases/Antiproteinases
α1-Antitrypsin
TIMPs Neutrophil Elastase
MMPs
Inhibition Inhibition of of protein protein destruction destruction
Protein destruction
Lung Lung remodeling remodeling and and Fibrosis Fibrosis
ECM breakdown
Alpha1-antitrypsine deficiëntie: emfyseem Genetic deficiency of alpha1-antitrypsin (alpha1-AT): two most frequent mutations: 1) S mutation: Glu264Val 40% decrease in plasma alpha1-AT levels 2) More severe Z mutation: Glu342Lys 85% decrease in plasma alpha1-AT levels in ZZ homozygotes Early onset of panlobular basal emphysema
Centrilobulair vs panlobulair emfyseem
Centrilobulair vs panlobulair emfyseem
Anatomie van centrilobulair emfyseem
Emfyseem
Centrilobulair Panlobulair
Etiologie
Roken COPD
Localisatie: long
Bovenkwabben Onderkwabben
Distributie: lobulus
Centraal
Diffuus
Destructie
Respiratoire bronchiolen
Ganse lobulus
Α1-antitrypsindeficiëntie
Chronische longaandoeningen die leiden tot een longTX: overzicht Indicaties COPD Longfibrose: – Idiopatische longfibrose (IPF) – Longfibrose bij reuma / systeemsclerose
Conclusie
INTERSTITIËLE LONGAANDOENINGEN Verzamelnaam voor meer dan 100 longaandoeningen Kliniek: – progressief optreden van dyspneu – droge hoest
KO: - vaak normaal; soms tachypneu – soms fijne crepitaties (eind-inspiratoir), vnl bij longfibrose.
I ) INTERSTITIËLE LONGAANDOENINGEN VAN BEKENDE ETIOLOGIE: 1. Inhalantia (uit beroep of omgeving) 2. Medicaties 3. Bestraling 4. Infecties 5. Afwijkingen in andere organen 6. Neoformaties
II) INTERSTITIËLE LONGAANDOENINGEN ONBEKENDE OORZAKEN: 1/ SARCOÏDOSE
2/ IDIOPATHISCHE INTERSTITIËLE PNEUMONIE 3/ COLLAGEENVASCULAIRE LONGZIEKTEN 4/ HISTIOCYTOSIS X 5/ LYMFANGIOLEIOMYOMATOSE (LAM)
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF): Definitie Chronisch fibroserende interstitiële pneumonie Histologisch: usual interstitial pneumonia (UIP) bij (open of thoracoscopische) longbiopsie Etiologie: onbekend
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF): zekerheidsdiagnose 1. Longbiopsie: UIP 2. Exclusie van andere gekende oorzaken van interstitieel longlijden: tgv a) Collageenvasculaire aand. b) Medicatie c) Blootstelling (omgeving / beroep)
3. Abnormale longfunctie: a) Restrictief syndroom b) Gestoorde gasuitwisseling
4. Radiografische afwijkingen (RX/HRCT thorax)
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF): kliniek > 60% van de idiopathische interstitiële pneumonieën: IPF (UIP) Voorkomen: volwassenen op middelbare leeftijd; man/vrouw = 2/1 Klachten: droge hoest en kortademigheid sluipend begin zelden koorts (<15%) KO: clubbing is frequent, fijne crepitaties (bibasaal)
Idiopathische pulmonale fibrose (IPF): paraklinische investigaties Labo: ↑ sed, soms positieve ANF en RF RX/CT thorax: – – – –
↓ longvolume, interstitieel lineaire of reticulaire opaciteiten, vnl thv de longbases; wisselende graad van matglasbeeld en honingraatvorming
Longfunctie: matig tot ernstig restrictief syndroom; ↓ diffusiecapaciteit Prognose: slecht: mortaliteit = 60 tot 70% gemiddelde overleving = 3 à 6 jaar!
Longaandoeningen tgv roken COPD – Chronische bronchitis – Emfyseem
Longkanker Interstitiële longaandoeningen: – Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) – Pulmonale histiocytosis X (Langerhans’-cel histiocytosis)
RX thorax: longfibrose
Rx thorax: longfibrose
Longfibrose (IPF): Usual Interstitial Pneumonia (UIP)
Longfibrose: UIP: fibroblasten focus
Longfibrose: UIP: honingraatvorming
Prognose: UIP versus NSIP
Idiopatische LongFibrose (IPF) Referral guidelines: – Histologic or radiographic evidence of UIP – Histologic evidence of fibrotic NSIP
Idiopatische LongFibrose (IPF) Tx guidelines: – Evidence of UIP and any of DLCO < 39% ≥ 10 % decrease of FVC in 6 months Decrease in saturation < 88% during 6MWT Honeycombing on HRCT – Evidence of NSIP and any of: DLCO < 35% ≥ 10% decrease of FVC in 6 months or ≥ 15% decrease in DLCO during 6 months
Niet-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP) Voorkomen: ± 50 jaar Kliniek: dyspneu en hoest (chronisch) RX thorax: bilateraal interstitiële infiltraten HRCT: bilateraal patchy zones van matglas attenuatie Prognose: goed: 10% mortaliteit (12 jaar) 50% volledig herstel goede respons op corticoïden
Niet-specifieke interstitiële pneumonie (NSIP) Diff Diagnose: collageen-vasculaire aandoeningen: rheumatoïde artritis (RA), lupus (SLE), sclerodermie, polymyositis, Sjögren’s syndroom…
Longfibrose (NSIP)
Niet Specifieke Interstitiële Pneumonie (NSIP)
Huidverdikking
Raynaud
LSSc: 66%
DSSc: 33%
Raynaud
Raynaud Oedeem
Teleangiectasia Capillaro
Contracturen
Sclerodactylie
Early, within 3 years: Internal Complications
CREST
Calcinose
Longaandoeningen bij sclerodermie Pulmonale hypertensie (hoge bloeddruk in de longcirculatie)
Longfibrose
Longaandoeningen bij sclerodermie Limited sclerodermie: – Huidsclerose distaal – Reeds lange tijd Raynaud fenomeen – CREST – Labo: anti-centromeer antilichamen
PHT: pulmonale hypertensie. Diffuse sclerodermie: – Huidsclerose proximaal – Gelijktijdig optreden van Raynaud – Labo: anti-topoisomerase antilichamen
longfibrose.
A) Pulmonale hypertensie (PHT) bij sclerodermie 5–33% van de patiënten Gemiddeld druk in de Arteria Pulmonalis: > 25 mmHg in rust; > 30 mmHg bij inspanning
Late complicatie (na ± 7-9 jaar sinds diagnose) Screening: echocardiografie en longfunctie Diagnose: rechter hart catheterisatie
B) Longfibrose bij sclerodermie 13-25% van de patiënten Screening: longfunctie Diagnose: HRCT (Hoge Resolutie CT) Histologie: NSIP (78%) Behandeling: afhankelijk van evolutie; bij snelle progressie: cyclofosfamide plus lage dosis prednisone
Longfibrose in associatie met collageen vasculaire aandoeningen Sclerodermie, reuma (RA) and MCTD Individuele evaluatie IPF criteria ???
Onderzoeken sclerodermie zorgpad: Capillaroscopie Klinisch onderzoek 6 minuten wandelafstand Echo van het hart EKG HRCT van de longen Longfunctie Functioneel onderzoek
Spirometrie Longvolumes Diffusie(capaciteit) Ademweerstand Zuurstofsaturatie (O2) Bloedgassen
Longvolumina en longcapaciteiten
Spirogram: weergave van een geforceerde volledige uitademing
Long Volumes en Pathologie 125
IRV TV
% Normale TLC
100 75 50
IRV
ERV IRV
TV ERV
25
RV
RV
RV
0
Normaal
TV ERV
Obstructief
Restrictief
(COPD/emfyseem)
(Longfibrose/IPF)
DEFINITIE VAN OBSTRUCTIEVE, RESTRICTIEVE EN VENTILATOIRE STOORNISSEN
obstructie restrictie gemengd ___________________________________ FEV1 ⇓ ⇓ ⇓ FVC ⇓ of nl ⇓ ⇓ FEV1/FVC: ⇓ TLC:
nl of ⇑
nl of ⇑
⇓
⇓ ⇓
Chronische longaandoeningen die leiden tot een longTX: overzicht Indicaties COPD Longfibrose
Conclusie
Evaluatie voor longTX bij chronische longaandoeningen COPD / emfyseem: – Obstructieve longaandoening – Bij BODE-index > 5 ondanks optimale behandeling, rookstop, revalidatie
Longfibrose (idiopathisch/systeemsclerose): – Restrictieve longaandoening – Bij progressie van longfunctie afwijkingen: DLCO < 39% en/of ↓ FVC met ≥ 10%
Relatieve contra-indicaties voor longTX Leeftijd > 65 jaar Kritieke of onstabiele klinische toestand (invasieve ventilatie, ECMO)
