CASUS: EEN KIND MET EEN SOLITAIRE CERVICALE ADENOPATHIE

CASUS: EEN KIND MET EEN SOLITAIRE CERVICALE ADENOPATHIE. Trefwoorden: Cervicale adenopathie Mycobacterium avium-intracellulare Bartonella henselae

Petra Schelstraete* en Peter Mareen**

Vergrote lymfeklieren komen frequent voor bij kinderen en adolescenten. Een vergrote lymfeklier van 1 cm in zijn langste diameter wordt als abnormaal beschouwd. [2] Op deze regel zijn er twee uitzonderingen. Lymfekliervergrotingen in de lies worden pas als abnormaal beschouwd vanaf 1,5 cm en epitrochleaire lymfeklieren groter dan 0,5 cm zijn ook reeds pathologisch. In de huisartspraktijk is lymfadenopathie meestal het gevolg van goedaardige infectieuze aandoeningen. [1] In veel gevallen is de oorzaak duidelijk: een kind met keelpijn en pijnlijke halsklieren, een patiënt met een infectie aan de hand en axillaire lymfadenopathie, etc. Soms is de diagnose minder duidelijk, namelijk wanneer de lymfadenopathie de enige bevinding is of één van andere niet-specifieke bevindingen. In de hier voorgestelde casus is dat het geval. We bespreken in dit artikel de verschillende oorzaken van lymfadenopathie bij kinderen en het diagnostisch beleid. Casus Jan is een jongen van 2.5 jaar die regelmatig door de huisarts wordt gezien wegens herhaalde luchtweginfecties met bronchiale hyperreactiviteit. Nu komt hij met zijn moeder op consultatie omdat zij drie weken geleden een bolletje links in Jans hals heeft opgemerkt dat nu nog groter is geworden. Aanvankelijk was ze niet ongerust maar nu wel. Jan is eigenlijk niet ziek. De laatste weken heeft hij over niets geklaagd. Bij het onderzoek ziet de huisarts een wat bleke jongen met hoog in de hals links een adenopathie van 2 x 1 cm. De opzetting is licht drukgevoelig, glad en vast van consistentie. De omliggende huid is niet rood. Het neus- keel - ooronderzoek toont geen afwijkingen. De longauscultatie is normaal. Er is geen temperatuurverhoging. In oksels, liezen, nek en in de hals rechts zijn geen adenopathieën palpeerbaar. Het gaat dus om een solitaire adenopathie. De huisarts heeft de indruk dat dit geen banale adenopathie is, daarvoor is de lymfeklier te groot. Jan is ook bleek en de conjunctiva zijn bleek. Het kan om een virale of bacteriële infectie gaan die buiten de adenopathie zonder duidelijke tekenen verloopt. Gezien de anamnese moet ook met kattenkrabziekte rekening worden gehouden. Bij navraag blijkt dat Jan vaak met een poesje speelt en wel eens gekrabd wordt maar nu is geen krabletsel te zien. De kans dat het om een maligniteit gaat is misschien niet groot maar toch niet helemaal uitgesloten. Er wordt met de moeder afgesproken om een bloedonderzoek te doen om eventuele bacteriële of virale infecties of kattenkrabziekte op te sporen. *

Pediater (infectiologie) UZ Gent, De Pintelaan 185, 9000 Gent. E-mail: [email protected] Huisarts en redactielid Folia diagnostica, correspondentie-adres: VHNI, Tavernierkaai 2 bus 2000 Antwerpen tel 03 234 20 71. E-mail : [email protected]

**

Oorzaken van cervicale adenopathie bij kinderen. Cervicale adenopathie bij kinderen kan het gevolg zijn van een virale , bacteriële of parasitaire infectie of van een maligniteit. Daarnaast zijn er nog een aantal minder frequent voorkomende oorzaken van een zwelling in de hals die niet berusten op een adenopathie zoals congenitale aandoeningen (branchiaalcyste, cystisch hygroma,…), Kawasakisyndroom, … In tabel 1 worden de voornaamste infectieuze en niet-infectieuze oorzaken van een solitaire en veralgemeende lymfadenopathie bij kinderen weergegeven. Tabel 1. Oorzaken van solitaire en veralgemeende lymfadenopathie bij kinderen infectieus

Een virusinfectie:

- Epstein-Barrvirus (EBV)of cytomegaalvirus (CMV) - Herpes simplex - Varicella - Adenovirus - Mazelen, Bof, Rubella (niet te overwegen na vaccinatie) - H.I.V. - …

Een bacteriële infectie:

- S. Aureus. - Groep A Streptococcus - M. tuberculosis - Atypische mycobacteriën (vnl. Mycobacterium avium-intracellulare en Mycobacterium scrofulaceum) - Bartonella henselae (kattenkrabziekte) -… Een parasitaire infectie: Toxoplasmose tumoraal - Leukemie - Lymfoom - Lymfosarcoom andere - Sarcoïdose -… Anamnese bij cervicale adenopathie bij kinderen. Belangrijke anamnestische elementen zijn het begin en de duur van de symptomen en de mate van lymfekliervergroting. Verder moet eventuele blootstelling aan beten , krabben of uitwerpselen van katten worden nagevraagd, insectenbeten, recente immunisatie, mogelijke risicofactoren voor HIV-besmetting of eventueel contact met tuberculose. Een pijnlijke of gevoelige lymfeklier is doorgaans het gevolg van een inflammatoir proces . Daarnaast moet gevraagd worden naar geassocieerde veralgemeende symptomen (koorts, gewichtsverlies, …). Klinisch onderzoek. Bij het klinisch onderzoek wordt nagegaan of de huid en de weke weefsels die gedraineerd worden door de vergrote lymfeklier(en) geïnflammeerd zijn. Zijn er in deze regio huidletsels (bv. tinea) of gezwellen? Is er een luchtweginfectie, een periodontitis,…? Een volledig NKOonderzoek moet gebeuren met nazicht van tanden en tandvlees.

Palpatie van de andere klierregio’s kan evtentueel een gegeneraliseerde lymfadenopathie aan het licht brengen. (submandibulaire, supraclaviculaire, axillaire, epitrochleaire en inguinale klieren). De aard van de lymfeklier(en) is van belang. Bij virale infecties zijn de lymfeklieren klein, beweeglijk, niet pijnlijk en bilateraal, meestal zonder cellulitis of periadenitis. Pyogene nodules komen eerder unilateraal voor, zijn groot, warm en pijnlijk, met omringend erytheem en oedeem. Lymfeklieren die verkleefd zijn aan onderliggend weefsel met minimale tekens van inflammatie zijn geassocieerd aan chronische infecties. Lymfeklieren bij maligniteit zijn doorgaans vast, niet pijnlijk, rubberachtig van textuur en zonder omringende inflammatie. [2] Lymfeklieren groter dan 2 cm zouden bij kinderen eerder voorkomen bij granulomateuze ziekten ( tuberculose, kattenkrabziekte, sarcoïdose) en bij kanker. [1] Daarnaast is een volledig klinisch onderzoek nodig, inclusief palpatie abdomen met nagaan van eventuele hepatosplenomegalie. Koorts, gewichtsverlies, veralgemeende lymfadenopathie en hepatosplenomegalie zijn suggestief voor een systeemaandoening of maligniteit. Vervolg Casus. Jan heeft een solitaire cervicale adenopathie. Dit past niet bij een virale infectie waar meestal meerdere bilaterale lymfeklieren voorkomen. Ook voor een stafylokokken- of streptokokkeninfectie zijn er weinig argumenten. Stafylokokken- en streptokokken-infecties worden frequent gezien bij kinderen tussen 1 en 4 jaar oud. [2] Klinisch vindt men dan een rode, pijnlijke keel of impetigo, faringitis, tonsillitis of otitis media. Bij Jan is geen van die zaken aanwezig. Jan zou af en toe door de kat gekrabd zijn. Het klinisch beeld kan passen bij kattenkrabziekte alhoewel er nu geen krabletsels te zien zijn. Bij kattenkrabziekte zijn de okselklieren meestal aangetast maar 25 % van de kinderen heeft een geïsoleerde cervicale adenopathie. De ziekte begint met de vorming van een papel op de plaats van de inoculatie 4-6 dagen na de krab. In driekwart van de gevallen worden de papels gezien. Ze zijn zo’n 2 à 3 mm groot. De regionale lymfadenopathie ontwikkelt zich 7-50 dagen na de papel en verdwijnt spontaan in een periode van 2-4 maanden. Omdat de symptomen van kattenkrabziekte lijken op die van maligne aandoeningen is laboratoriumdiagnostiek van belang. [4] Laboratoriumonderzoek. Bij dit patiëntje met een solitaire cervicale adenopathie zonder duidelijke andere tekens zijn volgende tests nuttig: - een perifeer bloedonderzoek: opsporen van anemie, leucocytenformule kan wijzen in virale of bacteriële richting, atypische lymfocyten (virocyten) wijzen op EBV of CMV -bezinkingssnelheid erytrocyten en CRP: verhoging wijst op een inflammatoir of infectieus proces - SGOT (ASAT) en SGPT (ALAT): verhoogd bij EBV en CMV (niet altijd) - serologisch onderzoek: bepaling van IgM-antistoffen tegen EBV. Voor het opsporen van EBV is de bepaling van heterofiele antistoffen (Paul & Bunnel) niet geschikt bij kinderen onder de 10 jaar en bij oudere volwassenen. Heterofiele antistoffen worden namelijk niet aangemaakt bij kinderen en oudere volwassenen. De Paul & Bunnel-test is enkel bruikbaar bij jonge volwassenen. Bij kinderen en oudere volwassenen moeten voor de diagnose van mononucleose steeds IgM-antistoffen tegen het capside van het EBV worden bepaald.

Bij dit patiëntje zijn verder de bepaling van IgM-antistoffen tegen CMV, tegen Toxoplasmose en tegen Bartonella hensela aangewezen . De resultaten van het bloedonderzoek bij Jan zijn de volgende: Rode bloedcellen Hemoglobine Hematocriet MCV Witte bloedcellen Formule Bezinking Ferritine Serumijzer Transferrine SGOT SGPT Gamma-GT CRP EBV IgM CMV IgM Toxoplasma IgM Bartonella henselae IgM

* 3.8 * 10.3 * 30.7 80.1 * 12950 normaal * 20 38 149 271 30 16 9 * 1.7 negatief negatief negatief negatief

referentiewaarden

4.0 – 5.8/mm3 12 – 16 g% 37 – 53 % 75 – 100 fl 4000 – 10000/mm3 1 – 15 mm/h 10 – 291 mg/ml 53 – 170 mcg/dl 200 – 400 mg/dl 5 – 37 U/ l 5 – 44 U/l 7 – 50 U/l 0 – 0.5 mg%

Er is een anemie met een laagnormaal ferritine en MCV. Het verhoogd CRP wijst eerder op een infectieus proces. De licht verhoogde bezinking kan een teken van zijn van inflammatie maar kan ook een gevolg zijn van de anemie omdat de botsingsfrequentie bij de bezinking, en dus de afremming, in dat geval kleiner is dan normaal. Voor de anemie zijn er twee mogelijke verklaringen: inflammatie en/of ijzergebrek. Ferritine is bij dit jongetje niet bruikbaar om het ijzergebrek aan te tonen. Door de inflammatie kan het ferritine wat gestegen zijn waardoor het ferritine de ijzerreserve bij deze patiënt niet correct weergeeft. De normale levertests maken een EBV- of CMV-infectie onwaarschijnlijk. Het serologisch onderzoek sluit een recente infectie met EBV, CMV, toxoplasma of Bartonella uit. De huisarts bespreekt met de moeder dat hij geen verklaring voor de lymfadenopathie kan vinden en dat pediatrisch advies wenselijk is. Onderzoek door de pediater en behandeling. Wanneer Jan bij de pediater komt is de klier ongeveer een vijftal weken door zijn moeder opgemerkt. Ze meet nu ongeveer 2,5 x 1,5 cm. Er worden een Mantouxtest en huidtests voor atypische mycobacteriën geplaatst. Daarnaast wordt een echografie gedaan van de halsstreek om andere vergrote klieren of eventuele necrose in een klier na te gaan. Een echografie van het abdomen om hepatosplenomegalie of abdominale klieren op te sporen en een RX thorax om een mediastinale massa uit te sluiten. De Mantoux-test vertoont een induratie van 10 mm. De huidtests voor Mycobacterium aviumintracellulare zijn duidelijk positief: een induratie van 15 mm. Er wordt besloten tot excisie van de adenopathie. De genezing van de wonde verloopt vlot.

De chirurg vermeldt in het verslag : Spijts de relatief discrete en goed mobiele palpatie was de klier belangrijk qua uitgebreidheid. Voor zover klinisch beoordeelbaar gebeurde de excisie van het klierpakket in toto. Wat de prognose betreft dient een expectatio armata te worden gehandhaafd. Het anatomopathologisch onderzoek luidt: Necrotiserende granulomateuze lymfadenitis waarvan het beeld kan passen bij tuberculeuze of atypische mycobacteriose. Bacteriologisch onderzoek toonde volgende resultaten: rechtstreeks onderzoek : geen kiemen, leucocyten +rechtstreeks onderzoek voor mycobacteriën : geen zuurvaste staven. aërobe en anaërobe kweek: negatief kweek mycobacteriën: na 3 weken: Mycobacterium avium-intracellulare. antibiogram: resistent tegen alle klassieke tuberculostatica. M. avium-intracellulare en M. scrofulaceum, zijn de belangrijkste oorzaak van cervicale adenopathie door mycobacteriën bij kinderen in de VSA. Voornamelijk blanken in landelijke streken zijn erdoor aangetast. De organismen komen voor in water, in de bodem en in aërosols maar ook in het voedsel, bij huisdieren en wilde dieren en bij vogels. Organismen die worden uitgescheiden in de faeces door dieren kunnen lang overleven in de grond maar op die manier worden weinig infecties overgebracht. Transmissie gebeurt door ingestie (voeding) of inhalatie (aërosol). Mycobacterium avium-intracellulare werd in grote getale gevonden in de douchekoppen in hospitalen. [8] Onderzoek met huidtests toont aan dat infectie met atypische mycobacterieën frequent voorkomt maar dat de prevalentie van ziekte in de VSA laag is nl. 2/100.000 gevallen. De meest voorkomende vormen van de atypische mycobacteriose zijn goedaardige cervicale adenopathie bij kinderen, huid- en weke weefsel-infecties en veralgemeende infecties bij immuungedreprimeerde personen en chronisch longlijden (meestal bij vooraf bestaand longlijden zoals bronchiectasieën). [6] De cervicale adenopathie bij kinderen kan vrij plots ontstaan met een toename in grootte in een periode van 2 tot 3 weken, soms met spontane fistulisatie. Meestal blijft de lymfeklier kleiner dan 3 cm in diameter. Algemene symptomen zijn zeldzaam. Radiografie van de longen is bij deze kinderen normaal en de induratie bij de Mantouxtest is meestal kleiner dan 15 mm. [2] De keuzebehandeling van een geïsoleerde cervicale lymfadenopathie door Mycobacterium avium-intracellulare is volledige excisie van de aangetaste klier. [7] Medicamenteuze behandeling is niet vereist. [8] Om recidief in loco te vermijden kan een behandeling met macroliden aan de volledig excisie worden gekoppeld tot genezing van het litteken. Punctie van de klier is absoluut te vermijden omdat de kans op fistulisatie veel te groot is met nadien een moeilijke genezing. Acht maanden later heeft Jan opnieuw een cervicale lymfadenopathie in dezelfde regio die opnieuw heelkundig wordt verwijderd. Hij wordt nabehandeld met Claramid® . Hierna is geen adenopathie meer opgetreden.

Besluit: Een vergrote lymfeklier van > 1 cm in zijn grootste diameter wordt als abnormaal beschouwd. De oorzaak zal doorgaans een infectie zijn maar het kan ook om een maligniteit gaan. Constitionele symptomen zoals gewichtsverlies, koorts, hepatosplenomegalie en veralgemeende lymfadenopathie zijn tekens van een systeemaandoening of maligniteit. Anamnese en klinisch onderzoek kunnen in veel gevallen de diagnose aan het licht brengen. In een aantal gevallen is serologisch onderzoek nodig om de etiologie van de lymfadenopathie op te sporen. Indien de adenopathie langer dan 8 weken bestaat of indien het om een snelgroeiende klier gaat zonder duidelijke goedaardige oorzaak is volledige excisie aangewezen. Literatuur. 1.

2. 3.

4.

Ferrer R. Lymphadenopathy: differential diagnosis and evaluation. American family physician 1998. volume 58, issue 6. p 13131320 Kelly CS, Kelly RE. Lymphadenopathy in Children. Pediatric Clinics of North America 1998. volume 45, number 4. p 875-885. Lontie M. Bartonella henselae en kattenkrabziekte. Wetenschappelijke tijdingen oktober 1998. Medisch centrum huisartsen Leuven. Peeters MF. Kattenkrabziekte. Bijblijven 14/8/1998. p 15-18.

5.

6. 7. 8.

Evans MJ et al. Atypical mycobacterial lymfadenitis in childhood – a clinicopathological study of 17 cases. J Clin Pathol 1998; 51:925-927. O’Brien RJ. The epidemiology of non tuberculeus disease. Clin. Chest Med 1989 sep; 10 (3): 407-18 Maltezou HC et al. Nontuberculous mycobacterial lymphadenitis in children. Pediatr Infect Dis J 1999 nov;18(11):968-70 Havlir DV. Mycobacterium avium complex. In Principles and practice of infectious diseases. Mandell et al. 1995. 4th edition. p 2250

PRENATALE DIAGNOSE VAN TRISOMIE 21 EN DE TRIPLETEST, WIKKEN EN WEGEN… Trefwoorden: Trisomie 21 Tripletest Alfa-foetoproteïne (AFP) Humaan choriongonadotrofine (HCG) Ongeconjugeerd oestradiol (E3) Petra Scheir, Marleen Temmerman* Inleiding Ongeveer 3 tot 5 % van alle kinderen wordt geboren met een min of meer ernstige aangeboren en/of erfelijke afwijking. Chromosomale afwijkingen liggen aan de basis van 60 % van de spontane miskramen in het eerste trimester. Ze verklaren 7 % van de mortaliteit en zijn aanwezig bij 1 op 250 pasgeborenen. De meest frequente van deze chromosoomafwijkingen is trisomie 21, de belangrijkste oorzaak van mentale retardatie bij het kind. Het karakteristieke fenotype laat een klinische diagnose bij de geboorte toe. Ongeveer 40 % van de kinderen met trisomie 21 draagt een ernstige malformatie, waarvan een congenitale cardiopathie het meest frequent is. Het risico op trisomie neemt toe met maternale leeftijd, voornamelijk na 35 jaar (tabel 1). Indien één van beide ouders drager is van een gebalanceerde translocatie of het koppel eerder een kind had met een chromosomale afwijking dient rekening gehouden te worden met een hogere (herhalings)kans. Bij een gebalanceerde translocatie is er sprake van uitwisselng van materiaal tussen twee of meer chromosomen, zonder dat daarbij essentieel genetisch materiaal verloren gaat. Bij een zwangerschap is er echter een verhoogde kans op abortus of een kind met aangeboren afwijkingen, omdat de translocatie ongebalanceerd kan worden doorgegeven (2). De foetale anomalieën opgemerkt bij echografisch onderzoek kunnen een abnormaal foetaal karyotype doen vermoeden : ongeveer één derde van de anomalieën die op deze manier worden ontdekt zijn trisomieën 21 (1). Als bij echoscopisch onderzoek één of meerdere structurele afwijkingen van het kind worden vastgesteld, is er een indicatie voor foetaal chromosoomonderzoek. Daarnaast vormen ook ‘echo-markers’, zoals de verdikte foetale nekplooi (nuchal translucency) een indicatie voor foetale karyotypering (3). Prenatale screening heeft tot doel die vrouwen te identificeren aan wie invasieve diagnostiek of speciale echoscopie aangeboden moet worden. Vrouwen met een verhoogd risico op nakomelingen met een neuraalbuisdefect of het downsyndroom kunnen worden opgespoord door het meten van de concentratie van bepaalde stoffen in het maternaal serum. Een belaste (familie-)anamnese en een gevorderde maternale leeftijd zijn de gebruikelijke indicaties voor invasieve prenatale diagnostiek, maar ook een afwijkende serumscreening is een geldige reden voor vruchtwaterpunctie (2).

*

Vrouwenkliniek UZ Gent. Correspondentieadres: Prof. Dr. Marleen Temmerman, Vrouwenkliniek UZ Gent De pintelaan 185, 9000 Gent. E-mail: [email protected]

Tabel 1 : Leeftijdsriscico op downsyndroom (a terme) Leeftijd 26 jaar 28 jaar 30 jaar 32 jaar 34 jaar 36 jaar 38 jaar 40 jaar

Risico 1/1250 1/1100 1/900 1/650 1/450 1/250 1/150 1/100

Serummerkers bij de zwangere vrouw In 1984 werd een eerste merker van het maternaal risico geïdentificeerd, nl. het alfafoetoproteïne (AFP). Het AFP-gehalte, gewoonlijk verlaagd in zwangerschappen met trisomie 21, kan gebruikt worden om het risico op trisomie 21 te berekenen. Het AFP wordt geproduceerd door de foetus, wat het een ideale merker maakt van de foetale ontwikkeling. Het foetaal AFP wordt sequentieel geproduceerd door de dooierzak, de gastro-intestinale tractus en de lever. Het bereikt een piekconcentratie in het serum aan het eind van het eerste trimester. Filtratie van bloed door de foetale nier resulteert in hoge concentraties van AFP in het amnionvocht. Door slikbewegingen van de foetus wordt het AFP in het amnionvocht afgebroken in het maag-darmstelsel. Het AFP wordt zowel transplacentair als transamniotisch getransporteerd naar de maternale circulatie. In de maternale circulatie stijgt het AFP geleidelijk tot de 30ste zwangerschapsweek en daalt dan tot aan de bevalling. Zowel hoge als lage concentraties van AFP in maternaal serum kunnen een indicator zijn voor een ernstige aangeboren afwijking of een slechte afloop van de zwangerschap. Verhoogde AFP-waarden zijn geassocieerd met foetale neurale buisdefecten, lagere AFP-concentraties eerder met trisomie 21 (3). In 1987 werd een tweede merker ontdekt, het humaan choriongonadotrofine (HCG). Dit "zwangerschapshormoon” is sterk gestegen indien er sprake is van trisomie 21. HCG wordt gesecreteerd door het syncytiotrofoblast en is voor het eerst detecteerbaar in het materneel bloed een achttal dagen na de ovulatie. Tijdens het tweede trimester daalt het niveau van HCG tot ongeveer de 2Oste zwangerschapsweek, om dan verder stabiel te blijven tot bij de bevalling. Het HCG is de meest sensitieve maternele serummarker in de detectie van downsyndroom. De meting van de vrije beta-subunit is equivalent aan de meting van de volledige molecule in de triple merker screening (3). Naast AFP en HCG, is het ongeconjugeerde oestradiol (E3) geïdentificeerd als serummerker voor het downsyndroom. De synthese van oestradiol, een steroïd hormoon, wordt geregeld door de placenta, de foetale bijnier en de foetale lever. Lage maternale serumwaarden in het tweede trimester worden gezien bij foetussen met downsyndroom. De toevoeging van E3 aan AFP en HCG in de serumscreening naar Down syndroom verlaagt de fout-positieve ratio tot 7,2 %, een daling met 25% (6), wat in praktijk neerkomt op een substantiële daling van het aantal vruchtwaterpuncties (3). Elke gebruikte merker blijkt individueel minder performant te zijn dan de associatie van verschillende merkers (1).

De uitvoering ƒ ƒ ƒ

Serumscreening naar het downsyndroom en een neuraalbuisdefect kan verricht worden vanaf 15 weken zwangerschap. De uiterste termijn waarop serumscreening vanuit labotechnisch en klinisch oogpunt verricht kan worden, is 20 weken (2). Voor de bepaling wordt bij voorkeur serum ingestuurd. Een correcte opgave van de zwangerschapsduur, eventueel bevestigd door een echoscopische termijnbepaling, is essentieel. Een fout van één week kan een variatie in het risicoprofiel teweeg brengen equivalent aan enkele jaren maternale leeftijd (1).

De dosering van de serummerkers is gevoelig aan bepaalde maternale factoren : lichaamsgewicht van de moeder, rookgewoonte en insulinedependente diabetes, wat de interpretatie er niet op vergemakkelijkt. Daarnaast worden de doseringen ook bepaald door foetale factoren zoals tweelingzwangerschap : de dosis is niet eenvoudigweg het dubbele van bij een éénlingzwangerschap, maar het gemiddelde van de dosering van beide foetussen. Dit maakt de resultaten moeilijk te interpreteren. In geval van een neurale buisdefect is de waarde van het AFP verhoogd. Bovendien kunnen extreme waarden van het HCG wijzen op een slechte prognose in vitaliteit van de foetus (1). De resultaten worden niet in absolute waarden uitgedrukt, maar in “multiples of the median” (MoM) (2). Het finaal risico kan slechts bepaald worden na een aantal complexe berekeningen. De commerciële kits houden bij de berekening rekening met de maternale leeftijd, de zwangerschapsduur en het resultaat van de diverse doseringen (1). Het risico op trisomie 21 wordt uitgedrukt onder vorm van een ratio (bv. 1/50 of 1/350,…). Tot nu toe wordt voor downsyndroom een risico hoger dan 1/250 als afkapwaarde gehanteerd. Dit is naar analogie met het leeftijdsafkappunt waarbij het risico op downsyndroom voor een 36-jarige 1/250 is. Bij een downsrisico hoger of gelijk aan 1/250 wordt een amniocentese aangeboden (2). Het testresultaat moet zo vlug mogelijk door het laboratorium aan de aanvrager worden meegedeeld. Deze laatste staat in voor verdere voorlichting en begeleiding bij de keuze van de aanstaande ouders. Eventueel vervolgonderzoek dient bij voorkeur plaats te vinden binnen een week na de bloedafname (2). De waarde van de tripletest De bovenvermelde merkers hebben hun waarde bewezen in de evaluatie van het risico op trisomie 21. Deze test kan aangeboden worden aan alle vrouwen op voorwaarde dat hun goed de voordelen, maar vooral ook de beperkingen van de test worden uitgelegd. De meting van serummerkers is slechts één van de methodes om een hoog-risicozwangerschap op te sporen en is géén diagnostisch middel. Noodzakelijkerwijs heeft deze test een aantal vals-positieven en vals-negatieven waarden. De performantie wordt bepaald door de gekozen strategie nl. de drempelwaarde waarboven een amniocentese wordt aangeboden. Bepaalde combinaties zijn meer performant dan andere : de gevoeligheid is ongeveer 60 % wanneer de drempel wordt gelegd bij een afkapwaarde van 1/250 (1). Anders gesteld betekent dit dat met de huidige tripletest bij minimum 5 % van de vrouwen een vruchtwaterpunctie wordt verricht opdat 60 tot 80 % van de foetussen met downsyndroom gedetecteerd zouden worden. Detectiepercentage en percentage “at risk” voor het downsyndroom zijn afhankelijk van de leeftijdsstructuur van de zwangere populatie (2).

Bij een vals-positieve tripletest levert de vruchtwaterpunctie een normaal karyotype op. Het aantal vals-positieven moet uiteraard zo laag mogelijk gehouden worden, wegens het foetaal risico bij een vruchtwaterpunctie. Bij 0,9 op 100 vrouwen eindigt een vruchtwaterpunctie namelijk in een miskraam (4). Bovendien gaat een positief screeningsresultaat gepaard met heel wat angstgevoelens tot het definitieve foetale karyotype gekend is (5). Bij zwangerschappen met trisomie 21 waarbij de tripletest negatief was blijkt post-hoc de test vals negatief te zijn. De emotionele shock bij de geboorte is des te groter, wanneer een eerder testresultaat een verlaagd risico voorspelde. Al bij al blijken koppels die een tripletest hebben laten verrichten een slechte notie te hebben van het residueel risico en denken ten onrechte dat de test een diagnostische waarde heeft (1). Verder dienen vrouwen die serumscreening ondergaan, en voornamelijk zij die een vruchtwaterpunctie krijgen, geïnformeerd te worden over het feit dat er een even grote kans bestaat op het ontdekken van een andere chromosoomafwijking dan trisomie 21. De nood aan specialistische counseling in deze gevallen spreekt voor zich (6). De echografie heeft een belangrijke plaats in het opsporen van anomalieën, vnl. in de laagrisico-groep. Echografisch onderzoek kan de exacte zwangerschapsduur bevestigen, een eventuele tweelingzwangerschap diagnosticeren en majeure foetale malformaties op het spoor komen. Zodoende moet structureel echografisch onderzoek blijvend gebruikt worden onafhankelijk van de dosering van de serummerkers, aangezien deze methode zonder twijfel zijn efficiëntie heeft bewezen. Het echografisch onderzoek mag echter niet gebruikt worden als tweedelijnstest nadat de serumscreening een verhoogd risico heeft aangeduid. Dit zou betekenen dat men een minder specifieke test gebruikt in plaats van het foetale karyotype (1). De toekomst Inmiddels is aangetoond dat serumscreening voor downsyndroom een effectieve selectie mogelijk maakt van de zwangerschappen waar invasieve prenatale diagnostiek geïndiceerd is. De meeste vrouwen met een positief testresultaat hebben gelukkig een normale zwangerschap. Een screeningstest met een gelijkaardige detectieratio maar minder valspositieve resultaten zou daarom een groot voordeel zijn (4). Door gebruik te maken van andere serummerkers is een screening mogelijk in het eerste trimester. Deze test gebruikt het PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A) en de vrije bèta-keten van HCG (7). Naast deze beide serumparameters kan een eerste trimesterscreening aangevuld worden met een echografische meting van de dikte van de foetale nekplooi (NTL of nuchal translucency) (8,9). Eerste- en tweede-trimester-screening blijken in feite even efficiënt, en er wordt dan ook vanuit bepaalde hoeken gepleit voor een combinatie van een eerste- trimester- en tweedetrimester-serumscreening. (4), maar dit zou belangrijke extrakosten met zich meebrengen terwijl de reële meerwaarde nog niet is aangetoond.

Besluit Aangezien in België de voorwaarden voor invoering van een enkelvoudige of gecombineerde screeningstest (haalbaarheid, kosten-batenanalyse en emotionele kosten) onvoldoende zijn vastgelegd heerst er voor het ogenblik een non-beleid waarbij elke huisarts of gynaecoloog een eigen beleid bepaalt, zeker omdat de ziekteverzekeraar toch alles terugbetaalt. Voor de praktijk is het belangrijk dat er objectieve evidence-based informatie gegeven wordt, in een klare en voor de leek verstaanbare taal, en dat de vrouw tijd krijgt daarover na te denken. Aanstaande ouders hebben recht op zoveel mogelijk informatie, maar hebben ook het recht om niet gescreend te worden en hun zwangerschap te beleven zoals ze dat zelf willen. Huisartsen en gynaecologen moeten in staat zijn zwangeren correct te informeren over serumscreening en deze desgewenst te laten uitvoeren. De voorlichting moet minimaal informatie inhouden over de aandoeningen waarop getest wordt, de betekenis van een hoogof laagrisico-uitslag, mogelijkheden van vervolgonderzoek en mogelijke handelingen bij een afwijkende vruchtwateruitslag. Uit dit alles mag blijken dat het aanbieden van de test geen sinecure is en dat het “wikken en wegen” een zaak is van de aanstaande ouders, met de (huis)arts als informatie- en referentiebron. Literatuur 1.

2. 3. 4.

5.

Diagnostic prénatal de la trisomie 21. Brochure de la Commission Nationale de Médecine et de Biologie de la reproduction et de diagnostic prénatal. Verschenen mei 1997. NVOG standpunt : serumscreening naar neuraalbuisdefect en Downsyndroom. Februari 1997 ACOG educational bulletin : Maternal serum screening. Int J Gynec Obstet 1996;55:299308. Wald NJ, Watt FRCP, Hackshaw AK : Integrated screening for Down’s syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. NEJM 1999;341:461-467. Kornman LH, Wortelboer MJM, Beekhuis JR, Morssink LP, Mantingh A : Women’s opinions and the implications of first- versus secondtrimester screening for fetal Down’s syndrome. Pren Diagn 1997;17(11):1011-1018.

6.

7. 8.

9.

Sheridan E, Williams J, Caine A, Morgan R, Mason G, Mueller RF : Counselling implications of chromosomal abnormalities other than trisomy 21 through a maternal serum screening programme. Brit J Obstet Gynaecol 1997;104(42-45). Van Lith J : Markers for Down’s syndrome in early pregnancy. Early Human Developm 1996;47(suppl):S105-S109. Taipale P, Hiilesmaa V, Salonen R, Ylöstalo P : Increased nuchal translucency as a marker for fetal chromosomal defects. NEJM 1997;4:1654-1658. Biagiotti R, Brizzi L, Periti E, D’Agata A, Vanzi E, Cariati E : First trimester screening for Down’s syndrome using maternal serum PAPP-A and free B-hCG in combination with fetal nuchal translucency thickness. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:917-920.

BEPALING VAN TOTAAL IGE EN ALLERGEEN SPECIFIEK IGE IN DE DIAGNOSE VAN TYPE I OVERGEVOELIGHEIDSREACTIES Trefwoorden: RAST-tests CAP-tests Speciefiek IgE Totaal IgE Marc. Piessens∗ Inleiding Allergische reacties van het onmiddellijke type berusten op de vorming van allergeen specifieke IgE-antilichamen. Aantonen van deze antilichamen in een gesensibiliseerd individu is dan ook een belangrijk diagnosticum. In vivo kan dit via huidtesten en zo nodig aanvullende provocatietesten (conjunctivaal, nasaal en bronchiaal). In vitro gebeurt dit sinds midden van de jaren 70 via RAST (Radio- Allergo-Sorbent- Test) en meer recent via de CAP-test. Principe van de RAST Allergenen (bv. huisstofmijt, bijengif, graspollen,...) werden covalent gekoppeld aan een dragersysteem (cellulose-schijfje). In een proefbuis werd serum van de patiënt hiermee in contact gebracht. Als in het serum IgE-antilichamen aanwezig waren gericht tegen het allergeen dat aan het schijfje gekoppeld was, konden deze IgE-antilichamen zich via een specifieke antigeen-antilichaamreactie aan dit schijfje binden. Om te kunnen detecteren of en hoeveel IgE gekoppeld was, ging men als volgt te werk: -

antistoffen, gericht tegen menselijk IgE en opgewekt bij proefdieren, werden aan het proefbuisje toegevoegd. Ze bonden aan het Fc-fragment van de IgE-antilichamen die reeds aan het allergeen waren gebonden. de anti-IgE-antilichamen werden vooraf gemerkt met een radio-isotoop 1-125 die gammastralen uitzond. registratie van deze emissie gebeurde in een gammateller en werd uitgedrukt in counts per minuut (CPM). De emissie was uiteraard afhankelijk van het aantal gebonden en radioactief gemerkte antimenselijke antilichamen, op zichzelf ook afhankelijk van de hoeveelheid gebonden allergeen-specifiek IgE.

Het testsysteem werd geijkt in die zin dat de hoeveelheid CPM overeenkomt met een bepaalde RAST-klasse (0 tot 4). Het kon ook worden uitgedrukt in rasteenheden per ml (PRU/ml = Pharmacia Rast Unit per ml). ∗

Internist-allergoloog, consulent UZ Leuven, Correspondentie-adres: Weg naar As 123, 3600 Genk, tel: 089/36.27.11, fax: 089/35.25.00

CAP-systeem Sinds begin jaren '90 is een verbeterde detectievorm beschikbaar o.a. door gebruik te maken van een nieuwe drager (flexibele hydrofiele polymeer vervat in een capsule = Immuno CAP). Door o.a. verhoogde bindingscapaciteit en verbeterde incubatie-kinetica is de specificiteit en de sensitiviteit van de test toegenomen. In vergelijking met RAST wordt voor de CAP-test geen radioactief materiaal meer gebruikt: de anti-IgE-antilichamen zijn gemerkt met fluoresceïne. De licht-emissie correleert met het gebonden allergeen specifiek IgE. De bepalingen kunnen nu ook volledig geautomatiseerd worden uitgevoerd via UNICAP (geïntegreerd geheel van reagentia, instrumentarium en software). Voordelen -

-

-

De CAP-test laat diagnostiek toe bij patiënten waarbij huidtests moeilijk uit te voeren en/of te interpreteren zijn. Dit is zo bij patiënten met uitgebreid eczeem bij wie de huid hypo- of hyperreactief kan zijn. Huidtests zijn ook niet te interpreteren bij mensen met dermografisme. De CAP-test wordt niet beïnvloed door medicatie. Antihistaminica die frequent bij allergische symptomatologie worden gebruikt, interfereren met huidtestonderzoek. Ze dienen in die omstandigheden dan ook gedurende dagen te worden gestaakt, wat voor de patiënt niet altijd "doenbaar" is. Bepaalde allergenen kunnen niet met huidtestonderzoek worden opgespoord. Dit is o.a. het geval voor een aantal professionele allergenen zoals isocyanaten, ftaalzuuranhydride, fomaldehyde. Geen gevaar op anafylaxie.

Nadelen -

-

CAP-tests zijn duurder dan huidtests (vooral belangrijk voor het budget van de sociale zekerheid) Slechts zes allergenen per bloedstaal mogen worden getest (RIZIV-beperking). Het nadeel werd gedeeltelijk opgevangen door de productie van CAP-testen met allergeenmengsels (bv. graspollen, boompollen). CAP-tests hebben een lagere sensitiviteit en specificiteit dan huidtests. Dit houdt verband met het feit dat de CAP alleen circulerend IgE detecteert. Huidtests daarentegen zijn de registratie van een complex biologisch signaal dat optreedt na bridging van mastcelgebonden IgE. Het resultaat van CAP is afhankelijk van het totaal IgE in het serum. Hoe hoger het IgE hoe meer kans op aspecifieke binding van het IgE aan de drager-substantie vervat in het CAP-systeem in plaats van aan het allergeen. Op die manier kan de test valspositief zijn. Dit fenomeen zou optreden bij een IgE van 5000 à 6000 E/ml. Deze waarden worden frequent gezien bij eczeempatiënten.

In tabel 1 worden RAST en CAP vergeleken.

Tabel 1. RAST versus CAP tests RAST CAP drager cellulose schijfje hydrofiele polymeer in capsule anti IgE gemerkt met Jodium 125 gemerkt met fluoresceïne emissie gammastralen licht RAST = Radio Allergo Sorbent Test Immuno-CAP : Capsulated (i.e. dragerstof waaraan allergeen gekoppeld wordt, is vervat in een capsule). Vragen en antwoorden 1. Wat zijn indicaties voor CAP-tests ? Als men op basis van anamnese en klinische bevindingen sterke vermoedens heeft dat de voorliggende symptomatologie veroorzaakt wordt door een IgE-gemedieerde overgevoeligheid, kan dit verder worden benaderd door CAP. Een negatieve CAP sluit een allergie zeker niet uit. Een positieve CAP is geen bewijs dat dit oorzaak is van de symptomen. 2. Zijn er leeftijdsgrenzen voor het uitvoeren van een CAP-test ? Neen. 3. Zijn CAP-tests secundair aan huidtests ? Wat is geweten over de correlatie tussen CAPtests en huidtests ? Als men onder "secundair" verstaat dat de CAP in diagnostische waarde na de huidtest komt, dan is dit zo. De correlatie (te definiëren als de overlap tussen positieve huidtest en positieve CAP) is allergeen-dependent. De correlatie is het hoogst voor pollen (90% ), het laagst voor huisstofmijt (65% ) en voor dierenallergenen tussen de twee. Een duidelijke verklaring voor deze verschillen in correlatie is er tot nu toe niet. 4. Welke beperkte set moet een aanvraag bevatten ? In principe gebeurt deze keuze van CAP-test in functie van anamnese en kliniek. Als men toch wil gaan screenen, dan kan dit bij respiratoire klachten bestaan uit: graspollenmengsel, bijvoet, berk, schimmelmengsel, epitheelmengsel en huisstofmijt. 5. Welke medicijnen beïnvloeden CAP-test, IgE-bepaling en eosinofielen ? CAP-tests en bepaling van totaal IgE worden niet beïnvloed door courante medicijnen, noch zeer algemeen gesproken ( antihypertensiva, antibiotica, ...) noch door deze die betrekking hebben op de behandeling van allergische symptomen (o.a. antihistaminica of steroïden). Eosinofielen dalen wel bij gebruik van steroïden, ook bij inhalatiesteroïden. 6. Wat is de betekenis van IgE ? In principe maakt elk individu IgE-antilichamen aan, zij het in lage concentratie. De samenwerking van IgE met mastcellen, basofielen en eosinofielen is belangrijk in de afweer tegen parasieten.

Atopici vertonen een dysregulatie van de IgE-synthese, waardoor dit type antilichaam in grote hoeveelheden en tegen één of meerdere allergenen aangemaakt wordt. Het spectrum van allergenen waartegen IgE kan worden aangemaakt, is genetisch bepaald. 7. Is de kans op allergie recht evenredig aan de hoeveelheid gemeten IgE, CAP en eosinofielen ? Er bestaat geen relatie tussen de kans op allergie en de hoeveelheid totaal IgE, resultaat van CAP-tests en eosinofielen. 30 % van de allergici heeft een totaal serum IgE dat binnen de normale waarde valt. Dit wordt vaak aangetroffen bij monospecifieke allergieën zoals boomstuifmeel, bijengif en wespengif. Polyallergieën gaan meestal gepaard met een verhoogd totaal IgE. Verhoogd IgE wordt veroorzaakt door fors roken of drinken, kan het resultaat zijn van een polyclonale B-cel stimulatie door virale infecties (bv. Epstein Barr virus). Verhoogd IgE wordt ook gevonden bij allergische bronchopulmonaire aspergillose, worminfecties, Morbus Hodgkin en bij sommige immuundeficiënties (Wiskott Aldrich syndroom, Job-syndroom). Zeer hoge IgE-waarden worden gezien bij eczeempatiënten. Het IgE is in dit ziektebeeld niet etiopathogenetisch belangrijk en er worden dan ook fulminante eczemen gezien bij personen met normaaI IgE. Jammer genoeg worden deze relatief hoge IgE-waarden door de meeste laboratoria niet correct gemeten. Hoog IgE kan interfereren met de CAP-bepaling. Eosinofilie correleert in het vervolgonderzoek met activiteit van de allergische pathologie. De CAP-test bewijst alleen sensibilisatie. 8. Bij kinderen is allergie frequent voedingsgebonden. Kunnen CAP-tests hulp bieden bij het opsporen van het verantwoordelijk allergeen ? Het aantal voedingsstoffen dat bij jonge kinderen verantwoordelijk is voor voedselallergie is omzeggens beperkt tot koemelk, ei, pinda, soja, vis en tarwe (vooral van belang bij eczeem). In geval van screening zouden deze allergenen kunnen worden getest, tenzij de anamnese andere aanknopingspunten biedt. We onthouden dat een belangrijk aantal voedingsreacties niet IgE-gemedieerd zijn en berusten op een intolerantie voor voedingsadditieven en vaso-actieve amines (pseudoallergie). Detectie kan niet gebeuren door CAP-tests noch door huidtests maar wel door eliminatiemaatregelen in het dieet. CAP-tests voor eiwitrijke voedingsallergenen (cfr. voedingsallergie bij kinderen) zijn in de regel zeer betrouwbaar. Dit ligt anders voor eiwitarme voedingsallergenen zoals voor fruit en groenten. Dit heeft te maken met de lage gevoeligheid van deze tests en de frequente valspositieve reacties vooral bij sterk gestegen IgE. 9. Voor welke geneesmiddelen bestaan er CAP-tests ? Tot nu toe zijn CAP-tests beschikbaar voor : 1. Antibiotica: Penicillines (detectie van de majeure determinent Penicilloyl) Ampicilline en Amoxycilline. Cefalosporine (voorlopig alleen Cefaclor). 2. Gelatine (aanwezig in plasma-expanders, vaccins en geneesmiddelen). 3. Insuline, Chymopapaïne, ACTH, Tetanus toxoïd, Suxamethonium en Protamine. Veel vals negatieve resultaten. Aanvullende huidtests meestal aangewezen voor correcte diagnose.

10. Wat is de waarde van CAP tests bij latex-allergie? De CAP test voor latex is in de regel iets minder gevoelig dan de huidtest: de gevoeligheid van de huidtest zou 90 % zijn tegenover 80 % voor de CAP test. Gezien de CAP test voor latex veilig en zeer specifiek is, zal men deze eerst uitvoeren bij patiënten die voorafgaandelijk een anafylactische reactie hebben gehad na expositie aan latex. Een "user's test" waarbij de patiënt een handschoen manipuleert en/of aantrekt en hierbij klinische reactie ontwikkelt, is soms nodig bij niet-overtuigende huidtesten en/of CAP tests met latex. Besluit De diagnose van een IgE-gemedieerde overgevoeligheid berustte tot het midden van de jaren 70 op de trias van anamnese, klinisch onderzoek en huidtests. Immunoassays (initieel RAST, nu CAP) spelen hierin nu een adjuverende rol en zijn vooral nuttig indien men diagnose, gebaseerd op anamnese en klinisch onderzoek, wil onderbouwen en men bij gebrek aan ervaring, tijd en/of mogelijkheden geen huidtests kan verrichten. CAP-onderzoek is belangrijk als door patiënt-afhankelijke omstandigheden (hypo- of hyperreactieve huid) huidtests niet te interpreteren zijn. Anderzijds kunnen CAP-tests ook zeer waardevol zijn voor het onderzoek van bepaalde groepen van allergenen waarvoor geen huidtests beschikbaar zijn zoals isocyanaten, amylase, bepaalde voedingsmiddelen en allerlei dieren. Literatuur 1. 2.

3.

4.

5.

Johansson SGO, Yman L. In vitro Assays for Johansson SG. The future of allergy diagnostic techniques. Clin. Exp. Allergy; 1991; 1:123-7 Blok GJ, Flikweert DC, Nauta JJ, Leezenberg JA, Snel AM, Van Der Baan S. Diagnosis of IgE mediated allergy in the upper respiratory tract. Allergy. 1991; 46(2) : 99-104 Sasai K, Furukawa S, Muto T, Baba M, Yabuta K, Fukuwatari Y. Early detection of specific IgE antibody against house dust mite in children at risk of allergic disease. J. Pediatr 1996; 128 : 834-840 Sigurs N, Hattevig G, Kjellman B, Kjellman N-I M, Nilsson L, Bjorksten B. Appearance of atopic disease in relation to serum IgE antibodies in children followed up from birth for 4 to 15 years. J. Allergy Clin Immunol 1994; 94: 757-763. Website Pharmacia : www.diagnostics.nu

6.

Immunoglobulin E. Clinical Reviews in Allergy; 1988; 6 : 93-139. 7. Axen R, Drevin H, Kober A, Yman L.A new laboratory diagnostic system applied to allergy testing. New England and Regiona1 Allergy Proceedings; 1988; 9(4) : 503 8. Bauer C, Schlemmer P, Mayer S. Clinical Allergy in children compared with RAST and a new allergy test systeem for specific IgE determination. New England and Regional Allergy Proceedings; 1988; 9(4) : 426 9. Leimgruber A, Peitrequin R, Mosimann B, Claeys M, Seppey M, Jaccard Y, Pecoud A. The Pharmacia CAP System : A new Assay for specific IgE. : 176 10. Van Dunne P, Stevens E. The 'Pharmacia CAP System' : a more sensitive tool for detection of specific IgE in the serum: a clinical evaluation. Allergologie; 1989; 12: 41